JP7290258B2 - ヒトパピローマウイルス51型のl1タンパク質の変異型 - Google Patents
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Description
本出願は、分子ウイルス学および免疫学の分野に関連している。特に、本発明は、変異HPV51 L1タンパク質(またはその変異体)、それをコードする配列、それを調製するための方法、およびそれを含むウイルス様粒子に関し、タンパク質(またはその変異体)およびウイルス様粒子は、少なくとも2つのHPV型(例えば、HPV51およびHPV69、またはHPV51、HPV69およびHPV26)に対する中和抗体の産生を誘導することができ、したがって、前記少なくとも2つのHPV型による感染、および前記感染によって引き起こされる、子宮頸がんおよび尖圭コンジローマなどの疾患を予防するために使用することができる。本発明はさらに、前記少なくとも2つのHPV型による感染、および前記感染によって引き起こされる、子宮頸がんおよび尖圭コンジローマなどの疾患を予防するための、医薬組成物またはワクチンの製造におけるタンパク質およびウイルス様粒子の使用に関する。
ヒトパピローマウイルス(HPV)は、主に皮膚および粘膜に疣贅を引き起こす。HPV型は、腫瘍形成との関連性に応じて、高リスク型と低リスク型とに分けられる。それらの中でも、高リスクHPV型による感染は、女性の子宮頸がんを含む生殖器がんの主な原因であり;低リスクHPV型は、主に尖圭コンジローマを引き起こすことが実証されている。HPV感染を予防および制御するための最も有効な方法は、HPVワクチン、特に子宮頸がんを引き起こす高リスクHPV型に対するワクチンをワクチン接種することである。
本出願は、少なくとも部分的に、発明者の驚くべき発見に基づいている、すなわち、ヒトパピローマウイルス(HPV)51型のL1タンパク質の特定のセグメントを、第2のHPV型(HPV69など)のL1タンパク質の対応するセグメントで置換した後、このようにして得られた変異HPV51 L1タンパク質は、生物においてHPV51および第2のHPV型(HPV69など)に対する高力価中和抗体の産生を誘導することができ、その防御効果は、HPV51 VLPと第2のHPV型のVLPとの混合物の防御効果と同等であり、HPV51に対するその防御効果は、HPV51 VLP単独の防御効果と同等であり、第2のHPV型(HPV69など)に対する防御効果は、第2のHPV型単独のVLPの防御効果と同等である。
(1)野生型HPV51 L1タンパク質のN末端での、0~15個のアミノ酸、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個のアミノ酸の短縮化、および(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)または(2)(d):
(2)(a)野生型HPV51 L1タンパク質の52~60位のアミノ酸残基の、第2の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(2)(b)野生型HPV51 L1タンパク質の125~147位のアミノ酸残基の、第2の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(2)(c)野生型HPV51 L1タンパク質の170~181位のアミノ酸残基の、第2の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(2)(d)野生型HPV51 L1タンパク質の259~289位のアミノ酸残基の、第2の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換、で定義された変異
を有し、
変異体は、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17個)のアミノ酸の置換(好ましくは保存的置換)、付加、または欠失によってのみ、変異HPV51 L1タンパク質と異なり、変異HPV51 L1タンパク質の機能、すなわち少なくとも2つのHPV型(例えば、HPV51およびHPV69)に対する中和抗体の産生を誘導する能力を保持する。
(3)(a)野生型HPV51 L1タンパク質の51~60位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(3)(b)野生型HPV51 L1タンパク質の114~146位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(3)(c)野生型HPV51 L1タンパク質の173~181位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換である。
いくつかの好ましい実施形態では、この方法は、変異HPV51 L1タンパク質またはその変異体を大腸菌において発現させ、次いで、大腸菌の溶解物上清を精製することによって変異HPV51 L1タンパク質またはその変異体を得るステップを含む。いくつかの好ましい実施形態では、変異HPV51 L1タンパク質またはその変異体を、クロマトグラフィー(例えば、カチオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよび/または疎水性相互作用クロマトグラフィー)によって、大腸菌の溶解物上清から回収する。
本出願において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。さらに、本明細書で使用される細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、および免疫学の実験室操作は、対応する分野で広く使用されている定型的な操作である。一方、本出願をよりよく理解するために、関連する用語の定義および説明を以下に示す。
研究によると、HPV51と他のHPV型(HPV69および/またはHPV26など)との間には、ある特定の交差防御が存在するが、そのような交差防御は非常に低く、一般に1%未満、さらには同じHPV型のVLPの保護レベルの1000分の1である。したがって、HPV51ワクチンでワクチン接種された対象は、他のHPV型(HPV69および/またはHPV26など)に感染するリスクが依然として高い。
本出願に関連する配列の一部を、以下の表1に提供する。
MALWRTNDSKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列2(配列番号2):
MALWRTSDSKVYLPPTPVSRVVSTDEYVTRTGIYYYAGSSRLLTLGHPYFPIPKSGSTAEIPKVSAYQYRVFRVHLPDPNKFGLPDPQLYNPETERLVWACVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKLDDTENSHLATANADTDNRDNVCVDNKQTQLCIIGCTPPLGEHWGVGTVCKNAQSQVQRGDCPPLELISSVIEDGDMIDTGFGAMDFTALQATKCDVPLDINQSICKYPDYLKMSADTYGNSMFFFLRREQLFARHFFNKAGTIGDPVPVSMYIKGAGQGREPPTTSIYSATPSGSMVTSDAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTCVDTTRSTNLTISTVSAQSASATFKPSDYKQFIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTDVMAYIHTMNSTILENWNFGLTLPPTASLEDAYRFIKNSATTCQRDAPAQPKEDPFSKLKFWDVDLKEKFSIDLDQFPLGRKFMLQAGIQRRPKLGTKRPASSLSASSSSTTRKKRKLTK
配列3(配列番号3):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列4(配列番号4):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPIPKSGSTAEIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列5(配列番号5):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKLDDTENSHLATANADTDNRDNVCVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列6(配列番号6):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGVGTVCKNAQSQVQRGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列7(配列番号7):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHFFNKAGTIGDPVPVSMYIKGAGQGREPPTTSIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列8(配列番号8):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTASAQSASATFKPSDFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列9(配列番号9):
ATGGCCCTGTGGAGGACCAACGACAGCAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列10(配列番号10):
ATGGCTCTGTGGCGTACCTCTGACTCTAAAGTTTACCTGCCGCCGACCCCGGTTTCTCGTGTTGTTTCTACCGACGAATACGTTACCCGTACCGGTATCTACTACTACGCTGGTTCTTCTCGTCTGCTGACCCTGGGTCACCCGTACTTCCCGATCCCGAAATCTGGTTCTACCGCTGAAATCCCGAAGGTCTCTGCTTACCAGTACCGGGTATTCCGTGTCCACCTGCCGGACCCGAACAAATTCGGTCTGCCGGACCCGCAGCTGTACAATCCAGAAACCGAACGTCTGGTTTGGGCTTGCGTTGGTGTCGAGGTCGGTCGTGGTCAGCCGCTGGGTGTCGGTCTGTCTGGTCACCCGCTGTTCAACAAACTGGACGACACCGAAAACTCTCACCTGGCTACCGCTAACGCTGACACCGACAACCGTGACAACGTTTGCGTTGACAACAAACAGACCCAGCTGTGCATCATCGGTTGCACCCCGCCGCTGGGTGAACACTGGGGTGTCGGTACCGTTTGCAAAAACGCTCAGTCTCAGGTTCAGCGTGGTGACTGCCCGCCGCTGGAACTGATCTCTTCTGTTATCGAAGACGGTGACATGATCGACACCGGTTTCGGTGCTATGGACTTCACCGCTCTGCAGGCTACCAAATGCGACGTTCCGCTGGACATCAACCAGTCTATCTGCAAATACCCCGACTACCTGAAAATGTCTGCTGACACCTACGGTAACTCTATGTTCTTCTTCCTGCGTCGTGAACAGCTGTTCGCTCGTCACTTCTTCAACAAAGCTGGTACCATCGGTGACCCTGTTCCGGTTTCTATGTACATCAAAGGTGCTGGTCAGGGTCGTGAACCGCCGACCACATCCATCTACTCTGCTACCCCGTCTGGTTCTATGGTTACATCCGACGCTCAGCTGTTCAACAAACCGTACTGGCTGCAGCGTGCTCAGGGTCACAACAACGGTATCTGCTGGGGTAACCAGCTGTTCGTTACCTGCGTTGACACCACCCGTTCTACCAACCTGACCATCTCTACCGTTTCTGCTCAGTCTGCTTCTGCTACCTTCAAACCGTCTGACTACAAACAATTTATCCGTCACGGTGAAGAATACGAACTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAAATCACCCTGACCACCGACGTTATGGCTTACATCCACACCATGAACTCTACCATCCTGGAAAACTGGAACTTCGGTCTGACCCTGCCGCCGACCGCTTCTCTGGAAGACGCTTACCGTTTCATCAAAAACTCTGCTACCACCTGCCAGCGTGACGCTCCGGCTCAGCCGAAAGAAGACCCGTTCTCTAAACTGAAATTCTGGGACGTTGACCTGAAAGAAAAATTCTCTATCGACCTGGACCAGTTCCCGCTGGGTCGTAAATTCATGCTGCAGGCTGGTATCCAGCGTCGTCCGAAACTGGGTACCAAACGTCCGGCTTCTTCTCTGTCTGCTTCTTCTTCTTCTACCACCCGTAAAAAACGTAAACTGACCAAATAA
配列11(配列番号11):
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列12(配列番号12):
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCGATCCCGAAATCTGGTTCTACCGCTGAAATCCCGAAGGTCTCTGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列13(配列番号13):
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGTCGTGGTCAGCCGCTGGGTGTCGGTCTGTCTGGTCACCCGCTGTTCAACAAACTGGACGACACCGAAAACTCTCACCTGGCTACCGCTAACGCTGACACCGACAACCGTGACAACGTTTGCGTTGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列14(配列番号14):
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGTGTCGGTACCGTTTGCAAAAACGCTCAGTCTCAGGTTCAGCGTGGTGACTGCCCGCCGCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列15(配列番号15):
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTTCTTCAACAAAGCTGGTACCATCGGTGACCCTGTTCCGGTTTCTATGTACATCAAAGGTGCTGGTCAGGGTCGTGAACCGCCGACCACATCCATCTACTCTGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列16(配列番号16):
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCTCTGCTCAGTCTGCTTCTGCTACCTTCAAACCGTCTGACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列17(配列番号17):
IPKSGSTAE
配列18(配列番号18):
LDDTENSHLATANADTDNRDNVC
配列19(配列番号19):
VGTVCKNAQSQVQR
配列20(配列番号20):
FFNKAGTIGDPVPVSMYIKGAGQGREPPTTS
配列21(配列番号21):
SAQSASATFKPSD
配列22(配列番号22):
MALWRTSDSKVYLPPTPVSRVVNTDEYVTRTGIYYYAGSSRLLTLGHPYFSIPKTGQKAEIPKVSAYQYRVFRVHLPDPNKFGLPDPQLYNPDTERLVWACVGVEVGRGQPLGIGLSGHPLFNKLDDTENSHLATVNADTDNRDNVSVDNKQTQLCIIGCTPPLGEHWGIGTICKNTQTQRGDCPPLELISSIIEDGDMIDTGFGAMDFTALQATKSDVPIDISQSTCKYPDYLKMSADTYGNSMFFFLRREQLFARHFYNKAGAVGDAIPTTLYIKGAESGREPPTSSIYSATPSGSMVTSDAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTCVDTTRSTNLTISTLSAASASTPFKPSDYKQFIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTDVMAYIHLMNASILEDWNFGLTLPPTASLEDAYRFIKNSATTCQRNAPPVPKEDPFQKFKFWDVDLKEKFSIDLDQFPLGRKFMLQAGIQRRPKLGTKRPLSSTSSSTKRKKRKLTK
配列23(配列番号23):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPIPKSGSTAEIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGIGLSGHPLFNKLDDTENSHLATVNADTDNRDNVSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列24(配列番号24):
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配列25(配列番号25):
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配列26(配列番号26):
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配列27(配列番号27):
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配列28(配列番号28):
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配列29(配列番号29):
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配列30(配列番号30):
MKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPLPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGVGTVCKNAQSQVQRGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLGSVGEDIPTDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTASAASASTPFKPSDFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVQRKPRPGLKRPASSASSSSSSSAKRKRVKK
配列31(配列番号31):
配列番号22をコードするDNA配列
ATGGCTCTGTGGCGTACCTCTGACTCTAAAGTTTACCTGCCGCCGACCCCGGTTTCTCGTGTTGTTAACACCGACGAATACGTTACCCGTACCGGTATCTACTACTACGCTGGTTCTTCTCGTCTGCTGACCCTGGGTCACCCGTACTTCTCTATCCCGAAAACCGGTCAGAAAGCTGAAATCCCGAAAGTTTCTGCTTACCAGTACCGTGTTTTCCGTGTTCACCTGCCGGACCCGAACAAATTCGGTCTGCCGGACCCGCAGCTGTACAACCCGGACACCGAACGTCTGGTTTGGGCTTGCGTTGGTGTTGAAGTTGGTCGTGGTCAGCCGCTGGGTATCGGTCTGTCTGGTCACCCGCTGTTCAACAAACTGGACGACACCGAAAACTCTCACCTGGCTACCGTTAACGCTGACACCGACAACCGTGACAACGTTTCTGTTGACAACAAACAGACCCAGCTGTGCATCATCGGTTGCACCCCGCCGCTGGGTGAACACTGGGGTATCGGTACCATCTGCAAAAACACCCAGACCCAGCGTGGTGACTGCCCGCCGCTGGAACTGATCTCTTCTATCATCGAAGACGGTGACATGATCGACACCGGTTTCGGTGCTATGGACTTCACCGCTCTGCAGGCTACCAAATCTGACGTTCCGATCGACATCTCTCAGTCTACCTGCAAATACCCGGACTACCTGAAAATGTCTGCTGACACCTACGGTAACTCTATGTTCTTCTTCCTGCGTCGTGAACAGCTGTTCGCTCGTCACTTCTACAACAAAGCTGGTGCTGTTGGTGACGCTATCCCGACCACCCTGTACATCAAAGGTGCTGAATCTGGTCGTGAACCGCCGACCTCTTCTATCTACTCTGCTACCCCGTCTGGTTCTATGGTTACCTCTGACGCTCAGCTGTTCAACAAACCGTACTGGCTGCAGCGTGCTCAGGGTCACAACAACGGTATCTGCTGGGGTAACCAGCTGTTCGTTACCTGCGTTGACACCACCCGTTCTACCAACCTGACCATCTCTACCCTGTCTGCTGCTTCTGCTTCTACCCCGTTCAAACCGTCTGACTACAAACAGTTCATCCGTCACGGTGAAGAATACGAACTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAAATCACCCTGACCACCGACGTTATGGCTTACATCCACCTGATGAACGCTTCTATCCTGGAAGACTGGAACTTCGGTCTGACCCTGCCGCCGACCGCTTCTCTGGAAGACGCTTACCGTTTCATCAAAAACTCTGCTACCACCTGCCAGCGTAACGCTCCGCCGGTTCCGAAAGAAGACCCGTTCCAGAAATTCAAATTCTGGGACGTTGACCTGAAAGAAAAATTCTCTATCGACCTGGACCAGTTCCCGCTGGGTCGTAAATTCATGCTGCAGGCTGGTATCCAGCGTCGTCCGAAACTGGGTACCAAACGTCCGCTGTCTTCTACCTCTTCTTCTACCAAACGTAAAAAACGTAAACTGACCAAATAA
配列32(配列番号32):
配列番号23をコードするDNA配列
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配列33(配列番号33):
配列番号24をコードするDNA配列
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配列34(配列番号34):
配列番号25をコードするDNA配列
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配列35(配列番号35):
配列番号26をコードするDNA配列
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配列36(配列番号36):
配列番号27をコードするDNA配列
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配列37(配列番号37):
配列番号28をコードするDNA配列
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配列38(配列番号38):
配列番号29をコードするDNA配列
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配列39(配列番号39):
配列番号30をコードするDNA配列
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGTGTCGGTACCGTTTGCAAAAACGCTCAGTCTCAGGTTCAGCGTGGTGACTGCCCGCCGCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCTCTGCTGCTTCTGCTTCTACCCCGTTCAAACCGTCTGACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列40(配列番号40):
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配列41(配列番号41):
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配列42(配列番号42):
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配列43(配列番号43):
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配列44(配列番号44):
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配列45(配列番号45):
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配列46(配列番号46):
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配列47(配列番号47):
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配列48(配列番号48):
配列番号40をコードするDNA配列
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配列49(配列番号49):
配列番号41をコードするDNA配列
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGTCGTGGTCAGCCGCTGGGTGTCGGTCTGTCTGGTCACCCGCTGTTCAACAAACTGGACGACACCGAAAACTCTCACCTGGCTACCGCTAACGCTGACACCGACAACCGTGACAACGTTTGCGTTGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGTATCGGTACCATCTGCAAAAACACCCAGACCCAGCGTGGTGACTGCCCGCCGCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列50(配列番号50):
配列番号42をコードするDNA配列
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGTCGTGGTCAGCCGCTGGGTGTCGGTCTGTCTGGTCACCCGCTGTTCAACAAACTGGACGACACCGAAAACTCTCACCTGGCTACCGCTAACGCTGACACCGACAACCGTGACAACGTTTGCGTTGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTTCTACAACAAAGCTGGTGCTGTTGGTGACGCTATCCCGACCACCCTGTACATCAAAGGTGCTGAATCTGGTCGTGAACCGCCGACCTCTTCTATCTACTCTGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCACCGCCGCCGTGAGCCCCACCTTCACCCCCAGCAACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列51(配列番号51):
配列番号43をコードするDNA配列
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGTCGTGGTCAGCCGCTGGGTGTCGGTCTGTCTGGTCACCCGCTGTTCAACAAACTGGACGACACCGAAAACTCTCACCTGGCTACCGCTAACGCTGACACCGACAACCGTGACAACGTTTGCGTTGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTACTACAACAAGCTGGGCAGCGTGGGCGAGGACATCCCCACCGACTACTACATCAAGGGCAGCGGCAACGGCAGGGACCCCATCGAGAGCTACATCTACAGCGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCTCTGCTGCTTCTGCTTCTACCCCGTTCAAACCGTCTGACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列52(配列番号52):
配列番号44をコードするDNA配列
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配列53(配列番号53):
配列番号45をコードするDNA配列
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配列54(配列番号54):
配列番号46をコードするDNA配列
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配列55(配列番号55):
配列番号47をコードするDNA配列
ATGAAGGTGTACCTGCCCCCCGCCCCCGTGAGCAGGATCGTGAACACCGAGGAGTACATCACCAGGACCGGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGATCACCCTGGGCCACCCCTACTTCCCCCTGCCCAAGACCAGCACCAGGGCCGCCATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGCAGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAACCTGTACAACCCCGACACCGACAGGCTGGTGTGGGGCTGCGTGGGCGTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAAGTACGACGACACCGAGAACAGCAGGATCGCCAACGGCAACGCCCAGCAGGACGTGAGGGACAACACCAGCGTGGACAACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCATCGGCACCACCTGCAAGAACACCCCCGTGCCCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGGTGAGCAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCGCCGCCCTGCAGGCCACCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCAGCCAGAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACACCTACGGCAACAGCATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAGCAGATCTTCGCCAGGCACTTCTTCAACAAAGCTGGTACCATCGGTGACCCTGTTCCGGTTTCTATGTACATCAAAGGTGCTGGTCAGGGTCGTGAACCGCCGACCACATCCATCTACTCTGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGACAGCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCACAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCATCACCTGCGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACCGCCTCTGCTGCTTCTGCTTCTACCCCGTTCAAACCGTCTGACTTCAAGCAGTACATCAGGCACGGCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCACCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGGACCCCACCATCCTGGAGCAGTGGAACTTCGGCCTGACCCTGCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACGCCTACAGGTTCGTGAGGAACGCCGCCACCAGCTGCCAGAAGGACACCCCCCCCCAGGCCAAGCCCGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGGACCTGAAGGAGAGGTTCAGCCTGGACCTGGACCAGTTCGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGTGGGCGTGCAGAGGAAGCCCAGGCCCGGCCTGAAGAGGCCCGCTAGCAGCGCCAGCTCCAGCAGCTCCAGCAGCGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAA
配列56(配列番号56):
SIPKTGQKAE
配列57(配列番号57):
IGLSGHPLFNKLDDTENSHLATVNADTDNRDNV
配列58(配列番号58):
ICKNTQTQR
配列59(配列番号59):
FYNKAGAVGDAIPTTLYIKGAESGREPPTSS
配列60(配列番号60):
SAASASTPFKPSD
本出願を実行するための特定の様式
本出願は、以下の実施例を参照することによってさらに説明され、ここで、実施例は、本出願を限定するのではなく、本出願を説明する目的でのみ使用される。
変異HPV51 L1タンパク質の発現および精製
発現ベクターの構築
ギブソンアセンブリ(Gibson DG、Young L、Chuang RY、Venter JC、Hutchison CA、Smith HO.Enzymatic assembly of DNA molecules up to several hundred kilobases.Nat Methods.2009年;6:343-5.doi:10.1038/nmeth.1318)を使用して、HPV69 L1タンパク質からの特定のセグメントおよび/またはHPV26 L1タンパク質からの特定のセグメントを含む変異HPV51 L1タンパク質をコードする発現ベクターを構築した。簡単に説明すると、変異を含む短い断片と変異を含まない長い断片とを、最初にPCRによって得て、次にギブソンアセンブリシステムを使用して2つの断片をライゲーションして環を形成した。
組換えプラスミドpTO-T7-H51N9-69T1、pTO-T7-H51N9-69T2、pTO-T7-H51N9-69T3、pTO-T7-H51N9-69T4、pTO-T7-H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T1-26S4、H51N9-69T1-26S5、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5、それぞれを含む大腸菌溶液を、-70℃の冷蔵庫から取り出し、カナマイシンを含有する100mLのLB液体培地中に播種し、200rpmで37℃にて約8時間インキュベートした。次に、培養物を、カナマイシンを含有する500mLのLB培地に移し(1mlの細菌溶液を移した)、さらにインキュベートした。細菌濃度が約0.6のOD600に達したら、培養温度を25℃に下げ、500μLのIPTGを各培養ボトルに加えた。インキュベーションをさらに8時間行った。培養終了後、遠心分離により細菌を回収した。H51N9-69T1、H51N9-69T2、H51N9-69T3、H51N9-69T4、H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T1-26S4、H51N9-69T1-26S5、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5タンパク質を発現する細菌を、それぞれ得た。
上記で得られた細菌を、10mLの溶解緩衝液(20mMのトリス緩衝液、pH7.2、300mMのNaCl)に対する1gの細菌の比率で再懸濁した。超音波装置を30分間使用して細菌を破壊した。破壊された細菌を含有する溶解液を、13500rpm(30000g)で15分間遠心分離し、上清(すなわち、破壊された細菌の上清)を得た。
機器:GE Healthcareが製造したAKTA Explorer 100分取液体クロマトグラフィーシステム(すなわち、元のAmershan Pharmacia Co.)
クロマトグラフィー媒体:SP Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare Co.)、CHT-II(Bio-RADから購入)、およびButyl Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare Co.)
以下の溶出プロトコルで使用される異なる濃度のNaClを含有する緩衝液を、緩衝液Aと緩衝液Bをある特定の比率で混合することによって調製した。
(1)SP Sepharose 4 Fast Flowによる破壊された細菌の上清のカチオン交換精製:試料をカラム上に充填し、次に不所望のタンパク質を400mM NaClを含有する緩衝液(80% 緩衝液A+20% 緩衝液B)で溶出し、続いて、800mM NaClを含有する緩衝液(60% 緩衝液A+40% 緩衝液B)により目的のタンパク質を溶出し、800mM NaClを含有する緩衝液により溶出した画分を回収した;
(2)ステップ(1)で得られた溶出画分のCHTII(ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー)によるクロマトグラフィー精製:ステップ(1)で得られた溶出画分を希釈して、NaCl濃度を0.5Mに下げた;試料をカラム上に充填し、次に不所望のタンパク質を500mM NaClを含有する緩衝液(75% 緩衝液A+25% 緩衝液B)で溶出し、続いて、1000mM NaClを含有する緩衝液(50% 緩衝液A+50% 緩衝液B)により目的のタンパク質を溶出し、1000mM NaClを含有する緩衝液により溶出した画分を回収した;
(3)ステップ(2)で得られた溶出画分のHIC(疎水性相互作用クロマトグラフィー)によるクロマトグラフィー精製:試料をカラム上に充填し、次に不所望のタンパク質を1000mM NaClを含有する緩衝液で溶出し、続いて、200mM NaClを含有する緩衝液(90% 緩衝液A+10% 緩衝液B)により目的のタンパク質を溶出し、200mM NaClを含有する緩衝液により溶出した画分を回収した。
上記の方法で精製したH51N9-69T1、H51N9-69T2、H51N9-69T3、H51N9-69T4、H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T1-26S4、H51N9-69T1-26S5、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5タンパク質を、電気泳動にかけた。電気泳動後、HPV L1タンパク質に対する広域スペクトル抗体4B3を使用してウエスタンブロットアッセイを実行し、その結果を図2A、2B、2C、および2Dに示した。結果は、変異タンパク質H51N9-69T1、H51N9-69T2、H51N9-69T3、H51N9-69T4、H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T1-26S4、H51N9-69T1-26S5、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5が、広域スペクトル抗体4B3によって特異的に認識され得ることを示した。
HPVウイルス様粒子の組織化および粒子の形態学的検出
HPVウイルス様粒子の組織化
所定の容量(約2ml)のタンパク質H51N9-69T1、H51N9-69T2、H51N9-69T3、H51N9-69T4、H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T1-26S4、H51N9-69T1-26S5、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5を、(1)2L 保存緩衝液(20mM リン酸ナトリウム緩衝液 pH6.5、0.5M NaCl);(2)2L 再生緩衝液(50mM リン酸ナトリウム緩衝液 pH6.0、2mM CaCl2、2mM MgCl2、0.5M NaCl);(3)20mM リン酸ナトリウム緩衝液 pH7.0、0.5M NaClに、連続して透析した。透析を、3つの緩衝液のそれぞれで12時間行った。
透析した試料を、1120 Compact LC高性能液体クロマトグラフィーシステム(Agilent Technologies)によるモレキュラーシーブクロマトグラフィー分析にかけ、使用された分析カラムは、TSKゲルPW5000×17.8×300mmであった。HPV26N0 VLPの分析結果を図9に示し、他の試料の分析結果を、図3および4に示した。結果は、タンパク質H51N9-69T1、H51N9-69T2、H51N9-69T3、H51N9-69T4、H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T1-26S4、H51N9-69T1-26S5、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5を含む試料の最初のタンパク質ピークが約13~14分に現れ、これはHPV51N9 VLPのピークと同等であることを示していた。これは、変異タンパク質H51N9-69T1-26S4およびH51N9-69T1-26S5を除いて、他の変異タンパク質H51N9-69T1、H51N9-69T2、H51N9-69T3、H51N9-69T4、H51N9-69T5、H51N9-69T1-26S2、H51N9-69T1-26S3、H51N9-69T2-26S1、H51N9-69T2-26S3、H51N9-69T2-26S4、H51N9-69T2-26S5、H51N9-69T3-26S1、H51N9-69T3-26S2、H51N9-69T3-26S4、H51N9-69T3-26S5、H51N9-69T4-26S1、H51N9-69T4-26S2、H51N9-69T4-26S3およびH51N9-69T4-26S5が、組織化してすべて均一なサイズのVLPになることができることを示していた。変異タンパク質H51N9-69T1-26S4またはH51N9-69T1-26S5によって形成されたVLPは、不均一なサイズであった。
沈降速度分析用の装置は、光学検査システムならびにAn-50TiおよびAn-60Tiローターを装備したBeckman XL-A分析用超遠心機であった。HPV51N9 VLP、HPV69N0 VLP、H51N9-69T1 VLP、H51N9-69T2 VLP、H51N9-69T3 VLP、H51N9-69T4 VLP、H51N9-69T1-26S2 VLP、H51N9-69T1-26S3 VLP、H51N9-69T1-26S4 VLP、H51N9-69T1-26S5VLP、H51N9-69T2-26S1 VLP、H51N9-69T2-26S3 VLP、H51N9-69T2-26S4 VLP、H51N9-69T2-26S5 VLP、H51N9-69T3-26S1 VLP、H51N9-69T3-26S2 VLP、H51N9-69T3-26S4 VLP、H51N9-69T3-26S5 VLP、H51N9-69T4-26S1 VLP、H51N9-69T4-26S2 VLP、H51N9-69T4-26S3 VLPおよびH51N9-69T4-26S5 VLPの沈降係数を、沈降速度法によって分析した。HPV26N0 VLPの分析結果を図9に示し、他の試料の分析結果を、図5および6に示した。結果は、H51N9-69T1 VLP、H51N9-69T2 VLP、H51N9-69T3 VLP、H51N9-69T4 VLP、H51N9-69T1-26S2 VLP、H51N9-69T1-26S3 VLP、H51N9-69T1-26S4 VLP、H51N9-69T1-26S5VLP、H51N9-69T2-26S1 VLP、H51N9-69T2-26S3 VLP、H51N9-69T2-26S4 VLP、H51N9-69T2-26S5 VLP、H51N9-69T3-26S1 VLP、H51N9-69T3-26S2 VLP、H51N9-69T3-26S4 VLP、H51N9-69T3-26S5 VLP、H51N9-69T4-26S1 VLP、H51N9-69T4-26S2 VLP、H51N9-69T4-26S3 VLPおよびH51N9-69T4-26S5 VLPの沈降係数がそれぞれ148S、135S、117S、131S、148S、130S、131S、130S、135S、140S、135S、144S、133S、131S、161S、140S、137S、132S、126S、および48Sであり、H51N9-69T1-26S3 VLP、H51N9-69T1-26S4 VLP、H51N9-69T1-26S5VLP、H51N9-69T2-26S3 VLP、H51N9-69T3-26S1 VLP、およびH51N9-69T3-26S5 VLPは均一性が低く、2つの異なるサイズを有していることを示していた。
VLPを含む100μLの試料を、透過型電子顕微鏡(TEM)で観察した。使用した装置は、JEOL Ltd.が提供する100kVの透過型電子顕微鏡(倍率100,000×)であった。簡単に説明すると、13.5μLの試料を、2%リンタングステン酸(pH7.0)でネガティブ染色し、カーボンコーティング銅グリッド上に固定して、TEMで観察した。HPV26N0 VLPのTEM写真を図9に示し、他の試料のTEM写真を、図7および8に示した。結果は、H51N9-69T1-26S4 VLPを除いて、他のVLPs H51N9-69T1 VLP、H51N9-69T2 VLP、H51N9-69T3 VLP、H51N9-69T4 VLP、H51N9-69T5 VLP、H51N9-69T1-26S2 VLP、H51N9-69T1-26S3 VLP、H51N9-69T1-26S5VLP、H51N9-69T2-26S1 VLP、H51N9-69T2-26S3 VLP、H51N9-69T2-26S4 VLP、H51N9-69T2-26S5 VLP、H51N9-69T3-26S1 VLP、H51N9-69T3-26S2 VLP、H51N9-69T3-26S4 VLP、H51N9-69T3-26S5 VLP、H51N9-69T4-26S1 VLP、H51N9-69T4-26S2 VLP、H51N9-69T4-26S3 VLPおよびH51N9-69T4-26S5 VLPはHPV51N9 VLPと類似しており、半径が約25nmであることを示していた。
ウイルス様粒子でワクチン接種されたマウスの血清中の中和抗体力価の評価1
この実験では、使用されたウイルス様粒子は、H51N9-69T1 VLP、H51N9-69T2 VLP、H51N9-69T3 VLP、H51N9-69T4 VLP、およびH51N9-69T5 VLPであった。
ウイルス様粒子でワクチン接種されたマウスの血清中の中和抗体力価の評価2
この実験では、使用されたウイルス様粒子は、H51N9-69T1-26S2 VLP、H51N9-69T1-26S3 VLP、H51N9-69T1-26S4 VLP、H51N9-69T1-26S5VLP、H51N9-69T3-26S1 VLP、H51N9-69T3-26S2 VLP、H51N9-69T3-26S4 VLPおよびH51N9-69T3-26S5 VLPであった。
ウイルス様粒子でワクチン接種されたマウスの血清中の中和抗体力価の評価3
この実験では、使用されたウイルス様粒子は、H51N9-69T2-26S1 VLP、H51N9-69T2-26S3 VLP、H51N9-69T2-26S4 VLP、H51N9-69T2-26S5 VLP、H51N9-69T4-26S1 VLP、H51N9-69T4-26S2 VLP、H51N9-69T4-26S3 VLPおよびH51N9-69T4-26S5 VLPであった。
セロコンバージョンを誘導するためのウイルス様粒子のED50の評価
この実験では、使用されたウイルス様粒子は、H51N9-69T1-26S2 VLP、H51N9-69T2-26S3 VLP、H51N9-69T3-26S1 VLP、およびH51N9-69T4-26S2 VLPであった。
Claims (19)
- 変異HPV51 L1タンパク質であって、野生型HPV51 L1タンパク質と比較して、
(I)前記変異HPV51 L1タンパク質が、以下の変異:
(1)前記野生型HPV51 L1タンパク質のN末端での、0~15個のアミノ酸の短縮化;および(2)(a)、(2)(b)、(2)(c)または(2)(d):
(2)(a)配列番号1の52~60位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV69のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(2)(b)配列番号1の125~147位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV69のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(2)(c)配列番号1の170~181位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV69のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(2)(d)配列番号1の259~289位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV69のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換、
で定義された変異、を有し、
あるいは、
(II)前記変異HPV51 L1タンパク質が、(1)および(2)(a)で定義された前記変異を有し、(3)(b)で定義された変異をさらに有し;
あるいは、
(III)前記変異HPV51 L1タンパク質が、(1)および(2)(b)で定義された前記変異を有し、(3)(c)で定義された変異をさらに有し;
あるいは、
(IV)前記変異HPV51 L1タンパク質が、(1)および(2)(c)で定義された前記変異を有し、(3)(a)または(3)(b)で定義された変異をさらに有し;
あるいは、
(V)前記変異HPV51 L1タンパク質が、(1)および(2)(d)で定義された前記変異を有し、(3)(b)で定義された変異をさらに有し;
(3)(a)、(3)(b)、または(3)(c)で定義された前記変異は以下のとおり:
(3)(a)配列番号1の51~60位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV26のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(3)(b)配列番号1の114~146位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV26のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換;
(3)(c)配列番号1の173~181位に対応する、前記野生型HPV51 L1タンパク質の位置のアミノ酸残基の、野生型HPV26のL1タンパク質の対応する位置のアミノ酸残基による置換であり;
ここにおいて前記対応する位置が、比較される配列の最適なアラインメントにより決定される、変異HPV51 L1タンパク質。 - 請求項1に記載の変異HPV51 L1タンパク質であって、以下の項目、すなわち
(i)前記変異HPV51 L1タンパク質は、前記野生型HPV51 L1タンパク質と比較して、前記野生型HPV51 L1タンパク質のN末端で0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個のアミノ酸が短縮化されている、
(ii)(2)(a)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV69 L1タンパク質の52~60位のアミノ酸残基である;
(iii)(2)(b)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV69 L1タンパク質の125~147位のアミノ酸残基である;
(iv)(2)(c)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV69 L1タンパク質の170~183位のアミノ酸残基である;
(v)(2)(d)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV69 L1タンパク質の261~291位のアミノ酸残基である;
(vi)(3)(a)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV26 L1タンパク質の51~60位のアミノ酸残基である;
(vii)(3)(b)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV26 L1タンパク質の114~146位のアミノ酸残基である;
(viii)(3)(c)に記載の前記対応する位置の前記アミノ酸残基が、野生型HPV26 L1タンパク質の173~181位のアミノ酸残基である;
(ix)前記野生型HPV51 L1タンパク質が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する;
(x)前記野生型HPV69 L1タンパク質が、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する;
(xi)前記野生型HPV26 L1タンパク質が、配列番号22に記載のアミノ酸配列を有する、
のうちの1つまたは複数を特徴とする、変異HPV51 L1タンパク質。 - 前記変異HPV51 L1タンパク質が、配列番号4、5、6、7、23、27、28、41または45に記載のアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の変異HPV51 L1タンパク質。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の変異HPV51 L1タンパク質をコードする単離された核酸。
- 配列番号12、13、14、15、32、36、37、49または53に記載のヌクレオチド配列を有する、請求項4に記載の単離された核酸。
- 請求項4または5に記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項4または5に記載の単離された核酸および/または請求項6に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の変異HPV51 L1タンパク質を含むか、またはそれらからなるHPVウイルス様粒子。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の変異HPV51 L1タンパク質、または請求項4または5に記載の単離された核酸、または請求項6に記載のベクター、または請求項7に記載の宿主細胞、または請求項8に記載のHPVウイルス様粒子、を含む組成物。
- 請求項8に記載のHPVウイルス様粒子、および薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物またはワクチン。
- 前記HPVウイルス様粒子が、HPV感染またはHPV感染によって引き起こされる疾患を予防するのに有効な量で存在する、請求項10に記載の医薬組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染が、1つまたは複数のHPV型による感染であり、および/または、前記HPV感染によって引き起こされる前記疾患が、子宮頸がん、尖圭コンジローマ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染が、HPV51感染、HPV69感染、HPV26感染、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物またはワクチン。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の変異HPV51 L1タンパク質を調製する方法であって、前記変異HPV51 L1タンパク質を宿主細胞内で発現させ、次に前記宿主細胞の培養物から前記変異HPV51 L1タンパク質を回収することを含む、方法。
- 請求項14に記載の方法であって、以下の項目、すなわち、
(i)前記宿主細胞が大腸菌である;
(ii)前記方法が、前記変異HPV51 L1タンパク質を大腸菌において発現させ、次に、前記大腸菌の溶解物上清を精製することによって前記変異HPV51 L1タンパク質を得るステップを含む、
のうちの1つまたは複数を特徴とする、方法。 - 請求項8に記載のHPVウイルス様粒子を、薬学的に許容される担体および/または賦形剤と組み合わせることを含む、ワクチンを調製するための方法。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の変異HPV51 L1タンパク質または請求項8に記載のHPVウイルス様粒子を含む、HPV感染またはHPV感染によって引き起こされる疾患を予防するための組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染が、1つまたは複数のHPV型による感染であり、および/または、前記HPV感染によって引き起こされる前記疾患が、子宮頸がん、尖圭コンジローマ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染が、HPV51感染、HPV69感染、HPV26感染、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の組成物またはワクチン。
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