JP7337352B2 - ヒトパピローマウイルス66型のl1タンパク質の変異体 - Google Patents
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Description
本発明は、分子ウイルス学および免疫学の分野に関する。特に、本発明は、変異HPV66 L1タンパク質(またはそのバリアント)、それをコードする配列、それを調製する方法、およびそれを含むウイルス様粒子に関し、ここで、当該タンパク質(またはそのバリアント)および当該ウイルス様粒子は、少なくとも2つのHPV型(たとえば、HPV66およびHPV56、またはHPV66、HPV56、およびHPV53)に対する中和抗体の発生を誘発でき、したがって、上記少なくとも2つのHPV型による感染および当該感染により引き起こされる疾患(子宮頚がんおよび尖圭コンジローマなど)を予防するために使用できるものである。本発明はさらに、上記少なくとも2つのHPV型による感染および当該感染により引き起こされる疾患(子宮頚がんおよび尖圭コンジローマなど)を予防するための医薬組成物またはワクチンの製造における上記タンパク質および上記ウイルス様粒子の使用にも関する。
本発明は、本発明者らによる以下の驚くべき発見に少なくとも一部基づく。ヒトパピローマウイルス(HPV)66型のL1タンパク質の特定セグメントを第2の型のHPV(HPV56など)のL1タンパク質の対応セグメントで置換した後、こうして得られる変異HPV66 L1タンパク質は、生物においてHPV66および第2の型のHPV(HPV56など)に対する高力価中和抗体の発生を誘発でき、その防御効果はHPV66 VLPと第2の型のHPVのVLPとの混合物の場合と同等であり、HPV66に対するその防御効果はHPV66 VLP単独の場合と同等であり、第2の型のHPV(HPV56など)に対するその防御効果は第2の型のHPVのVLP単独の場合と同等である。
(1)N末端における1~20個のアミノ酸、たとえば1~20個のアミノ酸、たとえば1~5、3~8、5~10、9~13、10~15、12~18、または15~20個のアミノ酸の切断;および
(2)(a)野生型HPV66 L1タンパク質の265~283位のアミノ酸残基の、第2の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換;または
(b)野生型HPV66 L1タンパク質の347~357位のアミノ酸残基の、第2の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換;
を有し、
バリアントは、1個以上(たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11個)のアミノ酸が置換(好ましくは保存的置換)、付加、または欠失されているという点でのみ、変異HPV66 L1タンパク質と異なり、かつ、変異HPV66 L1タンパク質の機能、すなわち少なくとも2つのHPV型(たとえば、HPV66およびHPV56、またはHPV66、HPV56、およびHPV53)に対する中和抗体の発生を誘発する能力を保持する。
(3)野生型HPV66 L1タンパク質の51~60位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換、または
(4)野生型HPV66 L1タンパク質の114~150位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換、または
(5)野生型HPV66 L1タンパク質の259~283位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換
を有する。
(6)野生型HPV66 L1タンパク質の172~181位のアミノ酸残基の、第3の型の野生型HPVのL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換
を有する。
いくつかの好ましい実施形態において、当該方法は、変異HPV66 L1タンパク質またはそのバリアントを大腸菌において発現させる工程と、次いで、大腸菌の溶解物上清を精製することによって変異HPV66 L1タンパク質またはそのバリアントを得る工程とを含む。いくつかの好ましい実施形態において、変異HPV66 L1タンパク質またはそのバリアントは、クロマトグラフィー(たとえば、陽イオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、および/または疎水性相互作用クロマトグラフィー)によって大腸菌の溶解物上清から回収される。
本発明において、特記しない限り、本明細書中において使用される科学技術用語は、当業者が一般的に理解する意味を有する。また、本明細書中において使用される細胞培養、分子遺伝学、核酸化学、および免疫学の実験における操作は、対応分野において広く使用される通例的な操作である。ここで、本発明のよりよい理解を目的として、関連用語の定義および説明が以下に示される。
研究によれば、HPV66と他のHPV型(HPV56およびHPV53など)との間にはいくらか交差防御があるが、このような交差防御は非常に小さく、一般的には1パーセント未満であり、同じ型のHPVのVLPの防御レベルと比べて千分の一であることが示されている。したがって、HPV66ワクチンの接種を受けた対象は、依然として、他のHPV型(HPV56およびHPV53など)に感染するリスクが高い。
本発明における関連する配列のいくつかが、以下の表1中に示される。
MAMWRPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAAKSTLTKYDAREINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列2(配列番号2):
MATWRPSENKVYLPPTPVSKVVATDSYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVTKDNTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDTNIYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTESSNLANNNVIEDSRDNISVDGKQTQLCIVGCTPAMGEHWTKGAVCKSTQVTTGDCPPLALINTPIEDGDMIDTGFGAMDFKVLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGKVGETIPAELYLKGSNGREPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTISTATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLSAEVMAYLHNMNANLLEDWNIGLSPPVATSLEDKYRYVRSTAITCQREQPPTEKQDPLAKYKFWDVNLQDSFSTDLDQFPLGRKFLMQLGTRSKPAVATSKKRSAPTSTSTPAKRKRR.
配列3(配列番号3):
MAVWRPSDSKVYLPPTPVSKVITTDAYVKRTTIFYHAGSSRLLTVGHPYYPISKSGKADIPKVSAFQYRVFRVRLPDPNKFGLPDTNIFNPDQERLVWACVGLEIGRGQPLGVGVSGHPLFNRLDDTESSSIAIQDTAPDSRDNVSVDPKQTQLCIIGCAPAIGEHWTKGTACRSTPTTAGDCPPLELINSPIEDGDMVDTGFGALNFKALQESKSDVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFTRHFFNRAGVIGEEIPNDLYIKGSNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWNNQLFVTVVDTTRNTNMTLSATTQSMSTYNSKQIKQYVRHAEEYELQFVFQLCKISLSAEVMAYLHTMNSTLLEDWNIGLSPPVATSLEDKYRYVKSAAITCQKDQPPPEKQDPLSKYKFWEVNLQNSFSADLDQFPLGRKFLMQVGVRTKPPVSSKKRSASTTSTSAPSSKRKRK.
配列4(配列番号4):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVTKDNTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAAKSTLTKYDAREINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列5(配列番号5):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTESSNLANNNVIEDSRDNISVDGKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAAKSTLTKYDAREINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列6(配列番号6):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTQVTTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAAKSTLTKYDAREINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列7(配列番号7):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGKVGETIPAELYLKGSNGREPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAAKSTLTKYDAREINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列8(配列番号8):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列9(配列番号9):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYPISKSGKADIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列10(配列番号10):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGVGVSGHPLFNRLDDTESSSIAIQDTAPDSRDNVSVDPKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列11(配列番号11):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHFFNRAGVIGEEIPNDLYIKGSNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列12(配列番号12):
ATGGCCATGTGGAGGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCAAGAGCACCCTGACCAAGTACGACGCCAGGGAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列13(配列番号13):
ATGGCCACCTGGCGGCCCAGCGAGAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGTCCAAGGTGGTGGCCACCGACAGCTACGTGAAGCGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGACTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGACCAAGGACAACACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGTCCGCCTACCAGTACCGGGTGTTCAGAGTGCGGCTGCCTGACCCTAACAAGTTCGGCCTGCCCGACACCAATATCTACAACCCCGACCAGGAACGGCTGGTCTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAAGTGGGCAGAGGCCAGCCTCTGGGAGCTGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACCGGCTGGACGACACCGAGAGCAGCAACCTGGCCAACAACAACGTGATCGAGGACAGCCGGGACAACATCAGCGTGGACGGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCACACCCGCCATGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCAGGTCACCACCGGCGACTGCCCCCCTCTGGCCCTGATCAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGATCGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGGTGCTGCAGGAAAGCAAGGCCGAGGTCCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGCGGCGGGAGCAGCTGTTCGCCCGGCACTACTTCAACAGAGCCGGCAAAGTGGGCGAGACAATCCCCGCCGAGCTGTACCTGAAGGGCAGCAACGGACGGGAGCCTCCTCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGCGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGCTGTTCGTGACCGTCGTGGACACTACCCGGTCCACCAACATGACCATCAGCACCGCCACCGAGCAGCTGTCCAAGTACGACGCCCGGAAGATCAACCAGTACCTGCGGCACGTGGAGGAATATGAGCTGCAGTTCGTCTTTCAGCTGTGCAAGATCACCCTGAGCGCCGAAGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACGCCAACCTGCTGGAAGATTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCTGTGGCTACCTCTCTGGAAGATAAGTACAGATACGTGCGGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGAGAGCAGCCCCCCACCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGACGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCACCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCCGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCACCAGATCCAAGCCCGCCGTGGCCACAAGCAAGAAGCGGAGCGCCCCCACAAGCACCAGCACCCCCGCCAAGCGGAAGCGGAGATGA
配列14(配列番号14):
ATGGCCGTGTGGAGGCCCAGCGACAGCAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGATCACCACCGACGCCTACGTGAAGAGGACCACCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGACCGTGGGCCACCCCTACTACCCCATCAGCAAGAGCGGCAAGGCCGACATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTGCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACACCAACATCTTCAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGATCGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCGTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGAGCAGCAGCATCGCCATCCAGGACACCGCCCCCGACAGCAGGGACAACGTGAGCGTGGACCCCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCGCCATCGGCGAGCACTGGACCAAGGGCACCGCCTGCAGGAGCACCCCCACCACCGCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGATCAACAGCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCCTGAACTTCAAGGCCCTGCAGGAGAGCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCACCAGGCACTTCTTCAACAGGGCCGGCGTGATCGGCGAGGAGATCCCCAACGACCTGTACATCAAGGGCAGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAACACCAACATGACCCTGAGCGCCACCACCCAGAGCATGAGCACCTACAACAGCAAGCAGATCAAGCAGTACGTGAGGCACGCCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCAGCCTGAGCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGAACAGCACCCTGCTGGAGGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACGTGAAGAGCGCCGCCATCACCTGCCAGAAGGACCAGCCCCCCCCCGAGAAGCAGGACCCCCTGAGCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGAACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGGTGGGCGTGAGGACCAAGCCCCCCGTGAGCAGCAAGAAGAGGAGCGCCAGCACCACCAGCACCAGCGCCCCCAGCAGCAAGAGGAAGAGGAAGTAA
配列15(配列番号15):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGACCAAGGACAACACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGTCCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCAAGAGCACCCTGACCAAGTACGACGCCAGGGAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列16(配列番号16):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGAGGCCAGCCTCTGGGAGCTGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACCGGCTGGACGACACCGAGAGCAGCAACCTGGCCAACAACAACGTGATCGAGGACAGCCGGGACAACATCAGCGTGGACGGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCAAGAGCACCCTGACCAAGTACGACGCCAGGGAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列17(配列番号17):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCAGGTCACCACCGGCGACTGCCCCCCTCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCAAGAGCACCCTGACCAAGTACGACGCCAGGGAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列18(配列番号18):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGAGCCGGCAAAGTGGGCGAGACAATCCCCGCCGAGCTGTACCTGAAGGGCAGCAACGGACGGGAGCCTCCTCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCAAGAGCACCCTGACCAAGTACGACGCCAGGGAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列19(配列番号19):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCACCGAGCAGCTGTCCAAGTACGACGCCCGGAAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列20(配列番号20):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACCCCATCAGCAAGAGCGGCAAGGCCGACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCACCGAGCAGCTGTCCAAGTACGACGCCCGGAAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列21(配列番号21):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCGTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGAGCAGCAGCATCGCCATCCAGGACACCGCCCCCGACAGCAGGGACAACGTGAGCGTGGACCCCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCACCGAGCAGCTGTCCAAGTACGACGCCCGGAAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列22(配列番号22):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTTCTTCAACAGGGCCGGCGTGATCGGCGAGGAGATCCCCAACGACCTGTACATCAAGGGCAGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCACCGAGCAGCTGTCCAAGTACGACGCCCGGAAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列23(配列番号23):
TEQLSKYDARK
配列24(配列番号24):
PISKSGKAD
配列25(配列番号25):
VGVSGHPLFNRLDDTESSSIAIQDTAPDSRDNVSVDP
配列26(配列番号26):
FFNRAGVIGEEIPNDLYIKGSNGRD
配列27(配列番号27):
TKDN
配列28(配列番号28):
MPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTEVSNLAGNNVIEDSRDNISVDCKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGAVCKSTPGNTGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAAKSTLTKYDAREINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK
配列29(配列番号29):
ATGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGCCGGCCTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGGTGAGCAACCTGGCCGGCAACAACGTGATCGAGGACAGCAGGGACAACATCAGCGTGGACTGCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCGCCGTGTGCAAGAGCACCCCCGGCAACACCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCAAGAGCACCCTGACCAAGTACGACGCCAGGGAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列30(配列番号30):
QVT
配列31(配列番号31):
MPSDSKVYLPPTPVSKVITTDAYVKRTTIFYHAGSSRLLTVGHPYYPISKSGKADIPKVSAFQYRVFRVRLPDPNKFGLPDTNIFNPDQERLVWACVGLEIGRGQPLGVGVSGHPLFNRLDDTESSSIAIQDTAPDSRDNVSVDPKQTQLCIIGCAPAIGEHWTKGTACRSTPTTAGDCPPLELINSPIEDGDMVDTGFGALNFKALQESKSDVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFTRHFFNRAGVIGEEIPNDLYIKGSNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWNNQLFVTVVDTTRNTNMTLSATTQSMSTYNSKQIKQYVRHAEEYELQFVFQLCKISLSAEVMAYLHTMNSTLLEDWNIGLSPPVATSLEDKYRYVKSAAITCQKDQPPPEKQDPLSKYKFWEVNLQNSFSADLDQFPLGRKFLMQVGVRTKPPVSSKKRSASTTSTSAPSSKRKRK
配列32(配列番号32):
ATGCCCAGCGACAGCAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGATCACCACCGACGCCTACGTGAAGAGGACCACCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGACCGTGGGCCACCCCTACTACCCCATCAGCAAGAGCGGCAAGGCCGACATCCCCAAGGTGAGCGCCTTCCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTGCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACACCAACATCTTCAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGATCGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCGTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGAGCAGCAGCATCGCCATCCAGGACACCGCCCCCGACAGCAGGGACAACGTGAGCGTGGACCCCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCATCGGCTGCGCCCCCGCCATCGGCGAGCACTGGACCAAGGGCACCGCCTGCAGGAGCACCCCCACCACCGCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGATCAACAGCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCCTGAACTTCAAGGCCCTGCAGGAGAGCAAGAGCGACGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCACCAGGCACTTCTTCAACAGGGCCGGCGTGATCGGCGAGGAGATCCCCAACGACCTGTACATCAAGGGCAGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGAACAACCAGCTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAACACCAACATGACCCTGAGCGCCACCACCCAGAGCATGAGCACCTACAACAGCAAGCAGATCAAGCAGTACGTGAGGCACGCCGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCAGCCTGAGCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACACCATGAACAGCACCCTGCTGGAGGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACGTGAAGAGCGCCGCCATCACCTGCCAGAAGGACCAGCCCCCCCCCGAGAAGCAGGACCCCCTGAGCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGAACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGGTGGGCGTGAGGACCAAGCCCCCCGTGAGCAGCAAGAAGAGGAGCGCCAGCACCACCAGCACCAGCGCCCCCAGCAGCAAGAGGAAGAGGAAGTAA
配列33(配列番号33):
SSNLANNNVIEDSRDNISVDG
配列34(配列番号34):
KVGETIPAELYLKGSNGRE
配列63(配列番号63):
MAMWRPSDNKVYLPPTPVSKVVATDTYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVSKSGTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDPSFYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGVGVSGHPLFNRLDDTESSSIAIQDTAPDSRDNVSVDPKQTQLCIVGCAPALGEHWTKGTACRSTPTTAGDCPPLALVNTPIEDGDMVDTGFGAMDFKLLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGNVGEAIPTDLYWKGGNGRDPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTINAATINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLTAEVMAYLHNMNNTLLDDWNIGLSPPVATSLEDKYRYIKSTAITCQREQPPAEKQDPLAKYKFWEVNLQDSFSADLDQFPLGRKFLMQLGPRPPRPKASVSASKRRAAPTSSSSSPAKRKK.
配列64(配列番号64):
ATGGCCATGTGGAGGCCCAGCGACAACAAGGTGTACCTGCCCCCCACCCCCGTGAGCAAGGTGGTGGCCACCGACACCTACGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCCACCCCTACTACAGCGTGAGCAAGAGCGGCACCAAGACCAACATCCCCAAGGTGAGCGCCTACCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTCCCCGACCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACCCCAGCTTCTACAACCCCGACCAGGAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCGTGAGCGGCCACCCCCTGTTCAACAGGCTGGACGACACCGAGAGCAGCAGCATCGCCATCCAGGACACCGCCCCCGACAGCAGGGACAACGTGAGCGTGGACCCCAAGCAGACCCAGCTGTGCATCGTGGGCTGCGCCCCCGCCCTGGGCGAGCACTGGACCAAGGGCACCGCCTGCAGGAGCACCCCCACCACCGCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGCCCTGGTGAACACCCCCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCAAGCTGCTGCAGGAGAGCAAGGCCGAGGTGCCCCTGGACATCGTGCAGAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGAGCGCCGACGCCTACGGCGACAGCATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGCTGTTCGCCAGGCACTACTTCAACAGGGCCGGCAACGTGGGCGAGGCCATCCCCACCGACCTGTACTGGAAGGGCGGCAACGGCAGGGACCCCCCCCCCAGCAGCGTGTACGTGGCCACCCCCAGCGGCAGCATGATCACCAGCGAGGCCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGGTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCATCAACGCCGCCACCGAGCAGCTGTCCAAGTACGACGCCCGGAAGATCAACCAGTACCTGAGGCACGTGGAGGAGTACGAGCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGGTGATGGCCTACCTGCACAACATGAACAACACCCTGCTGGACGACTGGAACATCGGCCTGAGCCCCCCCGTGGCCACCAGCCTGGAGGACAAGTACAGGTACATCAAGAGCACCGCCATCACCTGCCAGAGGGAGCAGCCCCCCGCCGAGAAGCAGGACCCCCTGGCCAAGTACAAGTTCTGGGAGGTGAACCTGCAGGACAGCTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAGCTGGGCCCCAGGCCCCCCAGGCCCAAGGCCAGCGTGAGCGCCAGCAAGAGGAGGGCCGCCCCCACCAGCAGCAGCAGCAGCCCCGCCAAGAGGAAGAAGTAA
配列65(配列番号65):
TACRSTPTTA
実施例を参照して本発明が以下にさらに記載されるが、当該実施例は、本発明を例証するためにのみ使用されるものであり、本発明を限定するものではない。
発現ベクターの構築
多部位変異誘発を目的として、HPV56 L1タンパク質由来のセグメントを含む変異HPV66 L1タンパク質をコードする発現ベクターをPCRによって構築し、最初に使用した鋳型は、プラスミドpTO-T7-HPV66N5Cであった(N末端の5個のアミノ酸が切断されたHPV66 L1タンパク質をコードする;表2中では66L1N5と略記される)。各PCRにおける鋳型およびプライマーは表2中に示される通りであり、PCRの増幅条件は以下の通りとした:変性を94℃において2分間;30サイクル(変性を98℃において10秒間、アニーリングを所与の温度において特定時間、伸長を58℃において6.5分間);最終の伸長を68℃において10分間。アニーリングの温度および時間が表2中に示される。使用したPCRプライマーの配列が表3中に示される。
組換えプラスミドpTO-T7-H66N5-56T1、pTO-T7-H66N5-56T2、pTO-T7-H66N5-56T3、pTO-T7-H66N5-56T4、pTO-T7-H66N5-56T5、pTO-T7-H66N5-56T5-53S1、pTO-T7-H66N5-56T5-53S2、pTO-T7-H66N5-56T5-53S4、およびpTO-T7-H66N5-56T5-53S2-53S3をそれぞれ含む大腸菌溶液を-70℃の冷蔵庫から取り出し、100mLのカナマイシン含有LB液体培地中に接種して、200rpmにおいて37℃で約8時間インキュベートした。次いで、培養物を500mLのカナマイシン含有LB培地に移し(細菌溶液1mlを移し)、さらにインキュベートした。細菌濃度がOD600約0.6に達したら、培養温度を下げて25℃とし、500μLのIPTGを各培養ボトルに添加した。インキュベーションをさらに8時間行なった。インキュベーション終了後、遠心分離によって細菌を集めた。H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、H66N5-56T5-53S1、H66N5-56T5-53S2、H66N5-56T5-53S4、およびH66N5-56T5-53S2-53S3タンパク質をそれぞれ発現している細菌が得られた。
得られた細菌を、細菌1gに対して溶解バッファー(20mMトリスバッファー、pH7.2、300mM NaCl)10mLの比率で再懸濁した。超音波装置を使用して30分間かけて細菌を破壊した。破壊された細菌を含有する溶解溶液を13500rpm(30000g)で15分間遠心分離して、上清(すなわち、破壊された細菌の上清)を得た。
機器:GE Healthcare(すなわち、元のAmershan Pharmacia社)製のAKTA Explorer 100 分取液体クロマトグラフィーシステム
クロマトグラフィー媒体:SP Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare社)、CHT-II(Bio-RADから購入)、およびButyl Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare社)
バッファー:バッファーA(20mMリン酸バッファー、pH8.0、20mM DTT);およびバッファーB(20mMリン酸バッファー、pH8.0、20mM DTT、2M NaCl)。以下の溶出プロトコールにおいて使用した異なる濃度のNaClを含有するバッファーは、バッファーAとバッファーBとを特定の比率で混合することによって調製した。
(1)破壊された細菌の上清のSP Sepharose 4 Fast Flowによる陽イオン交換精製:試料をカラムに載せ、次いで、400mM NaClを含有するバッファー(80%バッファーA+20%バッファーB)を用いて望ましくないタンパク質を溶出させ、続いて800mM NaClを含有するバッファー(60%バッファーA+40%バッファーB)を用いて目的のタンパク質を溶出させ、800mM NaClを含有するバッファーを用いて、溶出させた画分を集めた。
上述される方法によって精製したH66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、H66N5-56T5-53S1、H66N5-56T5-53S2、およびH66N5-56T5-53S4タンパク質を、電気泳動に供した。電気泳動後、HPV L1タンパク質に対する広域スペクトル抗体4B3を使用してウェスタンブロットアッセイを行ない、結果を図2中に示す。結果は、H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、H66N5-56T5-53S1、H66N5-56T5-53S2、およびH66N5-56T5-53S4が広域スペクトル抗体4B3によって特異的に認識され得たことを示した。
HPVウイルス様粒子の集合
所与の体積(約2ml)のタンパク質H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、H66N5-56T5-53S1、H66N5-56T5-53S2、H66N5-56T5-53S4、またはH66N5-56T5-53S2-53S3を、(1)2Lの保存バッファー(20mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)、0.5M NaCl)中、(2)2Lの再生バッファー(50mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.0)、2mM CaCl2、2mM MgCl2、0.5M NaCl)中、および(3)20mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.0)、0.5M NaCl中に、連続的に透析した。透析は、3種のバッファーそれぞれについて12時間行なった。
透析した試料を、1120 Compact LC High Performance Liquid Chromatographic System(Agilent Technologies)を用いたモレキュラーシーブクロマトグラフィーによる分析に供した(使用した分析カラムはTSK Gel PW5000×l 7.8×300mm)。分析結果が図3および図4中に示される。結果は、タンパク質H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、またはH66N5-56T5-53S4を含む試料の第1のタンパク質ピークが、HPV66N5 VLP、HPV56N0 VLP、およびHPV53N5 VLPの場合と同等の約13~14分に現れたことを示し、このことから、これらのタンパク質はいずれも集合してVLPを形成できたことが示された。H66N5-56T5-53S2-53S3、H66N5-56T5-53S1、またはH66N5-56T5-53S2を含む試料のタンパク質ピークは非対称であり、H66N5-56T5-53S1を含む試料の第1のタンパク質ピークは約15分に現れ、このことから、H66N5-56T5-53S1によって形成されるVLPは直径が比較的小さかったことが示され、H66N5-56T5-53S2またはH66N5-56T5-53S2-53S3によって形成されるVLPはサイズが不均一であった。
沈降速度分析に用いた装置は、光学式検査システムとAn-50TiおよびAn-60Tiローターとを備えるBeckman XL-A Analytical Ultracentrifugeであった。H66N5-56T1 VLP、H66N5-56T2 VLP、H66N5-56T3 VLP、H66N5-56T4 VLP、H66N5-56T5 VLP、H66N5-56T5-53S1 VLP、H66N5-56T5-53S2 VLP、H66N5-56T5-53S4 VLP、H66N5-56T5-53S2-53S3 VLP、HPV56N0 VLP、HPV66N5 VLP、およびHPV53N5 VLPの沈降係数を沈降速度法によって分析した。結果が図5および図6中に示される。結果は、H66N5-56T1 VLP、H66N5-56T2 VLP、H66N5-56T3 VLP、H66N5-56T4 VLP、H66N5-56T5 VLP、H66N5-56T5-53S1 VLP、H66N5-56T5-53S2 VLP、およびH66N5-56T5-53S4 VLPの沈降係数がそれぞれ126S、125S、126S、127S、128S、93S、106S、および116Sであり、H66N5-56T5-53S2-53S3 VLPの沈降係数が53Sおよび107Sであり、HPV56N0 VLP、HPV66N5 VLP、およびHPV53N5 VLPの沈降係数がそれぞれ134S、141S、および130Sであったことを示した。このことから、H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、およびH66N5-56T5-53S4は、集合して、サイズおよび形態の観点において野生型VLP(HPV56N0 VLP、HPV66N5 VLP、およびHPV53N5 VLP)に類似するウイルス様粒子を形成でき、一方、H66N5-56T5-53S1 VLP、H66N5-56T5-53S2 VLP、およびH66N5-56T5-53S2-53S3 VLPは直径が比較的小さく、H66N5-56T5-53S2 VLPおよびH66N5-56T5-53S2-53S3 VLPはサイズが不均一であったことが示された。
VLPを含む試料100μLを透過電子顕微鏡(TEM)で観察した。使用した装置はJEOL社提供の100kV透過電子顕微鏡(倍率100,000倍)であった。簡潔には、試料13.5μLを2%リンタングステン酸(pH7.0)でネガティブ染色し、炭素被覆銅グリッドに固定した後、TEMで観察した。結果が図7A~図7L中に示される。結果は、H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、H66N5-56T5-53S2、H66N5-56T5-53S4、およびH66N5-56T5-53S2-53S3が集合してウイルス様粒子を形成できたことを示した。加えて、結果はまた、H66N5-56T1、H66N5-56T2、H66N5-56T3、H66N5-56T4、H66N5-56T5、およびH66N5-56T5-53S4の集合による粒子は半径が約25nmでサイズが均一であったことも示し、このことから、これらの変異タンパク質はHPV66、HPV56、およびHPV53のL1タンパク質と類似しており、集合して均一なサイズのVLPを形成できたことが示された。また、H66N5-56T5-53S2およびH66N5-56T5-53S2-53S3も集合して半径約25nmのVLPを形成できたが、中には直径約20nmの小さな粒子もあり、一方、H66N5-56T5-53S1は集合して半径約10~20nmの不揃いのVLPを形成できた。
この実験において、使用したウイルス様粒子はH66N5-56T1 VLP、H66N5-56T2 VLP、H66N5-56T3 VLP、H66N5-56T4 VLP、およびH66N5-56T5 VLPであった。
この実験において、使用したウイルス様粒子は、H66N5-56T4 VLPおよびH66N5-56T5 VLPであった。
この実験において、使用したウイルス様粒子は、H66N5-56T5-53S1 VLP、H66N5-56T5-53S2 VLP、およびH66N5-56T5-53S4 VLPであった。
この実験において、使用したウイルス様粒子はH66N5-56T5-53S2-53S3 VLPであった。
Claims (23)
- 変異HPV66 L1タンパク質であって、野生型HPV66 L1タンパク質との比較において、
(I)前記変異HPV66 L1タンパク質は、以下の変異:
(1)N末端における1~20個のアミノ酸の切断;および
(2)(a)配列番号1の265~283位に対応する前記野生型HPV66 L1タンパク質のアミノ酸残基の、野生型HPV56のL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換;もしくは
(b)配列番号1の347~357位に対応する前記野生型HPV66 L1タンパク質のアミノ酸残基の、野生型HPV56のL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換;
を有する、
または、
(II)前記変異HPV66 L1タンパク質は、前記(1)および(2)(b)中に定義される変異を有し、さらに以下の変異:
(3)配列番号1の51~60位に対応する前記野生型HPV66 L1タンパク質のアミノ酸残基の、野生型HPV53のL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換、もしくは
(4)配列番号1の114~150位に対応する前記野生型HPV66 L1タンパク質のアミノ酸残基の、野生型HPV53のL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換、もしくは
(5)配列番号1の259~283位に対応する前記野生型HPV66 L1タンパク質のアミノ酸残基の、野生型HPV53のL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換;を有する、
または、
(III)前記変異HPV66 L1タンパク質は、前記(1)、(2)(b)、および(4)中に定義される変異を有し、さらに以下の変異:
(6)配列番号1の172~181位に対応する前記野生型HPV66 L1タンパク質の172~181位のアミノ酸残基の、野生型HPV53のL1タンパク質の対応位置におけるアミノ酸残基での置換を有し、
ここにおいて対応位置は、比較対象配列を最適に並べたことにより決定される、
変異HPV66 L1タンパク質。 - 前記変異HPV66 L1タンパク質は、前記野生型HPV66 L1タンパク質との比較において、N末端の3、5、8、10、12、15、または18個のアミノ酸が切断されている、請求項1に記載の変異HPV66 L1タンパク質。
- 前記(2)(a)中に記載される対応位置におけるアミノ酸残基は、野生型HPV56 L1タンパク質の265~283位のアミノ酸残基であり;
前記(2)(b)中に記載される対応位置におけるアミノ酸残基は、野生型HPV56 L1タンパク質の347~357位のアミノ酸残基である、
請求項1または2に記載の変異HPV66 L1タンパク質。 - 前記(3)中に記載される対応位置におけるアミノ酸残基は、野生型HPV53 L1タンパク質の51~59位のアミノ酸残基であり;
前記(4)中に記載される対応位置におけるアミノ酸残基は、野生型HPV53 L1タンパク質の113~149位のアミノ酸残基であり;
前記(5)中に記載される対応位置におけるアミノ酸残基は、野生型HPV53 L1タンパク質の258~282位のアミノ酸残基であり;
前記(6)中に記載される対応位置におけるアミノ酸残基は、野生型HPV53 L1タンパク質の171~180位のアミノ酸残基である、
請求項1~3のいずれか1項に記載の変異HPV66 L1タンパク質。 - 前記変異HPV66 L1タンパク質は、下記項目:
(i)前記野生型HPV66 L1タンパク質は、配列番号1のアミノ酸配列を有する;(ii)前記野生型HPV56 L1タンパク質は、配列番号2のアミノ酸配列を有する;
(iii)前記野生型HPV53 L1タンパク質は、配列番号3のアミノ酸配列を有する
のうちの1つ以上によって特徴づけられる、請求項1または2に記載の変異HPV66 L1タンパク質。 - 前記変異HPV66 L1タンパク質は、配列番号7、8、9、10、11、および63からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の変異HPV66 L1タンパク質。
- 単離された核酸であって、請求項1~6のいずれか1項に記載の変異HPV66 L1タンパク質をコードする、単離された核酸。
- 配列番号18、19、20、21、22、および64からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有する、請求項7に記載の単離された核酸。
- 請求項7または8に記載の単離された核酸を含むベクター。
- 請求項7または8に記載の単離された核酸および/または請求項9に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の変異HPV66 L1タンパク質を含む、またはこれからなる、HPVウイルス様粒子。
- HPV感染またはHPV感染によって引き起こされる疾患の予防のための組成物であって、請求項1~6のいずれか1項に記載の変異HPV66 L1タンパク質、または請求項7または8に記載の単離された核酸、または請求項9に記載のベクター、または請求項10に記載の宿主細胞、または請求項11に記載のHPVウイルス様粒子を含む、組成物。
- 請求項11に記載のHPVウイルス様粒子と、任意に、製薬学的に許容される担体および/または賦形剤とを含む、医薬組成物またはワクチン。
- 前記HPVウイルス様粒子は、HPV感染またはHPV感染により引き起こされる疾患を予防するのに有効な量で存在する、請求項13に記載の医薬組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染は、1つ以上のHPV型による感染である、および/または、前記HPV感染により引き起こされる疾患は、子宮頚がんおよび尖圭コンジローマからなる群より選択される、請求項14に記載の医薬組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染は、HPV66感染、HPV56感染、HPV53感染、およびこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項15に記載の医薬組成物またはワクチン。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の変異HPV66 L1タンパク質の調製方法であって、前記変異HPV66 L1タンパク質を宿主細胞において発現させる工程と、次いで、前記宿主細胞の培養物から前記変異HPV66 L1タンパク質を回収する工程とを含む、方法。
- 前記宿主細胞は、大腸菌である、請求項17に記載の方法。
- 前記変異HPV66 L1タンパク質を大腸菌において発現させる工程と、次いで、前記大腸菌の溶解物上清を精製することによって前記変異HPV66 L1タンパク質を得る工程を含む、請求項18に記載の方法。
- ワクチンの調製方法であって、請求項11に記載のHPVウイルス様粒子と、製薬学的に許容される担体および/または賦形剤と、を組み合わせる工程を含む、方法。
- HPV感染またはHPV感染により引き起こされる疾患を予防するための組成物またはワクチンであって、請求項1~6のいずれか1項に記載の変異HPV66 L1タンパク質または請求項11に記載のHPVウイルス様粒子を含む、組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染は、1つ以上のHPV型による感染である、および/または、前記HPV感染により引き起こされる疾患は、子宮頚がんおよび尖圭コンジローマからなる群より選択される、請求項21に記載の組成物またはワクチン。
- 前記HPV感染は、HPV66感染、HPV56感染、HPV53感染、およびこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項22に記載の組成物またはワクチン。
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