JP7306723B2 - 遺伝子のcpgメチル化変化を用いた肝癌の予後または危険度を評価する方法 - Google Patents
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Description
図2は、本発明の一実施例によるDNAメチル化データ標準化の前(左側)、後(右側)の肝癌患者の分布を示すグラフである。
図3は、本発明の一実施例による肝癌患者で過メチル化し、正常ヒトで低メチル化されたDMPs(Differentially methylated probes)のヒートマップである。
図4は、ヒートマップ(Heatmap)を通じて選別されたプローブに対する肝癌サンプル、肝正常サンプル、血液サンプルにおけるメチル化程度を示すヒートマップである。赤色であるほど過メチル化を示す。
図5は、機械学習を通じて選別した本発明の一実施例による診断マーカーを選別した結果である。
図6は、機械学習を通じて選別した本発明の一実施例による診断マーカーのメチル化程度を肝癌サンプル、肝正常サンプル、血液サンプルで確認したヒートマップである。
図7は、本発明の一実施例による単一プローブの肝癌診断効率を評価した結果である。プローブ別の肝癌診断効率をAUCで表示した。
図8は、Public DBであるTCGA(The Cancer Genome Atlas)の肝癌データで本発明の一実施例による単一プローブの肝癌診断効率を評価した結果である。プローブ別の肝癌診断効率をAUCで表示した。
図9は、本発明の一実施例によるプローブ(15種)の組合せによる診断効率を確認した結果である。
図10は、パイロシークエンシングを通じて本発明の一実施例によって選別されたプローブのメチル化程度を示すヒートマップである。X軸は、独立したコホート196人の肝癌およびこれに相当する肝正常サンプルを意味し、Y軸は、プローブ(黄色ボックス)およびプローブ付近のCpG部位(site)を意味する。
図11は、EpiTYPER実験を通じて本発明の一実施例によって選別されたプローブのメチル化程度を示すヒートマップである。X軸は、独立したコホート184人の肝癌およびこれに相当する肝正常サンプルを意味し、Y軸は、プローブ(黄色ボックス)およびプローブ付近のCpG部位(site)を意味する。
サンプル
肝癌発病に関連したDNAメチル化地域を選別するために、ソウル大病院の肝癌患者184人から肝癌サンプルを得た。肝癌組織と相当する正常組織は、正常対照群として使用した。
Genomic DNAにバイサルファイト(Bisulfite)を処理すると、DNA塩基配列のうち5’-CpG-3’部位のシトシンがメチル化された場合には、そのまま維持されるが、非メチル化された場合には、ウラシルに変わってメチル化程度を測定することができる。
Infinium((登録商標)Human Methylation 850K BeadChip)を使用して、DNAメチル化マイクロアレイを行った。
図1を参照すると、182人の肝癌およびこれに相当する肝正常サンプルからDNAを抽出して、Infinium Methylation EPIC BeadChipを行った。
182肝癌サンプルおよび127正常サンプルのDNAメチル化を調査した結果、5%以上の肝癌サンプルで30%以上過メチル化された100,053DMP(differentially methylated probes)を選別した。
正常/癌サンプル間の差異を示すDMPのうち正常サンプルでメチル化レベルが非常に低く、肝癌患者で平均的に30%以上高いプローブを選別した。
選別された15個のプローブの肝癌診断効率を評価した(図7)。
前記肝癌特異的診断モデルをベースに15個のプローブのうち最大効率を有する最小のプローブ個数を探すために、プローブの個数による効率を測定した(図9)。
選別されたプローブのうちプローブが結合されるCpG部位のメチル化程度を測定するために、パイロシークエンシングを実施した。
データの検証のために、プローブのうち上位3個のプローブのメチル化状態をEpiTYPERTM assay(Sequenom,San Diego,CA)を用いて定量的に分析した。
Claims (9)
- (a)対象体(subject)から分離した肝臓組織由来のDNAを分離する段階と;
(b)前記分離したDNAにおける染色体#2の25438725~25439276番目の配列のCpG部位のメチル化レベルを測定する段階;
(c)前記メチル化レベルを正常サンプルのメチル化レベルと比較する段階;及び
(d)分離したDNAのメチル化レベルが正常サンプルのメチル化レベルよりも高い場合に、対象が肝癌の危険性を有すると決定される段階、
を含む、肝癌の危険度を評価することを補助する方法。 - 工程(b)において、染色体#12の95941906~95942979番目の配列、染色体#10の134597357~134602649番目の配列、染色体#8の144649774~144651774番目の配列、染色体#1の47998899~47999517番目の配列、染色体#2の26394102~26396102番目の配列、染色体#8の104510870~104513913番目の配列、染色体#8の98289604~98290404番目の配列、染色体#2の63281034~63281347番目の配列、染色体#8の67873388~67875600番目の配列、染色体#4の76555366~76556079番目の配列、染色体#1の63782394~63790471番目の配列、染色体#5の7849945~7850439番目の配列、染色体#2の39186777~39187968番目の配列、および染色体#14の74207665~74208665番目の配列よりなる群から選ばれるCpG部位のメチル化レベルをさらに測定する、請求項1に記載の方法。
- 2以上のCpG部位メチル化レベルを測定する、請求項2に記載の方法。
- 前記染色体#2の25438725~25439276番目の配列は、配列番号1の塩基配列を有し、
前記染色体#12の95941906~95942979番目の配列は、配列番号2の塩基配列を有し、
前記染色体#10の134597357~134602649番目の配列は、配列番号3の塩基配列を有し、
前記染色体#8の144649774~144651774番目の配列は、配列番号4の塩基配列を有し、
前記染色体#1の47998899~47999517番目の配列は、配列番号5の塩基配列を有し、
前記染色体#2の26394102~26396102番目の配列は、配列番号6の塩基配列を有し、
前記染色体#8の104510870~104513913番目の配列は、配列番号7の塩基配列を有し、
前記染色体#8の98289604~98290404番目の配列は、配列番号8の塩基配列を有し、
前記染色体#2の63281034~63281347番目の配列は、配列番号9の塩基配列を有し、
前記染色体#8の67873388~67875600番目の配列は、配列番号10の塩基配列を有し、
前記染色体#4の76555366~76556079番目の配列は、配列番号11の塩基配列を有し、
前記染色体#1の63782394~63790471番目の配列は、配列番号12の塩基配列を有し、
前記染色体#5の7849945~7850439番目の配列は、配列番号13の塩基配列を有し、
前記染色体#2の39186777~39187968番目の配列は、配列番号14の塩基配列を有し、
前記染色体#14の74207665~74208665番目の配列は、配列番号15の塩基配列を有する、請求項2に記載の方法。 - 前記染色体#2の25438725~25439276番目の配列のCpG部位は、染色体#2の25439110番目に位置し、
前記染色体#12の95941906~95942979番目の配列のCpG部位は、染色体#12の95941988番目に位置し、
前記染色体#10の134597357~134602649番目の配列のCpG部位は、染色体#10の134599823番目に位置し、
前記染色体#8の144649774~144651774番目の配列のCpG部位は、染色体#8の144651002番目に位置し、
前記染色体#1の47998899~47999517番目の配列のCpG部位は、染色体#1の47999163番目に位置し、
前記染色体#2の26394102~26396102番目の配列のCpG部位は、染色体#2の26395458番目に位置し、
前記染色体#8の104510870~104513913番目の配列のCpG部位は、染色体#8の104512877番目に位置し、
前記染色体#8の98289604~98290404番目の配列のCpG部位は、染色体#8の98290148番目に位置し、
前記染色体#2の63281034~63281347番目の配列のCpG部位は、染色体#2の63281139番目に位置し、
前記染色体#8の67873388~67875600番目の配列のCpG部位は、染色体#8の67874178番目に位置し、
前記染色体#4の76555366~76556079番目の配列のCpG部位は、染色体#4の76555832番目に位置し、
前記染色体#1の63782394~63790471番目の配列のCpG部位は、染色体#1の63789278番目に位置し、
前記染色体#5の7849945~7850439番目の配列のCpG部位は、染色体#5の7850070番目に位置し、
前記染色体#2の39186777~39187968番目の配列のCpG部位は、染色体#2の39187533番目に位置し、
前記染色体#14の74207665~74208665番目の配列のCpG部位は、染色体#14の74208165番目に位置する、請求項2に記載の方法。 - 前記段階(b)は、PCR、メチル化特異PCR(methylation specific PCR)、リアルタイムメチル化特異PCR(real time methylation specific PCR)、MethyLight PCR、MehtyLight digital PCR、EpiTYPER、メチル化DNA特異的結合タンパク質を用いたPCR、定量PCR、DNAチップアッセイ、パイロシークエンシングおよびバイサルファイトシーケンシングよりなる群から選ばれる1種の方法で行われる、請求項1に記載の方法。
- 肝癌発病危険度診断用キットの製造のための、染色体#2の25438725~25439276番目の配列の位置のCpG部位に結合するプローブの使用。
- 染色体#2の25438725~25439276番目の配列が配列番号1の塩基配列を有する、請求項7に記載のプローブの使用。
- 染色体#2の25438725~25439276番目の配列のCpG部位が、染色体#2の25439110番目に位置する、請求項7に記載のプローブの使用。
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