JP7314358B2 - 結核菌感染の診断及び防止のためのマイコバクテリウム・ツベルクローシス由来のアミノ酸配列又はその対応する核酸の使用、並びにそれらに由来する診断キット及びワクチン - Google Patents
結核菌感染の診断及び防止のためのマイコバクテリウム・ツベルクローシス由来のアミノ酸配列又はその対応する核酸の使用、並びにそれらに由来する診断キット及びワクチン Download PDFInfo
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Description
当該方法は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスに由来し、かつESAT6及びCFP10、並びに任意にTB7.7に関係する少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、少なくとも1つのペプチドの存在下において、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、
上記リンパ球を刺激してエフェクタ分子を産生するのに十分な時間及び条件下においてインキュベートすることを含み、
上記エフェクタ分子の存在又はレベルは、マイコバクテリウム種に感染した対象又はマイコバクテリウム種に以前さらされた対象に由来するリンパ球を示し、
上記少なくとも1つのペプチドは、TAWITAVVPGLMV(配列番号24)、ELMARAAVLGSAH(配列番号21)、RPVRRVLLFVVPSSGPAP(配列番号70)、GSVRQLPSVLKPPLITLRTLTLSG(配列番号71)、GEIIFISGRLNGaa(配列番号13)、AVIVRSELLTQYL(配列番号22)、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)、GEIIFISGRLNG(配列番号86)又はSALLRRLSTCPPES(配列番号87)からなる群から選択される、方法である。例えば、上記ペプチドは、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)又はTAWITAVVPGLMV(配列番号24)であり得る。
当該方法は、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、ESAT6及びCFP10、並びに任意にTB7.7と共にインキュベートすること、並びに、上記リンパ球によるインターフェロンγの放出を測定することを含み、
当該方法は、上記インキュベートが、さらにTAWITAVVPGLMV(配列番号24)、ELMARAAVLGSAH(配列番号21)、RPVRRVLLFVVPSSGPAP(配列番号70)、GSVRQLPSVLKPPLITLRTLTLSG(配列番号71)、GEIIFISGRLNGaa(配列番号13)、AVIVRSELLTQYL(配列番号22)、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)、GEIIFISGRLNG(配列番号86)又はSALLRRLSTCPPES(配列番号87)からなる群から選択される少なくとも6つのペプチドの存在下において実施されることを特徴とし、
マイコバクテリウム・ツベルクローシスの検出に関する感度及び/又は選択性のレベルが、ESAT6及びCFP10、任意にTB7.7を用いた場合の感度及び/又は選択性と比較して高い、方法である。本発明の実施形態によれば、上記ペプチドが、以下の6つのペプチドである:ELMARAAVLGSAH(配列番号21)、RPVRRVLLFVVPSSGPAP(配列番号70)、GSVRQLPSVLKPPLITLRTLTLSG(配列番号71)、AVIVRSELLTQYL(配列番号22)、TAWITAVVPGLMV(配列番号24)及びGEIIFISGRLNGaa(配列番号13)。本発明のさらなる実施形態によれば、上記ペプチドが、以下の6つのペプチドである:ELMARAAVLGSAH(配列番号21)、RPVRRVLLFVVPSSGPAP(配列番号70)、GSVRQLPSVLKPPLITLRTLTLSG(配列番号71)、AVIVRSELLTQYL(配列番号22)、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)及びGEIIFISGRLNG(配列番号86)。本発明の別の実施形態によれば、上記ペプチドが、以下の9つのペプチド全てである:TAWITAVVPGLMV(配列番号24)、ELMARAAVLGSAH(配列番号21)、RPVRRVLLFVVPSSGPAP(配列番号70)、GSVRQLPSVLKPPLITLRTLTLSG(配列番号71)、GEIIFISGRLNGaa(配列番号13)、AVIVRSELLTQYL(配列番号22)、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)、GEIIFISGRLNG(配列番号86)及びSALLRRLSTCPPES(配列番号87)。
当該方法は、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、ESAT6及びCFP10、並びに任意にTB7.7と共にインキュベートすること、並びに、上記リンパ球によるインターフェロンγの放出を測定することを含み、
当該方法は、上記インキュベートが、さらにTAWITAVVPGLMV(配列番号24)、ELMARAAVLGSAH(配列番号21)、RPVRRVLLFVVPSSGPAP(配列番号70)、GSVRQLPSVLKPPLITLRTLTLSG(配列番号71)、GEIIFISGRLNGaa(配列番号13)、AVIVRSELLTQYL(配列番号22)、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)、GEIIFISGRLNG(配列番号86)又はSALLRRLSTCPPES(配列番号87)からなる群から選択される少なくとも1つのペプチドの存在下において実施されることを特徴とし、
マイコバクテリウム・ツベルクローシスの検出に関する感度及び/又は選択性のレベルが、ESAT6及びCFP10、任意にTB7.7を用いた場合の感度及び/又は選択性と比較して高い、方法に関する。上記少なくとも1つのペプチドは、LAWITAVVPGLMV(配列番号85)又はTAWITAVVPGLMV(配列番号24)であり得る。
対象、即ちヒト又は非ヒト動物対象におけるマイコバクテリウム感染症の検出のためのインビトロ試験における、以下からなるリストから選択される少なくとも1つのバイオマーカーの使用である:
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;並びに
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片。
対象、即ちヒト又は非ヒト動物対象におけるマイコバクテリウム感染症の検出のためのインビトロ試験における、以下からなるリストから選択される少なくとも1つのバイオマーカーの使用である:
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;及び
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片;並びに
(iv)以下からなるリストから選択される、マイコバクテリウム由来タンパク質、又はその断片、又はその化学アナログ:
(a)ESAT;
(b)CFP10;
(c)TB7.7;及び
(d)PPD。
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;並びに
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片。
当該方法は、以下からなるリストから選択される少なくとも1つのバイオマーカーの存在下で、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、上記リンパ球を刺激してエフェクタ分子を産生するのに十分な時間及び条件下においてインキュベートすることを含み、
上記エフェクタ分子の存在又はレベルは、マイコバクテリウム種に感染した対象又はマイコバクテリウム種に以前さらされた対象に由来するリンパ球を示す、方法に関する:
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;並びに
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片。上記対象はヒト又は非ヒト動物であってよい。血液とバイオマーカーとの間におけるインキュベートは試験管で、任意にヘパリンの存在下で、添加された炭水化物の存在下で生じ得る。本発明の実施形態によれば、上記インキュベートが、さらにESAT6、CFP10、TB7.7及びPPDから選択されるマイコバクテリウムタンパク質、又はそのペプチド断片、又はそれらに由来するその化学アナログ、又はそれらの混合物の存在下で生じ得る。マイコバクテリウム種は、
M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビスBCG(M. bovis BCG)、M.アフリカナム(M. africanum)、M.カネッティ(M. canetti)、M.カプラエ(M. caprae)、M.ミクロティ(M. microti)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. Avium paratuberculosis)、M.アビウム・シルバティカム(M. Avium silvaticum)、M.アビウム「ホミニッスイス」(M. Avium "hominissuis")、M.コロンビエンス(M. colombiense)、M.アジアティカム(M. asiaticum)、M.ゴードナエ(M. gordonae)、M.ガストリ(M. gastri)、M.カンサシイ(M. kansasii)、M.ヒベルニアエ(M. hiberniae)、M.ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、M.テラエ(M. terrae)、M.トリビアレ(M. triviale)、M.アルセランス(M. ulcerans)、M.シュードショットシイ(M. pseudoshottsii)、M.ショットシイ(M. shottsii)、M.トリプレックス(M. triplex)、M.ゲナベンス(M. genavense)、M.フロレンティナム(M. florentinum)、M.レンティフラバム(M. lentiflavum)、M.パルストレ(M. palustre)、M.クビカエ(M. kubicae)、M.パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、M.ハイデルベルゲンス(M. heidelbergense)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.シミアエ(M.simiae)、M.ブランデリ(M.branderi)、M.クッキイ(M. cookii)、M.セラータム(M. celatum)、M.ボヘミカム(M. bohemicum)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.マルモエンス(M. malmoense)、M.スルガイ(M. szulgai)、M.レプラ(M. leprae)、M.レプラムリウム(M. lepraemurium)、M.レプロマトーシス(M. lepromatosis)、M.アフリカナム(M. africanum)、M.ボトニエンス(M. botniense)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.ドリカム(M. doricum)、M.ファルシノゲネス(M. farcinogenes)、M.ヘッケスホルネンス(M. heckeshornense)、M.イントラセルラレ(M. intracellulare)、M.ラクス(M. lacus)、M.マリナム(M. marinum)、M.モナセンス(M. monacense)、M.モンテフィオレンス(M. montefiorense)、M.ムラーレ(M. murale)、M.ネブラスケンス(M. nebraskense)、M.サスカチェワネンス(M. saskatchewanense)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.シモイデイ(M. shimoidei)、M.トゥシアエ(M. tusciae)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.インターメディウム(M. intermedium)、M.アブセサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.ボルレティイ(M. bolletii)、M.フォルトゥイタム(M. fortuitum)、M.フォルトゥイタム亜種アセトアミドリティカム(M.fortuitum subsp. acetamidolyticum)、M.ボエニッキイ(M. boenickei)、M.ペレグリナム(M. peregrinum)、M.ポルシナム(M. porcinum)、M.セネガレンス(M. senegalense)、M.セプティカム(M. septicum)、M.ニューオルレアンセンス(M. neworleansense)、M.ヒューストネンス(M. houstonense)、M.ムコゲニカム(M. mucogenicum)、M.マゲリテンス(M. mageritense)、M.ブリスベネンス(M. brisbanense)、M.コスメティカム(M. cosmeticum)、M.パラフォルトゥイタム(M. parafortuitum)、M.オーストロアフリカーナム(M. austroafricanum)、M.ディエルンホフェリ(M. diernhoferi)、M.ホドレリ(M. hodleri)、M.ネオオーラム(M. neoaurum)、M.フレデリクスバーゲンス(M. frederiksbergense)、M.オーラム(M. aurum)、M.ワクカエ(M. vaccae)、M.チタエ(M. chitae)、M.ファラックス(M. fallax)、M.コンフルエンティス(M. confluentis)、M.フラベッセンス(M. flavescens)、M.マダガスカリエンス(M. madagascariense)、M.フレイ(M. phlei)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.グッディイ(M. goodii)、M.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)、M.サーモレジスティバイル(M. thermoresistibile)、M.ガディウム(M. gadium)、M.コモセンス(M. komossense)、M.オブエンス(M. obuense)、M.スファグニ(M. sphagni)、M.アグリ(M. agri)、M.アイチエンス(M. aichiense)、M.アルベイ(M. alvei)、M.アルペンス(M. arupense)、M.ブルマエ(M. brumae)、M.カナリアセンス(M. canariasense)、M.チュブエンス(M. chubuense)、M.コンセプショネンス(M. conceptionense)、M.ドゥバリイ(M. duvalii)、M.エレファンティス(M. elephantis)、M.ギルバム(M. gilvum)、M.ハシアカム(M. hassiacum)、M.ホルサティカム(M. holsaticum)、M.イムノゲナム(M. immunogenum)、M.マッシリエンス(M. massiliense)、M.モリオカエンス(M. moriokaense)、M.サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、M.ピレニボランス(M. pyrenivorans)、M.バンバアレニイ(M. vanbaalenii)、M.プルベリス(M. pulveris)、M.アロシエンス(M. arosiense)、M.オーバネンス(M. aubagnense)、M.カプラエ(M. caprae)、M.クロロフェノリカム(M. chlorophenolicum)、M.フルオロアンテニボランス(M.fluoroanthenivorans)、M.クマモトネンス(M. kumamotonense)、M.ノボカストレンス(M. novocastrense)、M.パルメンス(M. parmense)、M.フォカイクム(M. phocaicum)、M.ポリフェラエ(M. poriferae)、M.ローデシアエ(M. rhodesiae)、M.セオウレンス(M. seoulense)及びM.トーカイエンス(M. tokaiense)から選択される。好ましくは、マイコバクテリウム種はマイコバクテイルム・ツベルクローシス(Mycobacteriumtuberculosis)である。
当該方法は、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、ESAT6、CFP10、TB7.7、及び/又はPPDの1以上と共にインキュベートすること、並びに、上記リンパ球によるインターフェロンγの放出を測定することを含み、
当該方法は、上記インキュベートが、さらに
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後にi)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;並びに
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片
から選択される少なくとも1つのバイオマーカーの存在下で実施されることを特徴とし、
マイコバクテリウム・ツベルクローシスの検出に関する感度及び/又は選択性のレベルが、ESAT6、CFP10、TB7.7、及び/又はPPDだけを用いた場合の感度及び/又は選択性と比較して高い、方法に関する。
上記ワクチンは、
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;及び
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片
からなるリストから選択される少なくとも1つの物質;
並びに1つ以上の医薬的に許容されるアジュバント、担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含むか、又はそれらからなる、ワクチンに関する。
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;並びに
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片。
当該方法は、
マイコバクテリウム種、又はそれに由来するTリンパ球エピトープを含む抗原若しくはタンパク質に感作されたTリンパ球を含む試料を、以下から選択される少なくとも1つの物質と、上記リンパ球を刺激してエフェクタ分子を産生するのに十分な時間及び条件下において接触させることを含み、
上記エフェクタ分子の存在又はレベルは、細胞性免疫反応を開始する、上記対象の能力を示す、方法に関する:
(i)マイコバクテリウム種又は関連生物に由来し、かつ少なくとも1つのT細胞エピトープを含む、Rv0023、Rv0182c、Rv0290、Rv0601c、Rv0647c、Rv0724A、Rv0890c、Rv1251c、Rv1398c、Rv1478、Rv1497、Rv1575、Rv1578c、Rv1899c、Rv2137c、Rv2333c、Rv2548、Rv2557、Rv2816c、Rv2990、Rv3094c、Rv3107c、Rv3188、Rv3239c、Rv3296、Rv3425、Rv3446c、Rv3479、Rv3482c、Rv3780から選択されるタンパク質;
(ii)最適アラインメント後に(i)に定義されるタンパク質の1つと比較して少なくとも80%の類似性を有するアミノ酸配列を有する、当該タンパク質のホモログ;並びに
(iii)T細胞エピトープ又はその化学アナログを有する、(i)又は(ii)に定義されるタンパク質のペプチド断片。
材料と方法
エリスポット免疫診断試験
被覆:一次抗体(5μg/mL)の無菌リン酸塩緩衝(PBS)溶液を1ウェル当たり100μL入れた96ウェルプレートの処理。プレートを被覆し、4℃で20時間インキュベートし、その後1ウェル当たり200μLの無菌PBSでプレートを4回洗浄する。最後の洗浄では、吸着性の紙の上でプレートを軽くはじいて余分な液体を除去する。
1.白血球を分離するためのろ過管[ロイコセップ(LeucoSep)(商標)、アルニカ(ARNIKA)、ミラノ]の使用に基づく迅速法を用いた、密度勾配遠心法[フィコール-ハイパック(Ficoll-Hypaque)、ファルマシア;ウプサラ;スウェーデン]による、静脈血(7ml、EDTAを含む)からの単核細胞(PBMC)の単離。1×PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で2回洗浄した後、細胞が100μL当たり2×105個になるように沈殿物を完全培地[25mMのHEPES、10%(v/v)のFCS、2mMのL-グルタミン、10U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI1640]に再懸濁する。
2.1ウェル当たり100μLの細胞懸濁液と、100μLのそれぞれ異なる刺激物を添加する。
3.プレートを40時間、37℃で、5%CO2のインキュベーター内でインキュベートする。
4.細胞を除去する。
5.プレートを1ウェル当たり200μLのPBSで4回、その後1ウェル当たり200μLの「洗浄バッファー」[PBS/0.05%ツイーン20(シグマ)]で4回洗浄する。
6.最後の洗浄では、吸着性の紙の上でプレートを軽くはじいて余分な液体を除去する。
PBS/4%ウシ血清アルブミン(画分V、シグマ)で1μg/mlの濃度に希釈したビオチン化抗体を、1ウェル当たり100μl入れた。その後プレートを100分間、37℃で、5%CO2のインキュベーター内でインキュベートし、プレートを「洗浄バッファー」で4回洗浄した。最後の洗浄では、吸着性の紙の上でプレートを軽くはじいて過剰な液体を除去した。
検出のために、「洗浄バッファー」で1000分の1に希釈した「ストレプトアビジン-HRP」を、1ウェル当たり100μl加えた。プレートを30分間、室温、暗所でインキュベートし、その後「洗浄バッファー」で4回洗浄した。最後の洗浄では、吸着性の紙の上でプレートを軽くはじいて余分な液体を除去した。1ウェル当たり100μLの基質を加えた。並行して、酵素-基質反応が生じるコントロールとして、同様に調製した基質と100μlの「希釈したストレプトアビジン-HRP」を数分間インキュベートした。反応が上手くいけば、基質は薄茶色から桃色へと変化する。
著者らは、インビトロ及びエクスビボの両方で分析した生体試料から、被感染ヒトマクロファージにおいてM.ツベルクローシスが発現したタンパク質群を同定した。3種類の異なる環境、即ち合成培地[Sauton's(ソートン)]、培地中でM.ツベルクローシスを感染させた単球由来のヒトマクロファージ(MDM)、肺TBに罹患しているが抗生物質による治療を受ける前の患者由来の気管支肺胞洗浄(BAL)試料からの肺胞マクロファージ(AM)でのM.ツベルクローシスの遺伝子発現を比較した。
A:MDMに対しAMで上方調節された;
B:AM及びMDMで常に発現した;
C:AMに対しMDMで上方調節された;
D:MDM及び/又はAMに対しソートン(Sauton)で上方調節された;
E:ソートン(Sauton's)に対しMDM及び/又はAMで上方調節された。
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5.ラルバニA、パソンAA、ドゥルカンH、ウィルキンソンKA、ウェランA、ディークスJJ、リースWH、ラチフM、パスボルG、ヒルAV。ランセット。2001;357:2017-21(Lalvani A、 Pathan AA、 Durkan H、 Wilkinson KA、 Whelan A、 Deeks JJ、 Reece WH、 Latif M、 Pasvol G、 Hill AV. Lancet. 2001; 357: 2017-21.)。
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10.ラルバニA、パソンAA、ドゥルカンHら。ランセット。2001;357:2017-2021(Lalvani A、 Pathan AA、 Durkan H、 et al. Lancet 2001; 357:2017-2021.)。
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12.チャプマンAL、ムンカンタM、ウィルキンソンKAら。AIDS。2002;16:2285-2293(Chapman AL、 Munkanta M、 Wilkinson KA、 et al. AIDS 2002; 16:2285-2293.)。
13.ラルバニA、パソンAA、マクシェーンHら。米国胸部学会誌(AJRCCM)2001;163:824-828(Lalvani A、 Pathan AA、 McShane H、 et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:824-828.)。
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15.リンクスローンSD、バンガニN、ボグトM、ベッカーLG、バドリM、ントボングワナM、ドックレルHM、ウィルキンソンRJ、ウッドR。南アフリカでの進行性HIV感染者の高度結核曝露におけるインターフェロン-γエリスポット検定の利用。BMC感染性疾患。2007年8月28日;7:99(LinksLawn SD、 Bangani N、 Vogt M、 Bekker LG、 Badri M、 Ntobongwana M、 Dockrell HM、 Wilkinson RJ、 Wood R. Utility of interferon-γ ELISPOT assay responses in highly tuberculosis-exposed patients with advanced HIV infection in South Africa.BMC Infect Dis. 2007 Aug 28;7:99)。
16.デグルートAS、ボスマA、チナイN、フロストJ、ジェスデールBM、ゴンザレスMA、マーティンW、サン-オービンC。ワクチン2001、19:4385-4395(De Groot AS、 Bosma A、 Chinai N、 Frost J、 Jesdale BM、 Gonzalez MA、 Martin W、 Saint-Aubin C. Vaccine 2001、 19:4385-4395.)。
17.ブランデールC、ゴウルダーPJR。コルベールBTM、ブランデールC、ヘインズB、コウプRA、クイケンC、ムーアJ、ウォーカーB、ワトキンスD編。ロスアラモス国立研究所、ロスアラモス、ニューメキシコ、2000;I1-I3(Brander C、 Goulder PJR. Edited by Korber BTM、 Brander C、 Haynes B、 Koup RA、 Kuiken C、 Moore J、 Walker B、 Watkins D. Los Alamos National Laboratory、 Los Alamos、 N.Mex. 2000; I1-I3.)。
Claims (18)
- 対象におけるマイコバクテリウム種による感染症をインビトロで検出するための方法であって、
当該方法は、配列番号54、55、56、57、58、59、60、または61のアミノ酸配列からなるペプチドの存在下で、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、上記リンパ球を刺激してエフェクタ分子を産生するのに十分な時間及び条件下においてインキュベートすること、及び
上記リンパ球による上記エフェクタ分子の放出を測定することを含み、
上記エフェクタ分子の存在又はレベルは、マイコバクテリウム種に感染した対象又はマイコバクテリウム種に以前さらされた対象に由来するリンパ球を示す、方法。 - 血液と物質との間におけるインキュベートが試験管で生じる、請求項1に記載の方法。
- 上記インキュベートが、さらにヘパリンの存在下で生じる、請求項1または2に記載の方法。
- 上記インキュベートが、さらに、添加された炭水化物の存在下で生じる、請求項1~3の何れか1項に記載の方法。
- 上記インキュベートが、さらにESAT6、CFP10、TB7.7及びPPDから選択されるマイコバクテリウムタンパク質、又はそのペプチド断片、又はそれらに由来するその化学アナログ、又はそれらの混合物の存在下で生じる、請求項1から4の何れか1項に記載の方法。
- 上記マイコバクテリウム種が、M.ツベルクローシス(M. tuberculosis)、M.ボビス(M. bovis)、M.ボビスBCG(M. bovis BCG)、M.アフリカナム(M. africanum)、M.カネッティ(M. canetti)、M.カプラエ(M. caprae)、M.ミクロティ(M. microti)、M.ピンニペディイ(M. pinnipedii)、M.アビウム(M. avium)、M.アビウム・パラツベルクローシス(M. Avium paratuberculosis)、M.アビウム・シルバティカム(M. Avium silvaticum)、M.アビウム「ホミニッスイス」(M. Avium "hominissuis")、M.コロンビエンス(M. colombiense)、M.アジアティカム(M. asiaticum)、M.ゴードナエ(M. gordonae)、M.ガストリ(M. gastri)、M.カンサシイ(M. kansasii)、M.ヒベルニアエ(M. hiberniae)、M.ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、M.テラエ(M. terrae)、M.トリビアレ(M. triviale)、M.アルセランス(M. ulcerans)、M.シュードショットシイ(M. pseudoshottsii)、M.ショットシイ(M. shottsii)、M.トリプレックス(M. triplex)、M.ゲナベンス(M. genavense)、M.フロレンティナム(M. florentinum)、M.レンティフラバム(M. lentiflavum)、M.パルストレ(M. palustre)、M.クビカエ(M. kubicae)、M.パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、M.ハイデルベルゲンス(M. heidelbergense)、M.インテルジェクツム(M. interjectum)、M.シミアエ(M.simiae)、M.ブランデリ(M.branderi)、M.クッキイ(M. cookii)、M.セラータム(M. celatum)、M.ボヘミカム(M. bohemicum)、M.ヘモフィルム(M. haemophilum)、M.マルモエンス(M. malmoense)、M.スルガイ(M. szulgai)、M.レプラ(M. leprae)、M.レプラムリウム(M. lepraemurium)、M.レプロマトーシス(M. lepromatosis)、M.アフリカナム(M. africanum)、M.ボトニエンス(M. botniense)、M.キマエラ(M. chimaera)、M.コンスピキュウム(M. conspicuum)、M.ドリカム(M. doricum)、M.ファルシノゲネス(M. farcinogenes)、M.ヘッケスホルネンス(M. heckeshornense)、M.イントラセルラレ(M. intracellulare)、M.ラクス(M. lacus)、M.マリナム(M. marinum)、M.モナセンス(M. monacense)、M.モンテフィオレンス(M. montefiorense)、M.ムラーレ(M. murale)、M.ネブラスケンス(M. nebraskense)、M.サスカチェワネンス(M. saskatchewanense)、M.スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、M.シモイデイ(M. shimoidei)、M.トゥシアエ(M. tusciae)、M.ゼノピ(M. xenopi)、M.インターメディウム(M. intermedium)、M.アブセサス(M. abscessus)、M.ケロナエ(M. chelonae)、M.ボルレティイ(M. bolletii)、M.フォルトゥイタム(M. fortuitum)、M.フォルトゥイタム亜種アセトアミドリティカム(M.fortuitum subsp. acetamidolyticum)、M.ボエニッキイ(M. boenickei)、M.ペレグリナム(M. peregrinum)、M.ポルシナム(M. porcinum)、M.セネガレンス(M. senegalense)、M.セプティカム(M. septicum)、M.ニューオルレアンセンス(M. neworleansense)、M.ヒューストネンス(M. houstonense)、M.ムコゲニカム(M. mucogenicum)、M.マゲリテンス(M. mageritense)、M.ブリスベネンス(M. brisbanense)、M.コスメティカム(M. cosmeticum)、M.パラフォルトゥイタム(M. parafortuitum)、M.オーストロアフリカーナム(M. austroafricanum)、M.ディエルンホフェリ(M. diernhoferi)、M.ホドレリ(M. hodleri)、M.ネオオーラム(M. neoaurum)、M.フレデリクスバーゲンス(M. frederiksbergense)、M.オーラム(M. aurum)、M.ワクカエ(M. vaccae)、M.チタエ(M. chitae)、M.ファラックス(M. fallax)、M.コンフルエンティス(M. confluentis)、M.フラベッセンス(M. flavescens)、M.マダガスカリエンス(M. madagascariense)、M.フレイ(M. phlei)、M.スメグマチス(M. smegmatis)、M.グッディイ(M. goodii)、M.ウォリンスキイ(M. wolinskyi)、M.サーモレジスティバイル(M. thermoresistibile)、M.ガディウム(M. gadium)、M.コモセンス(M. komossense)、M.オブエンス(M. obuense)、M.スファグニ(M. sphagni)、M.アグリ(M. agri)、M.アイチエンス(M. aichiense)、M.アルベイ(M. alvei)、M.アルペンス(M. arupense)、M.ブルマエ(M. brumae)、M.カナリアセンス(M. canariasense)、M.チュブエンス(M. chubuense)、M.コンセプショネンス(M. conceptionense)、M.ドゥバリイ(M. duvalii)、M.エレファンティス(M. elephantis)、M.ギルバム(M. gilvum)、M.ハシアカム(M. hassiacum)、M.ホルサティカム(M. holsaticum)、M.イムノゲナム(M. immunogenum)、M.マッシリエンス(M. massiliense)、M.モリオカエンス(M. moriokaense)、M.サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、M.ピレニボランス(M. pyrenivorans)、M.バンバアレニイ(M. vanbaalenii)、M.プルベリス(M. pulveris)、M.アロシエンス(M. arosiense)、M.オーバネンス(M. aubagnense)、M.カプラエ(M. caprae)、M.クロロフェノリカム(M. chlorophenolicum)、M.フルオロアンテニボランス(M.fluoroanthenivorans)、M.クマモトネンス(M. kumamotonense)、M.ノボカストレンス(M. novocastrense)、M.パルメンス(M. parmense)、M.フォカイクム(M. phocaicum)、M.ポリフェラエ(M. poriferae)、M.ローデシアエ(M. rhodesiae)、M.セオウレンス(M. seoulense)及びM.トーカイエンス(M. tokaiense)から選択される、請求項1から5の何れか1項に記載の方法。
- 上記マイコバクテリウム種が、マイコバクテリウム・ツベルクローシスである、請求項1に記載の方法。
- 上記対象がヒトである、請求項1から7の何れか1項に記載の方法。
- 上記対象が非ヒト動物である、請求項1から7の何れか1項に記載の方法。
- 上記エフェクタ分子が、インターフェロンγ、サイトカイン、インターロイキン、及びTNF-αから選択される、請求項1から9の何れか1項に記載の方法。
- 上記エフェクタ分子が、インターフェロンγである、請求項10に記載の方法。
- 対象におけるマイコバクテリウム・ツベルクローシスによる感染症のインビトロ検出のための方法であって、
当該方法は、上記対象からのリンパ球を含む血液試料を、ESAT6、CFP10、TB7.7、及び/又はPPDの1以上と共にインキュベートすること、並びに、上記リンパ球によるインターフェロンγの放出を測定することを含み、
当該方法は、上記インキュベートが、さらに配列番号54、55、56、57、58、59、60、または61のアミノ酸配列からなるペプチドの存在下で実施されることを特徴とし、
マイコバクテリウム・ツベルクローシスの検出に関する感度及び/又は選択性のレベルが、ESAT6、CFP10、TB7.7、及び/又はPPDだけを用いた場合の感度及び/又は選択性と比較して高い、方法。 - 対象が細胞性免疫反応を開始する能力をインビトロで評価するための方法であって、
当該方法は、
マイコバクテリウム種、又はそれに由来するTリンパ球エピトープを含む抗原若しくはタンパク質に感作されたTリンパ球を含む試料を、配列番号54、55、56、57、58、59、60、または61のアミノ酸配列からなるペプチドと、上記リンパ球を刺激してエフェクタ分子を産生するのに十分な時間及び条件下において接触させること、及び
上記リンパ球による上記エフェクタ分子の放出を測定することを含み、
上記エフェクタ分子の存在又はレベルは、細胞性免疫反応を開始する、上記対象の能力を示す、方法。 - 配列番号54、55、56、57、58、59、60、または61のアミノ酸配列からなるペプチド。
- 請求項14に記載のペプチドをコードする、単離された核酸分子。
- 請求項15に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項16に記載のベクターを含む単離された細胞。
- 容器を含むキットであって、上記容器は、請求項14に記載の少なくとも1つのペプチド、又は請求項15に記載の少なくとも1つの核酸分子を含む、キット。
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