JP7291339B2 - ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質に結合する抗体 - Google Patents
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Description
(1)ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(以下MOGと記載)に結合する抗体または該抗体断片。
(2)抗体が脳滞留性を有する(1)に記載の抗体または該抗体断片。
(3)抗体が下記(a)~(r)からなる群より選ばれる1である、(1)または(2)に記載の抗体または該抗体断片。
(a)重鎖可変領域(以下VHと記載する)の相補性決定領域(以下、CDR)1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号4、5および6に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域(VL)のCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号10、11および12に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号16、17および18に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号22、23および24に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29および30に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号34、35および36に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)重鎖抗体の重鎖可変領域(以下VHHと記載する)のCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号40、41および42に記載されるアミノ酸配列を含む抗体断片、
(e)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号153、154および155に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号158、159および160に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号163、164および165に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号168、169および170に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号173、174および175に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号178、179および180に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号183、184および185に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号188、189および190に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号193、194および195に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号198、199および200に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号203、204および205に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号208、209および210に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号213、214および215に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号218、219および220に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号223、224および225に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号228、229および230に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号233、234および235に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号238、239および240に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号243、244および245に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号248、249および250に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o)前記(a)~(n)に記載の少なくとも1つの抗体と、MOGへの結合について競合する抗体、
(p)前記(a)~(n)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープを含むエピトープに結合する抗体、および
(q)前記(a)~(n)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体。
(r)前記(a)~(n)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。
(4)抗体が下記(a)~(n)、(o1)~(o22)および(p)からなる群より選ばれる1である、(1)~(3)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片。
(a)VHのアミノ酸配列が配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのアミノ酸配列が配列番号15に記載されるアミノ酸配列含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号21に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのアミノ酸配列が配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)VHHのアミノ酸配列が配列番号39に記載されるアミノ酸配列を含む抗体断片、
(e)VHのアミノ酸配列が配列番号152に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号157に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのアミノ酸配列が配列番号162に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号167に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのアミノ酸配列が配列番号172に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号177に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのアミノ酸配列が配列番号182に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号187に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのアミノ酸配列が配列番号192に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号197に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのアミノ酸配列が配列番号202に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号207に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのアミノ酸配列が配列番号212に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号217に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのアミノ酸配列が配列番号222に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号227に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのアミノ酸配列が配列番号232に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号237に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのアミノ酸配列が配列番号242に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号247に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o1)VHのアミノ酸配列が配列番号252に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号254に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o2)VHのアミノ酸配列が配列番号256に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号258に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o3)VHのアミノ酸配列が配列番号260に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号262に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o4)VHのアミノ酸配列が配列番号264に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号266に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o5)VHのアミノ酸配列が配列番号268に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号270に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o6)VHのアミノ酸配列が配列番号272に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号274に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o7)VHのアミノ酸配列が配列番号276に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号278に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o8)VHのアミノ酸配列が配列番号280に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号282に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o9)VHのアミノ酸配列が配列番号284に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号286に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o10)VHのアミノ酸配列が配列番号288に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号290に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o11)VHのアミノ酸配列が配列番号292に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号294に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o12)VHのアミノ酸配列が配列番号296に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号298に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o13)VHのアミノ酸配列が配列番号300に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号302に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o14)VHのアミノ酸配列が配列番号304に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号306に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o15)VHのアミノ酸配列が配列番号308に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号310に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o16)VHのアミノ酸配列が配列番号312に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号314に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o17)VHのアミノ酸配列が配列番号316に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号318に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o18)VHのアミノ酸配列が配列番号320に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号322に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o19)VHのアミノ酸配列が配列番号324に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号326に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o20)VHのアミノ酸配列が配列番号328に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号330に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o21)VHのアミノ酸配列が配列番号332に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号334に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、および
(o22)VHのアミノ酸配列が配列番号336に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号338に記載されるアミノ酸配列を含む抗体。
(p)前記(a)~(n)及び(о1)~(о22)に記載のいずれか1つの抗体のアミノ酸配列と85%以上の相同性を有するアミノ酸配列を含む抗体。
(5)抗体または該抗体断片がバイスペシフィック抗体である、(1)~(4)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片。
(6)バイスペシフィック抗体がMOGと脳に存在する抗原に結合する、(5)に記載のバイスペシフィック抗体。
(7)バイスペシフィック抗体がMOGに結合する抗原結合部位と、脳に存在する抗原に結合する抗原結合部位とを含む、(5)または(6)に記載のバイスペシフィック抗体。
(8)抗体断片がFab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)、VHHおよびCDRを含むペプチドからなる群より選ばれる1である、(1)~(7)のいずれか1つに記載の抗体断片。
(9)抗体が遺伝子組換え抗体である、(1)~(8)のいずれか1つに記載の抗体および該抗体断片。
(10)抗体がマウス抗体、ラット抗体、ラビット抗体、アルパカ抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群より選ばれる1である、(1)~(9)のいずれか1つに記載の抗体および該抗体断片。
(11)(1)~(10)のいずれか1つに記載のMOGに結合する抗体または該抗体断片に、下記(a)~(c)からなる群より選ばれる少なくとも1つを結合させた融合抗体または融合抗体断片。
(a)親水性高分子、
(b)両親媒性高分子、および
(c)機能性分子。
(12)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
(13)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体をコードする塩基配列を含む核酸。
(14)(13)に記載の核酸を含むベクターを含む形質転換細胞。
(15)(12)に記載のハイブリドーマまたは(14)に記載の形質転換細胞を培養し、培養液から(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片を採取することを含む、(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片の製造方法。
(16)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片を含む、組成物。
(17)脳に存在する抗原の検出または測定用の組成物である、(16)に記載の組成物。
(18)脳疾患の診断または治療をするための組成物である、(16)に記載の組成物。
(19)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体若しくは該抗体断片、または(16)に記載の組成物を用いて、脳に存在する抗原を検出または測定する方法。
(20)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体若しくは該抗体断片、または(16)に記載の組成物を用いて、脳疾患を診断または治療する方法。
(21)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片若しくは融合抗体または融合抗体断片、または(16)に記載の組成物を用いて、抗体または該抗体断片若しくは融合抗体または融合抗体断片の脳滞留性を向上させる方法。
(22)(1)~(11)のいずれか1つに記載の抗体または該抗体断片若しくは融合抗体または融合抗体断片、または(16)に記載の組成物を用いて、脳内の抗体量または該抗体断片量若しくは融合抗体量または融合抗体断片量を増加させる方法。
(a)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号4、5および6に記載されるアミノ酸配列であって、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号10、11および12に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号16、17および18に記載されるアミノ酸配列であって、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号22、23および24に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号28、29および30に記載されるアミノ酸配列であって、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号34、35および36に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)VHHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号40、41および42に記載されるアミノ酸配列を含む抗体断片、
(e)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号153、154および155に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号158、159および160に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号163、164および165に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号168、169および170に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号173、174および175に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号178、179および180に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号183、184および185に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号188、189および190に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号193、194および195に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号198、199および200に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号203、204および205に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号208、209および210に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号213、214および215に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号218、219および220に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号223、224および225に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号228、229および230に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号233、234および235に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号238、239および240に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号243、244および245に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのCDR1~3のアミノ酸配列が、それぞれ配列番号248、249および250に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o)前記(a)~(n)に記載の少なくとも1つの抗体と、MOGへの結合について競合する抗体、
(p)前記(a)~(n)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープを含むエピトープに結合する抗体、および
(q)前記(a)~(n)に記載のいずれか1つの抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体。
(a)VHのアミノ酸配列が配列番号3に記載されるアミノ酸配列であって、かつVLのアミノ酸配列が配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのアミノ酸配列が配列番号15に記載されるアミノ酸配列であって、かつVLのアミノ酸配列が配列番号21に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのアミノ酸配列が配列番号27に記載されるアミノ酸配列であって、かつVLのアミノ酸配列が配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)VHHのアミノ酸配列が配列番号39に記載されるアミノ酸配列を含む抗体断片、
(e)VHのアミノ酸配列が配列番号152に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号157に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのアミノ酸配列が配列番号162に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号167に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのアミノ酸配列が配列番号172に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号177に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのアミノ酸配列が配列番号182に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号187に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのアミノ酸配列が配列番号192に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号197に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのアミノ酸配列が配列番号202に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号207に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのアミノ酸配列が配列番号212に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号217に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのアミノ酸配列が配列番号222に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号227に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのアミノ酸配列が配列番号232に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号237に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのアミノ酸配列が配列番号242に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号247に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o1)VHのアミノ酸配列が配列番号252に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号254に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o2)VHのアミノ酸配列が配列番号256に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号258に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o3)VHのアミノ酸配列が配列番号260に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号262に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o4)VHのアミノ酸配列が配列番号264に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号266に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o5)VHのアミノ酸配列が配列番号268に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号270に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o6)VHのアミノ酸配列が配列番号272に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号274に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o7)VHのアミノ酸配列が配列番号276に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号278に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o8)VHのアミノ酸配列が配列番号280に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号282に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o9)VHのアミノ酸配列が配列番号284に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号286に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o10)VHのアミノ酸配列が配列番号288に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号290に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o11)VHのアミノ酸配列が配列番号292に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号294に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o12)VHのアミノ酸配列が配列番号296に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号298に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o13)VHのアミノ酸配列が配列番号300に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号302に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o14)VHのアミノ酸配列が配列番号304に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号306に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o15)VHのアミノ酸配列が配列番号308に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号310に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o16)VHのアミノ酸配列が配列番号312に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号314に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o17)VHのアミノ酸配列が配列番号316に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号318に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o18)VHのアミノ酸配列が配列番号320に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号322に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o19)VHのアミノ酸配列が配列番号324に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号326に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o20)VHのアミノ酸配列が配列番号328に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号330に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o21)VHのアミノ酸配列が配列番号332に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号334に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、および
(o22)VHのアミノ酸配列が配列番号336に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号338に記載されるアミノ酸配列を含む抗体。
本発明の抗体断片は、上述したいずれの抗体断片又は該部分断片を含みかつMOG結合活性を有する抗体断片であればいずれのものも含む。
(1)抗体の二つの重鎖のうち、一方の重鎖(重鎖A)のCH3にS354C/T366W、もう一方の重鎖(重鎖B)のCH3にY349C/T366S/L368A/Y407Vのアミノ酸改変を加えたバイスペシフィック抗体。
(2)抗体のC末端に抗体断片を融合させたバイスペシフィック抗体。
(3)抗体のN末端に抗体断片を融合させたバイスペシフィック抗体。
(1)抗原の調製
抗原となるMOGまたはMOG発現細胞は、MOG全長またはその部分長をコードするcDNAを含む発現ベクターを、大腸菌、酵母、昆虫細胞または動物細胞などに導入することで得ることができる。また、MOGは、MOGを多量に発現している各種動物細胞株、動物細胞および動物組織などからMOGを精製することによっても得ることができる。
3~20週令のマウス、ラット、ラビットまたはハムスターなどの動物に、(1)で得られる抗原を免疫して、その動物の脾、リンパ節、末梢血中の抗体産生細胞を採取する。また被免疫動物としてラマ、アルパカ、ラクダなどの動物を用いることもできる。
骨髄腫細胞としては、マウスから得られた株化細胞を用い、例えば、8-アザグアニン耐性マウス(BALB/c由来)骨髄腫細胞株P3-X63Ag8-U1(P3-U1)[Current Topics in Microbiology and Immunology, 18, 1 (1978)]、P3-NS1/1-Ag41(NS-1)[European J. Immunology, 6, 511 (1976)]、SP2/0-Ag14(SP-2)[Nature, 276, 269 (1978)]、P3-X63-Ag8653(653)[J. Immunology, 123, 1548 (1979)]またはP3-X63-Ag8(X63)[Nature, 256, 495 (1975)]などが用いられる。
(2)で得られる融合用抗体産生細胞と(3)で得られる骨髄腫細胞をMinimum Essential Medium(MEM)培地またはPBS(リン酸二ナトリウム1.83g、リン酸一カリウム0.21g、食塩7.65g、蒸留水1リットル、pH7.2)でよく洗浄し、細胞数が、融合用抗体産生細胞:骨髄腫細胞=5~10:1になるよう混合し、遠心分離した後、上清を除く。
プリスタン処理[2,6,10,14-テトラメチルペンタデカン(Pristane)0.5mLを腹腔内投与し、2週間飼育する]した8~10週令のマウスまたはヌードマウスに、(4)で得られるモノクローナル抗体産生ハイブリドーマを腹腔内に注射する。10~21日でハイブリドーマは腹水癌化する。
抗体の選択は以下に示すように、フローサイトメトリーを用いて、MOG発現細胞への抗体の結合性を測定することなどにより行う。MOG発現細胞は、細胞表面上にMOGが発現していればいずれの細胞でもよく、例えば、動物細胞、動物細胞株および(1)で得られるMOG強制発現細胞株などが挙げられる。
(7-1)抗体ファージライブラリの作製方法
本発明において、抗体ファージライブラリは免疫ライブラリ、ナイーブライブラリおよび合成ライブラリを用いることができる。各ライブラリの作製方法を以下に記載する。
(7-1)で作製した抗体ファージライブラリからの抗体ファージクローンの選択は、以下に示すELISA法を用いて行うことができる。
遺伝子組換え抗体の作製例として、以下にヒト型キメラ抗体およびヒト化抗体の作製方法を示す。遺伝子組換えのマウス抗体、ラット抗体、ラビット抗体、ハムスター抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、アルパカ抗体、およびヒト抗体、各種キメラ抗体、ならびに重鎖抗体なども同様の方法で作製することができる。
遺伝子組換え抗体発現用ベクターは、ヒト抗体のCHおよびCLをコードするDNAが組み込まれた動物細胞用発現ベクターであり、動物細胞用発現ベクターにヒト抗体のCHおよびCLをコードするDNAをそれぞれクローニングすることにより構築することができる。
非ヒト抗体のVHおよびVLをコードするcDNAの取得およびアミノ酸配列の解析は以下のようにして行うことができる。
非ヒト抗体を産生するハイブリドーマ細胞よりmRNAを抽出し、cDNAを合成する。合成したcDNAをファージまたはプラスミドなどのベクターにクローニングしてcDNAライブラリを作製する。
選択したファージクローンのプラスミドベクターから、ベクター部分またはV領域部分をコードするDNAをプローブとして用い、VHまたはVLの全塩基配列をそれぞれ決定し、塩基配列よりVHまたはVLの全アミノ酸配列をそれぞれ推定することができる。
(1)で得られる遺伝子組換え抗体発現用ベクターのヒト抗体のCHまたはCLをコードするそれぞれの遺伝子の上流に、それぞれ非ヒト抗体のVHまたはVLをコードするcDNAをそれぞれクローニングすることで、ヒト型キメラ抗体発現ベクターを構築することができる。
ヒト化抗体のVHまたはVLをコードするcDNAは、以下のようにして構築することができる。
ヒト化抗体は、非ヒト抗体のVHおよびVLのCDRのみをヒト抗体のVHおよびVLのFRに移植しただけでは、その抗原結合活性は元の非ヒト抗体に比べて低下する[BIO/TECHNOLOGY, 9, 266 (1991)]。
(1)で得られる遺伝子組換え抗体発現用ベクターのヒト抗体のCHまたはCLをコードするそれぞれの遺伝子の上流に、構築した遺伝子組換え抗体のVHまたはVLをコードするcDNAをそれぞれクローニングし、ヒト化抗体発現ベクターを構築することができる。
(3)および(6)で得られる遺伝子組換え抗体発現ベクター、またはそれらを改変した発現ベクターを用いて遺伝子組換え抗体の一過性発現を行い、作製した多種類のヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体の抗原結合活性を効率的に評価することができる。
(3)および(6)で得られた遺伝子組換え抗体発現ベクターを適当な宿主細胞に導入することにより遺伝子組換え抗体を安定に発現する形質転換株を得ることができる。
宿主細胞への発現ベクターの導入には、エレクトロポレーション法[日本国特開平2-257891号公報、Cytotechnology, 3, 133 (1990)]などを用いる。
本発明の抗体断片は、公知の方法に従い作製することができる。本発明の抗体断片は、上記(1)~(8)にて記載した方法に従い作製した抗体を、酵素などで切断することにより作製してもよいし、所望の抗体断片をコードする塩基配列を調製し、遺伝子工学的な手法で作製してもよい。
本発明において、一価抗体は、国際公開第2014/054804号、国際公開第2011/090754号、国際公開第2007/048037号、および国際公開第2012/116927号などに記載する方法などで作製することができる。
本発明のバイスペシフィック抗体またはマルチスペシフィック抗体は、上述した抗体の製造方法に準じて作製することができる。例えば、国際公開第2009/131239号、国際公開第2014/054804号、国際公開第01/077342号、米国特許出願公開第2007/0071675号明細書、国際公開第2007/024715、Wu et al.,[Nature Biotechnology,2007,25(11),p.1290-1297]、Labrijn et al.,[PNAS 2013, vol.110, no.13, p5145-5150]、Jong et al., [http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002344]、Kontermann et al., [mAbs 2012, vol.4, issue2, p182-197]、Spiess et al., [Molecular Immunology 67 (2015) 95-106]、Ridgway et al., [Protein engineering, 1996 vol.9 no.7 pp617-621、国際公開第2009/080251、国際公開第2010/151792および国際公開第2014/033074などに記載される方法を用いて作製することができる。
本発明において、抗体または該抗体断片の活性評価は、以下のように行うことができる。
本発明の抗体または該抗体断片のMOGに対する結合活性は、前述の1-(6)に記載のフローサイトメトリー、ELISA、および表面プラズモン共鳴検出などを用いて測定する。また、蛍光抗体法[Cancer Immunol. Immunother., 36, 373 (1993)]を用いて測定することもできる。
本発明の抗体または該抗体断片の脳滞留性は以下に記載する方法で測定することができる。
ヒトMOG発現細胞またはMOGと脳に存在する抗原が発現している細胞に対する本発明の抗体または該抗体断片のCDC、またはADCCは公知の測定方法[Cancer Immunol. Immunother., 36, 373(1993); Current protocols in Immunology, Chapter7. Immunologic studies in humans, Editor, John E, Coligan et al., John Wiley & Sons,Inc.,(1993)]により測定することができる。
本発明の抗体または該抗体断片のエフェクター活性を制御する方法としては、抗体またはFcを含む該抗体断片のFc領域の297番目のアスパラギン(Asn)に結合するN結合複合型糖鎖の還元末端に存在するN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)にα1,6結合するフコース(コアフコースともいう)の量を制御する方法(国際公開第2005/035586号、国際公開第2002/31140号、国際公開第00/61739号)、または抗体若しくは該抗体断片のFc領域のアミノ酸残基を改変することで制御する方法などが知られている。本発明の抗体または該抗体断片にはいずれの方法を用いても、エフェクター活性を制御することができる。
本発明の抗体または該抗体断片は、脳内にMOGが発現している動物の脳疾患の治療に用いることができる。
本発明の抗体または該抗体断片を用いて、MOG、またはMOGと脳に存在する抗原とを検出または測定することができる。また、MOG、またはMOGと脳に存在する抗原とを検出または測定することにより、脳内にMOGが発現している動物の脳疾患を診断することができる。
(1)ヒト抗体ファージライブラリでの抗体の取得
ヒトPBMC由来のcDNAから、PCRにてVH遺伝子断片、VL遺伝子断片を増幅させた。VH遺伝子断片とVL遺伝子断片をファージミドベクターpCANTAB 5E(Amersham Pharmacia社製)にそれぞれ挿入し、大腸菌TG1(Lucigen社製)を形質転換してプラスミドを得た。
免疫原としてrMOG-FLAG_Fcと初回はコンプリートアジュバント、2および3回目はインコンプリートアジュバントとのエマルジョンを作製し、アルパカに免疫した。
(1)抗MOG抗体の発現ベクターの構築
ヒトIgG型の抗MOG抗体を作製するために、実施例1で取得したヒト抗体ファージライブラリ由来抗MOG scFv抗体の各可変領域のアミノ酸配列をコードするDNA配列をヒトIgG抗体定常領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列に組みこんだ各種抗MOG抗体の発現ベクターを以下に記載する方法で作製した。
ファージミドベクターpCANTAB_MOG01を鋳型として、プライマー1(配列番号43)およびプライマー2(配列番号44)、ならびにKOD plus DNA Polymerase(東洋紡社製)を用いて、PCRによりVL領域の遺伝子断片を増幅した。PCRは、94℃で30秒間、58℃で30秒間、68℃で45秒間からなる反応を30サイクル実施した。実施例2に記載するPCRは、特に記載がない限り、上記の条件で行った。
上記(1-1)と同様の方法でN5LG4PE_MOG09を作製した。ファージミドベクターpCANTAB_MOG09を鋳型として、VL領域の遺伝子断片の増幅には、プライマー7(配列番号49)およびプライマー8(配列番号50)、VL領域の遺伝子断片にシグナル配列を付加するときには、プライマー3(配列番号45)およびプライマー8(配列番号50)、VH領域の遺伝子断片を増幅には、プライマー9(配列番号51)およびプライマー10(配列番号52)、VH領域の遺伝子断片にシグナル配列を付加するときには、プライマー6(配列番号48)およびプライマー10(配列番号52)を用いた。
上記(1-1)と同様の方法でN5KG4PE_MOG14を作製した。ファージミドベクターpCANTAB_MOG14を鋳型として、VL領域の遺伝子断片の増幅には、プライマー11(配列番号53)およびプライマー12(配列番号54)、VL領域の遺伝子断片にシグナル配列を付加するときには、プライマー3(配列番号45)およびプライマー12(配列番号54)を使用した。得られたシグナル配列が付加されたVL領域の遺伝子断片をN5KG4PEベクターのBglII-BsiWIサイトに挿入し、N5KG4PE_MOG14VLを得た。
ヒトIgG4PEのFc領域をコードする遺伝子にシグナル配列を付加した配列を合成し、プライマー25(配列番号79)およびプライマー26(配列番号80)、ならびにKOD plus DNA Polymerase(東洋紡社製)を用いて、PCRによりヒトFc領域の遺伝子断片を増幅した。
ネガティブコントロール抗体として、キメラ抗Avermectin(AVM)抗体を上記(1-1)と同様の方法で作製した。AVM抗体のVH、VLのアミノ酸配列をコードする塩基配列をN5LG4PEに挿入した発現ベクターを、N5LG4PE_AVMと命名した。
抗ラットトランスフェリン受容体抗体のポジティブコントロール抗体として[Protein Engineering, 12, 787-796, 1999]に記載された抗ラットトランスフェリン受容体抗体OX26抗体を作製した。OX26抗体のVH、VLのアミノ酸配列をコードする塩基配列をN5KG4PE(R409K)(国際公開第2002/088186号に記載)に挿入した発現ベクターを、上記(1-1)と同様の方法で作製し、N5KG4PE(R409K)_OX26と命名した。
(1)Her2とMOGに結合するバイスペシフィック抗体の発現ベクターの作製
HER2とMOGに結合するバイスペシフィック抗体の発現ベクターpCI-Trastuzumab-hKG4PE(R409K)_MOG01scFvを以下の方法で作製した。当該バイスペシフィック抗体は、抗HER2抗体のIgGの2本のH鎖のC末端に抗MOG抗体のscFvが融合したものである。
また、AVMとMOGに結合するバイスペシフィック抗体の発現ベクターをpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_MOG01scFvを以下に記載する方法で作製した。当該バイスペシフィック抗体は、抗AVM抗体のIgGのC末端に抗MOG抗体のscFvが融合したものである。
ネガティブコントロール抗体として、抗AVM抗体のIgGのC末端に抗AVM抗体のscFvが融合した抗体の発現ベクターをpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVM scFvと命名した。
可溶型MOG抗原、可溶型HER2抗原の作製
(1)FLAG-Fcが結合したラットMOGの細胞外ドメインタンパク質の作製
ラットMOGの可溶性抗原として、C末端にFLAG-Fcが付加されたMOGの細胞外ドメインタンパク質を以下に記載する方法で作製した。rMOGをコードする塩基配列を配列番号67に、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を配列番号68に示す。
ラットMOGの可溶性抗原として、C末端にGSTが付加されたMOGの細胞外ドメインタンパク質を以下に記載する方法で作製した。
ラットMOG(rMOG)、マウスMOG(mMOG)、サルMOG(cMOG)およびヒトMOG(hMOG)の全長遺伝子配列を合成し、それぞれの遺伝子配列をpEF6/V5-His(Thermo Fisher Scientific社製)ベクターのBamHI-NotIサイトに挿入することにより、各種MOGの膜発現用プラスミドベクターpEF6_rMOG、pEF6_mMOG、pEF6_cMOGおよびpEF6_hMOGを作製した。
実施例2および実施例3で作製した抗体発現プラスミドベクターをExpi293TM Expression System(Thermo Fisher Scientific社製)を用いて浮遊性293細胞に導入して培養し、一過性発現系で抗体を発現させた。
実施例6で得た抗MOG抗体MOG01抗体、MOG09抗体、MOG14抗体およびiMOG-3Rim1-S32抗体のMOGへの結合を以下の手順に従いfluorescence activated cell sorting (FACS)法により評価した。
実施例6で得た抗MOG抗体MOG01抗体、MOG09抗体、MOG14抗体およびiMOG-3Rim1-S32抗体のラットMOGへのアフィニティーをBiacore T-100(GE Healthcare)を用いて測定した。
ラットに抗体を尾静脈(i.v.)投与後、尾静脈採血を行った。採血と同じ日に、ペントバルビタール麻酔下にて全身灌流後、脳組織を回収し、その重さを測定した。また、回収した脳組織にバッファー溶液を加えホモジナイズし、遠心分離後、上清に溶出された抗体溶液を回収した。その容量を測定するとともに抗体濃度をAlphaLISA(PerkinElmer社製)により測定し、単位脳重量あたりの抗体量を算出した。
実施例6で得たMOGとHer2に結合するバイスペシフィック抗体Trastuzumab IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv抗体、MOGとAVMに結合するバイスペシフィック抗体AVM IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv抗体、およびAVMに結合する抗体AVM IgG4PE(R409K)_AVM dscFv抗体のMOGまたはHER2への結合を以下の手順に従いfluorescence activated cell sorting(FACS)法により評価した。
MOGのバイスペシフィック抗体のMOGへのアフィニティーを実施例8と同様の方法で測定し、結果を表4に示す。
IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv抗体で2.0×10-7(M)、Trastuzumab IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv抗体で1.0×10-7(M)であり、いずれのMOGのバイスペシフィック抗体についても良好なアフィニティーを示すことが明らかになった。
MOGとHER2に結合するバイスペシフィック抗体Trastuzumab IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv抗体のHER2へのアフィニティーをBiacore T-100(GE Healthcare)を用いて測定した。
各バイスペシフィック抗体AVM IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv抗体、Trastuzumab IgG4PE(R409K)_MOG01 dscFv 抗体、およびAVM IgG4PE(R409K)_AVM dscFv抗体のラットでの脳移行性を実施例9と同様の方法で評価した。5mg/kg体重の量で抗体を投与して10日後の血清中の抗体濃度および脳組織中の単位脳重量あたりの抗体量を図7(A)および(B)に示す。
(1)抗体量測定
マウスに抗体を35nmol/kgで尾静脈(i.v.)投与して数日後、尾静脈採血を行った。採血と同じ日に、ペントバルビタール麻酔下にて全身灌流後、脳組織を回収し、その重さを測定した。また、回収した脳組織にバッファー溶液を加えホモジナイズし、遠心分離後、上清に溶出された抗体溶液を回収した。その容量を測定するとともに抗体濃度をAlphaLISA(PerkinElmer社製)により測定し、単位脳重量あたりの抗体量を算出した。
抗MOG01ヒトIgG抗体ならびにネガティブコントロールの抗AVMヒトIgG抗体について、Alexa FluorR 488 Protein Labeling Kit(Molecular Probes社製)にて標識を行った。標識後の抗体を、AF488-MOG01 IgG4PE抗体、AF488-AVM IgG4PE抗体とする。
図10(A)~(C)並びに図11(A)および(B)に記載する構造を有するAVMとMOGに結合するバイスペシフィック抗体発現ベクターを以下の方法で作製した。当該バイスペシフィック抗体の名称および抗体発現ベクターの名称を表6に、抗体発現ベクターの名称と抗体の塩基配列、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を表7に示す。
(1-1)pCI-AVM-hLG4PE(R409K/S354C/T366W)-FLAG tagベクターの構築
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/S354C/T366W)領域の遺伝子断片を増幅し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K/S354C/T366W)-FLAG tagベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/Y349C/T366S/L368A/Y407V)-His tag領域の遺伝子断片を増幅した。また、N5LG4PE_MOG01を鋳型として、MOG01軽鎖領域の遺伝子断片とMOG01 VH領域の遺伝子断片をPCRにより増幅した。得られた遺伝子断片をpCIベクター(Promega社製)に挿入し、pCI-MOG01-hLG4PE(R409K/Y349C/T366S/L368A/Y407V)-His tagベクターを作製した。
(2-1)pCI-AVM-hLG4PE(R409K)-linker-MOG01VL-CLベクターの構築
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3-linker-MOG01VL-CL領域の遺伝子断片を増幅し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)-linker-MOG01VL-CLベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりMOG01VH-CH領域の遺伝子断片を増幅し、pCIベクター(Promega社製)に挿入し、pCI-MOG01VH-CHベクターを作製した。
(3-1)pCI-AVM-hLG4PE(R409K/S354C/T366W)-linker-MOG01scFv-FLAG tagベクターの構築
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/S354C/T366W)-linker領域の遺伝子断片を増幅した。また、MOG01scFvを鋳型として、PCRによりlinker-MOG01scFv領域の遺伝子断片を増幅した。さらに上記のPCR産物を鋳型として、PCRによりlinker-MOG01scFv-FLAG tag領域の遺伝子断片を増幅した。CH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/S354C/T366W)-linker領域とlinker-MOG01scFv-FLAG tag領域の遺伝子断片をpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVM scFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K/S354C/T366W)-linker-MOG01scFv-FLAG tagベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/Y349C/T366S/L368A/Y407V)-His tag領域の遺伝子断片を増幅し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K/Y349C/T366S/L368A/Y407V)-His tagベクターを作製した。
(4-1)pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_MOG01scFvベクターの構築
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3-linker領域の遺伝子断片を増幅した。また、MOG01scFvを鋳型として、PCRによりMOG01のVH領域、VL領域の遺伝子断片を増幅した。CH1-Hinge-CH2-CH3-linker領域の遺伝子断片とMOG01のVH領域、VL領域の遺伝子断片をpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_MOG01scFv2ベクターを作製した。
ネガティブコントロールとなる抗体を以下の方法で作製した。当該抗体の名称および抗体発現ベクターの名称を表8に、抗体発現ベクターの名称と抗体の塩基配列、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を表9に示す。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりAVMのVH領域、VL領域ならびに抗体定常領域の遺伝子断片を増幅し、pCIベクター(Promega社製)に挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)ベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3-linker-AVMVL-CL領域の遺伝子断片を増幅し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVM scFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)-linker-AVMVL-CLベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりAVMVH-CH領域の遺伝子断片を増幅し、pCIベクター(Promega社製)に挿入し、pCI-AVMVH-CHベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/S354C/T366W)-linker領域の遺伝子断片を増幅した。また、N5LG4PE_AVMを鋳型として、PCRによりlinker-AVMscFv-FLAG tag領域の遺伝子断片を増幅した。CH1-Hinge-CH2-CH3(R409K/S354C/T366W)-linker領域とlinker-AVMscFv-FLAG tag領域の遺伝子断片をpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVM scFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K/S354C/T366W)-linker-AVMscFv-FLAG tagベクターを作製した。
合成遺伝子を鋳型として、PCRによりCH1-Hinge-CH2-CH3-linker領域の遺伝子断片を増幅した。また、N5LG4PE_AVMを鋳型として、PCRによりAVMのVH領域、VL領域の遺伝子断片を増幅した。CH1-Hinge-CH2-CH3-linker領域の遺伝子断片とAVMのVH領域、VL領域の遺伝子断片をpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFvのNheI-BamHIサイトに挿入し、pCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFv3ベクターとpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_AVMscFv5ベクターを作製した。
実施例6に記載した方法で、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01 Fab抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv2抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv3抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv4抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv5抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv6抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv7抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv8抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv9抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv10抗体、AVM IgG4PE(R409K)_MOG01dscFv11抗体、AVM IgG4PE(R409K)_AVM Fab抗体、AVM IgG4PE(R409K)_AVMdscFv3抗体およびAVM IgG4PE(R409K)_AVMdscFv5抗体を調製した。
実施例6および実施例16で得た各種バイスペシフィック抗体およびネガティブコントロール抗体のMOGに対する結合を以下の手順に従いfluorescence activated cell sorting(FACS)法により評価した。
実施例6および実施例16で得られた各種バイスペシフィック抗体のMOGへの結合を実施例8と同様の方法で評価した。得られた結果を表10および表11に示す。
実施例6および実施例16で得た各種バイスペシフィック抗体およびネガティブコントロール抗体のマウス脳移行性を実施例14の方法で評価した。
(1)FLAG-Fcが結合した可溶型ヒトMOG抗原および可溶型マウスMOG抗原の細胞外ドメインタンパク質の作製
ヒトMOGとマウスMOGの可溶性抗原として、C末端にFLAG-Fcが付加されたMOGの細胞外ドメインタンパク質を発現するプラスミドベクターINPEP4_hMOG-FLAG-FcとINPEP4_mMOG-FLAG-Fcを実施例4に記載する方法で作製した。hMOG-FLAG-Fcの塩基配列を配列番号100に、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を配列番号101に示し、mMOG-FLAG-Fcの塩基配列を配列番号102に、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を配列番号103に示した。FLAG-Fcが結合したMOGの細胞外ドメインタンパク質は、実施例4に記載する方法で一過性発現させ、精製して取得した。
ヒトMOGとマウスMOGの可溶性抗原として、C末端にGSTが付加されたMOGの細胞外ドメインタンパク質を発現するプラスミドベクターN5_hMOG-GSTとN5_mMOG-GSTを実施例4に記載する方法で作製した。hMOG-GSTの塩基配列を配列番号104に、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を配列番号105に示し、mMOG-GSTの塩基配列を配列番号106に、当該塩基配列から推定されるアミノ酸配列を配列番号107に示した。GSTが結合したMOGの細胞外ドメインタンパク質は、実施例4に記載する方法で一過性発現させ、精製して取得した。
ヒト抗体産生マウス(Ishida& Lonberg, IBC’s 11th Antibody Engineering, Abstract 2000; Ishida, I. et al., Cloning & Stem Cells 4, 85-96 (2002)および石田 功 (2002) 実験医学 20, 6, 846-851)に、hMOG-GSTとmMOG-GSTを百日咳ワクチンとアラムゲルと混合して、腹腔内または皮内に投与した。
ファージミドベクターpCANTAB_MOG01を鋳型として、PCRによりscFv領域の遺伝子断片を増幅した。重鎖定常領域の合成遺伝子を鋳型として、PCRによりHinge-CH2-CH3領域の遺伝子断片を増幅した。得られた遺伝子断片をN5KG4PEベクター(国際公開第2002/088186号に記載)に挿入し、N5-MOG01 scFv-hG4PEベクターを作製した。
実施例21で得た抗MOG抗体のMOGへの結合を実施例7と同様の方法で評価した。結果を図23~25に示す。
実施例21で得たMOG01 scFv-hG4PE、MOG301 scFv-hG4PE(R409K)、MOG303 scFv-hG4PE(R409K)、MOG307 scFv-hG4PE(R409K)、MOG329 scFv-hG4PE(R409K)、MOG446 scFv-hG4PE(R409K)、MOG456 scFv-hG4PE(R409K)およびMOG473 scFv-hG4PE(R409K)のヒトMOGおよびマウスMOGへの結合を実施例8と同様の方法で評価した。アナライトには、hMOG-GSTとmMOG-GSTを用いた。ヒトMOGへの結合性評価の結果を表14に、マウスMOGへの結合性評価の結果を表15に示す。
抗MOG01IgG抗体および抗AVMIgG抗体のC末端に酸性スフィンゴミエリナーゼ(Acid Sphingomyelinase;ASM)が融合した酵素融合抗体を以下に記載する方法で作製した。抗MOG01IgG抗体のC末端にASMが融合した抗体の発現ベクターをpCI-MOG01-hLG4PE(R409K)_ASM、抗AVMIgG抗体のC末端にASMが融合した抗体の発現ベクターをpCI-AVM-hLG4PE(R409K)_ASMと命名した。
MOG01 IgG4PE(R409K)-ASMのMOG発現細胞への結合性を実施例23と同様の方法により確認した結果を図26に示す。また、MOG可溶性抗原への結合性を実施例8と同様の方法により確認した結果、MOG01 IgG4PE(R409K)-ASMの解離定数(KD値)は2.9×10-9(M)であり、良好なアフィニティーを示した。
以上の結果から、MOG抗体に酵素を融合させた酵素融合抗体は抗原結合活性、酵素活性いずれも保持されていることが確認された。
実施例24で得たASM融合抗体のマウス脳移行性を実施例14と同様の方法で評価した。ASM融合抗体を5mg/kgで投与し、10日後での血清中抗体濃度および脳組織中の単位脳重量あたりの抗体量を図28に示す。
配列番号4-人工配列の説明:MOG01のHCDR1のアミノ酸配列
配列番号5-人工配列の説明:MOG01のHCDR2のアミノ酸配列
配列番号6-人工配列の説明:MOG01のHCDR3のアミノ酸配列
配列番号9-人工配列の説明:シグナル配列を除いたMOG01のVLのアミノ酸配列
配列番号10-人工配列の説明:MOG01のLCDR1のアミノ酸配列
配列番号11-人工配列の説明:MOG01のLCDR2のアミノ酸配列
配列番号12-人工配列の説明:MOG01のLCDR3のアミノ酸配列
配列番号15-人工配列の説明:シグナル配列を除いたMOG09のVHのアミノ酸配列
配列番号16-人工配列の説明:MOG09のHCDR1のアミノ酸配列
配列番号17-人工配列の説明:MOG09のHCDR2のアミノ酸配列
配列番号18-人工配列の説明:MOG09のHCDR3のアミノ酸配列
配列番号21-人工配列の説明:シグナル配列を除いたMOG09のVLのアミノ酸配列
配列番号22-人工配列の説明:MOG09のLCDR1のアミノ酸配列
配列番号23-人工配列の説明:MOG09のLCDR2のアミノ酸配列
配列番号24-人工配列の説明:MOG09のLCDR3のアミノ酸配列
配列番号27-人工配列の説明:シグナル配列を除いたMOG14のVHのアミノ酸配列
配列番号28-人工配列の説明:MOG14のHCDR1のアミノ酸配列
配列番号29-人工配列の説明:MOG14のHCDR2のアミノ酸配列
配列番号30-人工配列の説明:MOG14のHCDR3のアミノ酸配列
配列番号33-人工配列の説明:シグナル配列を除いたMOG14のVLのアミノ酸配列
配列番号34-人工配列の説明:MOG14のLCDR1のアミノ酸配列
配列番号35-人工配列の説明:MOG14のLCDR2のアミノ酸配列
配列番号36-人工配列の説明:MOG14のLCDR3のアミノ酸配列
配列番号37-人工配列の説明:シグナル配列を含むiMOG_3Rim1_S32のVHHの塩基配列
配列番号38-人工配列の説明:合成コンストラクトのアミノ酸配列
配列番号39-人工配列の説明:シグナル配列を除いたiMOG_3Rim1_S32のVHHのアミノ酸配列
配列番号40-人工配列の説明:iMOG_3Rim1_S32のCDR1のアミノ酸配列
配列番号41-人工配列の説明:iMOG_3Rim1_S32のCDR2のアミノ酸配列配
列番号42-人工配列の説明:iMOG_3Rim1_S32のCDR3のアミノ酸配列
配列番号43-人工配列の説明:プライマー1の塩基配列
配列番号44-人工配列の説明:プライマー2の塩基配列
配列番号45-人工配列の説明:プライマー3の塩基配列
配列番号46-人工配列の説明:プライマー4の塩基配列
配列番号47-人工配列の説明:プライマー5の塩基配列
配列番号48-人工配列の説明:プライマー6の塩基配列
配列番号49-人工配列の説明:プライマー7の塩基配列
配列番号50-人工配列の説明:プライマー8の塩基配列
配列番号51-人工配列の説明:プライマー9の塩基配列
配列番号52-人工配列の説明:プライマー10の塩基配列
配列番号53-人工配列の説明:プライマー11の塩基配列
配列番号54-人工配列の説明:プライマー12の塩基配列
配列番号55-人工配列の説明:プライマー13の塩基配列
配列番号56-人工配列の説明:プライマー14の塩基配列
配列番号57-人工配列の説明:プライマー15の塩基配列
配列番号58-人工配列の説明:プライマー16の塩基配列
配列番号59-人工配列の説明:プライマー17の塩基配列
配列番号60-人工配列の説明:プライマー18の塩基配列
配列番号61-人工配列の説明:プライマー19の塩基配列
配列番号62-人工配列の説明:プライマー20の塩基配列
配列番号63-人工配列の説明:プライマー21の塩基配列
配列番号64-人工配列の説明:プライマー22の塩基配列
配列番号65-人工配列の説明:プライマー23の塩基配列
配列番号66-人工配列の説明:プライマー24の塩基配列
配列番号69-人工配列の説明:rMOG-FLAG-Fcの塩基配列
配列番号70-人工配列の説明:合成コンストラクトのアミノ酸配列
配列番号71-人工配列の説明:rMOG-GSTの塩基配列
配列番号72-人工配列の説明:合成コンストラクトのアミノ酸配列
配列番号79-人工配列の説明:プライマー25の塩基配列
配列番号80-人工配列の説明:プライマー26の塩基配列
配列番号81-人工配列の説明:プライマー27の塩基配列
配列番号82-人工配列の説明:プライマー28の塩基配列
配列番号83-人工配列の説明:プライマー29の塩基配列
配列番号84-人工配列の説明:プライマー30の塩基配列
配列番号85-人工配列の説明:プライマー31の塩基配列
配列番号86-人工配列の説明:プライマー32の塩基配列
配列番号87-人工配列の説明:プライマー33の塩基配列
配列番号88-人工配列の説明:プライマー34の塩基配列
配列番号89-人工配列の説明:プライマー35の塩基配列
配列番号90-人工配列の説明:プライマー36の塩基配列
配列番号91-人工配列の説明:プライマー37の塩基配列
配列番号92-人工配列の説明:プライマー38の塩基配列
配列番号93-人工配列の説明:プライマー39の塩基配列
配列番号94-人工配列の説明:プライマー40の塩基配列
配列番号95-人工配列の説明:プライマー41の塩基配列
配列番号96-人工配列の説明:プライマー42の塩基配列
配列番号97-人工配列の説明:プライマー43の塩基配列
配列番号98-人工配列の説明:hHER2-GSTの塩基配列
配列番号99-人工配列の説明:合成コンストラクトのアミノ酸配列
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配列番号102-人工配列の説明:mMOG-FLAG-Fcの塩基配列(シグナル配列含む)
配列番号103-人工配列の説明:mMOG-FLAG-Fcのアミノ酸配列(シグナル配列含む)
配列番号104-人工配列の説明:hMOG-GSTの塩基配列(シグナル配列含む)
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配列番号106-人工配列の説明:mMOG-GSTの塩基配列(シグナル配列含む)
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配列番号150-人工配列の説明:Acid Sphingomyelinase(ASM)の塩基配列
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配列番号226-人工配列の説明:MOG446のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号231-人工配列の説明:MOG456のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号259-人工配列の説明:MOG313のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号262-人工配列の説明:MOG313のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号263-人工配列の説明:MOG314のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号264-人工配列の説明:MOG314のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
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配列番号266-人工配列の説明:MOG314のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号267-人工配列の説明:MOG315のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号269-人工配列の説明:MOG315のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号272-人工配列の説明:MOG331のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
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配列番号275-人工配列の説明:MOG357のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号276-人工配列の説明:MOG357のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
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配列番号278-人工配列の説明:MOG357のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号279-人工配列の説明:MOG476のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号280-人工配列の説明:MOG476のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号281-人工配列の説明:MOG476のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号282-人工配列の説明:MOG476のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号283-人工配列の説明:MOG323のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号284-人工配列の説明:MOG323のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号285-人工配列の説明:MOG323のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号286-人工配列の説明:MOG323のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号287-人工配列の説明:MOG341のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号288-人工配列の説明:MOG341のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号289-人工配列の説明:MOG341のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号290-人工配列の説明:MOG341のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号291-人工配列の説明:MOG354のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号292-人工配列の説明:MOG354のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号293-人工配列の説明:MOG354のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号294-人工配列の説明:MOG354のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号295-人工配列の説明:MOG355のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
配列番号296-人工配列の説明:MOG355のVH(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
配列番号297-人工配列の説明:MOG355のVL(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号311-人工配列の説明:MOG320のVH(シグナル配列を除く)をコードする塩基配列
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配列番号314-人工配列の説明:MOG320のVL(シグナル配列を除く)のアミノ酸配列
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Claims (15)
- ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(以下MOGと記載)に結合する抗体または該抗体の抗原結合性断片であって、該抗体が下記(a)~(n)、(o1)~(o22)からなる群より選ばれる1である、抗体または該抗体の抗原結合性断片。
(a)重鎖可変領域(以下VHと記載する)のアミノ酸配列が配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域(以下VLと記載する)のアミノ酸配列が配列番号9に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(b)VHのアミノ酸配列が配列番号15に記載されるアミノ酸配列含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号21に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(c)VHのアミノ酸配列が配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(d)重鎖抗体の重鎖可変領域(以下VHHと記載する)のアミノ酸配列が配列番号39に記載されるアミノ酸配列を含む抗体の抗原結合性断片、
(e)VHのアミノ酸配列が配列番号152に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号157に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(f)VHのアミノ酸配列が配列番号162に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号167に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(g)VHのアミノ酸配列が配列番号172に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号177に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(h)VHのアミノ酸配列が配列番号182に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号187に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(i)VHのアミノ酸配列が配列番号192に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号197に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(j)VHのアミノ酸配列が配列番号202に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号207に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(k)VHのアミノ酸配列が配列番号212に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号217に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(l)VHのアミノ酸配列が配列番号222に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号227に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(m)VHのアミノ酸配列が配列番号232に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号237に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(n)VHのアミノ酸配列が配列番号242に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号247に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o1)VHのアミノ酸配列が配列番号252に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号254に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o2)VHのアミノ酸配列が配列番号256に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号258に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o3)VHのアミノ酸配列が配列番号260に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号262に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o4)VHのアミノ酸配列が配列番号264に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号266に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o5)VHのアミノ酸配列が配列番号268に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号270に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o6)VHのアミノ酸配列が配列番号272に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号274に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o7)VHのアミノ酸配列が配列番号276に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号278に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o8)VHのアミノ酸配列が配列番号280に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号282に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o9)VHのアミノ酸配列が配列番号284に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号286に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o10)VHのアミノ酸配列が配列番号288に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号290に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o11)VHのアミノ酸配列が配列番号292に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号294に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o12)VHのアミノ酸配列が配列番号296に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号298に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o13)VHのアミノ酸配列が配列番号300に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号302に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o14)VHのアミノ酸配列が配列番号304に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号306に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o15)VHのアミノ酸配列が配列番号308に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号310に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o16)VHのアミノ酸配列が配列番号312に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号314に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o17)VHのアミノ酸配列が配列番号316に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号318に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o18)VHのアミノ酸配列が配列番号320に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号322に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o19)VHのアミノ酸配列が配列番号324に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号326に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o20)VHのアミノ酸配列が配列番号328に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号330に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、
(o21)VHのアミノ酸配列が配列番号332に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号334に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、および
(o22)VHのアミノ酸配列が配列番号336に記載されるアミノ酸配列を含み、かつVLのアミノ酸配列が配列番号338に記載されるアミノ酸配列を含む抗体。 - 抗体が脳滞留性を有する請求項1に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片。
- 抗体または該抗体の抗原結合性断片がバイスペシフィック抗体である、請求項1または2に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片。
- バイスペシフィック抗体がMOGと脳に存在する抗原に結合する、請求項3に記載のバイスペシフィック抗体。
- バイスペシフィック抗体がMOGに結合する抗原結合部位と、脳に存在する抗原に結合する抗原結合部位とを含む、請求項3または4に記載のバイスペシフィック抗体。
- 抗体の抗原結合性断片がFab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖抗体(scFv)、二量体化V領域(diabody)、ジスルフィド安定化V領域(dsFv)、およびVHHからなる群より選ばれる1である、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体の抗原結合性断片。
- 抗体が遺伝子組換え抗体である、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片。
- 抗体がマウス抗体、ラット抗体、ラビット抗体、アルパカ抗体、ラクダ抗体、ラマ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群より選ばれる1である、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載のMOGに結合する抗体または該抗体の抗原結合性断片に、下記(a)~(c)からなる群より選ばれる少なくとも1つを結合させた融合抗体または融合抗体の抗原結合性断片。
(a)親水性高分子、
(b)両親媒性高分子、および
(c)機能性分子。 - 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片を産生する細胞。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片をコードする塩基配列を含む核酸。
- 請求項11に記載の核酸を含むベクターを含む形質転換細胞。
- 請求項10に記載の細胞または請求項12に記載の形質転換細胞を培養し、培養液から請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片を採取することを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片の製造方法。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片を含む、脳に存在する抗原の検出または測定用の組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体または該抗体の抗原結合性断片を含む、脳疾患の診断または治療するための組成物。
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