KR20190007500A - Siglec 의존성 면역 반응을 조절하는 폴리펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드에 관한 것으로서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하고 및 상기 글리코실화 폴리펩티드는 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 비교하여, SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된, 하나 이상의 SIGLECs에 대해 증가된 결합 친화도를 나타낸다. 본 발명은 또한 제1 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드이고 및 상기 제2 폴리펩티드는 제2 포유동물, 구체적으로 인간 단백질에 대해 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드와 비교하여, 상기 조성물은 SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된, 하나 이상의 SIGLECs로부터 선택된 하나의 SIGLEC에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
Description
본 발명은 조절된 SIGLEC 결합에 의해 감소된 면역 반응 (immune response) 또는 증가된 면역 관용 (immune tolerance)을 나타내는 포유동물 단백질에 기반하는 글리코실화 폴리펩티드 (glycosylated polypeptides) 및 상기 글리코실화 폴리펩티드를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조절된 SIGLEC 결합에 의해 감소된 면역 반응 또는 증가된 면역 관용을 나타내는 단백질 복합체 (protein complexes) 및 상기 단백질 복합체를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
혈우병 (Hemophilia)은 혈액을 응고 또는 응집시키는 신체의 조절 능력이 손상된 유전 질환 (hereditary genetic disorders) 그룹이다. 그의 가장 일반적인 형태인, 혈우병 A는 응고 인자 VIII (factor VIII: FVIII)이 결핍된 것으로, 혈우병 A는 남자 신생아 5,000-10,000명 중 약 1명에서 발생한다. 상기 FVIII 단백질은 다기능 특성을 갖는 혈액 응고에서 필수적인 보조인자 (cofactor)이다. 상기 FVIII의 결핍은 혈장-유래된 FVIII 농축물에 의해서 또는 재조합으로 생산된 FVIII에 의해서 치료될 수 있다. 상기 FVIII 농축물에 의한 치료는 혈우병 환자에게 정상적인 삶을 유도할 수 있다. 역사적으로, 혈우병 A는 인간 혈장으로부터 기원된 FVIII로 치료되었다. 혈장에서, 정상 조건하에, 상기 FVIII 분자는 항상 그의 보조인자인 폰 빌레브란트 인자 (von Willebrand factor: vWF)와 관련이 있고, 이는 다양한 형태의 변성 (degeneration)으로부터 상기 FVIII 분자를 안정화시킨다.
폰 빌레브란트 인자가 존재하거나 또는 부재한 재조합으로 생산되는 인자 VIII (rFVIII)을 포함하는 배양물 또는 혈장으로부터 인자 VIII을 정제하는 많은 방법이 개시되어 있다. 90년대에, 첫번째 재조합 FVIII (rFVIII) 산물은, 혈장내 FVIII의 주 형태를 모방한 전장 rFVIII 분자와 하나의 불활성 부분 (B-도메인)이 제거되어진 B-도메인이 결실된 rFVIII 분자로 나누어서 판매되었고 (Eriksson et al., 2001), 둘 다 높은 순도를 갖는다 (모두 vWF 없음).
혈우병 A 환자는 요구에 따라 FVIII로 치료되고 또는 예방 요법으로 1주일에 수회 투여된다. 예방적 치료를 위해 체중 1 kg당 FVIII의 15―25 IU를 1주일에 3회 투여하고 이는 FVIII의 지속적인 필요성과 혈액계에서 그의 짧은 반감기로 인해 필요하고, 그의 반감기는 인간에서 약 11시간이다 (Ewenstein et al., 2004).
빈번한 사례에서, 외래로 투여된 FVIII에 의한 지속적인 치료는 환자 면역계의 반응을 일으키고 (Saenko et al., Haemophilia 8:1-11 (2002), 이는 상기 치료에 대한 심각한 한계를 나타낸다.
현재, 혈우병 A (선천성 FVIII-결핍) 환자 및 저해제에서 면역 관용을 달성하는 가장 일반적인 옵션은 면역 관용 유도 (immune tolerance induction: ITI)이고, 여기서 고용량의 FVIII이 연장된 기간 동안 투여된다. 그러나, 상기 치료는 최대 2년이 걸릴 수 있고, 환자의 대략 30%는 성공하지 못했으며, 비용이 놀랄 만큼 비싸고, 또한 저해 항체의 초기 발생을 억제하기 위한 예방적 방식에서는 사용될 수 없다.
그러므로, 면역 반응을 약화시키는 접근법이 필요하다. 하나의 유망한 접근법은 FVIII 또는 그의 결합 파트너 vWF의 글리코실화 (glycosylation)의 최적화이다.
예를 들어, WO 2014/176125 A1은 FVIII에 대해 항원 특이적 면역 관용을 유도하기 위한 면역 콘쥬게이트 (immune conjugates)에 관한 것이다. 상기 면역 콘쥬게이트는 B-세포에서 발현되는 SIGLECs, 즉 SIG-1 또는 SIG-10 (또는 오르토로그 (ortholog) SIG-G)을 표적으로 하는 특정 글리칸 리간드에 콘쥬게이트된 FVIII 단백질이다. 상기 글리칸 리간드는 특히 FVIII이 도입되는 리포솜 (liposomes)에 결합된다.
시알산 결합 면역글로불린 렉틴 (Sialic Acid Binding Immunoglobulin Lectins: SIGLECs)은 마우스 (mouse) 및 인간에서 대부분의 T-세포를 제외하고 면역계의 다양한 백혈구 세포에서 발현되는 15개의 인간 및 9개의 쥐과 (murine) 세포 표면 수용체의 패밀리를 포함한다. 상기 SIGLECs는 다양한 세포 타입상에 위치하고 또한 다양한 글리칸 구조에 결합한다 (reviewed in Paulson et al. 2012). 예를 들어 vWF 및 FVIII의 SIG-5로의 결합이 입증되었다 (Pegon 2012). 그러나, 상기 결합 기전은 알려져 있지 않다.
다른 접근법이 WO 2014/179184 A1에 개시되어 있다. 발명자들은 SIGLEC 리간드의 첨가로 원하지 않는 항체 면역 반응을 감소시키고 또한 FVIII과 같은 혈액 응고 인자의 면역 관용을 유도하는 것을 제시하였다. 상기 SIGLEC 리간드는 9-N-비페닐카르복실-NeuAca2-6Gal~l-4GlcNAc (6'―BPCNeuAc), NeuAca2-6Galwl-4GlcNAc 및 NeuAca2-6Galwl-4(6-sulfo)GlcNAc로부터 선택된다. 상기 SIGLEC 리간드는 수 용해성 폴리머를 통해 응고 인자에 연결된다.
본 발명은 그 중에서도, 혈장 유래된 단백질, 구체적으로 vWF에서 자연적으로 발생하는 글리칸 구조가 SIGLECs의 그룹, 구체적으로 SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9와 상호작용할 수 있다는 발견에 기반한다. 더욱이, 본 발명자들은 단백질에서 글리칸 구조의 변형에 의해 SIGLECs, 예컨대 SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9와의 상호작용이 증가될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 증가는 상기 단백질이 투여된 환자에서 면역 반응은 감소시키고 및/또는 면역 관용은 증가시킨다.
그러므로, 제1 양상에 따르면, 본 발명은 포유동물의 적어도 하나의 단편 (at least a fragment), 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 (identical) 또는 상동인 (homologous) 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드를 제공하고, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 (sialylated) O-글리칸을 포함하고 및 상기 폴리펩티드는, 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 비교하여, SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs에 대해 증가된 결합 친화도 (binding affinity)를 갖는다.
본 발명자들은 글리칸 구조가 한편으로 SIGLECs와 상호작용을 위해 필요하지만 이의 첨가로 SIGLECs에 대한 결합을 증가시킬 수 있다고 명확하게 정의하였다. 이는 시알일화 코어 2 O-글리칸 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸이 담당한다.
그러므로, 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드는 또한 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드로서 정의될 수 있고, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하고 및 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 O-글리칸 및 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수는 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 O-글리칸 및 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수보다 더 크다.
시알일화 코어 2 O-글리칸 및/또는 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸, 구체적으로 시알일화 코어 2 O-글리칸을 포함하는 글리칸 조성을 갖는 단백질은 조합된 투여에 의해 치료 단백질 (therapeutic protein)에 대한 환자의 면역 반응을 변형시키는데 사용될 수 있다.
그러므로, 제2 양상에 따르면 본 발명은 치료 단백질에 대해 환자의 면역 반응을 감소시키거나 또는 면역 관용을 증가시키기 위한, SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs에 대한 결합을 나타내고 또한 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다.
SIGLECs에 대해 결합 친화도를 갖는 글리코실화 폴리펩티드의 변형을 사용하여 상기 변형된 폴리펩티드 자체 뿐만 아니라 단백질 복합체 또는 조성물의 SIGLEC 결합 친화도를 직접 변형시킬 수 있고, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 예컨대 인자 VIII (FVIII) 및 폰-빌레브란트-인자 (vWF)의 복합체의 일부이다.
그러므로, 제3 양상에 따르면 본 발명은 제1 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 단백질 조성물을 제공하고, 상기 제1 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드이고 및 상기 제2 폴리펩티드는 제2 포유동물, 구체적으로 인간 단백질과 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드와 비교하여, 상기 조성물은 SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다. 상기 제3 양상에 따른 조성물의 제1 및 제2 폴리펩티드는 바람직하게 단백질 복합체를 형성한다.
제4 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 (isolated) 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 제5 양상에서 본 발명은 또한 본 발명의 제4 양상에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터에 관한 것이다.
상기 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드, 구체적으로 vWF 또는 FVIII 및 제3 양상에 따른 조성물, 구체적으로 FVIII 및 vWF의 복합체는 - 감소된 면역 반응으로 인해 - 의학적 치료에 특히 유용하다.
그러므로, 제4 양상에 따르면, 본 발명은 출혈 질환 (bleeding disorder)의 예방 치료에 사용하기 위한, 제1 양상에 따라 정의된 글리코실화 폴리펩티드 또는 제3 양상에 따라 정의된 조성물을 제공한다.
도 1은 다양한 SIGLECs에 대한 vWF의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 vWF에 비례한다. SIG-2, SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9 및 SIG-10은 마이크로타이터 플레이트 (microtiter plate)상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 (biotinylated) vWF는 0 내지 0.8 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘 (streptavidin)으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-vWF 및 항-닭 (Chicken) IgY를 대조군으로 사용하였다.
도 2는 N- 및 O-글리코실화, V8 프로테아제 절단 부위 및 V8 프로테아제 절단 후에 수득된 단편을 포함하는 vWF 도메인 구조의 개략도를 나타낸다.
도 3은 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9에 대한 vWF의 N-말단 및 C-말단 단편의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 vWF 단편에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 N-말단 VWF 단편 (진회색 막대) 및 C-말단 vWF 단편 (연회색 막대)은 1 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였다.
도 4는 데시알일화 (desialylated), 데-N-글리코실화 및 처리되지 않은 형태의, vWF N-말단 단편의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 vWF N-말단 단편에 비례한다. 소화 (digestion) 전에 N-말단 VWF 단편은 백색 막대, PNGaseF 데-N-글리코실화 단편은 회색 막대 및 데시알일화 단편은 검정색 막대로 나타내었다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 N-말단 vWF 단편들 (소화 전, PNGaseF 또는 시알리다제 (Sialidase) A에 의한 소화)은 8 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 대조군으로 사용하였다.
도 5는 SIGLECs에 대한 O-글리코실화 클러스터 I 및 클러스터 II의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 클러스터 I 단편 (연회색 막대) 또는 클러스터 II 단편 (진회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9 및 SIG-10은 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 클러스터 I 및 클러스터 II는 4 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였다.
도 6은 시알리다제 A로 처리되기 전 및 후에, SIGLECs에 대한 O-글리코실화 클러스터 II의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된, 처리되지 않은 클러스터 II 단편 (연회색 막대) 또는 시알리다제 A로 소화된 클러스터 II 단편 (진회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 시알리다제 A로 소화되기 전의 비오티닐화 클러스터 II (연회색 막대) 및 소화된 비오티닐화 클러스터 II는 2 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였다.
도 7은 재조합으로 발현된 vWF 단편 Seq11 및 Seq12의 개략도를 나타낸다.
도 8은 트립틱/키모트립틱 소화 (tryptic/chymotryptic digestion); 시알리다제 A 소화 및 렉틴 강화 (enrichment) 후에 Seq11로부터 단리된 O-글리코펩티드의 MALDI MS 스펙트럼을 나타낸다. 상기 확인된 펩티드 서열은 KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW (서열번호: 6)이고, 마지막 4개의 아미노산 (밑줄)은 상기 서열의 C-말단에 부착되는 태그에 해당한다. 상부 스펙트럼은 전체 O-글리코실화 글리코펩티드를 나타내고, 하부 스펙트럼은 O-글리코시다제 소화 후에 동일한 글리코펩티드를 나타낸다.
도 9는 트립틱/키모트립틱 소화; 시알리다제 A 소화 및 렉틴 강화 후에 Seq12로부터 단리된 O-글리코펩티드의 MALDI MS 스펙트럼을 나타낸다. 상기 확인된 펩티드 서열은 [KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW (서열번호: 7)이고, 마지막 4개의 아미노산 (밑줄)은 상기 서열의 C-말단에 부착되는 태그에 해당한다. 상부 스펙트럼은 전체 O-글리코실화 글리코펩티드를 나타내고, 하부 스펙트럼은 O-글리코시다제 소화 후에 동일한 글리코펩티드를 나타낸다.
도 10은 SIGLECs에 대한 재조합 폴리펩티드 Seq11 및 Seq12의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 Seq11 (진회색 막대) 또는 Seq12 (연회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. Strep-태그 함유 서열을 상기 플레이트 상에 42 nM의 동일한 몰 농도로 적용하였고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙탁틴 (Streptactin)으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였고 및 항 vWF pAb는 포지티브 대조군으로 사용하였다.
도 11은 SIGLECs에 대한 시알리다제 A 처리 후에 재조합 폴리펩티드 Seq11 및 Seq12의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 Seq11 (진회색 막대) 또는 Seq12 (연회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. Strep-태그 함유 서열은 효소적으로 데시알일화되었고 및 상기 플레이트 상에 42nM의 동일한 몰 농도로 적용되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙탁틴에 의해 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였고 및 항 vWF pAb는 포지티브 대조군으로 사용하였다.
도 12는 SIGLECs에 대한 재조합 폴리펩티드 Seq11의 농도 의존성 결합의 결과 및 특정 결합 곡선의 Scachard 분석을 나타낸다.
도 13은 SIGLECs에 대한 재조합 폴리펩티드 Seq12의 농도 의존성 결합의 결과 및 특정 결합 곡선의 Scachard 분석을 나타낸다.
도 14는 도 12 및 도 13에 제시된 곡선에 대해 수행된 Scachard 분석으로부터 수득된 KD 값의 요약을 나타낸다.
도 15는 재조합 FVIII에 대해 Seq11, Seq12 및 전장 혈장 VWF의 결합에 대해 산출된 해리 친화도 상수 (KD) 값을 나타낸다. 데이터는 SPR에 의해 수득되었다.
도 16은 IL-12p70 및 IFN-γ에 있어서 N- 및 C-말단 VWF 단편의 효과를 나타낸다. moDC는 다양한 농도의 VWF-단편들과, 0.1 μg/ml LPS를 첨가하지 않은 것 (좌측 컬럼) 또는 이를 첨가한 것 (우측 컬럼)과 함께 배양되었다. 시토킨 (cytokines)의 세포외 수준은 CBA (cytometric bead array)를 통해 동시에 결정되었다. 자극되지 않은 세포의 IL-12p70 및 IFN-γ 수준은 대부분의 공여체에서 검출 한계 미만이었다 (bd, IL-12p70에 대해 0.6 pg/ml 및 IFN-γ에 대해 1.8 pg/ml). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었고 각 점은 하나의 공여체를 나타낸다.
도 17은 VWF의 N-말단 단편의 500 nM로 10분 동안 moDC의 자극 후에 SIGLEC-신호전달 (signaling)에 관여하는 SIGLECs 및 어댑터 (adaptor) 분자들 SHP-1 및 SHP-2의 포스포릴화의 결과를 나타낸다. 100 mM NaCl의 동일한 부피로 자극된 세포는 대조군으로 제공되었다. 세포 용해물 (lysates)에서 면역수용체-포스포릴화의 분석은 Proteome Profiler Human Phospho-Immunoreceptor Array 키트로 수행되었다. 결과는 2-4회의 개별 실험들의 평균 픽셀 밀도 (mean pixel density) ± SEM으로 나타내었다.
도 2는 N- 및 O-글리코실화, V8 프로테아제 절단 부위 및 V8 프로테아제 절단 후에 수득된 단편을 포함하는 vWF 도메인 구조의 개략도를 나타낸다.
도 3은 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9에 대한 vWF의 N-말단 및 C-말단 단편의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 vWF 단편에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 N-말단 VWF 단편 (진회색 막대) 및 C-말단 vWF 단편 (연회색 막대)은 1 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였다.
도 4는 데시알일화 (desialylated), 데-N-글리코실화 및 처리되지 않은 형태의, vWF N-말단 단편의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 vWF N-말단 단편에 비례한다. 소화 (digestion) 전에 N-말단 VWF 단편은 백색 막대, PNGaseF 데-N-글리코실화 단편은 회색 막대 및 데시알일화 단편은 검정색 막대로 나타내었다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 N-말단 vWF 단편들 (소화 전, PNGaseF 또는 시알리다제 (Sialidase) A에 의한 소화)은 8 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 대조군으로 사용하였다.
도 5는 SIGLECs에 대한 O-글리코실화 클러스터 I 및 클러스터 II의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 클러스터 I 단편 (연회색 막대) 또는 클러스터 II 단편 (진회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9 및 SIG-10은 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 비오티닐화 클러스터 I 및 클러스터 II는 4 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였다.
도 6은 시알리다제 A로 처리되기 전 및 후에, SIGLECs에 대한 O-글리코실화 클러스터 II의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된, 처리되지 않은 클러스터 II 단편 (연회색 막대) 또는 시알리다제 A로 소화된 클러스터 II 단편 (진회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. 시알리다제 A로 소화되기 전의 비오티닐화 클러스터 II (연회색 막대) 및 소화된 비오티닐화 클러스터 II는 2 μg/mL의 농도로 첨가되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙타비딘으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였다.
도 7은 재조합으로 발현된 vWF 단편 Seq11 및 Seq12의 개략도를 나타낸다.
도 8은 트립틱/키모트립틱 소화 (tryptic/chymotryptic digestion); 시알리다제 A 소화 및 렉틴 강화 (enrichment) 후에 Seq11로부터 단리된 O-글리코펩티드의 MALDI MS 스펙트럼을 나타낸다. 상기 확인된 펩티드 서열은 KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW (서열번호: 6)이고, 마지막 4개의 아미노산 (밑줄)은 상기 서열의 C-말단에 부착되는 태그에 해당한다. 상부 스펙트럼은 전체 O-글리코실화 글리코펩티드를 나타내고, 하부 스펙트럼은 O-글리코시다제 소화 후에 동일한 글리코펩티드를 나타낸다.
도 9는 트립틱/키모트립틱 소화; 시알리다제 A 소화 및 렉틴 강화 후에 Seq12로부터 단리된 O-글리코펩티드의 MALDI MS 스펙트럼을 나타낸다. 상기 확인된 펩티드 서열은 [KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW (서열번호: 7)이고, 마지막 4개의 아미노산 (밑줄)은 상기 서열의 C-말단에 부착되는 태그에 해당한다. 상부 스펙트럼은 전체 O-글리코실화 글리코펩티드를 나타내고, 하부 스펙트럼은 O-글리코시다제 소화 후에 동일한 글리코펩티드를 나타낸다.
도 10은 SIGLECs에 대한 재조합 폴리펩티드 Seq11 및 Seq12의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 Seq11 (진회색 막대) 또는 Seq12 (연회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. Strep-태그 함유 서열을 상기 플레이트 상에 42 nM의 동일한 몰 농도로 적용하였고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙탁틴 (Streptactin)으로 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였고 및 항 vWF pAb는 포지티브 대조군으로 사용하였다.
도 11은 SIGLECs에 대한 시알리다제 A 처리 후에 재조합 폴리펩티드 Seq11 및 Seq12의 결합 시험의 결과를 나타낸다. 492 nm에서의 흡광도는 확인된 SIGLEC 또는 대조군 각각에 결합된 Seq11 (진회색 막대) 또는 Seq12 (연회색 막대)에 비례한다. SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9는 마이크로타이터 플레이트 상에 단백질 A를 통해 500 ng/웰로 고정된다. Strep-태그 함유 서열은 효소적으로 데시알일화되었고 및 상기 플레이트 상에 42nM의 동일한 몰 농도로 적용되었고 및 세척 후에, 결합은 HRP-콘쥬게이트된 스트렙탁틴에 의해 시각화되었고 및 흡광도는 492 nm에서 측정하였다. 항-닭 IgY는 네가티브 대조군으로 사용하였고 및 항 vWF pAb는 포지티브 대조군으로 사용하였다.
도 12는 SIGLECs에 대한 재조합 폴리펩티드 Seq11의 농도 의존성 결합의 결과 및 특정 결합 곡선의 Scachard 분석을 나타낸다.
도 13은 SIGLECs에 대한 재조합 폴리펩티드 Seq12의 농도 의존성 결합의 결과 및 특정 결합 곡선의 Scachard 분석을 나타낸다.
도 14는 도 12 및 도 13에 제시된 곡선에 대해 수행된 Scachard 분석으로부터 수득된 KD 값의 요약을 나타낸다.
도 15는 재조합 FVIII에 대해 Seq11, Seq12 및 전장 혈장 VWF의 결합에 대해 산출된 해리 친화도 상수 (KD) 값을 나타낸다. 데이터는 SPR에 의해 수득되었다.
도 16은 IL-12p70 및 IFN-γ에 있어서 N- 및 C-말단 VWF 단편의 효과를 나타낸다. moDC는 다양한 농도의 VWF-단편들과, 0.1 μg/ml LPS를 첨가하지 않은 것 (좌측 컬럼) 또는 이를 첨가한 것 (우측 컬럼)과 함께 배양되었다. 시토킨 (cytokines)의 세포외 수준은 CBA (cytometric bead array)를 통해 동시에 결정되었다. 자극되지 않은 세포의 IL-12p70 및 IFN-γ 수준은 대부분의 공여체에서 검출 한계 미만이었다 (bd, IL-12p70에 대해 0.6 pg/ml 및 IFN-γ에 대해 1.8 pg/ml). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었고 각 점은 하나의 공여체를 나타낸다.
도 17은 VWF의 N-말단 단편의 500 nM로 10분 동안 moDC의 자극 후에 SIGLEC-신호전달 (signaling)에 관여하는 SIGLECs 및 어댑터 (adaptor) 분자들 SHP-1 및 SHP-2의 포스포릴화의 결과를 나타낸다. 100 mM NaCl의 동일한 부피로 자극된 세포는 대조군으로 제공되었다. 세포 용해물 (lysates)에서 면역수용체-포스포릴화의 분석은 Proteome Profiler Human Phospho-Immunoreceptor Array 키트로 수행되었다. 결과는 2-4회의 개별 실험들의 평균 픽셀 밀도 (mean pixel density) ± SEM으로 나타내었다.
명세서 및 청구범위에 대한 명료하고 일관된 이해와 그러한 용어가 주어지는 범위를 제공하기 위해서, 다음의 정의가 제공된다.
정의
본원에서 사용되는 "펩티드 (peptide)"는, 바람직하게는 펩티드 결합으로 연결되는, 임의 유형의 아미노산, 바람직하게는 자연적으로 발생하는 아미노산의 임의의 수로 이루어질 수 있다. 구체적으로, 펩티드는 적어도 3개의 아미노산, 바람직하게는 적어도 5, 적어도 7, 적어도 9, 적어도 12, 또는 적어도 15개의 아미노산을 포함한다. 더욱이, 펩티드의 길이에 대한 상한은 없다. 그러나, 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 500개의 아미노산 길이를 초과하지 않고, 더 바람직하게는 300개의 아미노산 길이를 초과하지 않으며; 보다 더 바람직하게는 250개의 아미노산 보다 길지 않다.
그러므로, 용어 "펩티드 (peptide)"는 일반적으로 2 내지 10개의 아미노산 길이를 갖는 펩티드를 나타내는 "올리고펩티드 (oligopeptides)", 및 일반적으로 10개 초과의 아미노산 길이를 갖는 펩티드를 나타내는 "폴리펩티드 (polypeptides)"를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 (protein)"은 적어도 60, 적어도 80, 바람직하게는 적어도 100개의 아미노산을 갖는 펩티드를 나타낸다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용된다. 본원에서 사용되는 폴리펩티드 및 단백질은 화학적으로 합성되는 단백질뿐만 아니라 유전자에 의해 코딩되는 자연적으로 합성되는 단백질을 포함한다. 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 자연 출처, 예컨대 인간 혈액으로부터 수득되거나 또는 재조합 단백질과 같이 세포 배양물에서 생산될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "포유동물 단백질 (mammalian protein)"은 자연적으로 발생하는 포유동물 단백질, 즉 포유동물 생물체에 의해 자연적으로 발현되는 단백질과 관련이 있다. 그러므로, 상기 포유동물 단백질은 자연적으로 발생하는 아미노산 서열 및 자연적으로 발생하는 번역후 (post-translational) 변형, 예컨대 글리코실화를 갖는다. 본 발명에 따르면, 용어 포유동물 단백질 및 자연적으로 발생하는 포유동물 단백질은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "인간 단백질 (human protein)"은 자연적으로 발생하는 인간 단백질, 즉 인간 생물체에 의해 자연적으로 발현되는 단백질과 관련이 있다. 그러므로, 상기 인간 단백질은 자연적으로 발생하는 아미노산 서열 및 자연적으로 발생하는 번역후 변형, 예컨대 글리코실화를 갖는다. 본 발명에 따르면, 용어 인간 단백질 및 자연적으로 발생하는 인간 단백질은 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 "재조합 단백질 (recombinant proteins)" 또는 "재조합 폴리펩티드 (recombinant polypeptides)"는 분자 생물학 기술에 의해 세포로 도입된 이식유전자 (transgenes)에 의해 코딩된 것이다. 단백질은 번역 후 과정에서 화학적 방법 또는 효소에 의해 변형될 수 있다.
본 발명에 따른 용어 "융합 단백질 (fusion protein)"은 2개 이상의 유전자, cDNAs 또는 별개의 단백질/펩티드를 원래 코딩하는 서열의 결합을 통해 만들어진 단백질과 관련이 있다. 상기 유전자는 동일한 생물체 또는 상이한 생물체에서 자연적으로 발생될 수 있거나 또는 합성 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 단백질 (therapeutic protein)"은 치료 효과를 갖는 단백질 또는 폴리펩티드, 즉 활성 약학적 성분으로 사용되는 단백질과 관련이 있다.
2개의 아미노산 서열들 사이에서 또는 2개의 뉴클레오티드 서열들 사이에서 관련성은 "서열 동일성 (sequence identity)" 파라미터에 의해 개시된다. 본 발명의 목적을 위해, 2개의 아미노산 서열들 사이의 서열 동일성의 정도는 EMBOSS 패키지 (EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et a/., 2000, Trends Genet. 16: 276-277), 바람직하게는 버전 3.0.0 이상의 Needle 프로그램에서 수행되는 Needleman-Wunsch 알고리즘 (Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453)을 사용하여 결정된다. 사용된 선택적 파라미터들은 10의 갭 오픈 패널티 (gap open penalty), 0.5의 갭 익스텐션 패널티 (gap extension penalty), 및 EBLOSUM62 (BLOSUM62의 EMBOSS 버전) 치환 행렬 (substitution matrix)이다. (간단한 옵션 없이 사용되어 수득된) "가장 긴 동일성 (longest identity)" 이라고 표시된 Needle의 출력은 동일성 퍼센트로 사용되며 다음과 같이 산출된다:
(동일한 잔기 x 100)/(얼라인먼트의 길이 - 얼라인먼트 중 갭의 총 수)
전이부 용어 (transitional term) "포함하는 (comprising)"은 "포괄하는 (including)", "함유하는 (containing)", 또는 "특징으로 하는 (characterized by)"과 동의어이며, 포괄적이거나 또는 개방적 표현이며 (open-ended), 언급되지 않은 추가적인 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 전이부 용어 "구성되는 (consisting of)"은 청구범위에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분들을 배제하고, 통상 이와 관련된 불순물은 제외한다. 상기 문구 "구성하는 (consists of)"이 전제부 뒤에 바로 나타나기보다 청구범위의 본문 (body)의 절에 나타나면, 그 절에 명시된 요소만 제한하고; 다른 요소는 전체적으로 청구범위로부터 배제되지 않는다. 상기 전이부 문구 "필수적으로 구성되는 (consisting essentially of)"은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 특정 물질 또는 단계들로 청구의 범위를 제한한다. 청구항 중 '필수적으로 구성되는 (consisting essentially of)'은 '구성되는 (consisting of)' 형식으로 작성된 폐쇄형 청구항과 '포함하는 (comprising)' 형식으로 작성된 완전 개방형 청구항 사이 중간 지점을 차지한다.
본원에서 사용되는 "상동 (homologous)"은 각각의 아미노산 서열 및 뉴클레오티드 서열이 참조 아미노산 서열 및 대상 뉴클레오티드 서열과 명시된 정도의 동일성을 갖는 것을 의미한다. 상동 서열은, 디폴트 파라미터 (default parameters)를 갖는 기존의 서열 얼라인먼트 툴 (sequence alignment tool) Clustal V를 사용하여, 대상 서열에 대해 적어도 75 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 심지어 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하도록, 채택된다. 통상적으로, 상동은, 임의의 수의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있지만, 대상 아미노산 서열과 동일한 활성 부위 잔기를 포함할 것이다. 본원에서 사용되는 "동일한 (identical)"은 참조 서열에 대한 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 동일성이 100 %인 것을 나타낸다.
대상 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터와 관련하여 사용되는 용어 "재조합 (recombinant)"은 상기 대상이 이종 핵산 또는 단백질의 도입 또는 네이티브 (native) 핵산 또는 단백질의 변경에 의해 변형되거나, 또는 상기 세포가 그와 같이 변형된 세포로부터 유래되는 것을 나타낸다. 그러므로, 예를 들어, 재조합 세포는 세포의 네이티브 (비-재조합) 형태내에서는 발견되지 않는 유전자를 발현하거나, 또는 네이티브 유전자를 자연에서 발견되는 것과는 다른 수준 또는 다른 조건하에 발현한다.
본원에서 사용되는, 세포와 관련하여 사용되는 용어 "형질전환된 (transformed)", "안정하게 형질전환된 (stably transformed)", 및 "유전자이식 (transgenic)"은, 상기 세포가, 그의 게놈에 통합되거나 또는 에피솜 (episome)으로 전달되어 여러 세대를 통해 유지되는, 비-네이티브 (예컨대, 이종) 핵산 서열을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "단편 (fragment)"은 네이티브 또는 야생형 단백질과 비교하여, 하나 이상의 아미노산의 아미노-말단 및/또는 카르복시 말단이 결실되었지만 남은 아미노산 서열은 전장 cDNA로부터 유래된 아미노산 서열에서 해당하는 위치가 동일한 폴리펩티드를 나타낸다. 단편은 통상적으로 적어도 50개의 아미노산 길이이다.
본원에서 사용되는 용어 "글리코실화 (glycosylation)"는 분자, 예를 들어 단백질에 대한 글리칸의 부착을 나타낸다. 글리코실화는 효소 반응일 수 있다. 형성된 부착은 공유 결합을 통해 형성될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 글리코실화 폴리펩티드는 글리칸이 부착된 폴리펩티드이다. 문구 "고도의 글리코실화 (highly glycosylated)"는 이용가능한 글리코실화 부위, 예를 들어 O-연결된 또는 N-연결된 글리코실화 부위 모두 또는 거의 모두에서 글리코실화된 분자 예컨대 효소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "글리칸 (glycan)"은 폴리사카리드 또는 올리고사카리드, 또는 당단백질 또는 글리코실화 폴리펩티드의 탄수화물 부분을 나타낸다. 글리칸은 모노사카리드 잔기들의 호모- 또는 헤테로폴리머일 수 있다. 이들은 직쇄형 또는 분지된 분자일 수 있다. 글리칸은 통상적으로 적어도 3개의 당 (sugars)을 포함하고, 또한 직쇄형 또는 분지될 수 있다. 글리칸은 천연 당 잔기 (예컨대, 글루코스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸 뉴라민산 (N-acetyl neuraminic acid), 갈락토스, 만노스, 푸코스 (fucose), 헥소스 (hexose), 아라비노스, 리보스, 크실로스 (xylose) 등) 및/또는 수식된 당 (modified sugars) (예컨대, 2'-플루오로리보스, 2'-데옥시리보스, 포스포만노스, 6' 술포 N-아세틸글루코사민 등)을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "O-글리칸 (O-glycans)"은 일반적으로 포유동물 당단백질의 세린 및 트레오닌 잔기에 공유결합으로 연결되어 발견되는 글리칸을 나타낸다. O-글리칸은 N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 모이어티를 통해 세린 또는 트레오닌의 -OH에 O-글리코시드 결합에 의해 α-연결될 수 있다. 다른 연결은 α-연결된 O-푸코스, β-연결된 O-크실로스, α-연결된 O-만노스, β-연결된 O-GlcNAc (N-아세틸-글루코사민), α- 또는 β-연결된 O-갈락토스, 및 α- 또는 β-연결된 O-글루코스 글리칸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시알일화 (sialylated)"는 시알산 또는 그의 유도체와 반응하는 분자 구체적으로 글리칸을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "결합 친화도 (binding affinity)" 또는 "친화도 (affinity)"는 2개의 분자, 구체적으로 리간드와 단백질 표적 사이의 결합 세기를 나타낸다. 결합 친화도는 2개의 분자들 사이의 비-공유 분자간 상호작용 예컨대 수소 결합, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, 및 반 데르 발스 힘 (van der Waals forces)의 영향을 받는다.
본원에서 사용되는 면역 반응은 적응 (adaptive) 또는 선천 (innate) 면역 반응과 관련이 있다. 상기 선천 면역 반응은 체내에서 항원의 출현 즉시 또는 수 시간내에 활성화되는 비특이적 방어 기전을 나타낸다. 상기 기전은 물리적 장벽 예컨대 피부, 혈중 화학물질, 및 체내 외래 세포를 공격하는 면역계 세포를 포함한다. 상기 선천 면역 반응은 항원의 화학적 특성에 의해 활성화된다. 상기 적응 면역 반응은 항원-특이적 면역 반응을 나타낸다. 이를 위해, 먼저 상기 항원은 처리되고 인식되어야 한다. 일단 항원이 인식되어지면, 적응 면역계는 상기 항원을 공격하도록 특이적으로 설계된 다량의 면역 세포를 형성한다.
본원에서 사용되는, "면역 관용 (immune tolerance)" (또는 간단히 "관용 (tolerance)")은 면역계가 항원을 공격하지 않는 과정이다. 이는 3가지 형태로 나타난다: 중심 관용 (central tolerance), 주변 관용 (peripheral tolerance) 및 획득 관용 (acquired tolerance). 관용 (tolerance)은 신체가 자기 항원에 대해 면역 반응을 일으키지 않는 "자연 (natural)" 또는 "자기 관용 (self tolerance)", 또는 항원에 대한 관용이 면역계를 조작하여 형성될 수 있는 "유도 관용 (induced tolerance)"일 수 있다.
글리코실화
폴리펩티드
제1 양상에 따르면 본 발명은 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드를 제공하고, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하고 및 상기 폴리펩티드는, 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 비교하여, 하나 이상의 SIGLECs에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
본 발명에 따른 글리코실화 폴리펩티드는 포유동물 단백질에 기반하고, 즉 포유동물 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함한다. 상기 포유동물 단백질은 구체적으로 인간 단백질이다. 상기 글리코실화 펩티드의 아미노산 서열이 상동이거나 또는 동일한 인간 단백질은 바람직하게 글리코실화 단백질이다.
상기 인간 단백질은 더 바람직하게 인간 혈액 단백질이다. 상기 인간 혈액 단백질은 인간 혈액 응고 인자, 수송 단백질 (transport protein), 프로테아제 저해제, 면역글로불린, 세포 관련 혈장 단백질 (cell related plasma protein), 아포지질단백질 (apolipoproteins), 보체 인자 (complement factor), 성장 인자, 항혈관형성 단백질 (antiangionetic protein), 고도의 글리코실화 단백질, 혈액 인자 또는 다른 인간 혈액 단백질일 수 있다.
상기 인간 혈액 응고 인자는 구체적으로 피브리노겐 (fibrinogen), 피브린 모노머 (fibrin monomer), 프로트롬빈 (prothrombin), 트롬빈 (thrombin), FV, FX, FIX, FVII, FVIII, FXI, FXII, 및 FXIII, 폰 빌레브란트 인자, 및 ADAMTS13으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 응고 인자들 FV, FX, FIX, FVII, FVIII, FXI, FXII, 및 FXIII은 불활성화된 형태이거나 또는 활성화된 형태일 수 있는 것으로 인정된다. 그러므로, 본 발명의 문맥에서, FV, FX, FIX, FVII, FVIII, FXI, FXII, 및 FXIII에 대한 언급은, 명백하게 다르게 명시하지 않거나 또는 문맥으로부터 상기 활성화된 형태가 논리적으로 포함될 수 없는 한, 각각 활성화된 형태들 FVa, FXa, FIXa, FVIIa, FVIIIa, FXIa, FXIIa, 및 FXIIIa를 포함한다. 그러므로, 예컨대 본 문맥에서 FV, FX, FIX, FVII, FVIII, FXI, FXII, 및 FXIII은 FV/FVa, FX/FXa, FIX/FIXa, FVII/FVIIa, FVIII/FVIIIa, FXI/FXIa, FXII/FXIIa, FXIII/FXIIIa로 판독될 수 있다.
상기 수송 단백질은 알부민, 트란스페린 (transferrin), 세룰로플라스민 (ceruloplasmin), 합토글로빈 (haptoglobin), 헤모글로빈 (hemoglobin), 및 헤모펙신 (hemopexin)으로부터 선택될 수 있다.
가능한 프로테아제 저해제는, 예컨대, β-안티트롬빈 (β-antithrombin), α-안티트롬빈, 산화된-안티트롬빈, 2-마크로글로불린 (2-macroglobulin), Cl-저해제, 조직 인자 경로 저해제 (tissue factor pathway inhibitor: TFPI), 헤파린 보조인자 II, 단백질 C 저해제 (PAI-3), 단백질 C, 단백질 S, 및 단백질 Z이다.
면역글로불린의 예로는 가령 폴리클로날 항체 (IgG), 모노클로날 항체, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgA1, IgA2, IgM, IgE, IgD, 및 Bence Jones 단백질이다.
상기 세포 관련 혈장 단백질은 예를 들어, 피브로넥틴 (fibronectin), 트롬보글로불린 (thromboglobulin), 혈소판 인자 4일 수 있다. 아포지질단백질의 예로는 아포 A-I, 아포 A-II, 및 아포 E이다.
본 발명에 따른 보체 인자는 예컨대 인자 B, 인자 D, 인자 H, 인자 I, C3b-불활성화제 (Inactivator), 프로페르딘 (properdin), C4-결합 단백질 등이다.
성장 인자의 예로는 혈소판 유래 성장 인자 (Platelet derived growth factor: PDGF), 표피 성장 인자 (Epidermal growth factor: EGF), 전환 성장 인자 알파 (Transforming growth factor alfa: TGF-α), 전환 성장 인자 베타 (TGF-β), 섬유모세포 성장 인자 (Fibroblast growth factor: FGF) 및 간세포 성장 인자 (Hepatocyte growth factor)를 포함한다.
항혈관형성 단백질은 잠재-안티트롬빈 (latent-antithrombin), 전잠재-안티트롬빈 (prelatent-antithrombin), 산화된-안티트롬빈 및 플라스미노겐 (plasminogen)을 포함한다.
고도의 글리코실화 단백질의 예로는 알파-1-산 당단백질 (alfa-1-acid glycoprotein), 안티키모트립신 (antichymotrypsin), 인터-α-트립신 저해제 (inter-α-trypsin inhibitor), α-2-HS 당단백질 (α-2-HS glycoprotein), C-반응성 단백질 (C-reactive protein)이고, 혈액 인자는 예컨대, 가령 에리트로포에이틴 (erythropoeitin), 인터페론 (interferon), 종양 인자, tPA, gCSF일 수 있다.
다른 인간 혈액 단백질은 히스티딘-풍부 당단백질, 만난 결합 렉틴 (mannan binding lectin), C4-결합 단백질, 피브로넥틴 (fibronectin), GC-글로불린, 플라스미노겐/플라스민, α-1 마이크로글로불린 (microglobulin), C-반응성 단백질을 포함한다.
상기 인간 단백질은 구체적으로 vWF, FVIII, FVII, FIX, ADAMTS13으로부터 선택된다.
인간에서 인자 VIII은 6개의 액손 (axons)내에 187.000개의 염기쌍 (base pairs)을 포함하는 F8 유전자로 코딩된다. 전사된 mRNA는 9.029개의 염기쌍의 길이를 가지며 또한 번역후 변형에 의해 19개의 아미노산이 제거된 2.351개의 아미노산을 갖는 단백질로 번역된다. 인간에서 FVIII 분자는 31개의 아미노산 곁사슬에서 글리코실화된다 (25 x N-글리코실화, 6 x O-글리코실화).
번역 후에 상기 아미노산 사슬은 특정 프로테아제에 의해 약 200 kDa의 중쇄 및 약 80 kDa의 경쇄의 형성을 유도하는 위치에서 절단된다. 상기 도메인 조직은 통상적으로 A1-A2-B-A3-C1-C2를 특징으로 한다. 상기 경쇄는 도메인 A3-C1-C2로 구성된다. 상기 중쇄는 원래 도메인 A1-A2-B로 이루어진다. 혈장에서 발견되는 중쇄는 분자량이 90 내지 200 kDa인 이질성 조성물 (heterogeneous composition)을 갖는다. 이에 대한 이유는 그의 글리코실화에서 이질성 (heterogeneity), 스플라이스 변이체 (splice variants)의 존재 및 단백질분해 산물 가령 B 도메인 결실된 중쇄 A1 A2의 존재에 있다. 전장 FVIII의 아미노산 서열은 SwissProt, July 21, 1986의 P00451의 아미노산 20 내지 2.351로 확인된다.
상기 인간 단백질은 바람직하게 SwissProt, July 21, 1986의 P00451의 아미노산 20 내지 2.351로 확인된 전장 FVIII, B-도메인 결실된 FVIII 또는 B-도메인의 일부가 링커 (linker)에 의해 대체되어진 FVIII 단백질이다.
vWF는 포유동물의 혈장내에 존재하는 다량체 부착 당단백질 (multimeric adhesive glycoprotein)이고, 이는 다수의 생리적 기능을 갖는다. 1차 지혈 (primary hemostasis) 중에, vWF는 혈소판 표면상의 특정 수용체와 세포외 매트릭스의 성분들 예컨대 콜라겐 사이의 매개체 (mediator)로 작용한다. 더욱이, vWF는 응혈원 인자 (procoagulant Factor) VIII에 대한 담체 및 안정화 단백질로 제공된다. VWF는 내피 세포 및 거핵구 (megakaryocytes)에서 2813개의 아미노산 전구체 분자로 합성된다. 상기 전구체 폴리펩티드인, 프리-프로-vWF (pre-pro-vWF)는 성숙한 혈장 폰 빌레브란트 인자에서 발견되는 22-잔기 시그날 펩티드, 741-잔기 프로-펩티드 및 2050-잔기 폴리펩티드로 구성된다 (Fischer et al., 1994). 전장 vWF는 Uniprot entry P04275로 확인된다.
혈장으로 분비 시에, vWF는 다양한 분자 크기를 갖는 다양한 종의 형태로 순환한다. 상기 vWF 분자는 2050개의 아미노산 잔기의 성숙한 서브유닛의 올리고머 및 멀티머로 구성된다. vWF는 보통 혈장에서 대략 500 내지 20.000 kDa 크기 범위의 멀티머로 발견될 수 있다 (Furlan et al. 1996). 상기 vWF는 구체적으로 Uniprot entry P04275의 서열 중 임의 아미노산 서열을 갖는다. 더 바람직하게 상기 vWF 단백질은 서열번호: 1로 확인된다.
상기 글리코실화 폴리펩티드는 예를 들어 WO 2015/185758 A2에 정의된 바와 같은 vWF의 단편을 포함할 수 있다. WO 2015/185758 A2에 개시된 바와 같이, 이에 정의된 바와 같은 FVIII 및 vWF 단편의 복합체는 FVIII 단독과 비교하여 포스포리피드 막으로의 감소된 결합뿐만 아니라 FVIII 및 전장 vWF의 복합체와 비교하여 콜라겐 III 및 헤파린으로의 감소된 결합을 나타낸다.
이와 관련하여 vWF의 단편은 구체적으로 서열번호 1의 아미노산 764로 시작하는 단편이다. 서열번호:1의 아미노산 764 내지 1035는 vWF의 FVIII 결합 도메인을 포함한다.
바람직하게 서열번호 1의 아미노산 764로 시작하는 vWF의 단편은 바람직하게 1905 내지 2153 범위의 서열번호: 1의 아미노산으로 끝난다. 상기 단편은 더 바람직하게 2030 내지 2153 범위의 vWF 단편의 아미노산으로 끝난다. 더 바람직하게, 상기 vWF 단편은 2100 내지 2153 범위의 서열번호: 1의 아미노산으로 끝난다.
상기 글리코실화 폴리펩티드는 상기 글리코실화 펩티드에 포함된 아미노산 서열로 정의된 포유동물 단백질 또는 단편과 비교하여 증가된 결합 친화도를 갖는 것으로 이해된다. 그러므로, 상기 글리코실화 폴리펩티드가 전장 포유동물 단백질의 아미노산 서열을 포함하는 경우, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 전장 포유동물 단백질과 비교하여 SIGLECs에 대해 더 높은 친화도를 갖는다.
한편, 상기 글리코실화 폴리펩티드가 포유동물 단백질의 부분서열 (subsequence)로 정의된 포유동물 단백질의 단편을 포함하는 경우, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 자연적으로 발생하는 단백질로부터 유래된 동일한 단편과 비교하여 증가된 결합 친화도를 갖는다. 예를 들어, 상기 글리코실화 폴리펩티드 중의 아미노산 서열이 vWF의 단편과 동일하거나 또는 상동인 경우, 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드는 혈장 유래된 vWF의 단편화로부터 수득되는 동일한 단편과 비교하여 하나 이상의 SIGLECs에 대한 증가된 결합 친화도를 갖는다.
실시예에서 개시되는 바와 같이, 적어도 상기 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9에 특이적으로 결합하는 vWF의 글리칸 구조가 결정되었다 (실시예 1 참조). 그러므로, 상기 제1 양상의 일 구체예에 따르면 상기 하나 이상의 SIGLECs는 그룹 SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9로부터 선택된다.
본 발명자들은 놀랍게도 인간 vWF에서 O-글리칸이 SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9로의 결합을 담당하는 것을 발견하였다. 대조적으로 N-글리칸은 상기 SIGLECs로의 임의의 결합을 보이지 않았다 (실시예 2 참조). 이는 지금까지는 SIGLECs와 상호작용하는 것으로 밝혀진 것이 N-글리칸이었기 때문에 특히 놀라웠다 (Lai et al, 2015).
본 발명자들은 또한 O-글리칸이 SIG-5, SIG-7, SIG-8, SIG-9에 대한 결합을 위해 시알일화되어야 할뿐만 아니라 코어 2 글리칸의 최소 퍼센트가 존재해야한다고 결정했다 (실시예 4 참조).
그러므로, SIGLEC 결합 및 결과적으로, 감소된 면역 반응은, 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 O-글리칸의 수와 비교하여, 상기 글리코실화 단백질 중에 시알일화 코어 2 O-글리칸의 증가된 수 또는 퍼센트에 기반한다.
구조적 유사성으로 인해 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸은 시알일화 코어 2 글리칸과 동일한 효과를 갖는 것으로 추정된다. 그러므로, 상기에서 정의된 SIGLECs에 대한 결합 친화도를 증가시키기 위해 바람직하게 시알일화 코어 2 및 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수 또는 퍼센트가 증가된다.
그러므로, 일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 수는 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 수보다 더 크다. 이와 관련하여 또한 시알일화 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 퍼센트는 포유동물 단백질의 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 퍼센트와 비교하여 증가된다.
이는 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 O-글리칸 및 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수가 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 O-글리칸 및 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수보다 더 큰 것을 의미한다.
대안으로서 시알일화 코어 2 O-글리칸의 수만이 증가될 수 있다. 이와 관련하여 또한 시알일화 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 포유동물 단백질의 코어 2 O-글리칸의 퍼센트와 비교하여 증가된다.
결합을 나타내는 SIGLECs는 인간 및 마우스의 면역 반응에 관여한다. SIGLECs는 통상 시알산 함유 리간드에 결합하는 N-말단 V-세트 Ig 도메인, 및 리간드-결합면을 상기 막의 표면으로부터 멀어지게 연장시키는 가변 개수의 C2-세트 Ig 도메인을 갖는다.
또한, 많은 SIGLECs는 세포 신호전달의 조절에 관여하는 보조-수용체 (co-receptors)에서 통상적으로 발견되는 면역수용체 티로신-기반 저해 모티프 (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif: ITIM) 및 ITIM-유사 모티프를 포함하는 세포질 티로신 모티프 (cytoplasmic tyrosine motifs)를 갖는다. 다른 SIGLECs는 티로신-모티프를 포함하지 않고 어댑터 단백질과 결합할 수 있는 포지티브 대전된 막횡단 스패닝 영역을 포함한다. SIGLECs는 위험 관련된 분자 패턴 (danger associated molecular patterns: DAMPS)을 인식하지 않고 "자기 (self)"의 결정인자 (determinants)를 인식한다.
SIGLECs는 이러한 시알일화 자체 리간드와 동일한 세포에서 "시스"로 및 인접한 세포에서 "트란스"로 결합한다. 상기 인간 SIGLECs는 통상 SIG-1 내지 SIG-14라고 한다. 마우스 SIGLECs SIG-E, SIG-F 및 SIG-G는 각각 인간 SIGLECs SIG-9, SIG-8 및 SIG-10의 오르토로그 (orthologs)이다.
SIG-1 내지 SIG-4는 또한 각각 시알로아테신 (Sialoatesin), CD22, CD33 및 MAG라고 한다. CD22 및 SIG-10은 B-세포에, SIG-5는 중성구 및 단핵구에, SIG-7은 NK-세포에, SIG-8은 호산구에, SIG-9는 단핵구, 중성구 및 수지상 세포에 위치한다 (Paulsen et al 2012).
SIGLECs는 다양한 다른 글리칸 구조에 결합한다. 상기 SIGLECS의 각각인 SIG-2, SIG-5, SIG-7, SIG-8, SIG-9 및 SIG-10은 다른 글리칸 선호를 갖는다 (Paulson et al., 2012). SIGLECs는 선천 및 적응 면역에서 역할을 한다. 구체적으로 SIG-2 및 SIG-10은 인간 및 마우스의 B-세포에 위치한다.
Paulsen et al.에 따르면, SIG-2 및 SIG-10은 주변 B-세포 관용에 시너지적으로 기여하는 것으로 나타났다. 또한 SIGLECs는 톨-유사 수용체 (toll-like receptors: TRLs)에 대한 저해 보조-수용체로 작용하는 것으로 나타났다. 이와 관련하여, SIG-7 또는 SIG-9를 활성화 수용체에 가교시킴으로써 종양 세포에 대한 NK-세포의 세포용해 활성의 저해 및 비만 세포로부터 화학적 매개체의 방출을 초래하는 것으로 나타났다.
더욱이, 고정된 항체에 의한 SIG-E (SIG-9) 및 SIG-11의 가교는 마크로파지 (macrophages)에서 LPS에 반응하여 시토킨 생산을 저해시킨다.
주목할 것은, 마크로파지 세포주에서 SIG-5 및 SIG-9의 국소 발현으로 TNF-알파 생산을 저해하고 또한 펩티드 글리칸, ATLR2 리간드, LPS 및 CpG에 반응하여 IL-10 생산을 향상시키는 것으로 나타났다. 또한, 마크로파지에서 LPS 유도된 SIG-E (SIG-9) 발현은 TRL 신호전달에 영향을 주는 효과를 나타내었다. 또한, 시알일화 병원체는 SIGLECs를 통해 면역 반응을 약화시켰다. 예로서, 그룹 B 스트렙토코쿠스 (streptococcus)는 캡슐형 폴리사카리드 상에서 Neu-Acα-1 Galβ-1 4GlcNAc 잔기를 발현시키고 또한 중성구 상에서 SIGLEC-9를 모집하여, 중성구의 살균 기능의 억제를 유도한다.
따라서, 이론에 국한되지 않고, 항원 제시 세포 (가령 예컨대 수지상 세포) 상에서 SIGLECS로의 결합은 전-염증성 (pro-inflammatory)의 하향-조절 (down-regulation) 및 세포 표면 상에서 면역억제 수용체 발현의 상향 조절 (up regulation)을 유도한다. 또한, 상기 결합은 항-염증성 시토킨 생산의 증가, 전-염증성 시토킨 생산의 저하를 유도하고, 결과적으로 T-세포 증식 및 항체 생산을 저해한다. 그러므로 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9의 결합은, 상기 글리코실화 폴리펩티드가 환자에게 투여될 때, 감소된 면역 반응 또는 증가된 면역 관용을 유도한다.
그러므로, 상기 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드는 또한 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드로 정의될 수 있고, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하고 및 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 비교하여:
- 상기 글리코실화 폴리펩티드에 대한 인간의 면역 반응은 감소되고; 및/또는
- 상기 글리코실화 폴리펩티드에 대한 인간의 면역 관용은 증가된다.
한편 본 발명의 제1 양상의 보다 구조적인 정의는 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드이고, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하고 및 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 O-글리칸 및 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수는 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 O-글리칸 및 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수보다 더 크다.
바람직하게 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드로서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하고 및 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 O-글리칸의 수는 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 O-글리칸의 조합된 수보다 더 크다.
상기 글리코실화 폴리펩티드의 아미노산 서열에 O-글리칸을 결합시키기 위해서 이는 하나 이상의 O-글리코실화 부위를 포함한다. 상기 글리코실화 폴리펩티드의 O-글리코실화 부위는 기준 O-글리코실화 부위들 세린 (Ser), 및 트레오닌 (Thr)일 수 있다. 그러나, 또한 개시되어진 O-글리칸의 티로신 (Tyr), 히드록시리신 (히드록시-Lys) 또는 히드록시프롤린 (히드록시-Pro)으로의 결합이 본 발명의 문맥에서 가능하다. 그러므로, 상기 글리코실화 폴리펩티드에서 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 임의의 더 가능한 O-글리코실화 부위에서 Ser, Thr, Tyr, 히드록시-Lys 및 히드록시-Pro로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 O-글리코실화 부위는 Ser 및 Thr로부터 선택된다.
상기 표준 글리코실화 부위인 Ser 및 Thr은 일반적으로 O-글리칸으로 최고 점유 (occupation)를 보였다. 그러므로, 일 구체예에 따르면 상기 하나 이상의 글리코실화 부위는 Ser 및 Thr로부터 선택된다.
실제적인 이유로 본 발명의 문맥에서 용어 "글리코실화 폴리펩티드 (glycosylated polypeptide)"는 단수 형태로 사용된다. 일반적으로 상기 글리코실화 폴리펩티드는 동일한 타입의 폴리펩티드의 조성물의 형태로 존재할 것이다. 이와 관련하여, 초기 형태의 글리코실화 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 갖지만, 글리코실화에 변화가 있는 글리코실화 폴리펩티드의 조성물이다. 예를 들어, 상기 조성물 중 개별 분자들 모두가 100 퍼센트로 글리코실화되는 것은 아니다. 더욱이, 특정 O-글리코실화 부위에 결합되는 글리칸의 차이가 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 제1 타입의 글리코실화 폴리펩티드 분자를 적어도 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 타입의 단백질 분자의 아미노산 서열은 포유동물의 적어도 하나의 단편, 바람직하게 인간 단백질에 동일하거나 또는 상동이고 및 상기 단백질 분자는 하나 이상의 글리코실화 부위를 포함한다.
바람직하게, 상기 폴리펩티드는 글리코실화 부위들의 하나 이상의 클러스터를 포함한다. 단일 글리코실화 부위가 SIGLEC 결합에 충분하더라도, 이는 O-글리코실화 부위의 클러스터의 형성이 SIGLECs로의 결합을 향상시킬 것으로 추정된다. 글리코실화 부위의 클러스터 형성은 종종 포유동물 단백질에서 관찰되고, 예로는 힌지 영역에서 인간 IgA 함유 클러스터된 O-글리칸 (cf. Franc et al. 2013) 및 인간 뮤신 (mucin) (cf. Guzman-Aranguez and Argueso 2010) 이다.
이와 관련하여 이미 2개의 근접한 O-글리코실화 부위들은 O-글리코실화 클러스터로 간주되었다. 그러므로, 상기 O-글리코실화 부위의 하나 이상의 클러스터는 적어도 2개의 O-글리코실화 부위를 포함한다. 상기 O-글리코실화 부위의 클러스터는 다양한 수의 O-글리코실화 부위를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 2개의 글리코실화 부위를 갖는 하나의 클러스터 및 3개의 글리코실화 부위를 갖는 제2 클러스터를 포함할 수 있다. 하나의 클러스터의 O-글리코실화 부위들 사이에 또한 N-글리코실화 부위가 존재할 수 있다. 바람직하게 상기 O-글리코실화 클러스터 중에 N-글리코실화 부위는 없다.
또한, 하나의 클러스터는 3개의 O-글리코실화 부위 및 다른 것은 4개의 O-글리코실화 부위를 포함할 수 있다. 다수의 3개의 O-글리코실화 부위는 3개의 이웃하는 O-글리칸을 유도하고 모두는 SIGLECs와 상호작용할 수 있으므로 증가된 효과를 초래한다. 일 구체예에 따르면 상기 O-글리코실화 부위의 하나 이상의 클러스터는 바람직하게 적어도 3개의 O-글리코실화 부위를 포함한다.
vWF에서, 2개의 클러스터들이 각각 4개의 O-글리코실화 부위에 존재한다. 그러므로, 바람직하게 폴리펩티드는 적어도 4개의 O-글리코실화 부위를 갖는 하나 이상의 클러스터를 포함한다. 현재, O-글리코실화 부위의 수가 더 많을 수록 결합 친화도가 더 높아지는 것으로 추정된다.
O-글리코실화 부위의 클러스터는 상기 아미노산 서열 중 짧은 거리내에서 2이상의 O-글리코실화 부위로 정의될 수 있다. 상기 클러스터는 또한 "서열 클러스터 (sequence clusters)"라고 한다. 그러나, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 3차원 조립으로 인해 O-글리코실화 클러스터는 또한 아미노산 서열내에 더 멀리 있는 O-글리코실화 부위를 포함할 수 있지만, 그러나 폴딩 (folding) 후에 더 근접하게 위치한다. 상기 후자 타입의 클러스터는 또한 "폴딩 클러스터 (folding cluster)"라고 한다.
상기 vWF O-글리코실화 클러스터 2는 20개의 아미노산 내에 4개의 O-글리코실화 부위를 포함하며, 이는 베타 턴 (beta turn)으로 배열되어 있다. 따라서, 상기 O-글리칸 또는 O-글리코실화 부위의 거리는 27.2 Å 내지 34.0 Å이고, 평균 거리는 6.8 Å 내지 8.5 Å이다. 그러므로 하나의 클러스터내에 2개의 O-글리코실화 부위의 평균 거리는 4.0 Å 내지 15.0 Å의 범위에 있을 수 있다. 4.0 Å 이하에서는 상기 O-글리칸의 입체 장애가 있을 수 있고, 구체적으로 두 O-글리코실화 부위를 글리코실화시킬 수 없다. 2개의 아미노산의 평균 거리가 15.0 Å를 초과하면 상기 O-글리칸의 협동 효과 (collaborative effect)는 없을 수 있다. 상기 협동 효과는, 예컨대, 동일한 세포에서 SIGLECs와의 상호작용이다. 바람직하게 하나의 클러스터 중에 2개의 O-글리코실화 부위의 평균 거리는 5.0 Å 내지 12.0 Å의 범위에 있다. 더 바람직하게 하나의 클러스터 중에 2개의 O-글리코실화 부위의 평균 거리는 6.0 Å 내지 9.0 Å의 범위에 있다.
폴딩 클러스터는 100개 이상의 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러나, 상기 클러스터의 공간 배열은 80 Å을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 상기 O-글리코실화 부위가 80 Å 초과로 떨어져 있는 경우, 상기 O-글리칸은 조합 효과를 나타내지 않는 것으로 추정된다. 하나의 클러스터 중에 O-글리칸의 조합 효과는 상기 O-글리칸이 50 Å의 직경을 갖는 면적내에 위치한다면 가장 강력하다. 그러므로, 더 바람직하게 상기 공간 배열 클러스터는 50 Å를 초과하지 않는다.
일 구체예에 따르면 상기 하나 이상의 클러스터, 즉 서열 클러스터는, 10개의 아미노산 중에 적어도 하나의 O-글리코실화 부위를 포함한다. 상기 O-글리코실화 부위가 더 멀리 퍼져 있다면 상기 O-글리코실화 부위에 결합된 O-글리칸은 아마도 SIGLECs를 함유하는 동일한 세포에서 함께 작용할 수 없을 것으로 사료된다.
바람직하게, 상기 하나 이상의 클러스터는 4개의 아미노산 중에 적어도 하나의 O-글리코실화 부위를 포함한다. 4개의 아미노산 중의 O-글리코실화 부위의 평균 거리로 상기 O-글리코실화 부위는 또한 폴딩 후에 근접하게 위치할 가능성이 높다. 공간적인 근접성은 클러스터 중의 글리칸과 동일한 세포 상에서 SIGLECs의 협동적인 상호작용을 허용한다.
더 바람직하게, 상기 하나 이상의 클러스터는 3개의 아미노산 중에 적어도 하나의 O-글리코실화 부위를 포함한다. 실시예에 개시된 바와 같이 시험된 vWF 펩티드는 2개의 아미노산 중에 하나의 O-글리코실화 부위를 갖는 클러스터를 포함한다. 그러므로, 바람직한 일 구체예에 따르면 상기 하나 이상의 클러스터는 2개의 아미노산 중에 적어도 하나의 글리코실화 부위를 포함한다.
실시예에 개시된 바와 같이, 이미 상기 O-글리코실화 클러스터들 중 하나가 SIGLECs와의 강력한 상호작용에 충분하다. 더욱이, 또한 2개의 vWF 폴리펩티드의 비교에 의해서 O-글리코실화 부위의 클러스터의 수가 더 높을 수록 펩티드의 SIGLECs, 구체적으로 SIG-5, SIG-7, SIG-8 및 SIG-9로의 결합 친화도가 증가하는 것을 볼 수 있다. 그러므로 상기 글리코실화 폴리펩티드는 바람직하게 적어도 2개의 글리코실화 클러스터, 더 바람직하게 적어도 3개의 글리코실화 클러스터를 포함한다.
이론에 국한되지 않고, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 상기 SIGLECs로의 결합 친화도가 더 높으면 상기 클러스터들의 위치가 더 가까워진다. 이와 관련하여, 2개의 클러스터가 존재하는 경우 이들은 바람직하게 100개의 아미노산으로 이격되어 있다. 100개 미만의 아미노산의 거리는 SIGLEC 결합에서 글리칸의 클러스터의 협동 효과를 허용한다. 더 바람직하게, 2개의 클러스터들은 50개 미만의 아미노산으로 이격되어 있다. 가장 바람직하게 2개의 클러스터들은 30개 미만의 아미노산으로 이격되어 있다.
일 구체예에 따르면 임의의 2개의 이웃하는 클러스터들 사이의 거리는 100개 미만의 아미노산이고, 바람직하게 상기 글리코실화 폴리펩티드 내에 임의의 2개의 클러스터들 사이의 거리는 50개 미만의 아미노산이다. 더 바람직하게, 임의의 2개의 이웃하는 클러스터들 사이의 거리는 30개 미만의 아미노산이다.
상기 글리코실화 폴리펩티드는 바람직하게, 서열이 상동이거나 또는 동일한 인간 단백질과 비교하여, O-글리코실화 부위의 적어도 하나의 부가의 클러스터를 포함한다.
상기에 정의된 바와 같이, 모든 글리코실화 폴리펩티드와 같이 본 발명에 따른 글리코실화 폴리펩티드는 글리코실화 폴리펩티드 분자의 조성물을 나타낸다. 상기 분자는 상기 글리코실화 패턴내에 특정 정도의 이종성을 나타내고, 구체적으로 모든 글리코실화 부위가 O-글리칸에 의해 반드시 점유되는 것은 아니다. O-글리칸에 의한 점유는 구체적으로 권장된 글리코실화 폴리펩티드가 생산되는 숙주 세포에 의존한다. 바람직하게, 상기 숙주 세포, 즉 발현 시스템은 상기 O-글리코실화 부위의 점유 퍼센트가 70% 이상인 것이 선택된다. 70% 이하의 점유는 SIGLEC 결합에 대해 존재하는 O-글리칸이 충분하지 않을 수 있다. 바람직하게, 상기 O-글리코실화 부위의 80% 초과는 O-글리칸에 의해 점유된다. 더 바람직하게, 상기 O-글리코실화 부위의 90% 초과는 O-글리칸으로 점유된다. 바람직한 일 구체예에 따르면 상기 O-글리코실화 부위의 95% 초과는 O-글리칸으로 점유된다.
상기 글리코실화 폴리펩티드에 부착된 글리칸의 조성물은 생산 방법에 의존한다. 상기 O-글리칸은 천연 또는 합성 글리칸일 수 있다. 천연 O-글리칸은 예를 들어 하기의 코어 구조를 갖는 글리칸이다:
코어 1 O- 글리칸: Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
연장된 코어 1: O-글리칸: Galβ1→4GlcNAcβ1→3Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
코어 2 O- 글리칸: Galβ1→3(Galβ1→3GlcNAcβ1→6)GalNAcα1→Ser/Thr
SIGLECs은 시알산에 결합하는 것이 알려져 있다. 이와 일치하여, 실시예에서 데시알일화 (desialylation)는 상기 SIGLECs에 대한 결합을 폐지한 것을 나타내었다 (실시예 3 참조). 그러므로, 상기 O-글리칸의 시알일화 (sialylation)는 결합에 대한 전제 조건임을 확인하였다. 따라서, 상기 글리코실화 폴리펩티드 중에 O-글리칸의 시알일화의 높은 퍼센트가 바람직하다.
따라서, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 O-글리칸은 바람직하게 시알일화되고, 즉 상기 글리칸 분자의 일부로서 적어도 하나의 시알산을 포함한다.
바람직하게, 상기 시알일화 O-글리칸은 알파 2-3 글리코시드 연결에서 적어도 2개의 시알산을 포함한다. 대안으로서, 상기 시알일화 O-글리칸은 알파 2-8 글리코시드 연결에서 2개의 시알산을 포함할 수 있다. 상기 시알일화 O-글리칸은 또한 알파 2-3 및 알파 2-8 글리코시드 연결을 포함할 수 있다. 일 구체예에 따르면 상기 시알일화 O-글리칸은 2-3 및/또는 2-8 글리코시드 연결에서 적어도 3개의 시알산을 포함한다. 상기 글리코실화 폴리펩티드에서 시알일화 O-글리칸은 구체적으로 코어 1 또는 코어 2 O-글리칸이다. 코어 1, 연장된 코어 1 및 코어 2 O-글리칸의 구조에 대한 개관은 하기에 제공된다:
시알일화 코어 1: O-글리칸: NeuNAcα2→3Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
시알일화 연장된 코어 1 O- 글리칸: NeuNAcα2→3Galβ1→4GlcNAcβ1→3Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr
시알일화 코어 2 O- 글리칸: NeuNAcα2→3Galβ1→4GlcNAcβ1→6(NeuNAcα2→3Galβ1→3)GalNAcα1→Ser/Thr
코어 1 및 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸 모두가 상기 글리코실화 폴리펩티드 상에 존재할 필요가 있다. 일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드는 시알일화 코어 1 O-글리칸뿐만 아니라 시알일화 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸을 포함한다. 실시예 4에 개시된 바와 같이, O-글리칸의 총 수에 기반하여 2.5%의 코어 2 글리칸의 퍼센트는 SIGLEC 상호작용에 충분하지 않다. 그러므로, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 일 구체예에 따르면 O-글리칸의 수에 기반한 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 적어도 5 %이다. 동일한 실시예에서 O-글리칸의 수에 기반하여 10.78 %의 코어 2 O-글리칸 퍼센트를 갖는 클러스터 2는 SIGLECs와의 강한 상호작용을 유도하는 것을 개시하였다. 그러므로, 바람직한 일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드에서 O-글리칸의 수에 기반한 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 적어도 8 %이다. 더 바람직하게, O-글리칸의 수에 기반한 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 적어도 10 %이다.
실시예 7에서 재조합으로 생산된 vWF 펩티드의 글리코펩티드 분자의 약 80 %는 코어 2 O-글리칸 또는 연장된 코어 1 글리칸을 포함하는 것으로 결정되었다. 따라서 O-글리칸의 총 수에 기반한 시알일화 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 퍼센트는 적어도 20 %이다. 그러므로, 일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드에서 O-글리칸의 수에 기반한 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 농도는 적어도 15 %, 더 바람직하게 적어도 18 % 및 가장 바람직하게 적어도 20 %이다.
상기 글리코실화 폴리펩티드에서 코어 2 O-글리칸의 수 또는 퍼센트, 구체적으로 코어 2 O-글리칸을 함유하는 글리코실화 폴리펩티드의 개별 분자들의 수 또는 퍼센트는 하기 전략에 의해 증가될 수 있다:
하나의 전략은 효소 β 1,6-N-아세틸글루코사미닐트란스퍼라제를 사용하는 것이다. 상기 효소는 코어 2 O-글리칸의 형성에 관여한다. 그러므로 코어 2 함유 분자 및/또는 폴리펩티드 분자 당 코어 2 O-글리칸 수의 증가는 효소 β 1,6-N-아세틸글루코사미닐트란스퍼라제를 과발현하는 세포주에서 글리코실화 폴리펩티드의 발현에 의해 수득될 수 있다.
다른 옵션은 암 세포주로부터 유래된 발현 세포주에서 글리코실화 폴리펩티드의 발현이다. 암 세포주는 종종 더 많은 양의 코어 2 O-글리칸을 갖는 글리코실화 단백질을 생산하는 것으로 나타났다.
연장된 코어 1의 퍼센트를 증가시키는 한가지 전략은 효소 β 1,3-N-아세틸글루코사미닐트란스퍼라제를 사용하는 것이다. 상기 효소는 연장된 코어 1 O-글리칸의 형성에 관여한다. 그러므로 연장된 코어 1 함유 분자 및/또는 폴리펩티드 분자당 연장된 코어 1 O-글리칸의 수의 증가는 효소 β 1,6-N-아세틸글루코사미닐트란스퍼라제를 과발현하는 세포주에서 글리코실화 폴리펩티드의 발현에 의해 수득될 수 있다.
코어 2 및/또는 연장된 코어 1 시알일화 O-글리칸의 농도는 글리칸의 화학 합성에 의해 증가될 수 있다.
따라서, 본 발명의 교시에 기반하여 당업자는 높은 결합 친화도를 갖는 합성 글리칸을 결정하기 위해 글리칸을 조정할 수 있다. 바람직한 일 구체예에 따르면 상기 O-글리칸은 천연 글리칸이다.
일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드 중에 시알일화 코어 2 O-글리칸의 적어도 일부는 상기 코어 2 타입 O-글리칸에서 갈락토스 (Gal) 또는 N-아세틸글루코사미니다제 (GlcNAc)에 부착된 술페이트 기 또는 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함하고, SIGLECs 7, 8 및 8에 대한 높은 친화도 결합 리간드를 나타낸다 (Paulson et al. 2012).
당업자에게 부가의 O-글리코실화 부위를 생산하는 방법에 대한 다양한 방법이 알려져 있다. 상기 글리코실화 폴리펩티드는, 인간 단백질 또는 그의 단편과 비교하여, O-글리코실화 부위의 증가된 수로 인해 시알일화 코어 2 O-글리칸의 증가된 수를 가질 수 있다.
이와 관련하여 상기 글리코실화 폴리펩티드는 융합 단백질일 수 있고, 하나 이상의 O-글리코실화 부위를 포함하는 제2 아미노산 서열은 인간 단백질 또는 그의 단편 (제1 아미노산 서열)과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열에 공유결합으로 연결된다. 상기 제2 아미노산 서열은 상기 제1 아미노산 서열에 대해 N-말단에 위치할 수 있다. 대안으로서, 상기 제2 아미노산 서열은 상기 제1 아미노산 서열에 대해 C-말단에 위치할 수 있다. 상기 글리코실화 폴리펩티드는 상기 제1 아미노산 서열에 대해 N- 및 C-말단 둘 다에서 부가의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
따라서, 이러한 융합 단백질에서 주로 O-글리코실화 부위, 구체적으로 O-글리코실화 클러스터를 포함하는 제2 아미노산 서열 및 선택적으로 추가의 아미노산 서열이 존재할 수 있다. 상기 O-글리코실화 부위의 클러스터는 알려져 있는 포유동물, 구체적으로 인간 단백질 글리코실화 단백질의 아미노산 서열에 기반할 수 있다.
상기 제2 아미노산 서열은 하기 O-글리코실화 클러스터들의 하나 이상을 포함할 수 있다:
서열번호: 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 20의 서열에서, X는 임의의 천연 아미노산을 나타낸다.
서열번호: 9 및 11은 vWF에서 발견되었고 및 서열번호: 13, 15, 17, 19 및 21은 FVIII의 B-도메인으로부터 유래된다.
상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 20으로부터 선택된 서열들의 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 제2 아미노산 서열은 상기 서열들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 제2 아미노산 서열은 바람직하게 서열번호: 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 20의 서열들 중 하나의 다수의 카피를 포함한다. 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 20의 다수의 카피의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 9, 11, 13, 15, 17, 19 및 21로부터 선택된 서열들의 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 제2 아미노산 서열은 상기 서열들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 제2 아미노산 서열은 바람직하게 서열번호: 9, 11, 13, 15, 17, 19 및 21의 서열들 중 하나의 다수의 카피를 포함하다. 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 9, 11, 13, 15, 17, 19 및 21의 다수의 카피의 조합을 더 포함할 수 있다.
바람직한 일 구체예에 따르면 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 8의 하나 이상의 카피를 포함한다.
더욱이, 상기 제2 아미노산 서열은 자연적으로 발생하는 글리코실화 단백질의 서열과 특정 퍼센트의 동일성을 가질 수 있다. 자연적으로 발생하는 단백질에 대한 동일성의 수준은 바람직하게 80 %, 더 바람직하게 적어도 90 %이다.
대안으로서, 상기 제2 아미노산 서열에서 O-글리코실화 부위의 아미노산 서열은 전부 합성될 수 있다. 본원에서 사용되는 전부 합성된 아미노산 서열은 특정 포유동물 단백질에서 알려져 있는 단백질에 기반하지 않은 서열이다.
일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드에서 인간 단백질 또는 그의 단편과 동일하거나 또는 상동인 아미노산에 제2 아미노산 서열을 연결하는 공유결합 링커 (covalent linker)는 펩티드 결합, 화학적 링커, 또는 글리코시드 결합으로부터 선택된다. 이와 관련하여 적격인 화학적 링커는 하기와 같다:
- 비스말레이미도에탄, 1,8-비스말레이미도-디에틸렌글리콜과 같은 아민 링커에 대한 아민,
- 숙신이미딜 아이오도아세테이트, N-α-말레이미도아세트-옥시숙신이미드 에스테르와 같은 술프히드릴 링커에 대한 아민,
- 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드와 같은 아민 링커에 대한 카르복실 및
- N-β-말레이미도프로피온산 히드라지드, N-ε-말레이미도카프로산 히드라지드와 같은 카르보히드레이트 링커에 대한 술프히드릴.
본 발명에 따른 융합 단백질의 링커는 상기 융합 단백질을 정의하는 제1 및 제2 아미노산 서열을 분리하는 스페이서 (spacer) 펩티드 서열에 의해 형성될 수 있다. 상기 스페이서 펩티드 서열은 개별의 단백질 또는 펩티드 부분의 올바른 폴딩을 촉진시킬 수 있고 또한 상기 개별의 단백질 또는 펩티드 부분이 그들의 개별 기능적 특성을 유지할 가능성을 더 높일 수 있다. 스페이서 펩티드 서열은 완전한 융합 단백질 DNA 서열을 구성하는 개별의 DNA 단편들의 프레임내 조립 중에, 즉 PCR 오버랩핑 또는 DNA 결찰 중에 융합 단백질 DNA 서열로 삽입될 수 있다.
펩티드 결합은 전장 글리코실화 폴리펩티드가 융합 단백질로 즉시 발현될 수 있다는 이점을 갖는다.
상기 제2 아미노산 서열은 상기 제1 아미노산 서열로 화학적 링커에 의해 첨가되고 그후 상기 단백질을 발현할 수 있다.
실시예에서 개시되는 바와 같이, 구체적으로 vWF 및 O-글리코실화 클러스터 1 및/또는 2를 포함하는 단편은 SIGLECs에 결합한다.
그러므로, 일 구체예에 따르면 상기 인간 단백질은 FVIII 또는 그의 단편이다. 따라서, 상기 글리코실화 폴리펩티드에서 FVIII에 대한 서열 동일성은 적어도 90%, 더 바람직하게 적어도 95% 및 가장 바람직하게 적어도 98%이다. 바람직한 일 구체예에 따르면 상기 제1 아미노산 서열은 서열번호: 1의 아미노산 764 내지 1268과 동일하거나 또는 상동이다.
상기 제2 아미노산 서열의 길이는 바람직하게 5 내지 100개의 아미노산, 더 바람직하게 10 내지 80개의 아미노산, 가장 바람직하게 20 내지 70개의 아미노산의 범위에 있다.
일 구체예에 따르면 상기 제2 아미노산은 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268에 적어도 98% 상동이다. 바람직하게, 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268과 동일하다. 더 바람직한 일 구체예에 따르면 제2 아미노산 서열은 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268의 2개의 연속하는 카피와 적어도 98% 상동이다. 바람직하게, 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268의 2개의 연속하는 카피와 동일하다.
본 발명에 따른 대표적인 융합 단백질은 Seq12이다. Seq12는 하기 아미노산 서열을 갖는다 (서열번호: 2):
하기 서열 (서열번호: 3)은 부가의 12개의 아미노산 시그날 펩티드 (진하게 및 밑줄)를 갖는 Seq12를 나타낸다. 상기 펩티드의 발현은 Seq12의 모노머 형태를 제공한다. 상기 시그날 펩티드는 효소적으로 절단된다.
본 발명에 따른 추가의 대표적인 융합 단백질은 시그날 펩티드 (진하게 및 밑줄)를 갖는 프로펩티드 (진하게) 및 Seq12를 포함하는 Pro-Seq12이다. Pro-Seq12는 서열번호: 4로 확인된다:
프로-Seq12의 발현은 다이머의 형성을 유도한다. 상기 펩티드 다이머는 또한 상기 프로펩티드의 절단 후에도 남아있다.
일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 764 내지 1268과 적어도 98% 동일한 제1 아미노산 서열을 포함한다. 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268의 2개의 연속하는 카피와 적어도 98% 상동이다.
일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드는 인간 세포-주에서 발현에 의해 생산된다. 일반적으로 임의의 인간 세포-주는 글리코실화 폴리펩티드의 발현에 적합하다. 유익한 글리코실화 펩티드는 특히 HEK 세포-주에 의해 수득된다.
상기 글리코실화 폴리펩티드의 생산을 위한 HEK 세포-주의 예로는 HEK 293 F, Flp-InTM-293 (Invitrogen, R75007), 293 (ATCC® CRL-1573), 293 EBNA, 293 H (ThermoScientific 11631017), 293S, 293T (ATCC® CRL-3216TM), 293T/17 (ATCC® CRL11268TM), 293T/17 SF (ATCC® ACS4500TM), HEK 293 STF (ATCC® CRL 3249TM), HEK-293.2sus (ATCC® CRL-1573TM)이다. 상기 폴리펩티드의 생산을 위한 바람직한 세포주는 세포주로서 HEK 293 F이다.
발현을 위해 숙주 세포로서 적합한 다른 세포주는 인간 골수성 백혈병 세포로부터 유래된 세포주를 포함한다. 숙주 세포의 특정 예로는 K562, NM-F9, NM-D4, NM-H9D8, NM-H9D8-E6, NM H9D8- E6Q12, GT-2X, GT-5s 및 상기 숙주 세포들 중 어느 하나로부터 유래된 세포이다. K562는 American Type Culture Collection에 제출된 인간 골수성 백혈병 세포주 (ATCC CCL-243)이다. 나머지 세포주는 K562 세포로부터 유래되고 또한 특정 글리코실화 특성을 위해 선택되어 진다.
대안의 일 구체예에 따르면 하나 이상의 글리코실화 부위는 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열내에 위치한다. 이는 포유동물 단백질 또는 단편의 아미노산 서열내에 존재하지 않는 O-글리코실화 부위가 상기 글리코실화 폴리펩티드 내에 상동 또는 동일한 아미노산 서열내에서 발견되는 것으로 이해되어야 한다.
상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열내에 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 상기 서열내에 삽입될 수 있다. 대안으로서 상기 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 상기 포유동물 단백질의 아미노산을 대체할 수 있다. 아미노산 대체는 상기 폴리펩티드 사슬의 크기를 변화시키지 않으므로, 따라서 상기 단백질의 3차원 구조에 영향을 덜 미치기 때문에 바람직하다.
상기 아미노산 서열 내에 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 바람직하게 상기 단백질의 결합 부위 또는 활성 중심을 형성하지 않는 서열의 일부에 있다. 더욱이, 상기 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 바람직하게 상기 폴딩된 단백질의 표면에 노출되는 아미노산 위치에 첨가된다. 상기 단백질의 활성 또는 완전성 (integrity)에 최소한의 영향을 달성하기 위해, 상기 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 상기 단백질의 가요성 루프에 첨가될 수 있다.
FVIII 단백질의 경우에, 상기 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 바람직하게 B-도메인의 위치 또는 이를 대체하는 위치에 첨가된다.
일 구체예에서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 예컨대 반감기 또는 안정성을 향상시키기 위해 하나 이상의 생체적합성 폴리머와의 부착에 의해 변형된다. 적합한 생체적합성 폴리머는 폴리알킬렌 옥시드 예컨대, 한정 없이, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 덱스트란, 콜로민산 (colominic acids) 또는 다른 탄수화물 기반 폴리머, 아미노산의 폴리머, 비오틴 (biotin) 유도체, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리카르복실레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌-코-말레산 무수물, 폴리스티렌-코-말산 무수물, 폴리옥사졸린, 폴리아크릴로일모르폴린, 헤파린, 알부민, 셀룰로스, 키토산의 가수분해물, 전분 예컨대 히드록시에틸-전분 및 히드록시 프로필-전분, 글리코겐, 아가로스 및 그의 유도체, 구아검 , 풀루란, 이뉼린 (inulin), 크산탄 검, 카라기난, 펙틴, 알긴산 가수분해물, 다른 생체-폴리머 및 그의 임의의 동등물을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 다른 구체예에서, 상기 폴리머는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)이다. 다른 유용한 폴리알킬렌 글리콜 화합물은 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리부틸렌 글리콜 (PBG), PEG―글리시딜 에테르 (Epox-PEG), PEG-옥시카르보닐이미다졸 (CDI-PEG), 분지된 폴리에틸렌 글리콜, 직쇄형 폴리에틸렌 글리콜, 포크된 (forked) 폴리에틸렌 글리콜 및 다중-아암 (multi-armed) 또는 "슈퍼 분지된 (super branched)" 폴리에틸렌 글리콜 (star-PEG)이다. 상기 생체적합성 폴리머는 바람직하게 상기 폴리펩티드에 하기 잔기들 -SH, OH, -COOH 중 하나에 의해 연결된다.
일 구체예에 따르면 상기 글리코실화 폴리펩티드는 이량체 또는 다량체를 형성할 수 있다. 이량체 및 구체적으로 다량체의 형성으로 근접한 O-글리칸 또는 O-글리칸 클러스터의 수를 증가시킨다. 그러므로, 하나의 세포에서 SIGLECs와 O-글리칸이 더 상호작용할 수 있다. 더욱이, 상기 O-글리칸은 가깝게 위치한 여러 SIGLEC 발현 세포와 상호작용하여, 면역 관용을 증가시킬 수 있다.
다량체화 (multimerization)는 상기 글리코실화 폴리펩티드가 기반하는 포유동물 단백질의 아미노산 서열에서 다량체화 도메인의 결과일 수 있다. 대안으로서, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 다량체는 다량체화 도메인을 상기 글리코실화 폴리펩티드의 아미노산 서열로 도입시킴으로써 형성될 수 있다.
다량체를 형성하는 본 발명에 따른 융합 단백질의 예로는 다량체화 서열인 vWF의 "시스테인 노트 도메인 (cystein knot domain)" (밑줄) 뿐만 아니라 시그날 펩티드 (진하게 및 밑줄)을 갖는 프로펩티드 (진하게) 및 Seq12를 포함하는 Pro-Seq12-Mult이다. Pro-Seq12-Mult는 서열번호: 5로 확인된다:
대안으로서 상기 글리코실화 폴리펩티드의 다량체화는 폴리머 또는 리포솜으로의 결합에 의해 수득될 수 있다.
글리코실화
폴리펩티드의 용도
상기에서 정의된 바와 같이 본 발명자들은 시알일화 코어 2 O-글리칸 및/또는 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸을 포함하는 글리칸 조성물을 갖는 단백질이 정의된 SIGLECs와 상호작용하여 포유동물의 면역계의 세포에 영향을 주는 것을 발견하였다. 구체적으로 글리코실화 폴리펩티드는 감소된 면역 반응을 나타낸다. 그러므로 이러한 글리코실화 폴리펩티드가 제2 단백질과 투여되는 경우 제2 단백질에 대한 환자의 면역 반응에 영향을 줄 수 있다. 그러므로 시알일화 코어 2 O-글리칸 및/또는 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸을 갖는 글리코실화 폴리펩티드가 사용되어 단백질, 구체적으로 복합 투여시에 치료 단백질에 대한 환자의 면역 반응을 변형, 구체적으로 감소시킬 수 있다.
그러므로, 제2 양상에 따르면, 본 발명은 치료 단백질의 면역 반응을 감소시키기 위해, SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs로의 결합을 나타내고 또한 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다.
바람직하게 상기 면역 반응을 감소시키는데 사용되는 글리코실화 폴리펩티드는 시알일화 코어 2 O-글리칸 및/또는 시알일화 연장된 코어 1 O-글리칸을 포함한다. 더 바람직하게 상기 글리코실화 폴리펩티드는 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드로 정의된다.
상기 사용은 또한 치료 단백질로 환자를 치료하는 방법으로 개시될 수 있고, 상기 방법은 SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs에 대한 결합을 나타내고 또한 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드를 치료 단백질의 면역 반응을 감소시키기 위해 투여하는 것을 포함한다.
조성물 및 단백질 복합체
따라서, 본 발명에 따른 개념, 즉 예컨대 하나 이상의 시알일화 코어 2 O-글리칸의 첨가로 인간 단백질의 감소된 면역 반응은 융합 단백질의 제조 또는 O-글리코실화 부위로 아미노산의 삽입 또는 대체에 의해서 뿐만 아니라 상기 제2 양상에 따른 용도에 개시된 바와 같은 부가의 폴리펩티드의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 이는 면역 반응이 감소되는 글리코실화 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 조성물의 형성을 유도한다.
따라서, 제3 양상에서 본 발명은 또한 제1 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드이고 및 상기 제2 폴리펩티드는 제2 포유동물, 구체적으로 인간 단백질과 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드와 비교하여, 상기 조성물은 SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs로부터 선택된 하나의 SIGLEC에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
또한, SIGLEC에 대한 증가된 결합 친화도를 갖는 폴리펩티드에 결합 파트너를 제공할 수 있어서, 상기 2개의 폴리펩티드의 복합체는 상기 폴리펩티드와 비교하여 SIGLEC에 대한 증가된 결합 친화도를 가질 수 있다.
그러므로, 제3 양상에 따르면, 본 발명은 제1 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 제1 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드이고 및 상기 제2 폴리펩티드는 제2 포유동물, 구체적으로 인간 단백질과 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드와 비교하여:
- 상기 조성물은 선택된 SIGLEC에 대해 증가된 결합 친화도를 갖고; 및/또는
- 상기 복합체에 대해 인간의 면역 반응은 감소되었고; 및/또는
- 상기 복합체에 대해 인간의 면역 관용은 증가되었다.
상기 제2 인간 단백질은 바람직하게 인간 혈액 단백질이다. 상기 인간 혈액 단백질은 인간 혈액 응고 인자, 수송 단백질, 프로테아제 저해제, 면역글로불린, 세포 관련 혈장 단백질, 아포지질단백질, 보체 인자, 성장 인자, 항혈관형성 단백질, 고도의 글리코실화 단백질, 혈액 인자 또는 다른 인간 혈액 단백질일 수 있다.
상기 인간 혈액 응고 인자는 구체적으로 피브리노겐, 피브린 모노머, 프로트롬빈, 트롬빈, FV/FVa, FX/FXa, FIX/FIXa, FVII/FVIIa, FVIII/FVIIIa, FXI/FXIa, FXII/FXIIa, FXIII/FXIIIa, 폰 빌레브란트 인자, 및 ADAMTS13으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 수송 단백질은 알부민, 트란스페린, 세룰로플라스민, 합토글로빈, 헤모글로빈, 및 헤모펙신으로부터 선택될 수 있다.
가능한 프로테아제 저해제는, 예컨대, β-안티트롬빈, α-안티트롬빈, 산화된-안티트롬빈, 2-마크로글로불린, Cl-저해제, 조직 인자 경로 저해제 (TFPI), 헤파린 보조인자 II, 단백질 C 저해제 (PAI-3), 단백질 C, 단백질 S, 및 단백질 Z이다.
면역글로불린의 예로는 가령 폴리클로날 항체 (IgG), 모노클로날 항체, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgA1, IgA2, IgM, IgE, IgD, 및 Bence Jones 단백질이다.
상기 세포 관련 혈장 단백질은 예를 들어, 피브로넥틴, 트롬보글로불린, 혈소판 인자 4일 수 있다. 아포지질단백질의 예로는 아포 A-I, 아포 A-II, 및 아포 E이다.
본 발명에 따른 보체 인자는 예컨대 인자 B, 인자 D, 인자 H, 인자 I, C3b-불활성화제, 프로페르딘, C4-결합 단백질 등이다.
성장 인자의 예로는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 전환 성장 인자 알파 (TGF-α), 전환 성장 인자 베타 (TGF-β), 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 및 간세포 성장 인자를 포함한다.
항혈관형성 단백질은 잠재-안티트롬빈, 전잠재-안티트롬빈, 산화된-안티트롬빈 및 플라스미노겐을 포함한다.
고도의 글리코실화 단백질의 예로는 알파-1-산 당단백질, 안티키모트립신, 인터-α-트립신 저해제, α-2-HS 당단백질, C-반응성 단백질이고, 혈액 인자는 예컨대, 가령 에리트로포에이틴, 인터페론, 종양 인자, tPA, gCSF일 수 있다.
다른 인간 혈액 단백질은 히스티딘-풍부 당단백질, 만난 결합 렉틴, C4-결합 단백질, 피브로넥틴, GC-글로불린, 플라스미노겐/플라스민, α-1 마이크로글로불린, C-반응성 단백질을 포함한다.
상기 제2 인간 단백질은 구체적으로 vWF, FVIII, FVII/FVIIa, FIX, ADAMTS13으로부터 선택된다.
상기 제3 양상에 따른 조성물은 구체적으로 상기 제1 및 제2 폴리펩티드의 단백질 복합체이다.
상기 제1 폴리펩티드는 바람직하게 글리코실화되고 또한 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함한다. 상기 제2 폴리펩티드는 포유동물, 구체적으로 인간 단백질과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 제2 폴리펩티드에 대해 인간의 면역 반응을 감소시키기 위해, 제1 폴리펩티드는 상기 제2 폴리펩티드와 복합체를 형성한다.
단백질 복합체 형성을 위해, 상기 제1 폴리펩티드는 구체적으로 결합 도메인을 포함하고, 이는 상기 제2 폴리펩티드 및 글리코실화 도메인에 결합하도록 한다. 상기 글리코실화 도메인은 구체적으로 하나 이상의 O-글리코실화 부위, 바람직하게 O-글리코실화 클러스터를 포함한다.
일 구체예에 따르면, 상기 제2 폴리펩티드는 FVIII 단백질이고 및 상기 제1 폴리펩티드는 vWF의 FVIII 결합 도메인 및 시알일화 코어 2 O-글리칸이 결합되는 하나 이상의 O-글리코실화 부위를 포함한다.
상기 조성물의 바람직한 예는 P00451의 아미노산 20 내지 2.351로 확인된 서열에 대해 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 FVIII 단백질 및 서열번호: 1의 아미노산 764 내지 935에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 결합 파트너로서의 제1 폴리펩티드의 단백질 복합체이다.
상기 제3 양상의 단백질 복합체의 일 구체예에 따르면 상기 제1 폴리펩티드는 상기 제1 양상에 따른 폴리펩티드이다.
추가의 구체예에 따르면, 상기 제2 폴리펩티드는 예를 들어 FVIII, FVII, FIX 및 ADAMTS13으로부터 선택될 수 있다.
상기 제3 양상의 일 구체예에서, 상기 제1 폴리펩티드는 인간 vWF의 적어도 하나의 단편을 포함하고 및 제2 폴리펩티드는 FVIII 단백질, 구체적으로 전장 FVIII 단백질, B-도메인 결실된 FVIII 단백질 또는 B-도메인의 일부가 링커에 의해 대체되어진 FVIII 단백질이다. 일 구체예에 따르면 상기 제1 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 764 내지 1268에 의해 정의되고, 이는 HEK-세포, 구체적으로 HEK 293F-세포에서 생산된다.
추가의 구체예에 따르면 상기 제1 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 764 내지 1268 및 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268의 하나의 카피에 의해 정의된다. 더욱이, 상기 제1 폴리펩티드는 서열번호: 2, 서열번호: 3, 서열번호: 4, 및 서열번호: 5로부터 선택된 아미노산 서열에 의해 정의될 수 있다.
실시예에 개시된 바와 같이, SIGLECs, 구체적으로 SIG-5, SIG-7, SIG-8 및/또는 SIG-9에 대해 향상된 결합 친화도를 갖는 단백질은 세포-주 HEK 293F에서 생산될 수 있다. 그러므로, 상기 단백질 복합체의 추가의 구체예에 따라 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 인간 세포-주, 바람직하게 HEK 세포-주에서 권장된 발현에 의해 생산된다. 상기 글리코실화 폴리펩티드의 생산을 위한 HEK 세포-주의 예로는 HEK 293 F, Flp-InTM-293, 293, 293 EBNA, 293 H, 293S, 293T, 293T/17, 293T/17 SF, HEK 293 STF, 및 HEK-293.2sus이다. 상기 폴리펩티드의 생산을 위한 바람직한 세포주는 세포주로서 HEK 293 F이다.
상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 별개의 재조합 발현에 의해 생산되고 이후에 결합될 수 있다. 대안으로서, 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 동일한 세포에서 재조합으로 발현된다. 이를 위해, 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 동일한 벡터 또는 2개의 상이한 벡터에 의해 코딩될 수 있다.
폴리뉴클레오티드
제4 양상에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 DNA 분자 또는 RNA 분자일 수 있다. 상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 바람직하게 DNA 분자, 구체적으로 cDNA 분자이다. 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 단리 또는 클로닝하는데 사용되는 기술은 당분야에 알려져 있고 및 게놈 DNA로부터의 단리, cDNA로부터의 제조, 또는 그의 조합을 포함한다. 이러한 게놈 DNA로부터 폴리뉴클레오티드의 클로닝은, 예컨대, 공유된 구조적 특성을 갖는 클로닝된 DNA 단편을 검출하기 위해 잘-알려져 있는 폴리머라제 연쇄 반응 (polymerase chain reaction: PCR) 또는 발현 라이브러리의 항체 스크리닝 (antibody screening)을 사용하여 수행될 수 있다 (예컨대, Innis et al, 1990 참조) PCR: A Guide to Methods and Application, Academic Press, New York. 리가제 연쇄 반응 (ligase chain reaction: LCR), 결찰 활성화 전사 (ligation activated transcription: LAT) 및 폴리뉴클레오티드-기반 증폭 (polynucleotide-based amplification: NASBA)과 같은 다른 핵산 증폭 절차가 사용될 수 있다.
상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호: 2, 서열번호: 3, 서열번호: 4, 서열번호: 5로 구성된 그룹으로부터 선택된 서열과 유사하거나 또는 동일한 아미노산 서열을 갖는 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자일 수 있다.
구체적으로, 상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호: 2에 대해 적어도 90 %, 바람직하게 적어도 95 %, 더 바람직하게 적어도 98 %, 가장 바람직하게 100 %의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자일 수 있다. 더욱이, 상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호: 3에 대해 적어도 90 %, 바람직하게 적어도 95 %, 더 바람직하게 적어도 98 %, 가장 바람직하게 100 %의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자일 수 있다. 일 구체예에 따르면 상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호: 4에 대해 적어도 90 %, 바람직하게 적어도 95 %, 더 바람직하게 적어도 98 %, 가장 바람직하게 100 %의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자이다. 일 구체예에 따르면, 상기 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호: 5에 대해 적어도 90 %, 바람직하게 적어도 95 %, 더 바람직하게 적어도 98 %, 가장 바람직하게 100 %의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자이다.
발현 벡터
제5 양상에서 본 발명은 또한 본 발명의 제4 양상에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터에 관한 것이다.
상기 발현 벡터는 바람직하게 제어 요소 (control elements) 예컨대 프로모터, 및 전사 및 번역 정지 시그날을 더 포함한다. 상기 제4 양상에 따른 폴리뉴클레오티드 및 상기 제어 요소는 함께 결합하여 재조합 발현 벡터를 생산하고 이는 하나 이상의 제한 부위를 포함하여 상기 부위에서 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 삽입 또는 치환될 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 발현을 위한 적절한 발현 벡터로 삽입될 수 있다. 상기 발현 벡터를 형성할 때, 상기 코딩 서열은 상기 발현 벡터내에 위치하여 상기 코딩 서열은 발현을 위해 적합한 제어 서열과 작동가능하게 연결된다.
상기 재조합 발현 벡터는 재조합 DNA 절차로 편리하게 처리될 수 있고 및 본 발명의 제4 양상의 폴리뉴클레오티드의 발현을 초래할 수 있는 임의의 벡터 (예컨대, 플라스미드 또는 바이러스)일 수 있다. 상기 발현 벡터의 선택은 통상적으로 상기 발현 벡터가 도입될 숙주 세포와 상기 발현 벡터의 적합성 (compatibility)에 의존할 것이다. 상기 발현 벡터는 선형 또는 폐쇄 원형 플라스미드일 수 있다.
상기 발현 벡터는 바람직하게 포유동물 세포에서 발현에 적합한다. 상기 발현 벡터는 자율 복제 벡터 (autonomously replicating vector), 즉 복제가 염색체 복제와 독립적인 염색체외 실체물, 예컨대 플라스미드, 염색체외 요소, 미니염색체 (minichromosome), 또는 인공 염색체로 존재하는 벡터일 수 있다. 자율 복제의 경우, 상기 벡터는 문제의 숙주 세포에서 자율적으로 상기 벡터를 복제할 수 있는 복제 기원을 더 포함할 수 있다. 상기 복제 기원은 세포에서 기능하는 자율 복제를 매개하는 임의의 플라스미드 복제인자일 수 있다. 용어 "복제 기원 (origin of replication)" 또는 "플라스미드 복제인자 (plasmid replicator)"는 플라스미드 또는 벡터가 인 비보에서 복제할 수 있는 폴리뉴클레오티드를 의미한다.
상기 벡터는 바람직하게, 상기 숙주 세포로 도입될 때, 게놈으로 통합되고 상기가 통합되어진 염색체(들)과 함께 복제되는 벡터이다. 상기 숙주 세포 게놈으로의 통합의 경우, 상기 발현 벡터는 상동 또는 비-상동 재조합에 의한 게놈으로의 통합을 위해 발현 벡터의 임의의 다른 요소에 의존할 수 있다. 대안으로서, 상기 벡터는 상기 염색체내 정확한 위치에서 숙주 세포의 게놈으로 상동성 재조합에 의해 통합을 지시하기 위한 추가의 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 벡터는 바람직하게, 형질전환된, 형질감염된, 형질도입되는 등의 세포를 용이하게 선택하도록 하는 하나 이상의 (예컨대, 수 개의) 선별가능한 마커를 포함한다. 선별가능한 마커는 살생제 또는 바이러스 저항, 중금속에 대한 저항, 영양요구균주 (auxotrophs)에 대한 원영양성 (prototrophy)을 제공하는 유전자 산물이다.
본 발명의 재조합 발현 벡터를 구축하기 위해 상기에 개시된 요소들을 결찰하는데 사용되는 절차는 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있다 (예컨대, Sambrook et al., 1989, supra 참조).
일 구체예에 따르면 상기 제5 양상에 따른 벡터의 벡터 백본 (backbone)은 pCDNA3, pCDNA3.1, pCDNA4, pCDNA5, pCDNA6, pCEP4, pCEP-puro, pCET1019, pCMV, pEF1, pEF4, pEF5, pEF6, pExchange, pEXPR, pIRES, 및 pSCAS로부터 선택된다.
상기 제5 양상에 따른 벡터는 일시적으로 또는 비일시적으로 숙주 세포로 형질전환될 수 있다. 상기 숙주 세포는 상기에 열거된 임의의 세포일 수 있다. 바람직하게 상기 숙주 세포는 HEK 293F이다.
의학적 용도 및 치료 방법
상기에 개시된 바와 같이, 본 발명에 따른 글리코실화 폴리펩티드 및 조성물, 구체적으로 단백질 복합체는 환자, 구체적으로 인간 환자에서 면역 반응을 감소시키는 이점을 갖는다. 그러므로, 글리코실화 폴리펩티드 및 단백질 복합체는 구체적으로 의학적 치료를 위한 활성 성분들로 유용하다.
제6 양상에 따르면, 본 발명은 의학적 치료에서 사용하기 위한 상기 제1 양상에 따라 정의된 글리코실화 폴리펩티드를 제공한다. 대안으로서, 상기 제6 양상에 따르면 본 발명은 의학적 치료에 사용하기 위한 상기 제3 양상에 따라 정의된 조성물을 제공한다. 바람직하게, 상기 치료 또는 예방은 출혈 질환이다.
그러므로, 본 발명의 제6 양상은 또한 환자의 출혈 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 제1 양상에 따른 글리코실화 폴리펩티드 또는 상기 제3 양상에 따른 조성물, 구체적으로 단백질 복합체를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 "출혈 질환 (bleeding disorder)"은 정상적인 지혈이 손상된 질병 또는 병태를 나타낸다. 상기 출혈 질환은 예를 들어, 혈우병 A, 혈우병 B, 인자 VIII 결핍, 인자 XI 결핍, 폰 빌레브란트 질환, 글란츠만 혈소판기능저하증 (Glanzmann's Thrombasthenia), 버나드 슐리어 증후군 (Bernard Soulier Syndrome), 특발 저혈소판 자색반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura), 뇌내 출혈 (intracerebral hemorrhage), 외상 (trauma), 외상성 뇌 손상 (traumatic brain injury) 등일 수 있다.
본원에서 사용되는, "혈우병 (hemophilia)"은 혈우병이 없는 건강한 개체에서의 혈액 응고 형성 시간과 비교하여, 증가된 혈액 응고 형성 시간과 관련된 출혈 질환 그룹을 나타낸다. "혈우병"은 결함 있는 인자 VIII의 생산을 유도하는 질환인 혈우병 A, 및 결함 있는 인자 IX의 생산을 유도하는 질환인 혈우병 B 둘 다를 나타낸다.
상기 출혈 질환은 바람직하게 혈우병이다. 상기 치료는 예를 들어 PUPS (Previously untreated patients)의 혈우병 치료 또는 면역 관용 유도 (ITI) 치료일 수 있다.
상기 제3 양상의 대안의 구체예에 따르면 본 발명은 출혈 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 제2 양상에 따라 정의된 단백질 복합체를 제공한다.
상기 치료는 바람직하게 환자에게 유효한 양의 상기 글리코실화 폴리펩티드 또는 조성물, 구체적으로 단백질 복합체를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 상기 글리코실화 폴리펩티드 또는 조성물, 구체적으로 단백질 복합체는 단독으로 또는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체로 제형화된 콘쥬게이트의 유효한 양을 포함할 수 있다. 상기 구체예들의 약학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조되고 피험체에게 투여될 수 있다. 예컨대 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al., eds., McGraw―Hill Professional (10th ed., 2001); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins (20th ed., 2003); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Ansel et al. (eds), Lippincott Williams & Wilkins (7th ed., 1999) 참조한다. 또한, 상기 구체예들의 약학적 조성물은 다른 의학적으로 유용한 약물 또는 생물학적 작용제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 통상적으로 치료적으로 유효한 양의 글리코실화 폴리펩티드 또는 단백질 복합체를 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 당 분야에 알려져 있거나 또는 확립된 임의의 담체이다. 예시되는 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 발열성 물질 제거수 (pyrogen-free water) 및 멸균 발열성 물질 제거 식염수 용액을 포함한다. 본 구체예에 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 다른 형태는, 제형의 사용 형태에 따라 통상적으로 사용되는, 결합제, 붕해제, 표면활성제, 흡수 촉진제, 수분 보유제, 흡수제, 윤활제, 충전제, 증량제 (extenders), 수분 부여제 (moisture imparting agents), 보존제, 안정화제, 유화제 (emulsiers), 가용화제 (solubilising agents), 삼투압을 조절하는 염, 희석제 예컨대 버퍼 및 부형제를 포함한다. 상기는 결과의 제형의 유닛 용량에 따라 선택적으로 선별 및 사용된다.
인 비보 적용을 위해, 상기 글리코실화 폴리펩티드, 단백질 복합체 또는 약학적 조성물은 환자에게 임의의 관습적인 투여 경로, 예컨대 경구, 비경구 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내 주사, 피하 주사, 복강내 주사 (intra-peritoneal injection), 근육내 주사 및 복강내 주사 (intraperitoneal injection), 액제 (liquid agents), 현탁액 (suspensions), 에멀젼 (emulsions) 및 점적제 (dripping agents)를 포함한다. 비경구 투여를 위해 상기 글리코실화 폴리펩티드, 단백질 복합체 또는 약학적 조성물은 주사가능한 제제 예컨대 액제 또는 현탁액이어야 한다.
다른 구체예에서, 상기 글리코실화 폴리펩티드, 단백질 복합체 또는 약학적 조성물은 경구로 환자에게 투여된다. 상기 구체예에서, 약물의 형태는 고체 제형 예컨대 정제, 코팅된 정제, 분말 제제, 과립, 캡슐 및 환제 (pills), 액체 제형 예컨대 액제 (예컨대, 점안제, 점비제), 현탁액, 에멀젼 및 시럽, 흡입제 예컨대 에어로졸제, 분무제 및 네불라이저 (nebulizers), 및 리포좀 함입제를 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 상기 글리코실화 폴리펩티드, 단백질 복합체 또는 약학적 조성물은 피험체의 기관 (trachea) 및/또는 폐를 표적으로 하기 위해 환자의 호흡기로 흡입에 의해 투여된다. 상기 구체예에서, 상업적으로 이용가능하다.
상기 제6 양상의 일 구체예에 따르면 사용을 위한 글리코실화 폴리펩티드 또는 조성물, 구체적으로 단백질 복합체로서, 상기 사용은 정맥내 또는 비-정맥내 주사를 포함한다. 상기 비-정맥내 주사는 바람직하게 피하 주사이다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 더 개시될 것이다.
실시예
실시예
1 -
SIGLECs에
대한 전장 폰
빌레브란트
인자 (
vWF
)의 결합:
1.1. 실험 절차
재조합 SIG-2, SIG-5, SIG-7, SIG-F (인간 SIG-8의 마우스 동등물), SIG-9 및 SIG-10은 R&D Systems으로부터 Fc-융합 단백질로 입수되었다. 먼저, 단백질 A (SERVA Feinbiochemica GmbH & Co)를 플레이트 상에 0.5 μg/웰의 농도로, 4 ℃에서 밤새 (over night: O/N) 코팅하였다. 세척 버퍼 (20 mM HEPES, 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% BSA)에 의한 블록킹 (blocking) 및 세척 단계들 후에, Fc-융합 SIGLECs 또는 대조군 항체들을, 5μg/ml 농도로 37℃에서 1시간의 인큐베이션에 의해 단백질 A에 결합시켰다. 항 vWF-pAb (Dako, #A0082)를 포지티브 대조군으로 및 항-닭 IgY (Sigma Aldrich, # C2288)를 네가티브 대조군으로 항체 Fc 부분을 통해 고정시켰다.
혈장 유래된 VWF (pdVWF)를 EZ-LinkTM Sulfo-NHS-비오틴 비오티닐화 키트 (Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 비오티닐화하였다. 비오티닐화, vWF의 농도 시리즈들을 0 내지 0.8 μg/mL의 농도로 상기 웰에 적용하였다. 세척 버퍼로 5회의 세척 단계들 후에, 상기 HRP-결합된 스트렙타비딘 (Thermo Fisher Scientific, #31001)을 상기 웰에 첨가하였고 및 37℃에서 1시간 동안 인큐베이트한 후에 후속하는 5회의 세척 단계를 수행하였다.
결합된 비오티닐화 pdvWF의 시각화를 위해, 상기 웰을 o-페닐렌디아민 디히드로클로리드 기질 (SIGMAFAST TM OPD, #P9187, Sigma Aldrich)와 인큐베이트하였다. 후속하여 492 nm에서 흡광도를 측정하였다.
1.2 결과
도 1에 개시된 바와 같이 492 nm에서의 흡광도는 SIG-5, SIG-7, SIG-F, 및 SIG-9와의 결합 실험에서 vWF의 개시 농도에 따라 증가한다. 상기 값은 상기 포지티브 대조군 (항-vWF)보다 약간 높거나 (SIG-F 및 SIG-9) 또는 낮았다 (SIG-5 및 SIG-7). 대조적으로, SIG-2, SIG-10 및 네가티브 대조군 항-닭 IgY와의 결합 실험에서의 흡광도는 농도에 관계 없이 약 0이었다.
따라서, vWF는 농도-의존성 방식으로 SIG-5, SIG-7, SIG-F, 및 SIG-9에 결합한다. 한편 vWF는 SIG-2 및 SIG-10에 결합하지 않는다.
실시예
2 -
vWF
단편의
SIGLECs로의
결합
2.1 실험 절차
vWF의 C- 및 N-말단 단편을 V8 프로테아제로 제조하였고 (Thermo Fisher Scietific, # 201959)] 소화는 3시간 동안, 37 ℃, 300 rpm에서, 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl pH 7.8 버퍼 중에 1:100의 효소 대 단백질 w/w 비율을 사용하여 수행하였고 및 MonoQ 5/50 GL 컬럼 상에서 음이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다 (GE Healthcare # 17-5166-01). 러닝 버퍼 (running buffer)는 20 mM Tris-HCl pH 7.4이고, 및 용출 버퍼 (elution buffer)는 20 mM Tris-HCl, 500 mM NaCl pH 7.4이다. 단편들을 Superose 6 10/300 GL 컬럼 (GE Healthcare # 17-5172-01) 상에서 러닝 버퍼로 100mM NaCl을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 더 정제 및 탈염 (desalted)시켰다.
수득된 단편들 (C-말단 및 N-말단)은 도메인 및 글리코실화 부위의 확인과 함께 도 2에 개략적으로 나타내었다.
상기 정제된 vWF C-말단 단편 및 vWF N-말단 단편을 EZ-LinkTM Sulfo-NHS-비오틴 비오티닐화 키트 (Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 비오티닐화하였고 및 SIGLECs로의 결합은 실시예 1에 개시된 바와 같이 측정되었고 상기 vWF C-말단 단편 및 vWF N-말단 단편의 농도는 1 μg/mL이다.
2.2 결과
도 3에 개시된 흡광도 값에 기반하여, 대부분의 O-글리코실화 부위 및 2 O-글리칸 클러스터 (클러스터 1 및 클러스터 2)를 포함하는 vWF N-말단 단편은 SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9에 결합하였다. 대조적으로, 상기 vWF C-말단 단편에 대해서는 흡광도가 거의 또는 전혀 측정되지 않았다. 따라서 후자의 단편은 SIGLECs에 결합하지 않았다.
실시예
3 -
vWF의
N-말단 부분의
SIGLECs로의
결합:
3.1. 실험 절차
실시예 2로부터 수득된 N-말단 vWF 단편의 일 부분은 시알리다제 A를 사용하여 효소적으로 데시알일화시켰다. 인큐베이션은 37 ℃에서 3시간 동안 50 mM 소듐 포스페이트, pH 6.0에서 100 μg VWF 단편에 대해 2 μl의 효소를 사용하여 수행하였다 (Sialidase ATM #GK80040은 Prozyme으로부터 입수됨).
상기 N-말단 vWF 단편의 제2 부분은 데-N-글리코실화되었다. 상기 인큐베이션은 밤새 37℃에서 50 mM 소듐 포스페이트 pH 7.5 버퍼에서 20μg VWF 단편에 대해 1μl 효소를 사용하여 수행되었다 (PNGaseF #P0704는 New England Biolabs으로부터 입수됨).
데시알일화된, 데-N-글리코실화 및 처리되지 않은 N-말단 vWF 단편의 시료들을 SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9에 대한 결합에 대해 시험하였다. 상기 결합 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 수행되었고 상기 N-말단 vWF 단편의 농도는 8 μg/mL이다.
3.2 결과:
도 4에 개시된 바와 같이 상기 데-N-글리코실화 vWF N-말단 단편 및 처리되지 않은 vWF N-말단 단편에 대해 결정된 흡광도 값은 약간의 차이만이 있었다. 그러므로, 데-N-글리코실화는 결합에 영향을 주지 않으며 상기 결합은 O-글리칸을 통해 매개되는 것을 나타낸다.
O-글리칸의 데시알일화는 도 4에 개시된 바와 같이 SIGLECs에 대한 vWF N-말단 단편의 결합을 강하게 감소시키거나 또는 폐지시켰다. 그러므로, 상기 vWF N-말단 단편의 결합은 O-글리칸 사슬에 부착된 시알산에 의해 매개된다.
실시예
4 - O-
글리칸
클러스터 1 및 2를 포함하는 펩티드의
SIGLEC
결합
4.1 실험 절차
vWF는 도 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이 완전 점유된 O-글리코실화 부위를 갖는 2개의 클러스터를 포함한다 (cf. Solecka et.al 2016). 두 클러스터들은 코어 2 구조들의 상대적 양에서 차이가 있다. 글리코펩티드 분자의 4.9% 만이 클러스터 1에서 코어 2 구조를 포함한다. 따라서, 클러스터 1에서 O-글리칸의 전체 수에 기반한 시알일화 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 1.25 %이다.
한편 상기 글리코펩티드 분자의 34.86 %가 클러스터 2에서 코어 2 구조를 포함한다 (cf. Solecka et al, 2016). 따라서, 클러스터 2에서 O-글리칸의 전체 수에 기반한 시알일화 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 10.78%이다.
2개의 클러스터들의 결합을 측정하기 위해서 독립적으로 상기 vWF N-말단 단편을 트립신으로 처리하여, 하기 단편을 생산한다: 클러스터 1 단편은 서열번호:1의 VWF의 AA 1212 내지 1274를 포함하고 및 클러스터 2 단편은 AA 1437 내지 1491/1492를 포함한다. 상기 단편들을 역상 HPLC (reverse-phase HPLC)로 정제하였다. 간단하게, pdVWF는 감소되었고 및 유리 시스테인은 제조자의 지침에 따라 말레이미드-PEG2-비오틴으로 블로킹되었다 (EZ-LinkTM 말레이미드-PEG2-비오틴, #21901BID는 Thermo Fisher Scientific으로부터 입수됨). 37℃에서 밤새 트립신에 의해 소화된 후에, 고분자량의 펩티드를 10kDa 커트 오프 원심분리 필터 장치 (Millipore)를 사용하여 농축시켰다. 후속하여 펩티드를 Jupiter 5μ 300Å C18 컬럼 (Phenomenex) 상에서 분리시켰다. 이동상은 하기와 같다: A- H2O 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA); B- 아세토니트릴 중 0.085% TFA 및 유속은 0.3 mL/분이었다. 펩티드/글리코펩티드 용출은 215 nm 파장에서 자외선 흡수에 의해 검출되었다. 관심있는 분획물들을 수집하였고, 동결-건조시켰고 및 후속하여 10 μL H2O에서 재구성하였다. 두 클러스터들은 시스테인을 포함하기 때문에, 둘 다에 비오틴을 공급하였다.
SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9 및 SIG-10과의 결합 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 수행되었고 및 클러스터 1 및 클러스터 2 단편들의 농도는 4 μg/mL이었다.
또한, 클러스터 1 및 클러스터 2 단편들의 시료를 데시알일화에 의해 처리하였고 그 다음에 실시예 1에 개시된 바와 같은 결합 실험을 수행하였으며 상기 데시알일화 클러스터 1 및 클러스터 2 단편들의 농도는 2 μg/mL이다.
4.2 결과:
상기 클러스터 2 단편은 도 5에 개시된 흡광도 값에 기반하여 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9에 결합하였다. SIG-10과의 흡광도는 거의 또는 전혀 검출되지 않았고, 다른 실시예들로부터의 결과를 확인하였다.
결과적으로 O-글리칸 클러스터 상에 코어 2 구조의 높은 퍼센트는 SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9 결합을 위한 요건이다.
실시예
5 - 클러스터 2
SIGLEC
결합의 시알산 의존성
5.1 실험 절차
실시예 4에서 개시된 바와 같이 수득된 클러스터 2 단편의 시료를 데시알일화하였다. 상기 데시알일화 클러스터 2 단편 및 처리되지 않은 클러스터 2 단편은 그 후에 실시예 1에 개시된 바와 같이 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-F, 및 SIG-9와의 결합 실험에서 시험하였고 상기 데시알일화 클러스터 1 및 클러스터 2 단편들의 농도는 2 μg/mL이다.
5.2 결과
처리되지 않은 클러스터 2 단편에 대해 검출된 흡광도 값은 실시예 4에서 밝혀진 결과를 확인하였다 (도 6 참조). 데-시알일화 클러스터 2 단편은 결합을 전혀 또는 거의 나타내지 않았다. 그러므로, O-글리칸 클러스터에서 코어 2 구조의 시알일화는 SIG-5, SIG-7, SIG-F, SIG-9로의 결합에 대한 요건이다.
실시예
6 -
FVIII
결합 부위를 포함하는 O-연결된
글리칸
반복들을 갖거나 또는 갖지 않는
VWF
단편의 재조합 발현
2개의 재조합 vWF 단편들을 HEK 세포주 293 F에서 발현시켰다. 상기 제1 단편인, Seq11은 서열번호: 1의 AA 764-1268을 포함하고 및 O-글리코실화 부위들 1248, 1255, 1256, 1243)을 갖는 클러스터 1을 포함한다.
상기 제2 단편 Seq12는 서열번호: 1의 AA 764 내지 1268 및 AA 1238-1268의 2개의 추가의 반복 (AA764-1268+2x 1238-1268)을 포함하고, 및 그러므로 클러스터 1 O-글리칸 클러스터 반복의 2개의 추가의 카피를 포함한다.
Seq11 및 Seq12는 C-말단 Strep-태그를 갖는 HEK293 세포주에서 일시적으로 발현되었고 및 Strep-tactin 친화도 크로마토그래피 (IBA GmbH)에 의해 정제되었다. 그러므로, Seq11 및 12를 코딩하는 유전자는, GeneArt (Thermo Fisher Scientific)에 의해 합성되었고 및 Twin-Strep-태그를 포함하는, pDSG- 발현 벡터 (IBA GmbH)에서 클로닝되었다. TOP10 이 . 콜리 (E. coli) (IBA gmbH)는 상기 구조체로 형질전환되었고 및 암피실린-함유 LB-아가 플레이트상에서 37 ℃에서 밤새 인큐베이션 후에 단일의 클론이 선별되었다. 플라스미드 DNA 제조는 제조자의 권장에 따라 QIAamp DNA- Mini 또는 Maxi 키트 (Qiagen)를 사용하여 수행되었다. 상기 클로닝된 구조체의 올바른 배향 및 완전성은 시퀀싱 (sequencing)에 의해 확인되었다. 두 vWF 단편들의 진핵세포 발현을 위해, MEXi 형질감염-배지 (IBA GmbH)에서 성장된 MEXi-293 세포 (IBA GmbH)를, 4.5 mg/ml 25 kDa 직쇄형 폴리에틸렌이민을 사용하여 1.5 mg/l의 구조체로 형질감염시켰다. 37 ℃, 5 % CO2 및 100-150 rpm에서 2-4 시간 동안 인큐베이션 후에, 상기 배양물을 MEXi 형질감염-배지로 1:2로 희석시켰고 및 배양은 세포 생존율이 75 %에 도달할 때까지 지속하였다. 그 다음에, 상층액을 세포로부터 4℃ 및 300 x g에서 원심분리에 의해 분리시켰다. 상기 세포 배양 배지 중에 비오틴의 저해 효과를 최소화하고 및 pH를 조정하기 위해서, 0.1 부피의 버퍼 (1M Tris-HCl, 1.5 mM NaCl, 10 mM EDTA, pH 8.0) 및 0.09 % (v/v) BioLock 용액 (IBA GmbH)을 상기 상층액에 첨가하였고 및 20분 동안 4 ℃에서 인큐베이트하였다. 원심분리 후에, 상층액을 Strep-Tactin XT 컬럼 (IBA GmbH) 상에 적용하였고, 세척 버퍼 (100 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, pH 8.0)로 5회 세척하였고 및 결합된 Strep-태그 함유 단백질을 용출 버퍼 (100 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM 데스티오비오틴, pH 8.0)로 용출시켰다.
두 단편들 Seq11 및 Seq12를 도 7에 개략적으로 나타내었다.
실시예
7 -
vWF
단편들
Seq11
및
Seq12의
O-
글리코실화의
분석
7.1 실험 절차
실시예 6에 따라 생산된 단편 Seq11 및 Seq12의 O-글리코실화를 질량 분광계로 분석하였다.
이를 위해, Seq11 및 Seq12는 먼저 60℃에서 50 mM 디티오트레이톨 (dithiothreitol) 그 다음에 20분 동안 100 mM 아이오도아세트아미드와 인큐베이션에 의해 환원 및 알킬화시켰다. 트립신 및 키모트립신에 의한 소화 후에 수득된 펩티드를 시알리다제 A 소화 버퍼에서 재-완충시켰고 및 실시예 3에 개시된 조건을 사용하여 밤새 데시알일화시켰다. 상기 O-글리코펩티드는 특히 아가로스 고정된 렉틴 (Vector Laboratories)을 사용하는 Jacalin (Artocarpus integrifolia lectin) 친화도 크로마토그래피에 의해 농축시켰다. Jacalin-아가로스를 중력-유도된 컬럼 (gravity-driven column)으로 팩킹시켰고 및 상기 크로마토그래피를 제조자의 지침에 따라 수행하였다. 용출된 O-글리코펩티드를 MALDI MS 측정을 위해 C4 Ziptip 피펫 팁 (Millipore)을 사용하여 정제하였고 및 50% 아세토니트릴/0.1% 트리플루오르아세트산에 용해된 25mg/ml super DHB 매트릭스를 사용한 선형 포지티브 이온 모드에서 측정하였다.
농축된 글리코펩티드의 알리코트 (aliquot)는 추가로 O-글리코시다제 (엔도-α-N-아세틸갈락토사미니다제, #P0733, New England Biolabs)로 처리하였다. 간단하게, 펩티드를 상기 효소와 2시간 동안 37 ℃에서 10μl 당단백질에 대해 1 μl 효소를 사용하여 인큐베이트하였다. 상기 O-글리코시다제는 코어 1 O-글리칸에만 특이적이기 때문에 (Galβ1→3GalNAcα1→Ser/Thr 디사카리드) 상기 펩티드 백본에 부착된 코어 2 글리칸 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸이 남았다.
7.2 결과
결과는 도 8 및 9에 요약되었다.
상기 O-글리코펩티드는 PSD (post source decay) MALDI로 확인되었다. 확인된 Seq11 단편의 펩티드 서열은 KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW (서열번호: 6)이다. 마지막 4개의 아미노산 (밑줄)은 C-말단 Strep-태그에 해당한다. 상기 펩티드는 4개의 O-글리코실화 부위를 포함한다.
도 8의 상부 스펙트럼은 전체 O-글리코실화 글리코펩티드를 나타내고, 도 8의 하부 스펙트럼은 O-글리코시다제 소화 후에 동일한 글리코펩티드를 나타낸다. O-글리코시다제 소화 후에 1460.3 Da 질량 이동 (화살표로 표시)은 각각 질량 365 Da을 갖는 4개의 코어 1 O-글리칸에 해당한다. 상부 스펙트럼에서 관찰되는 365 Da 질량 거리는 동일한 펩티드의 상이한 글리코형태 (glycoforms)에 해당하고, 반면에 각 부가의 365 Da 질량 부가물은 코어 2 구조를 형성하는 Galβ1→4GlcNAc 디사카리드에 해당한다. O-글리코시다제 처리 후에, 완전한 데글리코실화 형태의 펩티드 (8358.6 Da) 및 코어 2 구조 (Galβ1→4GlcNAcβ1→6(Galβ1→3)GalNAc, 730 Da) 및/또는 연장된 코어 1 구조 (Galβ1→4GlcNAcβ1→3Galβ1→3GalNAc, 730 Da)를 포함하는 글리코형태가 관찰되었다.
상기 Seq12 단편의 확인된 펩티드 서열은 KVTLNPSDPEHCQICHCDVVNLTCEACQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHQEPGGLVVPPTDAPVSPTTLYVEDISEPPLHGSAW (서열번호: 7)이다. 상기 마지막 4개의 아미노산 (밑줄)은 C-말단 Strep-태그에 해당한다.
도 9의 상부 스펙트럼은 전체 O-글리코실화 글리코펩티드를 나타내고, 도 9의 하부 스펙트럼은 O-글리코시다제 소화 후에 동일한 글리코펩티드를 나타낸다. O-글리코시다제 소화 후에 4380.3 Da 질량 이동은, 각각 질량이 365 Da인 12개의 코어 1 O-글리칸에 해당하고, Seq12에서 모두 12개의 O-글리코실화 부위들은 O-글리칸에 의해 점유된다. 유사하게 Seq11에 대해 관찰되는 바와 같이, 상기 스펙트럼에서 관찰된 365 Da 및 730 Da 거리는 각각 Galβ1→4GlcNAc 디사카리드 또는 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 구조에 해당한다.
코어 1 및 코어 2 타입 O-글리칸들의 정량화는 각 O-글리칸이 부착된 글리코펩티드의 상대 정량에 기반한다. 주어진 펩티드의 상이한 글리코형태의 정량화는 MALDI 스펙트럼에서 시그날 세기의 평가에 의해 수행된다.
글리코펩티드 Seq11에 있어서 정량화는 동일한 펩티드의 상이한 글리코형태의 MALDI 시그날 세기에 기반하여 수행된다. 상기 펩티드의 모든 글리코형태 (8358 Da, 8724 Da, 9089 Da, 9454 Da, 9819 Da, 10181 Da, 10543 Da, 10910 Da, 11277 Da)의 전체 피크 세기는 41275 a.u.이고, 이는 100%를 나타낸다.
질량 8358 Da인 코어 1 글리칸 만을 포함하는 글리코형태는 8410 a.u.의 세기를 나타내고, 이는 전체의 20%에 해당한다. 그러므로, 모든 다른 글리코형태 (80%)는 부착된 적어도 하나의 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 글리칸 타입 글리칸을 포함한다. 본 측정에서 코어 2 및 연장된 코어 1은 구별가능하지 않다. 따라서, O-글리칸의 전체 수에 기반한 코어 2 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸의 퍼센트는 적어도 20 %이다.
따라서 HEK 세포주에서 재조합으로 생산된 Seq12에서 모두 12개의 O-글리코실화 부위 및 Seq11에서 4개의 O-글리코실화 부위는 코어 1 O-글리칸으로 점유되고 및 코어 2 O-글리칸 및/또는 연장된 코어 1 O-글리칸에 높은 퍼센트로 점유된다. 다량의 코어 2 O-글리칸을 고려하여, 두 서열들은 SIGLEC 결합에 있어서 좋은 리간드일 수 있다. 4개의 O-글리코실화 부위를 포함하는 2개의 추가의 서열 반복의 부가로 12개 클러스터되고 완전히 점유된 O-글리칸을 갖는 단백질을 성공적으로 유도하였다.
실시예
8 -
Seq11
및
Seq12의
SIGLEC
결합 분석
8.1 실험 절차
Strep-태그 함유 재조합 단백질들 Seq11 및 Seq12를, 검출 전략을 제외한 실시예 1에서 개시된 바와 같이 SIGLEC 결합 ELISA에서 시험되었고; 스트렙타비딘-HRP 대신에, Strep-Tactin-HRP (#2-1502-001, IBA GmbH) 콘쥬게이트를 Strep-태그된 단백질의 검출을 위해 사용하였다. 적용된 Strep-Tactin-HRP의 농도는 0.25 μg/ml이었다. 두 prots, Seq11 및 Seq12는 42 nM의 동일한 몰 농도로 시험되었다.
8.2 결과
도 10에서 개시된 바와 같이, 두 폴리펩티드들 Seq11 및 Seq12는 SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9에 대한 결합을 나타내었다. 두 폴리펩티드들 Seq11 및 Seq12의 모두 4개의 SIGLECs에 대한 측정된 흡광도는 Seq11 및 Seq12의 항-vWF로의 결합과 동일한 범위내에 있다.
대조적으로, SIG-2 및 SIG10에 의한 실험에서 Seq11 및 Seq12의 흡광도는 항-닭 항체에 의한 네가티브 대조군 실험에서와 동일한 범위에 있다. 그러므로, Seq11 또는 Seq12는 어느 것도 SIG-2 또는 SIG-10에 결합하지 않았다 (도 10 참조).
실시예
9 -
Seq11
및
Seq12의
SIGLEC
결합의 시알산 의존성
9.1 실험 절차
실시예 8에 따른 실험 프로토콜은 strep-태그된 폴리펩티드들 Seq11 및 Seq12의 시알리다제 A 소화의 부가로 반복되었다. 상기 데시알일화는 실시예 3에 개시된 바와 같이 수행되었다.
9.2 결과
데시알일화 Seq11 및 Seq12에 의한 결합 실험의 결과는 도 11에 개시되어 있다. 측정된 흡광도에 따라 데시알일화 Seq11 및 Seq12의 SIG-5로의 결합은 처리되지 않은 폴리펩티드와 비교하여 크게 감소되었다. SIG-7, SIG-F 및 SIG-9로의 결합은 완전히 폐기되었고, 즉 흡광도는 SIG-2 및 SIG10으로의 결합에 대해 결정된 바와 같이 동일한 수준에 있다. 그러므로, 두 폴리펩티드들 Seq11 및 Seq12의 SIG-5, SIG-7, SIG-F 및 SIG-9로의 결합은 시알산 의존성이다.
실시예
10 -
Seq11
및
Seq12의
SIGLEC
결합의 비교
10.1 실험 절차
Seq11 및 Seq12의 겉보기 결합 친화도를 측정 및 비교하기 위해서, 결합 곡선의 Scatchard 분석에 의한 SIGLEC ELISA를 적용하였다. 상기 ELISA는 실시예 8 및 9에 개시된 바와 같이 수행되었다. Scachard 분석은 Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
10.2 결과
서열 11 및 12의 결합 곡선 및 해당하는 Scachard 플롯을 도 12 및 13에 나타내었다. 상기 Schachard 플롯으로부터 유래된 겉보기 결합 친화도 (KD)를 도 14에 요약하였다. Seq12에서 O-글리칸 반복의 증가는 SIGLEC 결합 친화도에 있어서 유의한 효과를 갖는다. SIGLEC 5에 대한 친화도는 Seq11에 대해 0.494 μM로부터 Seq12에 대해 0.14 μM로 증가될 수 있다. SIGLEC 7에 대한 친화도는 Seq11에 대해 0.371 μM로부터 Seq12에 대해 0.005 μM로 증가될 수 있다. SIGLEC 8에 대한 친화도는 Seq11에 대해 1.027 μM로부터 Seq12에 대해 0.015 μM로 증가될 수 있다. 마지막으로, SIGLEC 9에 대한 친화도는 Seq11에 대해 0.591 μM로부터 Seq12에 대해 0.041 μM로 증가될 수 있다. 본문의 진술: "본 ELISA 실험으로부터 해리 친화도 상수는 모든 Seq11 및 12-SIGLEC 상호작용에 대해 산출될 것이다".
실시예
11 -
Seq11
및
Seq12의
FVIII
결합
친화도의
결정
11.1 실험 절차
두 서열의 FVIII 결합은 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance: SPR)에 의해 평가되었다. 본 분석은 Biacore 3000 (GE Healthcare) 기기를 사용하여 수행되었다. 서열 11 및 12 폴리펩티드들을 아민 커플링 키트 (GE Healthcare)를 사용하여 CM5 칩에 고정시켰다. 포지티브 대조군으로서 전장 혈장 VWF (Wilate, Octapharma)를 고정시켰다. 그 다음에 FVIII (Nuwiq, Octapharma) 농도 시리즈 (0.2 nM, 0.6 nM, 1.7 nM, 5.0 nM, 15 nM, 45 nM)를 센서 칩 표면에 주입하였다. 러닝 버퍼는 150 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.05 %이다.
11.2 결과
SPR 측정으로, 두 서열의 FVIII 결합 친화도 (KD)는 1.4 nM임을 나타내었고, 그러므로 부가의 O-글리칸 반복은 FVIII에 대한 결합 친화도에 영향을 주지 않는다.
실시예
12 - C-말단이 아닌 N-말단
VWF
단편은 IL-
12p70
및
IFN
-γ의
세포외
수준을 감소시킴
12.1 배경
SIGLECs는, 단핵구 및 수지상 세포를 포함하는, 면역계의 다양한 세포에서 발현되었고, 및 세포 부착, 엔도사이토시스 (endocytosis) 및 적응 및 선천 면역의 시그날전달 경로 조절에서의 역할을 나타내었다 (Macauley et al. 2014). 대부분의 SIGLECs는 면역수용체 티로신-기반 저해 모티프 (ITIM) 또는 ITIM-유사 모티프를 그의 세포질 도메인에 포함하고 이는 세포 증식 및 활성화의 저해 (Vitale et al. 1999; Ikehara et al. 2004), 아폽토시스의 유도 (Nutku et al. 2003) 및 시토킨 생산의 억제 (Erdmann et al. 2009; Chen et al. 2013)에 의해서 염증 반응의 약화에서 기능하는 것으로 나타났다.
moDC에 의해 생산된 염증 시토킨의 수준이 SIGLEC-결합 vWF-단편의 존재에서 변경되는지를 알기 위해서, 자극된 미성숙의 단핵구 유래된 수지상 세포 (moDC)의 상층액에서 IL-12p70 및 IFN-γ의 양을 유세포분석에 의해 동시에 분석하였다.
12.2 실험 디자인
건강한 공여자로부터의 단핵구는 Ficoll 구배를 통해 농축되었고 그 다음에 CD14+ 단핵구가 자기 세포 정렬 (magnetic cell sorting)에 의해 정제되었다. moDC를 수득하기 위해, CD14+ 단핵구는 10 % 우태아혈청, 1000 U/ml 인터류킨 4 및 1000 U/ml 과립구-마크로파지 콜로니-자극 인자가 보충된 RPMI 배지에서 5 내지 6일 동안 배양되었다. 상기 moDC에 의해 분비된 시토킨 프로파일을 세포측정 비드 어레이 (cytometric bead array) CBA Flex (BD)를 통해 개별 vWF 단편들로 자극시키고 24시간 후에 분석하여 제조자의 권장에 따라 IL-12p70 및 IFN-γ를 검출하였다. 동일한 부피의 100mM NaCl로 처리된 세포를 대조군으로 제공하였다. 시료들을 유세포 분석기 FACSVerse로 분석하였다. 상기 시토킨 농도의 최종 분석 및 산출은 FCAP Array 소프트웨어 (BD)를 사용하여 수행되었다.
12.3 결과
도 16은 LPS 자극하거나 또는 자극하지 않은 2개의 vWF 단편과 moDCs의 인큐베이션 후에 시토킨 농도를 나타내었다. 상기 결과에 따라, vWF의 C-말단 부분이 아닌 N-말단 부분은 LPS 자극에 반응하여 합성된 전-염증성 시토킨의 생산이 더 적었다. LPS 자극이 없으면, 전-염증성 시토킨의 분비에 있어서 vWF 단편의 효과가 검출될 수 없었다.
실시예
13 -
SIGLECs
및 그의 어댑터 분자의
포스포릴화의
분석
13.1 배경
시알산-함유 리간드 결합 시에, SIGLECs의 ITIM 및 ITIM-유사 모티프는 SRC-패밀리 티로신 키나제에 의해 포스포릴화되었고 이는 단백질 티로신 포스파타제 (SHP)-1 및 SHP-2를 포함하는 SRC 상동 2 (SH2)-도메인의 모집을 유도한다. 활성화되면, 상기 포스파타제는 세포 기질을 데포스포릴화 (dephosphorylate)하여, 다양한 시그날전달 경로의 활성화를 조절할 수 있다 (Crocker et al., 2007). SHP-1은 저해 시그날전달에서 역할을 하고, SHP-2는 대부분의 시그날전달 경로에서 시그날 전달을 향상시키고, 또한 세포내 시그날전달 과정에서 네가티브 조절하는데 관여한다고 보고되어 있다 (An et al., 2006; Avril et al., 2004; Boyd et al., 2009; Qu, 2000; Salmond and Alexander, 2006).
13.2 실험 절차
MoDCs는 실시예 12에 개시된 바와 같이 제조되었다. SIGLECs 및 그의 어댑터 분자들 SHP-1 및 SHP-2의 티로신 포스포릴화에 있어서 N-말단 vWF-단편의 영향을 결정하기 위해, 6*10^6 moDC를 10분 동안 500 nM의 N-말단 vWF 단편과 인큐베이트하였다. 동일한 부피의 100 mM NaCl로 자극된 세포를 대조군으로 제공하였다. 면역수용체-포스포릴화의 분석은 제조자의 권장에 따라 500 μg 세포 용해물을 사용하여 Proteome Profiler Human Phospho-Immunoreceptor Array 키트 (R&D systems)로 수행하였다.
13.3 결과
포스포-면역수용체 어레이의 결과를 도 17에 나타내었다. 측정된 픽셀 밀도에 따라, 상기 N-말단 vWF 단편은 특이적으로, 대조군과 비교하여 SHP-1, SHP-2, SIG-5 및 SIG-7의 포스포릴화를 변경한다. SIG-2 및 SIG-10의 포스포릴화는 관찰되지 않았고, 이는 상기 SIGLECs에 vWF N-말단 단편이 결합하지 못하는 것과 밀접한 관련이 있다.
본원에 개시된 본 발명의 많은 변형 및 다른 구체예는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 상기 개시내용 및 관련된 도면에 제시된 교시의 이점을 가질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 구체예들에 한정되지 않으며 변형들 및 다른 구체예들은 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 특정 용어가 사용되었지만, 이들은 제한적인 목적이 아닌 일반적이고 기술적인 의미로 사용된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Octpharma AG
<120> POLYPEPTIDES MODULATING SIGLEC DEPENDENT IMMUNE RESPONSES
<130> 4830/P/1095-WO
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2050
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Leu Ser Cys Arg Pro Pro Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp
1 5 10 15
Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gln Asn Tyr
20 25 30
Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro
35 40 45
Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys
50 55 60
Pro Cys Phe His Gln Gly Lys Glu Tyr Ala Pro Gly Glu Thr Val Lys
65 70 75 80
Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Gln Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr
85 90 95
Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr
100 105 110
Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gln Tyr
115 120 125
Val Leu Val Gln Asp Tyr Cys Gly Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile
130 135 140
Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly
165 170 175
Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val
180 185 190
Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser
195 200 205
Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser Ile Ser Val Val Leu Lys Gln Thr
210 215 220
Tyr Gln Glu Lys Val Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gln
225 230 235 240
Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn Leu Gln Val Glu Glu Asp Pro Val
245 250 255
Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val Ser Ser Gln Cys Ala Asp Thr Arg
260 265 270
Lys Val Pro Leu Asp Ser Ser Pro Ala Thr Cys His Asn Asn Ile Met
275 280 285
Lys Gln Thr Met Val Asp Ser Ser Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val
290 295 300
Phe Gln Asp Cys Asn Lys Leu Val Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val
305 310 315 320
Cys Ile Tyr Asp Thr Cys Ser Cys Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala Cys
325 330 335
Phe Cys Asp Thr Ile Ala Ala Tyr Ala His Val Cys Ala Gln His Gly
340 345 350
Lys Val Val Thr Trp Arg Thr Ala Thr Leu Cys Pro Gln Ser Cys Glu
355 360 365
Glu Arg Asn Leu Arg Glu Asn Gly Tyr Glu Cys Glu Trp Arg Tyr Asn
370 375 380
Ser Cys Ala Pro Ala Cys Gln Val Thr Cys Gln His Pro Glu Pro Leu
385 390 395 400
Ala Cys Pro Val Gln Cys Val Glu Gly Cys His Ala His Cys Pro Pro
405 410 415
Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu Gln Thr Cys Val Asp Pro Glu Asp
420 425 430
Cys Pro Val Cys Glu Val Ala Gly Arg Arg Phe Ala Ser Gly Lys Lys
435 440 445
Val Thr Leu Asn Pro Ser Asp Pro Glu His Cys Gln Ile Cys His Cys
450 455 460
Asp Val Val Asn Leu Thr Cys Glu Ala Cys Gln Glu Pro Gly Gly Leu
465 470 475 480
Val Val Pro Pro Thr Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val
485 490 495
Glu Asp Ile Ser Glu Pro Pro Leu His Asp Phe Tyr Cys Ser Arg Leu
500 505 510
Leu Asp Leu Val Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala
515 520 525
Glu Phe Glu Val Leu Lys Ala Phe Val Val Asp Met Met Glu Arg Leu
530 535 540
Arg Ile Ser Gln Lys Trp Val Arg Val Ala Val Val Glu Tyr His Asp
545 550 555 560
Gly Ser His Ala Tyr Ile Gly Leu Lys Asp Arg Lys Arg Pro Ser Glu
565 570 575
Leu Arg Arg Ile Ala Ser Gln Val Lys Tyr Ala Gly Ser Gln Val Ala
580 585 590
Ser Thr Ser Glu Val Leu Lys Tyr Thr Leu Phe Gln Ile Phe Ser Lys
595 600 605
Ile Asp Arg Pro Glu Ala Ser Arg Ile Thr Leu Leu Leu Met Ala Ser
610 615 620
Gln Glu Pro Gln Arg Met Ser Arg Asn Phe Val Arg Tyr Val Gln Gly
625 630 635 640
Leu Lys Lys Lys Lys Val Ile Val Ile Pro Val Gly Ile Gly Pro His
645 650 655
Ala Asn Leu Lys Gln Ile Arg Leu Ile Glu Lys Gln Ala Pro Glu Asn
660 665 670
Lys Ala Phe Val Leu Ser Ser Val Asp Glu Leu Glu Gln Gln Arg Asp
675 680 685
Glu Ile Val Ser Tyr Leu Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Pro Pro Pro
690 695 700
Thr Leu Pro Pro Asp Met Ala Gln Val Thr Val Gly Pro Gly Leu Leu
705 710 715 720
Gly Val Ser Thr Leu Gly Pro Lys Arg Asn Ser Met Val Leu Asp Val
725 730 735
Ala Phe Val Leu Glu Gly Ser Asp Lys Ile Gly Glu Ala Asp Phe Asn
740 745 750
Arg Ser Lys Glu Phe Met Glu Glu Val Ile Gln Arg Met Asp Val Gly
755 760 765
Gln Asp Ser Ile His Val Thr Val Leu Gln Tyr Ser Tyr Met Val Thr
770 775 780
Val Glu Tyr Pro Phe Ser Glu Ala Gln Ser Lys Gly Asp Ile Leu Gln
785 790 795 800
Arg Val Arg Glu Ile Arg Tyr Gln Gly Gly Asn Arg Thr Asn Thr Gly
805 810 815
Leu Ala Leu Arg Tyr Leu Ser Asp His Ser Phe Leu Val Ser Gln Gly
820 825 830
Asp Arg Glu Gln Ala Pro Asn Leu Val Tyr Met Val Thr Gly Asn Pro
835 840 845
Ala Ser Asp Glu Ile Lys Arg Leu Pro Gly Asp Ile Gln Val Val Pro
850 855 860
Ile Gly Val Gly Pro Asn Ala Asn Val Gln Glu Leu Glu Arg Ile Gly
865 870 875 880
Trp Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ile Gln Asp Phe Glu Thr Leu Pro Arg
885 890 895
Glu Ala Pro Asp Leu Val Leu Gln Arg Cys Cys Ser Gly Glu Gly Leu
900 905 910
Gln Ile Pro Thr Leu Ser Pro Ala Pro Asp Cys Ser Gln Pro Leu Asp
915 920 925
Val Ile Leu Leu Leu Asp Gly Ser Ser Ser Phe Pro Ala Ser Tyr Phe
930 935 940
Asp Glu Met Lys Ser Phe Ala Lys Ala Phe Ile Ser Lys Ala Asn Ile
945 950 955 960
Gly Pro Arg Leu Thr Gln Val Ser Val Leu Gln Tyr Gly Ser Ile Thr
965 970 975
Thr Ile Asp Val Pro Trp Asn Val Val Pro Glu Lys Ala His Leu Leu
980 985 990
Ser Leu Val Asp Val Met Gln Arg Glu Gly Gly Pro Ser Gln Ile Gly
995 1000 1005
Asp Ala Leu Gly Phe Ala Val Arg Tyr Leu Thr Ser Glu Met His
1010 1015 1020
Gly Ala Arg Pro Gly Ala Ser Lys Ala Val Val Ile Leu Val Thr
1025 1030 1035
Asp Val Ser Val Asp Ser Val Asp Ala Ala Ala Asp Ala Ala Arg
1040 1045 1050
Ser Asn Arg Val Thr Val Phe Pro Ile Gly Ile Gly Asp Arg Tyr
1055 1060 1065
Asp Ala Ala Gln Leu Arg Ile Leu Ala Gly Pro Ala Gly Asp Ser
1070 1075 1080
Asn Val Val Lys Leu Gln Arg Ile Glu Asp Leu Pro Thr Met Val
1085 1090 1095
Thr Leu Gly Asn Ser Phe Leu His Lys Leu Cys Ser Gly Phe Val
1100 1105 1110
Arg Ile Cys Met Asp Glu Asp Gly Asn Glu Lys Arg Pro Gly Asp
1115 1120 1125
Val Trp Thr Leu Pro Asp Gln Cys His Thr Val Thr Cys Gln Pro
1130 1135 1140
Asp Gly Gln Thr Leu Leu Lys Ser His Arg Val Asn Cys Asp Arg
1145 1150 1155
Gly Leu Arg Pro Ser Cys Pro Asn Ser Gln Ser Pro Val Lys Val
1160 1165 1170
Glu Glu Thr Cys Gly Cys Arg Trp Thr Cys Pro Cys Val Cys Thr
1175 1180 1185
Gly Ser Ser Thr Arg His Ile Val Thr Phe Asp Gly Gln Asn Phe
1190 1195 1200
Lys Leu Thr Gly Ser Cys Ser Tyr Val Leu Phe Gln Asn Lys Glu
1205 1210 1215
Gln Asp Leu Glu Val Ile Leu His Asn Gly Ala Cys Ser Pro Gly
1220 1225 1230
Ala Arg Gln Gly Cys Met Lys Ser Ile Glu Val Lys His Ser Ala
1235 1240 1245
Leu Ser Val Glu Leu His Ser Asp Met Glu Val Thr Val Asn Gly
1250 1255 1260
Arg Leu Val Ser Val Pro Tyr Val Gly Gly Asn Met Glu Val Asn
1265 1270 1275
Val Tyr Gly Ala Ile Met His Glu Val Arg Phe Asn His Leu Gly
1280 1285 1290
His Ile Phe Thr Phe Thr Pro Gln Asn Asn Glu Phe Gln Leu Gln
1295 1300 1305
Leu Ser Pro Lys Thr Phe Ala Ser Lys Thr Tyr Gly Leu Cys Gly
1310 1315 1320
Ile Cys Asp Glu Asn Gly Ala Asn Asp Phe Met Leu Arg Asp Gly
1325 1330 1335
Thr Val Thr Thr Asp Trp Lys Thr Leu Val Gln Glu Trp Thr Val
1340 1345 1350
Gln Arg Pro Gly Gln Thr Cys Gln Pro Ile Leu Glu Glu Gln Cys
1355 1360 1365
Leu Val Pro Asp Ser Ser His Cys Gln Val Leu Leu Leu Pro Leu
1370 1375 1380
Phe Ala Glu Cys His Lys Val Leu Ala Pro Ala Thr Phe Tyr Ala
1385 1390 1395
Ile Cys Gln Gln Asp Ser Cys His Gln Glu Gln Val Cys Glu Val
1400 1405 1410
Ile Ala Ser Tyr Ala His Leu Cys Arg Thr Asn Gly Val Cys Val
1415 1420 1425
Asp Trp Arg Thr Pro Asp Phe Cys Ala Met Ser Cys Pro Pro Ser
1430 1435 1440
Leu Val Tyr Asn His Cys Glu His Gly Cys Pro Arg His Cys Asp
1445 1450 1455
Gly Asn Val Ser Ser Cys Gly Asp His Pro Ser Glu Gly Cys Phe
1460 1465 1470
Cys Pro Pro Asp Lys Val Met Leu Glu Gly Ser Cys Val Pro Glu
1475 1480 1485
Glu Ala Cys Thr Gln Cys Ile Gly Glu Asp Gly Val Gln His Gln
1490 1495 1500
Phe Leu Glu Ala Trp Val Pro Asp His Gln Pro Cys Gln Ile Cys
1505 1510 1515
Thr Cys Leu Ser Gly Arg Lys Val Asn Cys Thr Thr Gln Pro Cys
1520 1525 1530
Pro Thr Ala Lys Ala Pro Thr Cys Gly Leu Cys Glu Val Ala Arg
1535 1540 1545
Leu Arg Gln Asn Ala Asp Gln Cys Cys Pro Glu Tyr Glu Cys Val
1550 1555 1560
Cys Asp Pro Val Ser Cys Asp Leu Pro Pro Val Pro His Cys Glu
1565 1570 1575
Arg Gly Leu Gln Pro Thr Leu Thr Asn Pro Gly Glu Cys Arg Pro
1580 1585 1590
Asn Phe Thr Cys Ala Cys Arg Lys Glu Glu Cys Lys Arg Val Ser
1595 1600 1605
Pro Pro Ser Cys Pro Pro His Arg Leu Pro Thr Leu Arg Lys Thr
1610 1615 1620
Gln Cys Cys Asp Glu Tyr Glu Cys Ala Cys Asn Cys Val Asn Ser
1625 1630 1635
Thr Val Ser Cys Pro Leu Gly Tyr Leu Ala Ser Thr Ala Thr Asn
1640 1645 1650
Asp Cys Gly Cys Thr Thr Thr Thr Cys Leu Pro Asp Lys Val Cys
1655 1660 1665
Val His Arg Ser Thr Ile Tyr Pro Val Gly Gln Phe Trp Glu Glu
1670 1675 1680
Gly Cys Asp Val Cys Thr Cys Thr Asp Met Glu Asp Ala Val Met
1685 1690 1695
Gly Leu Arg Val Ala Gln Cys Ser Gln Lys Pro Cys Glu Asp Ser
1700 1705 1710
Cys Arg Ser Gly Phe Thr Tyr Val Leu His Glu Gly Glu Cys Cys
1715 1720 1725
Gly Arg Cys Leu Pro Ser Ala Cys Glu Val Val Thr Gly Ser Pro
1730 1735 1740
Arg Gly Asp Ser Gln Ser Ser Trp Lys Ser Val Gly Ser Gln Trp
1745 1750 1755
Ala Ser Pro Glu Asn Pro Cys Leu Ile Asn Glu Cys Val Arg Val
1760 1765 1770
Lys Glu Glu Val Phe Ile Gln Gln Arg Asn Val Ser Cys Pro Gln
1775 1780 1785
Leu Glu Val Pro Val Cys Pro Ser Gly Phe Gln Leu Ser Cys Lys
1790 1795 1800
Thr Ser Ala Cys Cys Pro Ser Cys Arg Cys Glu Arg Met Glu Ala
1805 1810 1815
Cys Met Leu Asn Gly Thr Val Ile Gly Pro Gly Lys Thr Val Met
1820 1825 1830
Ile Asp Val Cys Thr Thr Cys Arg Cys Met Val Gln Val Gly Val
1835 1840 1845
Ile Ser Gly Phe Lys Leu Glu Cys Arg Lys Thr Thr Cys Asn Pro
1850 1855 1860
Cys Pro Leu Gly Tyr Lys Glu Glu Asn Asn Thr Gly Glu Cys Cys
1865 1870 1875
Gly Arg Cys Leu Pro Thr Ala Cys Thr Ile Gln Leu Arg Gly Gly
1880 1885 1890
Gln Ile Met Thr Leu Lys Arg Asp Glu Thr Leu Gln Asp Gly Cys
1895 1900 1905
Asp Thr His Phe Cys Lys Val Asn Glu Arg Gly Glu Tyr Phe Trp
1910 1915 1920
Glu Lys Arg Val Thr Gly Cys Pro Pro Phe Asp Glu His Lys Cys
1925 1930 1935
Leu Ala Glu Gly Gly Lys Ile Met Lys Ile Pro Gly Thr Cys Cys
1940 1945 1950
Asp Thr Cys Glu Glu Pro Glu Cys Asn Asp Ile Thr Ala Arg Leu
1955 1960 1965
Gln Tyr Val Lys Val Gly Ser Cys Lys Ser Glu Val Glu Val Asp
1970 1975 1980
Ile His Tyr Cys Gln Gly Lys Cys Ala Ser Lys Ala Met Tyr Ser
1985 1990 1995
Ile Asp Ile Asn Asp Val Gln Asp Gln Cys Ser Cys Cys Ser Pro
2000 2005 2010
Thr Arg Thr Glu Pro Met Gln Val Ala Leu His Cys Thr Asn Gly
2015 2020 2025
Ser Val Val Tyr His Glu Val Leu Asn Ala Met Glu Cys Lys Cys
2030 2035 2040
Ser Pro Arg Lys Cys Ser Lys
2045 2050
<210> 2
<211> 566
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Leu Ser Cys Arg Pro Pro Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp
1 5 10 15
Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gln Asn Tyr
20 25 30
Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro
35 40 45
Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys
50 55 60
Pro Cys Phe His Gln Gly Lys Glu Tyr Ala Pro Gly Glu Thr Val Lys
65 70 75 80
Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Gln Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr
85 90 95
Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr
100 105 110
Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gln Tyr
115 120 125
Val Leu Val Gln Asp Tyr Cys Gly Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile
130 135 140
Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly
165 170 175
Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val
180 185 190
Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser
195 200 205
Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser Ile Ser Val Val Leu Lys Gln Thr
210 215 220
Tyr Gln Glu Lys Val Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gln
225 230 235 240
Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn Leu Gln Val Glu Glu Asp Pro Val
245 250 255
Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val Ser Ser Gln Cys Ala Asp Thr Arg
260 265 270
Lys Val Pro Leu Asp Ser Ser Pro Ala Thr Cys His Asn Asn Ile Met
275 280 285
Lys Gln Thr Met Val Asp Ser Ser Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val
290 295 300
Phe Gln Asp Cys Asn Lys Leu Val Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val
305 310 315 320
Cys Ile Tyr Asp Thr Cys Ser Cys Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala Cys
325 330 335
Phe Cys Asp Thr Ile Ala Ala Tyr Ala His Val Cys Ala Gln His Gly
340 345 350
Lys Val Val Thr Trp Arg Thr Ala Thr Leu Cys Pro Gln Ser Cys Glu
355 360 365
Glu Arg Asn Leu Arg Glu Asn Gly Tyr Glu Cys Glu Trp Arg Tyr Asn
370 375 380
Ser Cys Ala Pro Ala Cys Gln Val Thr Cys Gln His Pro Glu Pro Leu
385 390 395 400
Ala Cys Pro Val Gln Cys Val Glu Gly Cys His Ala His Cys Pro Pro
405 410 415
Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu Gln Thr Cys Val Asp Pro Glu Asp
420 425 430
Cys Pro Val Cys Val Ala Gly Arg Arg Phe Ala Ser Gly Lys Lys Val
435 440 445
Thr Leu Asn Pro Ser Asp Pro Glu His Cys Gln Ile Cys His Cys Asp
450 455 460
Val Val Asn Leu Thr Cys Glu Ala Cys Gln Glu Pro Gly Gly Leu Val
465 470 475 480
Val Pro Pro Thr Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val Glu
485 490 495
Asp Ile Ser Glu Pro Pro Leu His Gln Glu Pro Gly Gly Leu Val Val
500 505 510
Pro Pro Thr Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val Glu Asp
515 520 525
Ile Ser Glu Pro Pro Leu His Gln Glu Pro Gly Gly Leu Val Val Pro
530 535 540
Pro Thr Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val Glu Asp Ile
545 550 555 560
Ser Glu Pro Pro Leu His
565
<210> 3
<211> 588
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ile Pro Ala Arg Phe Ala Gly Val Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile
1 5 10 15
Leu Pro Gly Thr Leu Cys Ser Leu Ser Cys Arg Pro Pro Met Val Lys
20 25 30
Leu Val Cys Pro Ala Asp Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu Glu Cys Thr
35 40 45
Lys Thr Cys Gln Asn Tyr Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly Cys Val
50 55 60
Ser Gly Cys Leu Cys Pro Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn Arg Cys
65 70 75 80
Val Ala Leu Glu Arg Cys Pro Cys Phe His Gln Gly Lys Glu Tyr Ala
85 90 95
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Gln Asp
100 105 110
Arg Lys Trp Asn Cys Thr Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys Ser Thr
115 120 125
Ile Gly Met Ala His Tyr Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr Leu Phe
130 135 140
Pro Gly Glu Cys Gln Tyr Val Leu Val Gln Asp Tyr Cys Gly Ser Asn
145 150 155 160
Pro Gly Thr Phe Arg Ile Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser His Pro
165 170 175
Ser Val Lys Cys Lys Lys Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly Gly Glu
180 185 190
Ile Glu Leu Phe Asp Gly Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met Lys Asp
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Glu Thr His Phe Glu Val Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile Leu Leu
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Leu Gly Lys Ala Leu Ser Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser Ile Ser
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Val Val Leu Lys Gln Thr Tyr Gln Glu Lys Val Cys Gly Leu Cys Gly
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Asn Phe Asp Gly Ile Gln Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn Leu Gln
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Val Glu Glu Asp Pro Val Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val Ser Ser
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<400> 12
Val Ser Ser Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Thr Xaa Pro Ser Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Thr Xaa Xaa Thr Ser Ser Xaa Xaa Pro Pro Ser Xaa
20 25 30
Pro Val Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Thr Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40 45
<210> 13
<211> 47
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Val Ser Ser Thr Ser Asn Asn Leu Ile Ser Thr Ile Pro Ser Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Gly Thr Asp Asp Thr Ser Ser Leu Gly Pro Pro Ser Met
20 25 30
Pro Val His Tyr Asp Ser Gln Leu Asp Thr Thr Leu Phe Gly Lys
35 40 45
<210> 14
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Xaa Xaa Xaa Ala Thr Thr Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa
1 5 10 15
Pro Xaa Xaa Xaa
20
<210> 15
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Gln Phe Asn Ala Thr Thr Ile Pro Glu Asn Asp Ile Glu Lys Thr Asp
1 5 10 15
Pro Trp Phe Ala
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<400> 16
Xaa Xaa Thr Thr Ala Ala Thr Xaa Xaa Xaa
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Gly Thr Thr Ala Ala Thr Glu Leu Lys
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<400> 18
Xaa Xaa Pro Thr Pro Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Ala
1 5 10 15
Xaa
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gln Ser Pro Thr Pro His Gly Leu Ser Leu Ser Asp Leu Gln Glu Ala
1 5 10 15
Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
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<400> 20
Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Thr Ser Xaa Xaa
1 5 10 15
Ser Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Thr
20 25 30
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
35
<210> 21
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Val His Ile Tyr Gln Lys Asp Leu Phe Phe Thr Glu Thr Ser Asp Gly
1 5 10 15
Ser Pro Gly His Leu Asp Leu Val Glu Gly Ser Leu Leu Gln Gly Thr
20 25 30
Glu Gly Ala Ile Lys
35
Claims (30)
- 포유동물의 적어도 하나의 단편 (at least a fragment), 바람직하게 인간 단백질과 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드 (glycosylated polypeptide)로서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 (sialylated) O-글리칸을 포함하고 및 상기 글리코실화 폴리펩티드는 포유동물 단백질 또는 그의 단편과 비교하여, SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs에 대해 증가된 결합 친화도를 나타내는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1에 있어서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 SIGLECs SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9에 대해 증가된 결합을 나타내는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 및 연장된 코어 1 O-글리칸의 조합된 수는 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 및 연장된 코어 1 O-글리칸의 수보다 더 큰 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 글리코실화 폴리펩티드의 시알일화 코어 2 O-글리칸의 수는 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 시알일화 코어 2 O-글리칸의 수보다 더 큰 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 O-글리코실화 부위의 하나 이상의 클러스터를 포함하고, 상기 하나의 클러스터는 적어도 2개의 O-글리코실화 부위, 더 바람직하게 적어도 3개의 O-글리코실화 부위 및 가장 바람직하게 적어도 4개의 O-글리코실화 부위를 포함하는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 5에 있어서, 상기 하나 이상의 클러스터는 10개의 아미노산 중에 적어도 하나의 O-글리코실화 부위, 바람직하게 4개의 아미노산 중에 적어도 하나의 O-글리코실화 부위, 더 바람직하게 3개의 아미노산 중에 적어도 하나의 O-글리코실화 부위 및 가장 바람직하게 2개의 아미노산 중에 하나의 O-글리코실화 부위를 포함하는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 5 또는 6에 있어서, 적어도 2개의 클러스터, 더 바람직하게 적어도 3개의 클러스터를 포함하는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 클러스터는 100개 미만의 아미노산, 바람직하게 50개 미만, 더 바람직하게 30개 미만의 아미노산에 의해 이격되는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시알일화 O-글리칸은 α2-3 연결된 (α2-3 linked) 및/또는 α2-8 글리코시드 연결 (α2-8 glycosidic linkage)에서 적어도 2개의 시알산 (sialic acids), 더 바람직하게 적어도 3개의 시알산을 포함하는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 9에 있어서, 상기 코어 2 O-글리칸의 퍼센트는 시알일화 O-글리칸의 수에 기반하여 적어도 5 %, 더 바람직하게 적어도 10 %, 더 바람직하게 적어도 35 %, 가장 바람직하게 적어도 50 %인 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 다량체화 도메인 (multimerization domain)을 더 포함하는 것인 글리코실화 단백질 (glycosylated protein).
- 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 단백질은 vWF, FVIII, FVII, FIX, ADAMTS13으로부터 선택되는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 12에 있어서, 상기 인간 단백질 또는 그의 단편은 FVIII 단백질, 구체적으로 전장 FVIII, B-도메인 결실된 FVIII, 또는 B-도메인의 일부가 스페이서 펩티드 (spacer peptide)로 대체된 FVIII 단백질인 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 3 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 O-글리코실화 부위는 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편에 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열 내에 위치하고, 구체적으로 상기 포유동물 단백질 또는 그의 단편의 아미노산을 대체하는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 3 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 융합 단백질 (fusion protein)이고, 하나 이상의 O-글리코실화 부위를 포함하는 제2 아미노산 서열은 인간 단백질 또는 그의 단편에 동일하거나 또는 상동인 아미노산 서열에 공유결합으로 연결되는 (covalently linked) 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 15에 있어서, 상기 공유결합 링커 (covalent linker)는 펩티드 결합, 화학적 링커, 또는 글리코시드 결합으로부터 선택되는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 제2 아미노산 서열은 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268 또는 서열번호: 1의 아미노산 1238 내지 1268의 2개의 연속하는 카피 (copy)에 적어도 98 % 상동, 및 바람직하게 이에 동일한 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게 인간 세포주에서 발현에 의해 생산되는 것인 글리코실화 폴리펩티드.
- 제2 폴리펩티드, 구체적으로 치료 단백질 (therapeutic protein)의 면역 반응을 감소시키기 위해, SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된 하나 이상의 SIGLECs로의 결합을 나타내고 또한 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드의 용도.
- 제1 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 조성물로서, 상기 제1 폴리펩티드는 하나 이상의 시알일화 O-글리칸을 포함하는 글리코실화 폴리펩티드이고 및 상기 제2 폴리펩티드는 제2 포유동물, 구체적으로 인간 단백질에 상동이거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 폴리펩티드와 비교하여, 상기 조성물은 SIG-5, SIG-7, SIG-8, 및 SIG-9로부터 선택된, 하나 이상의 SIGLECs로부터 선택된 하나의 SIGLEC에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는 것인 조성물.
- 청구항 19에 있어서, 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 단백질 복합체를 형성하는 것인 조성물.
- 청구항 21에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드는 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드인 것인 조성물.
- 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 폴리펩티드는 FVIII 단백질, FVII, FIX, ADAMTS13, 구체적으로 전장 FVIII 단백질, B-도메인 결실된 FVIII 단백질, 또는 B-도메인의 일부가 링커에 의해 대체되어진 FVIII 단백질로부터 선택되는 것인 조성물.
- 청구항 20 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드는 인간 vWF의 적어도 하나의 단편을 포함하고, 구체적으로 상기 vWF 단편은 서열번호: 1의 764 내지 1268로 정의된 서열에 대해 적어도 95 % 동일하고, 서열번호: 2에 대해 적어도 95 % 동일하고, 서열번호: 3에 대해 적어도 95 % 동일하고, 서열번호: 4에 대해 적어도 95 % 동일하거나 또는 서열번호: 5에 대해 적어도 95 % 동일하고 또는 및 상기 제2 폴리펩티드는 FVIII 단백질인 것인 조성물.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따른 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 글리코실화 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 글리코실화 폴리펩티드는 서열번호: 2, 서열번호: 3, 서열번호: 4, 서열번호: 5로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90 %, 바람직하게 적어도 95 %, 더 바람직하게 적어도 98 %, 가장 바람직하게 100 %의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 벡터 백본 (vector backbone) 및 청구항 25 또는 26에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터로서, 상기 벡터 백본은 바람직하게 pCDNA3, pCDNA3.1, pCDNA4, pCDNA5, pCDNA6, pCEP4, pCEP-puro, pCET1019, pCMV, pEF1, pEF4, pEF5, pEF6, pExchange, pEXPR, pIRES, 및 pSCAS로부터 선택되는 것인 벡터.
- 청구항 25 또는 26에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 청구항 27에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포로서, 상기 숙주 세포는 바람직하게 포유동물 세포, 바람직하게 인간 세포, 더 바람직하게 인간 신장 세포, 가장 바람직하게 인간 배아 신장 세포주 (embryonic kidney cell line), 구체적으로 HEK293 세포주 예컨대 HEK293F인 것인 숙주 세포.
- 출혈 질환 (bleeding disorder)의 치료 또는 예방, 바람직하게 PUPs의 치료 및 ITI 치료에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 따라 정의된 글리코실화 폴리펩티드 또는 청구항 20 내지 24 중 어느 한 항에 따라 정의된 조성물.
- 청구항 29에 있어서, 상기 사용은 정맥내 또는 비-정맥내 주사, 바람직하게 피하 주사를 포함하는 것인 글리코실화 폴리펩티드 또는 단백질 복합체.
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| KR20200027903A (ko) * | 2018-09-05 | 2020-03-13 | 주식회사 엘지화학 | O-글리코실화 가능한 폴리펩타이드 영역을 포함하는 융합 폴리펩타이드 |
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