JP7289997B2 - Glp-1分泌制御剤のスクリーニング方法、glp-1分泌制御剤、糖尿病、肥満、食後高血糖、神経変性疾患、低血糖、脂肪過多、若しくは膵島細胞症の予防又は改善用組成物、gpr84発現細胞におけるglp-1分泌の促進方法、glp-1分泌促進用組成物の製造方法、gpr84アゴニストの、疾患の治療薬を製造するための使用、glp-1分泌促進剤、経口摂取用組成物 - Google Patents
Glp-1分泌制御剤のスクリーニング方法、glp-1分泌制御剤、糖尿病、肥満、食後高血糖、神経変性疾患、低血糖、脂肪過多、若しくは膵島細胞症の予防又は改善用組成物、gpr84発現細胞におけるglp-1分泌の促進方法、glp-1分泌促進用組成物の製造方法、gpr84アゴニストの、疾患の治療薬を製造するための使用、glp-1分泌促進剤、経口摂取用組成物 Download PDFInfo
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Description
前記被験物質と接触させない点以外は、前記第1の測定工程と同条件でGPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する第2の測定工程と、
前記第1の測定工程の測定結果と、前記第2の測定工程の測定結果とを比較する比較工程と、
を含み、
前記比較工程において、前記第1の測定工程の測定値が、前記第2の測定工程の測定値よりも高い場合又は低い場合、前記被験物質をGLP-1分泌制御剤として同定する、GLP-1分泌制御剤のスクリーニング方法。
前記接触工程の前後において、前記GPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する測定工程と、
前記測定工程後、前記接触工程前のGLP-1分泌量よりも前記接触工程後のGLP-1分泌量を増加させたGPR84アゴニスト候補物質をGLP-1分泌促進剤として同定する同定工程と、
を含む、GLP-1分泌促進用組成物の製造方法。
前記投与工程の前後において、哺乳動物から生物学的試料を取得する試料取得工程と、
前記投与工程の前後で得られた前記生物学的試料におけるGLP-1量を測定する測定工程と、
前記測定工程後、前記投与工程前のGLP-1分泌量よりも前記投与工程後のGLP-1分泌量を増加させたGPR84アゴニスト候補物質をGLP-1分泌促進剤として同定する同定工程と、
を含む、GLP-1分泌促進用組成物の製造方法。
前記疾患が、糖尿病、肥満、食後高血糖、及び神経変性疾患からなる群から選択される1以上である、使用。
前記トリアシルグリセロールが、炭素数10の中鎖脂肪酸のみを構成脂肪酸とするトリアシルグリセロール、並びに、炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリアシルグリセロールからなる群から選択される1以上である、
(21)に記載のGLP-1分泌促進剤。
炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリアシルグリセロールであり、
前記炭素数8の中鎖脂肪酸、及び炭素数10の中鎖脂肪酸の質量比が、前記炭素数8の中鎖脂肪酸:炭素数10の中鎖脂肪酸=30:70~75:25である、
(24)に記載のGLP-1分泌促進剤。
糖尿病に伴う神経障害の改善、
グルカゴン分泌抑制、
胃排泄及び/又は胃腸分泌の抑制、
食欲及び/又は摂食の抑制、並びに
膵β細胞の増殖促進からなる群から選択される1以上の目的のために用いられる、
(20)から(27)のいずれかに記載のGLP-1分泌促進剤。
本発明のGLP-1分泌促進剤は、GPR84アゴニストを有効成分として含む。
したがって、今後、GPR84は、糖尿病治療薬の有望な開発ターゲットとなり得る。
特に、GPR84は、消化管(小腸等)における発現量があまり多くないため、消化や代謝との関連はこれまで全く想定されていなかった。そのため、GPR84が、消化管ホルモンであるGPL-1の分泌に大きく関与しているという点は極めて意外な結果である。したがって、本発明における好ましい態様において、「GPR84」とは、消化管で発現している細胞(特に、小腸内分泌細胞)において発現しているGPR84を包含する。
本発明において「GLP-1分泌促進効果」とは、ある物質(本発明においてはGPR84アゴニスト)を投与した場合に、当該物質を投与しない場合と比較して、生体内のGLP-1分泌量を増加することを意味する。
生体内のGLP-1分泌量は、市販のGLP-1 ELISAキット等によって特定できる。
ある物質がGPR84アゴニストであるかどうかは、後述する本発明のスクリーニング方法によって特定できる。
GPR84アゴニストの例としては、特に限定されないが、例えば中鎖脂肪酸(Medium Chain Fatty Acid、以下「MCFA」ともいう。)、Embelin、6-OAU(6-n-octylaminouracil)、DIM(3,3’-diindolylmethane)等が挙げられる。GPR84アゴニストは1種単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記のうち、本発明の効果が得られやすいという観点から、GPR84アゴニストとしては中鎖脂肪酸が好ましい。
本発明において、MCFAは、アシルグリセロール(特に、トリアシルグリセロール)の構成脂肪酸、及び/又は遊離脂肪酸の形態であることが好ましい。
なお、構成脂肪酸の全てがMCFAであるトリアシルグリセロールは中鎖脂肪酸トリグリセリド(Medium Chain Triglyceride、MCT)とも呼ばれる。
本発明のGLP-1分泌促進剤は、GPR84アゴニストからなるものであってもよいが、GPR84アゴニストとともに、その他の成分を含んでいてもよい。その他の成分としては、GPR84アゴニストの作用を阻害しない限り特に限定されない。このような成分としては、GPR84アゴニスト以外の有効成分、抗酸化剤、乳化剤、長鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
本発明のGLP-1分泌促進剤は、GLP-1の濃度を高めようとする任意の対象や場面において使用できる。
糖尿病、肥満、食後高血糖、及び神経変性疾患の予防又は改善
糖尿病に伴う神経障害の改善
グルカゴン分泌抑制
胃排泄及び/又は胃腸分泌の抑制
食欲及び/又は摂食の抑制
膵β細胞の増殖促進
細胞や組織の由来や、生体の種類は特に限定されず、哺乳類(ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、イヌ、ネコ等)、魚類、爬虫類等であってもよい。
上述のとおり、本発明のGLP-1分泌促進剤は様々な目的に使用できるため、組成物に配合することで、所望の予防又は改善効果を奏する組成物が得られる。
例えば、本発明のGLP-1分泌促進剤を含む組成物(以下、「本発明の組成物」又は「GLP-1分泌促進用組成物」ともいう。)は、糖尿病、肥満、食後高血糖、若しくは神経変性疾患の予防又は改善用組成物であり得る。
本発明における医薬品としては、経口投与用医薬組成物又は非経口投与用医薬組成物のいずれであってもよい。これらのうち、継続的に摂取しやすいという観点から、経口投与用医薬組成物が好ましい。
本発明における食品としては、サプリメントや、一般食品、動物用食品、動物用飼料が挙げられる。
ベーカリー製品・菓子類(パン、ケーキ、クッキー、ビスケット、ドーナツ、マフィン、スコーン、チョコレート、スナック菓子、ホイップクリーム、アイスクリーム、アイスクリームミックス、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、UHTデザート、低温殺菌デザート等)、
飲料類(果汁飲料、栄養ドリンク、スポーツドリンク等)、
調味料及び加工食品(ドレッシング、ソース、マヨネーズ、バター、マーガリン、調製マーガリン、ファットスプレッド、ショートニング、ベーカリーミックス等)、
乳製品(チーズスプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、ヨーグルト、クリーム等)、
スープ類、炒め油、フライ油、フライ食品、加工肉製品、冷凍食品、フライ食品、麺、レトルト食品、流動食、嚥下食、大豆製品、低温殺菌液状卵、ゲル、ジェリー、フィリング(脂肪ベース又は含水フィリング)
等が挙げられる。
本発明のGLP-1分泌促進剤は、好ましくは経口投与される。したがって、本発明のGLP-1分泌促進剤は、経口摂取用組成物として好ましく調製できる。
上述のとおり、本発明は、GPR84へのGPR84アゴニストの結合を介して、GLP-1の分泌が促進されるという新規な知見に基づく。
したがって、本発明は、GPR84への結合性を基準とした、被験物質がGLP-1分泌制御剤であり得るかどうかについてのスクリーニング方法も包含する。
被験物質と、GPR84発現細胞とを接触させ、該GPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する第1の測定工程と、
被験物質と接触させない点以外は、第1の測定工程と同条件でGPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する第2の測定工程と、
第1の測定工程の測定結果と、第2の測定工程の測定結果とを比較する比較工程と、
を含む。
そして、比較工程において、第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値よりも高い場合又は低い場合、被験物質をGLP-1分泌制御剤として同定する。
第1の測定工程においては、被験物質と、GPR84発現細胞とを接触させ、該GPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する。
GPR84発現細胞としては、例えば、腸管内分泌細胞株(STC-1細胞、GLUTag細胞)等が挙げられる。
GPR84発現細胞の由来は特に限定されないが、例えば、哺乳類(ヒト、マウス、ラット、ウサギ等)が挙げられる。
単離された組織としては、ヒト由来の組織を用いることが好ましい。
GPR84発現細胞として単離細胞や組織を用いる場合は、例えば、細胞培養培地中で、GPR84発現細胞を、被験物質の存在下で培養する方法が挙げられる。培養条件等は、従来知られる条件を採用できる。
GPR84発現細胞として生体を用いる場合は、例えば、被験物質を投与(経口投与等)する方法が挙げられる。
測定対象は、培養後培地や、生物学的試料(後述)が挙げられる。
被験物質と、GPR84発現細胞との接触を、中鎖脂肪酸の存在下で行う方法としては、中鎖脂肪酸を添加した細胞培養培地中で、GPR84発現細胞を、被験物質の存在下で培養する方法が挙げられる。培養条件等は、従来知られる条件を採用できる。
(1)GPR84に対し、中鎖脂肪酸とは異なる部位に結合し、GPR84が細胞内へ送り出すシグナルを強める物質又は弱める物質
(2)中鎖脂肪酸とGPR84との結合によって生じる細胞内シグナル伝達系(GLP-1分泌経路)において、任意のシグナルを強める物質又は弱める物質
第2の測定工程においては、被験物質と接触させない点以外は、第1の測定工程と同条件でGPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する。
したがって、第2の測定工程における使用細胞、培養条件、測定条件等は、第1の測定工程におけるものと共通する。
比較工程では、第1の測定工程の測定結果と、第2の測定工程の測定結果とを比較する。比較工程において、第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値よりも高い場合又は低い場合、被験物質をGLP-1分泌制御剤として同定する。
本発明において「第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値よりも高い」とは、第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値と比較して、例えば2倍以上高いことを意味する。
本発明において「第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値よりも低い」とは、第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値と比較して、例えば1/2倍以下低いことを意味する。
本発明において「第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値と同等である」とは、第1の測定工程の測定値が、第2の測定工程の測定値と比較して、例えば1/2倍超であるか、又は2倍未満であることを意味する。
また、本発明は、上記スクリーニング方法により同定されたGLP-1分泌制御剤を含む、糖尿病、肥満、食後高血糖、神経変性疾患、低血糖、脂肪過多、若しくは膵島細胞症の予防又は改善用組成物も包含する。
上述のとおり、本発明は、GPR84へのGPR84アゴニストの結合を介して、GLP-1の分泌が促進されるという新規な知見に基づく。
したがって、本発明は、GPR84アゴニスト(中鎖脂肪酸等)と、GPR84発現細胞と接触させる工程を含む、GPR84発現細胞におけるGLP-1分泌の促進方法も包含する。
上述のとおり、本発明は、GPR84へのGPR84アゴニストの結合を介して、GLP-1の分泌が促進されるという新規な知見に基づく。
したがって、本発明は、GPR84への結合性を基準として同定されたGPR84アゴニストを用いた、GLP-1分泌促進用組成物の製造方法も包含する。
本発明のGLP-1分泌促進用組成物の製造方法について、第1の態様は以下のとおりである。
GPR84アゴニスト候補物質と、GPR84発現細胞と、をインビトロで接触させる接触工程と、
接触工程の前後において、GPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する測定工程と、
測定工程後、接触工程前のGLP-1分泌量よりも接触工程後のGLP-1分泌量を増加させたGPR84アゴニストをGLP-1分泌促進剤として同定する同定工程と、
を含む、GLP-1分泌促進用組成物の製造方法。
接触工程においては、GPR84アゴニスト候補物質と、GPR84発現細胞と、をインビトロで接触させる。
本発明において「低分子化合物」とは、分子量が200以下である任意の化合物を意味する。
測定工程においては、接触工程の前後において、GPR84発現細胞からのGLP-1分泌量を測定する。
すなわち、接触工程に供する前のGPR84発現細胞の培養培地中のGLP-1濃度、及び、接触工程に供した後のGPR84発現細胞の培養培地中のGLP-1濃度をそれぞれ測定する。
接触工程の前におけるGPR84発現細胞からのGLP-1分泌量は、好ましくは接触工程の30分前以内に回収した培養培地について測定する。
接触工程の後におけるGPR84発現細胞からのGLP-1分泌量は、好ましくは接触工程の60分後以内に回収した培養培地について測定する。
接触工程の前、及び後の培養培地の回収時間が上記の範囲にあると、測定の繰り返し精度がより向上する。
同定工程では、測定工程後、接触工程前のGLP-1分泌量よりも接触工程後のGLP-1分泌量を増加させたGPR84アゴニストをGLP-1分泌促進剤として同定する。
本発明において「接触工程前のGLP-1分泌量よりも接触工程後のGLP-1分泌量を増加させた」とは、接触工程後の測定値が、接触工程前の測定値と比較して、例えば2倍以上高いことを意味する。
本発明のGLP-1分泌促進用組成物の製造方法について、第2の態様は以下のとおりである。
哺乳動物(ただし、ヒトを除く。)に、GPR84アゴニスト候補物質を投与する投与工程と、
投与工程の前後において、哺乳動物から生物学的試料を取得する試料取得工程と、
生物学的試料におけるGLP-1量を測定する測定工程と、
測定工程後、投与工程前のGLP-1分泌量よりも投与工程後のGLP-1分泌量を増加させたGPR84アゴニスト候補物質をGLP-1分泌促進剤として同定する同定工程と、
を含む、GLP-1分泌促進用組成物の製造方法。
投与工程では、哺乳動物に、GPR84アゴニスト候補物質を投与する。
試料取得工程では、投与工程の前後において、哺乳動物から生物学的試料を取得する。
すなわち、投与工程に供する前の哺乳動物、及び投与工程に供した後の哺乳動物のそれぞれから、同種の生物学的試料を取得する。
具体的な生物学的試料としては、特に限定されないが、血液(血漿、血清)等が挙げられる。これらのうち、試料の扱いやすさから血液が好ましい。
投与工程の後における生物学的試料は、好ましくは投与工程の120分後以内に取得する。
投与工程の前、及び後の生物学的試料の取得時間が上記の範囲にあると、測定の繰り返し精度がより向上する。
測定工程では、投与工程の前後で得られた生物学的試料におけるGLP-1量を測定する。
GLP-1量の測定方法は特に限定されないが、生物学的試料の種類に応じて選択でき、例えば、ホルモンについて従来知られる測定方法(ELISA等)を採用できる。
同定工程では、測定工程後、投与工程前のGLP-1分泌量よりも投与工程後のGLP-1分泌量を増加させたGPR84アゴニスト候補物質をGLP-1分泌促進剤として同定する。
本発明において「投与工程前のGLP-1分泌量よりも投与工程後のGLP-1分泌量を増加させた」とは、投与工程後の測定値が、投与工程前の測定値と比較して、例えば2倍以上高いことを意味する。
同定工程後、上記製造方法-1及び2のいずれにおいても、以下の工程のいずれか1以上をさらに設けてもよい。下記の工程の順序は特に限定されない。
組成物作製工程では、同定工程で同定されたGLP-1分泌促進剤と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む組成物を作製する。
この工程により、流通可能なGLP-1分泌促進用組成物を作製できる。
構造分析工程では、同定工程後、GPR84アゴニスト候補物質の構造を分析する。
この工程は、GPR84アゴニスト候補物質の構造が未知である場合に有用である。
合成工程では、同定工程後、GPR84アゴニスト候補物質を合成する。
この工程により、GLP-1分泌促進剤の有効成分であるGPR84アゴニストを、所望の量作製することができる。
上述のとおり、本発明は、GPR84へのGPR84アゴニストの結合を介して、GLP-1の分泌が促進されるという新規な知見に基づく。GLP-1の分泌の促進は、種々の疾患の治療効果をもたらす。
したがって、本発明は、GPR84アゴニストの、疾患の治療薬を製造するための使用であって、該疾患が、糖尿病、肥満、食後高血糖、及び神経変性疾患からなる群から選択される1以上である、使用も包含する。
以下の方法で細胞培養試験(in vitro試験)を行い、腸内分泌細胞(STC-1細胞)に対して各種中鎖脂肪酸(カプリン酸又はラウリン酸、いずれもフリー体)を投与することによる、各中鎖脂肪酸がGLP-1分泌に及ぼす影響を検討した。
なお、上記中鎖脂肪酸はGPR84アゴニストに相当する。
各種中鎖脂肪酸試料を以下の方法で作製した。なお、対照としてジメチルスルホキシド試料もあわせて準備した。
ジメチルスルホキシド(商品名「Dimethyl Sulfoxide」、富士フイルム和光純薬株式会社製)を、対照試料として用いた。
上記(1-1)と同様のジメチルスルホキシド(1ml)に、カプリン酸(商品名「Decanoic Acid <Capric Acid>」、ニュー チェック プレップ社製)172mgを添加し、1000mMのカプリン酸試料を得た。
ジメチルスルホキシド(0.9ml)に、1000mMのカプリン酸試料(0.1ml)を添加し、100mMのカプリン酸試料を得た。
ジメチルスルホキシド(0.9ml)に、100mMのカプリン酸試料(0.1ml)を添加し、10mMのカプリン酸試料を得た。
なお、ジメチルスルホキシドにカプリン酸を添加する際には、加温しながら混合し、カプリン酸濃度が均一な試料を調製した。
上記(1-1)と同様のジメチルスルホキシド(1ml)に、ラウリン酸(商品名「Dodecanoic Acid <Lauric Acid>」、ニュー チェック プレップ社製)200mgを添加し、1000mMのラウリン酸試料を得た。
ジメチルスルホキシド(0.9ml)に、1000mMのラウリン酸試料(0.1ml)を添加し、100mMのラウリン酸試料を得た。
ジメチルスルホキシド(0.9ml)に、100mMのラウリン酸試料(0.1ml)を添加し、10mMのラウリン酸試料を得た。
なお、ジメチルスルホキシドにラウリン酸を添加する際には、加温しながら混合し、ラウリン酸濃度が均一な試料を調製した。
STC-1細胞(商品名「STC-1」、American Type Culture Collection社製)を培地中で、5% CO2、37℃にて48時間培養し、細胞培養試験用STC-1細胞を得た。
なお、培地として、15% ウマ血清(商品名「Horse Serum, New Zealand origin」、Gibco社製)、及び、5% ウシ胎児血清(商品名「Fetal Bovine Serum (FBS) Standard, Origin South America」、コスモ・バイオ社製)を含むDMEM培地(商品名「ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)」、シグマアルドリッチ社製)を用いた。
STC-1細胞の培養培地を無血清培地に交換し(300μl/well)、30分間のスタベーション処理を行った後、さらに該無血清培地を新たな無血清培地に交換し(300μl/well)、各wellに、各試料のいずれかを0.3μlずつ添加した。
試料投与から30分後に、3μL DPP4阻害薬(商品名「DPP IV I nhibitor」、シグマアルドリッチ社製)をあらかじめ入れておいた1.5mlチューブに培地を回収し、混合した。次いで、各チューブを、4℃、1,000×gで5分間遠心し、上清を新しい1.5mlチューブに回収した。
回収した上清中のGLP-1濃度(nM)を測定した。なお、GLP-1濃度の測定は、市販のキット(商品名「Glucagon Like Peptide-1 (Active) ELISA」、シグマアルドリッチ社製)を用いてELISA法により行った。
このような促進効果は、各中鎖脂肪酸濃度が高くなるほど顕著になる傾向にあった。
また、カプリン酸と比較して、ラウリン酸の方がGLP-1分泌の促進効果が高い傾向にあった。
以下の方法で糖負荷試験を行い、マウスへの各種中鎖脂肪酸(カプリン酸又はラウリン酸、いずれもフリー体)の投与が、糖負荷時血漿インスリン分泌に及ぼす影響を検討した。
なお、上記中鎖脂肪酸はGPR84アゴニストに相当する。
各種中鎖脂肪酸試料、及び、糖負荷のためのグルコース液を以下の方法で作製した。なお、対照としてカルボキシメチルセルロース試料もあわせて準備した。
PBS(商品名「Phosphate Buffered Salts Tablets」、タカラバイオ株式会社製)10錠を蒸留水に溶解させ、全量を1000mlに調整した。作製した溶液10mlに、カルボキシメチルセルロース(商品名「カルボキシメチルセルロースナトリウム」、富士フイルム和光純薬株式会社製)50mgを添加及び混合し、対照試料を得た。
なお、カルボキシメチルセルロースは、医薬品等の担体として知られる成分である。
PBS(商品名「Phosphate Buffered Salts Tablets」、タカラバイオ株式会社製)10錠を蒸留水に溶解させ、全量を1000mlに調整した。作製した溶液10mlに、カルボキシメチルセルロース(商品名「カルボキシメチルセルロースナトリウム」、富士フイルム和光純薬株式会社製)50mgを添加及び混合し、担体溶液を得た。
得られた担体溶液に、カプリン酸(商品名「デカン酸」、富士フイルム和光純薬株式会社製)2gを添加し、加温しながら混合することで、カプリン酸試料を得た。
上記(1-2)と同様に担体溶液を得た。
得られた担体溶液に、ラウリン酸(商品名「ドデカン酸」、シグマアルドリッチ社製)2gを添加し、加温しながら混合することで、ラウリン酸試料を得た。
PBS(商品名「Phosphate Buffered Salts Tablets」、タカラバイオ株式会社製)10錠を蒸留水に溶解させ、全量を1000mlに調整した。作製した溶液10mlに、グルコース(商品名「D(+)-グルコース」、富士フイルム和光純薬株式会社製)2.5gを添加し、グルコース液を得た。
以下の方法に基づき、各群のマウスに、対照試料、カプリン酸試料、及びラウリン酸試料のいずれかを投与した後、グルコース液をさらに投与する糖負荷試験を行った。
7~9週齢のC57BL/6雄性マウスを日本エスエルシー株式会社より購入した。
各マウス(計15匹)は、1週間馴化飼育した後、体重の平均値が均一になるように3群(対照試料投与群、カプリン酸試料投与群、及びラウリン酸試料投与群)に分けた。
各群のマウスに、各試料(対照試料、カプリン酸試料、及びラウリン酸試料のいずれか)投与60分後に、グルコース液を投与した。なお、投与時点のマウスは8~10週齢だった。
対照試料、カプリン酸試料、ラウリン酸試料:マウスの体重1kg当たりそれぞれ1000mg
グルコース液:マウスの体重1kg当たり2.5g
各群について、グルコース液投与30分後の時点で、下大静脈から採血を行った。
得られた血液から従来知られる方法で血漿を調製し、血漿インスリン濃度(pg/ml)を測定した。なお、血漿インスリン濃度の測定は、市販のキット(商品名「レビス(商標) インスリン-マウス(RTU)」、富士フイルムワコーシバヤギ株式会社製)を用いてELISA法により行った。
また、カプリン酸と比較して、ラウリン酸の方が血漿インスリン濃度の増加効果が高い傾向にあった。
以下の方法で投与試験を行い、マウスへの各種中鎖脂肪酸(カプリン酸又はラウリン酸、いずれもフリー体)の投与が、血漿GLP-1分泌に及ぼす影響を検討した。
なお、上記中鎖脂肪酸はGPR84アゴニストに相当する。
上記<試験2>と同様に、対照試料(カルボキシメチルセルロース)、カプリン酸試料、及びラウリン酸試料を準備した。
以下の方法に基づき、各群のマウスに、対照試料、カプリン酸試料、及びラウリン酸試料のいずれかを投与した。
本試験では、2種のマウス、すなわち、野生型マウス、及びGPR84ノックアウトマウスを準備した。
野生型マウスとしては、7~9週齢のC57BL/6雄性マウス(日本エスエルシー株式会社より購入)を18匹用いた。
GPR84ノックアウトマウスは、C57BL/6を用いて、Wangらの方法(Pharmacological Research Volume 164,February 2021,105406)に準拠して、12匹作製した。また、GPR84ノックアウトマウスの週齢は、野生型マウスの週齢と揃えた。
各マウスは、1週間馴化飼育した後、体重の平均値が均一になるように6群(野生型マウス、及びGPR84ノックアウトマウスのそれぞれにつき、対照試料投与群、カプリン酸試料投与群、及びラウリン酸試料投与群)に分けた。
各群のマウスに、尾静脈からの採血後、各試料(対照試料、カプリン酸試料、及びラウリン酸試料のいずれか)を投与した。なお、投与時点のマウスは8~10週齢だった。
各試料の投与量は、いずれも、マウスの体重1kg当たりそれぞれ1000mgに設定した。
各試料投与120分後に、尾静脈から採血を行った。
試料投与前後に得られた血液から従来知られる方法で血漿を調製し、血漿GLP-1濃度(pM)を測定した。なお、血漿GLP-1濃度の測定は、市販のキット(商品名「Glucagon Like Peptide-1 (Active) ELIS」、シグマアルドリッチ社製)を用いてELISA法により行った。
また、カプリン酸と比較して、ラウリン酸の方が血漿GLP-1濃度の増加効果が高い傾向にあった。
このことから、カプリン酸、及びラウリン酸による血漿GLP-1濃度の増加効果は、GPR84を介してもたらされることがわかった。
また、上記<試験2>で確認された血漿インスリン濃度の増加は、GPR84を介した血漿GLP-1濃度の増加によるものと推察された。
この結果及び上記<試験3>の結果に基づくと、GPR84ノックアウトマウスにおいては、インスリン分泌シグナル伝達経路(生体内に複数存在することが知られる。)のうち、GLP-1濃度の増加を介した経路が遮断される一方、その他の経路は正常に機能し、全体のインスリン分泌量としては野生型マウスと比較して減少したものと推察された。
以下の方法で糖負荷試験を行い、マウスへのトリアシルグリセロールの投与が、糖負荷時血漿GLP-1分泌に及ぼす影響を検討した。
各種トリアシルグリセロール試料、及び、糖負荷のためのグルコース液を以下の方法で作製した。なお、対照としてPBS溶液もあわせて準備した。
PBS(商品名「Phosphate Buffered Salts Tablets」、タカラバイオ株式会社製)10錠を蒸留水に溶解させ、全量を1000mlに調整し、PBS溶液(対照試料)を得た。
上記(1-1)と同様に得たPBS溶液(10ml)に、カルボキシメチルセルロース(商品名「カルボキシメチルセルロースナトリウム」、富士フイルム和光純薬株式会社製)50mgを添加及び混合し、担体溶液を得た。
得られた担体溶液に、構成脂肪酸の全てがカプリン酸であるトリアシルグリセロール(商品名「Tridecanoin <Tricaprin>」、ニュー チェック プレップ社製)2gを添加し、加温しながら混合することで、TriC10試料を得た。
上記(1-2)と同様に担体溶液を得た。
得られた担体溶液に、構成脂肪酸がカプリル酸及びカプリン酸のみであり、かつ、その質量比がカプリル酸:カプリン酸=75:25である中鎖脂肪酸トリアシルグリセロール(商品名「O.D.O」、日清オイリオグループ株式会社製)2gを添加及び混合することで、MCT(75:25)試料を得た。
上記(1-2)と同様に担体溶液を得た。
得られた担体溶液に、構成脂肪酸がカプリル酸及びカプリン酸のみであり、かつ、その質量比がカプリル酸:カプリン酸=30:70である中鎖脂肪酸トリアシルグリセロール(商品名「日清MCT C10R」、日清オイリオグループ株式会社製)2gを添加及び混合することで、MCT(30:70)試料を得た。
PBS(商品名「Phosphate Buffered Salts Tablets」、タカラバイオ株式会社製)10錠を蒸留水に溶解させ、全量を1000mlに調整した。作製した溶液10mlに、グルコース(商品名「D(+)-グルコース」、富士フイルム和光純薬株式会社製)2.5gを添加し、グルコース液を得た。
以下の方法に基づき、各群のマウスに、対照試料、TriC10試料、MCT(75:25)試料、及びMCT(30:70)試料のいずれかを投与した後、グルコース液をさらに投与する糖負荷試験を行った。
7~9週齢のC57BL/6雄性マウスを日本エスエルシー株式会社より購入した。
各マウス(計12匹)は、1週間馴化飼育した後、体重の平均値が均一になるように4群(対照試料投与群、TriC10試料投与群、MCT(75:25)試料投与群、及びMCT(30:70)試料投与群)に分けた。
各群のマウスに、各試料(対照試料、TriC10試料、MCT(75:25)試料、及びMCT(30:70)試料のいずれか)投与60分後に、グルコース液を投与した。なお、投与時点のマウスは8~10週齢だった。
対照試料、TriC10試料、MCT(75:25)試料、MCT(30:70)試料:マウス1匹当たりそれぞれ300μl
グルコース液:マウスの体重1kg当たり2.5g
各群について、グルコース液投与30分後の時点で、下大静脈から採血を行った。
得られた血液から従来知られる方法で血漿を調製し、血漿GLP-1濃度(pM)を測定した。なお、血漿GLP-1濃度の測定は、市販のキット(商品名「Glucagon Like Peptide-1 (Active) ELISA」、シグマアルドリッチ社製)を用いてELISA法により行った。
この結果から、中鎖脂肪酸は、フリー体ではなく、トリアシルグリセロールの形態で投与しても本発明の効果が奏されることがわかった。
Claims (9)
- GPR84アゴニストを有効成分として含み、
前記GPR84アゴニストが中鎖脂肪酸であり、
前記中鎖脂肪酸がトリアシルグリセロールの形態であり、かつ、
前記トリアシルグリセロールが、炭素数10の中鎖脂肪酸のみを構成脂肪酸とするトリアシルグリセロール、並びに、炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリアシルグリセロールからなる群から選択される1以上である、
GLP-1分泌促進剤。 - 前記トリアシルグリセロールが、
炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリアシルグリセロールであり、
前記炭素数8の中鎖脂肪酸、及び炭素数10の中鎖脂肪酸の質量比が、前記炭素数8の中鎖脂肪酸:炭素数10の中鎖脂肪酸=30:70~75:25である、
請求項1に記載のGLP-1分泌促進剤。 - 前記GPR84アゴニスト以外の有効成分であり、かつ、GLP-1分泌促進効果を有する有効成分をさらに含む、請求項1又は2に記載のGLP-1分泌促進剤。
- 空腹時に投与される、請求項1から3のいずれかに記載のGLP-1分泌促進剤。
- 糖尿病、肥満、食後高血糖、及び神経変性疾患の予防又は改善、
糖尿病に伴う神経障害の改善、
グルカゴン分泌抑制、
胃排泄及び/又は胃腸分泌の抑制、
食欲及び/又は摂食の抑制、並びに
膵β細胞の増殖促進からなる群から選択される1以上の目的のために用いられる、
請求項1から4のいずれかに記載のGLP-1分泌促進剤。 - 中鎖脂肪酸を含む、胃排泄及び/又は胃腸分泌の抑制のための組成物であって、
前記中鎖脂肪酸がトリアシルグリセロールの形態であり、
前記トリアシルグリセロールが、炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリアシルグリセロールであり、かつ、炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸の質量比が、炭素数8の中鎖脂肪酸:炭素数10の中鎖脂肪酸=30:70である、
組成物。 - 中鎖脂肪酸を含む、食欲及び/又は摂食の抑制のための組成物であって、
前記中鎖脂肪酸がトリアシルグリセロールの形態であり、
前記トリアシルグリセロールが、炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリアシルグリセロールであり、かつ、炭素数8の中鎖脂肪酸及び炭素数10の中鎖脂肪酸の質量比が、炭素数8の中鎖脂肪酸:炭素数10の中鎖脂肪酸=30:70である、
組成物。 - 医薬品、医薬部外品又は食品の形態である、請求項6又は7に記載の組成物。
- 経口摂取用組成物である、請求項6又は7に記載の組成物。
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