JP7311970B2 - Siglec依存的免疫応答をモジュレートするポリペプチド - Google Patents
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Description
本明細書において使用される「ペプチド」は、好ましくは、ペプチド結合により結合している任意のタイプの任意数のアミノ酸、好ましくは、天然発生アミノ酸から構成され得る。特に、ペプチドは、少なくとも3つのアミノ酸、好ましくは、少なくとも5つ、少なくとも7つ、少なくとも9つ、少なくとも12個、または少なくとも15個のアミノ酸を含む。さらに、ペプチドの長さについての上限は存在しない。しかしながら、好ましくは、本発明によるペプチドは、500アミノ酸の長さを超過せず、より好ましくは、それは、300アミノ酸の長さを超過せず;いっそうより好ましくは、それは、250アミノ酸よりも長くない。
(同一残基×100)/(アラインメントの長さ-アラインメント中のギャップの総数)
第1の態様によれば、本発明は、少なくとも哺乳動物、好ましくは、ヒトタンパク質の断片と同一または相同であるアミノ酸配列を含むグリコシル化ポリペプチドであって、1つ以上のシアル酸化O-グリカンを含有し、哺乳動物タンパク質またはその断片と比較して1つ以上のSIGLECに対する増加した結合親和性を有するグリコシル化ポリペプチドを提供する。
SLSCRPPMVKLVCPADNLRAEGLECTKTCQNYDLECMSMGCVSGCLCPPGMVRHENRCVALERCPCFHQGKEYAPGETVKIGCNTCVCQDRKWNCTDHVCDATCSTIGMAHYLTFDGLKYLFPGECQYVLVQDYCGSNPGTFRILVGNKGCSHPSVKCKKRVTILVEGGEIELFDGEVNVKRPMKDETHFEVVESGRYIILLLGKALSVVWDRHLSISVVLKQTYQEKVCGLCGNFDGIQNNDLTSSNLQVEEDPVDFGNSWKVSSQCADTRKVPLDSSPATCHNNIMKQTMVDSSCRILTSDVFQDCNKLVDPEPYLDVCIYDTCSCESIGDCACFCDTIAAYAHVCAQHGKVVTWRTATLCPQSCEERNLRENGYECEWRYNSCAPACQVTCQHPEPLACPVQCVEGCHAHCPPGKILDELLQTCVDPEDCPVCEVAGRRFASGKKVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHDFYCSRLLDLVFLLDGSSRLSEAEFEVLKAFVVDMMERLRISQKWVRVAVVEYHDGSHAYIGLKDRKRPSELRRIASQVKYAGSQVASTSEVLKYTLFQIFSKIDRPEASRITLLLMASQEPQRMSRNFVRYVQGLKKKKVIVIPVGIGPHANLKQIRLIEKQAPENKAFVLSSVDELEQQRDEIVSYLCDLAPEAPPPTLPPDMAQVTVGPGLLGVSTLGPKRNSMVLDVAFVLEGSDKIGEADFNRSKEFMEEVIQRMDVGQDSIHVTVLQYSYMVTVEYPFSEAQSKGDILQRVREIRYQGGNRTNTGLALRYLSDHSFLVSQGDREQAPNLVYMVTGNPASDEIKRLPGDIQVVPIGVGPNANVQELERIGWPNAPILIQDFETLPREAPDLVLQRCCSGEGLQIPTLSPAPDCSQPLDVILLLDGSSSFPASYFDEMKSFAKAFISKANIGPRLTQVSVLQYGSITTIDVPWNVVPEKAHLLSLVDVMQREGGPSQIGDALGFAVRYLTSEMHGARPGASKAVVILVTDVSVDSVDAAADAARSNRVTVFPIGIGDRYDAAQLRILAGPAGDSNVVKLQRIEDLPTMVTLGNSFLHKLCSGFVRICMDEDGNEKRPGDVWTLPDQCHTVTCQPDGQTLLKSHRVNCDRGLRPSCPNSQSPVKVEETCGCRWTCPCVCTGSSTRHIVTFDGQNFKLTGSCSYVLFQNKEQDLEVILHNGACSPGARQGCMKSIEVKHSALSVELHSDMEVTVNGRLVSVPYVGGNMEVNVYGAIMHEVRFNHLGHIFTFTPQNNEFQLQLSPKTFASKTYGLCGICDENGANDFMLRDGTVTTDWKTLVQEWTVQRPGQTCQPILEEQCLVPDSSHCQVLLLPLFAECHKVLAPATFYAICQQDSCHQEQVCEVIASYAHLCRTNGVCVDWRTPDFCAMSCPPSLVYNHCEHGCPRHCDGNVSSCGDHPSEGCFCPPDKVMLEGSCVPEEACTQCIGEDGVQHQFLEAWVPDHQPCQICTCLSGRKVNCTTQPCPTAKAPTCGLCEVARLRQNADQCCPEYECVCDPVSCDLPPVPHCERGLQPTLTNPGECRPNFTCACRKEECKRVSPPSCPPHRLPTLRKTQCCDEYECACNCVNSTVSCPLGYLASTATNDCGCTTTTCLPDKVCVHRSTIYPVGQFWEEGCDVCTCTDMEDAVMGLRVAQCSQKPCEDSCRSGFTYVLHEGECCGRCLPSACEVVTGSPRGDSQSSWKSVGSQWASPENPCLINECVRVKEEVFIQQRNVSCPQLEVPVCPSGFQLSCKTSACCPSCRCERMEACMLNGTVIGPGKTVMIDVCTTCRCMVQVGVISGFKLECRKTTCNPCPLGYKEENNTGECCGRCLPTACTIQLRGGQIMTLKRDETLQDGCDTHFCKVNERGEYFWEKRVTGCPPFDEHKCLAEGGKIMKIPGTCCDTCEEPECNDITARLQYVKVGSCKSEVEVDIHYCQGKCASKAMYSIDINDVQDQCSCCSPTRTEPMQVALHCTNGSVVYHEVLNAMECKCSPRKCSK(配列番号1)
- グリコシル化ポリペプチドに対するヒトの免疫応答が低減しており;および/または
- グリコシル化ポリペプチドに対するヒトの免疫寛容が増加している
グリコシル化ポリペプチドと定義することもできる。
コア1型O-グリカン:Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
伸長コア1:O-グリカン:Galβ1→4GlcNAcβ1→3Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
コア2型O-グリカン:Galβ1→3(Galβ1→3GlcNAcβ1→6)GalNAc α1→Ser/Thr
シアル酸化コア1:O-グリカン:NeuNAcα2→3Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
シアル酸化伸長コア1型O-グリカン:
NeuNAcα2→3Galβ1→4GlcNAcβ1→3Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
シアル酸化コア2型O-グリカン:NeuNAcα2→3Galβ1→4GlcNAcβ1→6(NeuNAcα2→3Galβ1→3)GalNAcα1→Ser/Thr
VVPPTXAPVXPTTXYVXXXSXPP(配列番号8)、
VVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPP(配列番号9)、
PPPTXPPXXAXVTVXPXXXXVSTXXP(配列番号10)、
PPPTLPPDMAQVTVGPGLLGVSTLGP(配列番号11)、
VSSTSXXXXSTXPSXXXAAXTXXTSSXXPPSXPVXXXSXXXTTXXXX(配列番号12)、
VSSTSNNLISTIPSDNLAAGTDDTSSLGPPSMPVHYDSQLDTTLFGK(配列番号13)、
XXXATTXPXXXXXXTXPXXX(配列番号14)、
QFNATTIPENDIEKTDPWFA(配列番号15)、
XXTTAATXXX(配列番号16)、
LGTTAATELK(配列番号17)、
XXPTPXXXSXSXXXEAX(配列番号18)、
QSPTPHGLSLSDLQEAK(配列番号19);
VXXXXXXXXXTXTSXXSPXXXXXVXXSXXXXTXXAXX(配列番号20)、および
VHIYQKDLFFTETSDGSPGHLDLVEGSLLQGTEGAIK(配列番号21)。
- アミン-アミンリンカー、例えば、ビスマレイミドエタン、1,8-ビスマレイミド-ジエチレングリコール、
- アミン-スルフヒドリルリンカー、例えば、スクシンイミジルヨードアセテート、N-α-マレイミドアセト-オキシスクシンイミドエステル、
- カルボキシル-アミンリンカーのジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩および
- スルフヒドリル-炭水化物リンカー、例えば、N-β-マレイミドプロピオン酸ヒドラジド、N-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジド
である。
上記定義のとおり、本発明者らは、シアル酸化コア2型O-グリカンおよび/またはシアル酸化伸長コア1型O-グリカンを含むグリカン組成を有するタンパク質が定められるSIGLECと相互作用し、したがって、哺乳動物の免疫系の細胞に影響を与えることを見出した。特に、グリコシル化ポリペプチドは、低減した免疫応答を示す。したがって、このようなグリコシル化ポリペプチドは、第2のタンパク質と投与された場合、第2のタンパク質に対する患者の免疫応答に影響を与え得る。したがって、シアル酸化コア2型O-グリカンおよび/またはシアル酸化伸長コア1型O-グリカンを有するグリコシル化ポリペプチドを使用してタンパク質、特に組合せ投与における治療タンパク質に対する患者の免疫応答を改変し、特に低減させることができる。
したがって、本発明による概念、すなわち、例えば、1つ以上のシアル酸化コア2-O-グリカンの付加によるヒトタンパク質の低減した免疫応答は、融合タンパク質の調製またはO-グリコシル化部位によるアミノ酸の挿入もしくは置き換えによってだけでなく、第2の態様による使用において記載される追加のポリペプチドの付加によっても達成することができる。これは、グリコシル化ポリペプチドおよび免疫応答を低減させるべき第2のポリペプチドの組成物の形成をもたらす。
- から選択されるSIGLECに対する増加した結合親和性を有し;および/または
- 複合体に対するヒトの免疫応答が低減しており;および/または
- 複合体に対するヒトの免疫寛容が増加している
組成物を提供する。
第4の態様によれば、本発明は、本発明の第1の態様によるグリコシル化ポリペプチドをコードする核酸配列を含む単離ポリヌクレオチドを提供する。
第5の態様において、本発明はまた、本発明の第4の態様によるポリヌクレオチドを含む発現ベクターに関する。
上記のとおり、本発明によるグリコシル化ポリペプチドおよび組成物、特に、タンパク質複合体は、患者、特に、ヒト患者における低減した免疫応答という利点を有する。したがって、グリコシル化ポリペプチドおよびタンパク質複合体は、特に、医学的治療のための活性成分として有用である。
SIGLECへの全長ヴィレブランド因子(vWF)の結合:
1.1.実験手順
組換えSIG-2、SIG-5、SIG-7、SIG-F(ヒトSIG-8のマウス等価物)、SIG-9およびSIG-10を、Fc融合タンパク質としてR&D Systemsから入手した。第1に、プロテインA(SERVA Feinbiochemica GmbH & Co)を、4℃において濃度0.5μg/ウェルでプレート上で一晩(O/N)コートした。ブロッキングおよび洗浄緩衝液(20mMのHEPES、125mMのNaCl、1mMのEDTA、1%のBSA)による洗浄ステップ後、Fc融合SIGLECまたは対照抗体を、5μg/mlの濃度における37℃における1時間のインキュベーションによりプロテインAに結合させた。抗vWF-pAb(Dako、#A0082)を陽性対照として、抗ニワトリIgY(Sigma Aldrich、#C2288)を陰性対照として抗体Fc部分を介して固定化した。
図1に示されるとおり、492nmにおける吸光度は、SIG-5、SIG-7、SIG-F、およびSIG-9を用いた結合実験においてvWFの出発濃度とともに増加する。値は、陽性対照(抗vWF)よりもわずかに高く(SIG-FおよびSIG-9)または低い(SIG-5およびSIG-7)。対照的に、SIG-2、SIG-10および陰性対照の抗ニワトリIgYを用いた結合実験における吸光度は、濃度に無関係にほぼ0であった。
SIGLECへのvWF断片の結合
2.1 実験手順
50mMのトリス-HCl、150mMのNaCl pH7.8の緩衝液中で1:100の酵素対タンパク質のw/w比を使用して37℃、300rpmにおいて3時間実施したV8プロテアーゼ(Thermo Fisher Scietific,#201959)]消化により、vWFのCおよびN末端断片を調製し、MonoQ5/50GLカラム(GE Healthcare #17-5166-01)上でのアニオン交換クロマトグラフィーにより精製した。ランニング緩衝液は20mMのトリス-HCl pH7.4であり、溶出緩衝液は20mMのトリス-HCl、500mMのNaCl pH7.4であった。100mMのNaClをランニング緩衝液として使用するSuperose6 10/300GLカラム(GE Healthcare #17-5172-01)上でのサイズ排除クロマトグラフィーにより断片をさらに精製および脱塩した。
図3に示される吸光度値に基づくと、O-グリコシル化部位および2O-グリカンクラスター(クラスター1およびクラスター2)の大半を含有するvWF N末端断片は、SIG-5、SIG-7、SIG-FおよびSIG-9に結合する。対照的に、vWF C末端断片について吸光度はほとんど計測されず、または計測されなかった。したがって、後者の断片は、SIGLECに結合しない。
SIGLECへのvWFのN末端部分の結合:
3.1.実験手順
実施例2において得られたN末端vWF断片の一部分を、シアリダーゼAを使用して酵素的に脱シアル酸化した。50mMのリン酸ナトリウム、pH6.0中で、100μgのVWF断片につき2μlの酵素(シアリダーゼA(商標)#GK80040をProzymeから入手した)を使用してインキュベーションを37℃において3時間実施した。
図4に示されるとおり、脱N-グリコシル化vWF N末端断片および非処理vWF N末端断片について測定された吸光度値は、わずかに異なるにすぎない。したがって、脱N-グリコシル化は結合に影響を与えず、その結合がO-グリカンを介して媒介されることを示す。
O-グリカンクラスター1および2を含有するペプチドのSIGLEC結合
4.1 実験手順
vWFは、図2に模式的に示される完全占有O-グリコシル化部位(Solecka et.al 2016参照)の2つのクラスターを含有する。両方のクラスターは、コア2構造の相対量が異なる。糖ペプチド分子の4.9%のみが、クラスター1中のコア2構造を含有する。したがって、クラスター1中のO-グリカンの総数に基づくシアル酸化コア2型O-グリカンの割合は、1.25%である。
図5に示される吸光度値に基づくと、クラスター2断片はSIGLECのSIG-5、SIG-7、SIG-F、SIG-9に結合した。SIG-10については、吸光度は検出されず、またはほとんど検出されず、他の実施例からの結果を裏付けた。
クラスター2SIGLEC結合のシアル酸依存性
5.1 実験手順
実施例4に記載のとおり得られたクラスター2断片の試料を脱シアル酸化した。続いて、脱シアル酸化クラスター2断片および非処理クラスター2断片を、結合実験においてSIGLECのSIG-5、SIG-7、SIG-F、およびSIG-9を用いて脱シアル酸化クラスター1およびクラスター2断片の濃度2μg/mLで実施例1に記載のとおり試験した。
非処理クラスター2断片について検出された吸光度値は、実施例4に見出される結果を裏付けた(図6参照)。脱シアル酸化クラスター2断片は、結合を示さず、またはわずかに結合を示すにすぎない。したがって、O-グリカンクラスター上のコア2構造のシアル酸化は、SIG-5、SIG-7、SIG-F、SIG-9への結合のための要件である。
FVIII結合部位を含有するO-結合グリカンリピートを有するまたは有さないVWF断片の組換え発現:
2つの組換えvWF断片を、HEK細胞株293F中で発現させた。第1の断片、Seq11は、配列番号1のAA1~505を包含し、O-グリコシル化部位485、492、493、500)を有するクラスター1を含有する。
vWF断片Seq11およびSeq12のO-グリコシル化の分析
7.1 実験手順
実施例6により産生された断片Seq11およびSeq12のO-グリコシル化を、質量分析により分析した。
結果を図8および9にまとめる。
KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW(配列番号6)である。最後の4つのアミノ酸(下線)は、C末端Strep-Tagに対応する。このペプチドは、4つのO-グリコシル化部位を含有する。
KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW(配列番号7)である。最後の4つのアミノ酸(下線)は、C末端Strep-Tagに対応する。
Seq11およびSeq12のSIGLEC結合の分析
8.1 実験手順
Strep-Tag担持組換えタンパク質Seq11およびSeq12を、SIGLEC結合ELISAにおいて実施例1に記載のとおり試験したが、以下の検出方針を除く;ストレプトアビジン-HRPに代えて、Strep-Tactin-HRP(#2-1502-001、IBA GmbH)コンジュゲートをStrep-tag付きタンパク質の検出に使用した。アプライされるStrep-Tactin-HRPの濃度は、0.25μg/mlであった。両方のタンパク質Seq11およびSeq12を、42nMの等モル濃度において試験した。
図10に示されるとおり、両方のポリペプチドSeq11およびSeq12は、SIG-5、SIG-7、SIG-FおよびSIG-9への結合を示した。4つ全てのSIGLECに対する両方のポリペプチドSeq11およびSeq12について計測された吸光度は、抗vWFへのSeq11およびSeq12の結合と同一の範囲であった。
Seq11およびSeq12のSIGLEC結合のシアル酸依存性
9.1 実験手順
実施例8による実験プロトコルを、strep-tag付きポリペプチドSeq11およびSeq12のシアリダーゼA消化を追加して繰り返した。脱シアル酸化を実施例3に記載のとおり実施した。
脱シアル酸化Seq11およびSeq12を用いた結合実験の結果を、図11に示す。計測された吸光度によれば、SIG-5への脱シアル酸化Seq11およびSeq12の結合は、非処理ポリペプチドと比較して強力に低減する。SIG-7、SIG-FおよびSIG-9への結合は完全に停止され、すなわち、吸光度はSIG-2およびSIG10への結合について測定されたものと同一のレベルである。したがって、SIG-5、SIG-7、SIG-FおよびSIG-9への両方のポリペプチドSeq11およびSeq12の結合は、シアル酸依存的である。
Seq11およびSeq12のSIGLEC結合の比較
10.1 実験手順
Seq11およびSeq12の見かけの結合親和性を計測および比較するため、結合曲線のスキャッチャード分析を用いるSIGLEC ELISAを適用した。ELISAを実施例8および9に記載のとおり実施した。スキャッチャード分析をGraph Pad Prismソフトウェアを使用して行った。
配列11および12の結合曲線ならびに対応するスキャッチャードプロットを、図12および13に示す。スキャッチャードプロットから導かれる見かけの結合親和性(KD)を、図14にまとめる。Seq12中のO-グリカンリピートの増加は、SIGLEC結合親和性に対する有意な効果を有した。SIGLEC5についての親和性は、Seq11についての0.494μMから、Seq12についての0.14μMまで増加し得た。SIGLEC7についての親和性は、Seq11についての0.371μMから、Seq12についての0.005μMまで増加し得た。SIGLEC8についての親和性は、Seq11についての1.027μMから、Seq12についての0.015μMまで増加し得た。最後に、SIGLEC9についての親和性は、Seq11についての0.591μMから、Seq12についての0.041μMまで増加し得た。本文における記述:「このELISA実験から、解離親和性定数は、全てのSeq11および12-SIGLEC相互作用について計算される」。
Seq11およびSeq12のFVIII結合親和性の測定
11.1 実験手順
両方の配列のFVIII結合を、表面プラズモン共鳴(SPR)により評価した。分析を、Biacore3000(GE Healthcare)機器を使用して実施した。配列11および12ポリペプチドを、アミンカップリングキット(GE Healthcare)を使用してCM5チップ上で固定化した。陽性対照として、全長血漿VWF(Wilate、Octapharma)を固定化した。続いて、FVIII(Nuwiq、Octapharma)濃度系列(0.2nM、0.6nM、1.7nM、5.0nM、15nM、45nM)を、センサチップ表面にわたりインジェクトした。ランニング緩衝液は、150mMのHEPES、150mMのNaCl、5mMのCaCl2、0.05%であった。
SPR計測により、両方の配列のFVIII結合親和性(KD)は1.4nMに等しいことが明らかになり、したがって、追加のO-グリカンリピートはFVIIIに対する結合親和性に対する影響を有さない。
N末端VWF断片はIL-12p70およびIFN-γの細胞外レベルを低減させるが、C末端VWF断片は低減させない
12.1 背景
SIGLECは、免疫系の種々の細胞、例として、単球および樹状細胞上で発現され、細胞接着、エンドサイトーシスならびに適応および自然免疫のシグナリング経路のモジュレートにおける役割を示す(Macauley et al.2014)。ほとんどのSIGLECは、細胞増殖および活性化の阻害(Vitale et al.1999;Ikehara et al.2004)、アポトーシス誘導(Nutku et al.2003)およびサイトカイン産生の抑制(Erdmann et al.2009;Chen et al.2013)により炎症応答の減衰において機能することが示されているそれらの細胞質ドメイン中の免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITIM)またはITIM様モチーフを含有する。
健常ドナーからの単球をFicoll勾配を介して濃縮し、続いてCD14+単球を磁気細胞ソーティングにより精製した。moDCを得るため、CD14+単球を10%のウシ胎仔血清、1000U/mlのインターロイキン4および1000U/mlの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子が補給されたRPMI培地中で5~6日間培養した。moDCにより分泌されたサイトカインプロファイルを、それぞれのvWF断片による刺激24時間後に、製造業者の推奨に従ってIL-12p70およびIFN-γを検出するサイトメトリックビーズアレイCBA Flex(BD)を介して分析した。同一容量の100mMのNaClにより処理された細胞が対照として機能した。試料をフローサイトメーターFACSVerseにより分析した。サイトカイン濃度の最終分析および計算を、FCAPアレイソフトウェア(BD)を使用して実施した。
図16は、LPS刺激ありおよびなしの2つのvWF断片とのmoDCのインキュベーション後のサイトカイン濃度を示す。これらの結果によれば、vWFのN末端部分はLPS刺激に応答して合成される炎症促進性サイトカインの産生を低下させるが、C末端部分は低下させない。LPS刺激なしの場合、炎症促進性サイトカインの分泌に対するvWF断片の効果は検出することができなかった。
SIGLECおよびそれらのアダプター分子のリン酸化の分析
13.1 背景
シアル酸含有リガンド結合時、SIGLECのITIMおよびITIM様モチーフは、SRCファミリーチロシンキナーゼによりリン酸化され、それがSRCホモロジー2(SH2)ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ(SHP)-1およびSHP-2のリクルートメントをもたらす。これらのホスファターゼは、活性化されると、細胞基質を脱リン酸化し得、それにより種々のシグナリング経路の活性化を制御する(Crocker et al.,2007)。SHP-1は、阻害シグナリングにおける役割に属する一方、SHP-2は、ほとんどのシグナリング経路においてシグナル伝達を向上させるが、負に調節する細胞内シグナリングプロセスにも関与することが報告されている(An et al.,2006;Avril et al.,2004;Boyd et al.,2009;Qu,2000;Salmond and Alexander,2006)。
moDCを、実施例12に記載のとおり調製した。SIGLECならびにそれらのアダプター分子SHP-1およびSHP-2のチロシンリン酸化に対するN末端vWF断片の影響を測定するため、6*10^6個のmoDCを、500nMのN末端vWF断片と10分間インキュベートした。同一容量の100mMのNaClにより刺激された細胞が対照として機能した。免疫受容体リン酸化の分析をプロテオームプロファイラーヒトホスホ-免疫受容体アレイキット(R&D systems)を用いて製造業者の推奨に従って500μgの細胞溶解物を使用して実施した。
ホスホ-免疫受容体アレイの結果を、図17に示す。計測された画素密度によれば、N末端vWF断片は、対照と比較してSHP-1、SHP-2、SIG-5およびSIG-7のリン酸化を特異的に変更する。SIG-2およびSIG-10のリン酸化は観察することができず、それはそれらのSIGLECへのvWF N末端断片の結合の欠落と密接に関連する。
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Claims (25)
- 配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するヒトvWFまたはその断片と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むグリコシル化ポリペプチドであって、前記グリコシル化ポリペプチドがO-グリコシル化部位の1つ以上のクラスターを含み、前記クラスターが少なくとも3つのO-グリコシル化部位および1つ以上のシアル酸化O-グリカンを含み、
前記グリコシル化ポリペプチドのシアル酸化コア2型および伸長コア1型O-グリカンの合わせた数が、天然に存在するヒトvWFまたはその断片のシアル酸化コア2型および伸長コア1型O-グリカンの数よりも多く、
天然に存在するヒトvWFまたはその断片と比較して、SIG-5、SIG-7、SIG-8、およびSIG-9から選択される1つ以上のSIGLECへの増加した結合親和性を示す、
グリコシル化ポリペプチド。 - 前記グリコシル化ポリペプチドのシアル酸化コア2型O-グリカンの数が、前記天然に存在するヒトvWFまたはその断片のシアル酸化コア2型O-グリカンの数よりも多い、請求項1に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 前記1つ以上のクラスターが、少なくとも4つのO-グリコシル化部位を含有する、請求項1または2に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 前記1つ以上のクラスターが、4つのアミノ酸中の少なくとも1つのグリコシル化部位を含有する、請求項1~3のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 少なくとも3つのクラスターを含有する、請求項1~4のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 前記クラスターが、50アミノ酸未満だけ離隔している、請求項1~5のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 各々のシアル酸化O-グリカンが、α2-3結合および/またはα2-6グリコシド結合で少なくとも2つのシアル酸を含有する、請求項1~6のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- シアル酸化O-グリカンの数に基づくコア2型O-グリカンの割合が、少なくとも35%である、請求項7に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 多量体化ドメインをさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- グリコシル化ポリペプチドのO-グリカン部位の総数が、天然に存在するヒトvWFまたはその断片のO-グリカン部位の総数より多い、請求項1~9のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 少なくとも3つのO-グリコシル化部位が、前記天然に存在するヒトvWFまたはその断片と相同または同一であるアミノ酸配列内に位置する、請求項10に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- グリコシル化ポリペプチドが融合タンパク質であり、1つ以上のO-グリコシル化部位を含有する第2のアミノ酸配列が、前記天然に存在するヒトvWFまたはその断片と同一または相同であるアミノ酸配列に共有結合している、請求項11に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 共有結合リンカーが、ペプチド結合、化学リンカー、またはグリコシド結合から選択される、請求項12に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 前記第2のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸475~505と少なくとも95%相同であるか、または配列番号1のアミノ酸475~505の2つの連続コピーと少なくとも95%相同である、請求項12または13に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- ヒト細胞株中での発現により産生される、請求項1~12のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- FVIIIタンパク質、FVII、FIX、ADAMTS13またはそれらの一部から選択される治療タンパク質の免疫応答の低減に使用するための、請求項1~15のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチド。
- 第1および第2のポリペプチドを含む組成物であって、前記第1のポリペプチドは請求項1~15のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチドであり、前記第2のポリペプチドは、第2のヒトタンパク質と相同または同一であるアミノ酸配列を含有し、前記第1および第2のポリペプチドが、タンパク質複合体を形成し、前記第2のポリペプチドと比較して、SIG-5、SIG-7、SIG-8、およびSIG-9から選択される1つ以上のSIGLECから選択されるSIGLECに対する増加した結合親和性を有する組成物。
- 前記第2のポリペプチドが、FVIIIタンパク質、FVII、FIX、ADAMTS13またはそれらの一部から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記第1のポリペプチドがヒトvWFの断片であり、配列番号1の1~505により定義される配列と少なくとも95%同一であるか、配列番号2と少なくとも95%同一であるか、配列番号3と少なくとも95%同一であるか、配列番号4と少なくとも95%同一であるか、または配列番号5と少なくとも95%同一である配列を含み,
ただし、配列番号1の485位、492位、493位および500位のスレオニンに対応するスレオニンは変化しておらず、および前記第2のポリペプチドが、FVIIIタンパク質である、請求項17または18に記載の組成物。 - 請求項10~15のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有し、ただし、配列番号1の485位、492位、493位および500位のスレオニンに対応するスレオニンは変化していない、アミノ酸配列を有するグリコシル化ポリペプチドをコードする、請求項20に記載の単離ポリヌクレオチド。
- ベクター骨格および請求項20または21に記載のポリヌクレオチドを含有するベクターであって、前記ベクター骨格は、pCDNA3、pCDNA3.1、pCDNA4、pCDNA5、pCDNA6、pCEP4、pCEP-puro、pCET1019、pCMV、pEF1、pEF4、pEF5、pEF6、pExchange、pEXPR、pIRES、およびpSCASから選択されるベクター。
- 請求項20もしくは21に記載のポリヌクレオチドまたは請求項22に記載のベクターを含有する宿主細胞であって、ヒト胚性腎細胞株である宿主細胞。
- 出血性障害の治療または予防における使用のための、請求項1~13のいずれか一項に記載のグリコシル化ポリペプチドまたは請求項17~19のいずれか一項に記載の組成物。
- 静脈内または非静脈内注射により投与される、請求項24に記載の使用のためのグリコシル化ポリペプチドまたは組成物。
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