JP7270874B2 - 組織癒着防止用温度感受性組成物およびその用途 - Google Patents
組織癒着防止用温度感受性組成物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7270874B2 JP7270874B2 JP2021073645A JP2021073645A JP7270874B2 JP 7270874 B2 JP7270874 B2 JP 7270874B2 JP 2021073645 A JP2021073645 A JP 2021073645A JP 2021073645 A JP2021073645 A JP 2021073645A JP 7270874 B2 JP7270874 B2 JP 7270874B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- polymer
- poly
- amino acid
- adhesion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
- C08G65/33306—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
- C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/424—Anti-adhesion agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/58—Ethylene oxide or propylene oxide copolymers, e.g. pluronics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
本出願は、米国仮特許出願第63/014,756号(2020年4月24日出願)の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に、組織癒着防止およびベクター用途に関するものである。特に、本発明は、組織癒着を効率的に防止するための強化された機械的特性および改善された水食耐性特性を有する温度感受性組成物に関し、生体適合性、生体分解性/生体吸収性、およびインビボで持続可能な特性を有するベクターとして機能することができる。
本発明の第一態様は、ポリマーと、カルボキシ多糖(carboxypolysaccharide)とを含む組成物であって、前記ポリマーが、下記式(I):
POLYは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)-ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)-ポリ(エチレンオキシド)(PEO)のトリブロックコポリマーであり、
mおよびnは、互いに独立して0または1であり、mおよびnが同時に0になることはなく、
AAはアミノ酸残基であり、そのアミノ基は、POLYの鎖末端に直接結合して、カルバメート(O-C(=O)-NH)結合を形成する。)
のいずれか1つの構造またはその組み合わせを有する、組成物を提供することである。
前述の癒着防止材料の問題点を解決するために、本発明は、まず、温度感受性を有し、未修飾のポリマー対応物と比較して、強化された機械的強度、強化された水食耐性能、ポリマーと組織との間の付着性の増加、強化された組織癒着防止能、および薬学的に活性な薬剤の送達における改善された放出プロファイルを有するアミノ酸修飾ポリマー化合物を提供する。
本発明はまず、アミノ酸修飾ポリマーからなる温度感受性化合物を提供し、これは、単独で癒着防止剤、薬剤ベクター、またはそれらの用途のための主成分として単独で使用され得る。
POLYは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)-ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)-ポリ(エチレンオキシド)(PEO)を含むコポリマーを表し、
mおよびnは、互いに独立して0または1であり、mおよびnが同時に0になることはなく、
AAは、そのアミノ基がPOLYの鎖末端に直接結合してカルバメート結合を形成するアミノ酸またはポリアミノ酸残基を表し、AAは、疎水性アミノ酸、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸、芳香族アミノ酸、および親水性アミノ酸からなる群から選択される。前記疎水性アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンおよびそれらのポリマーなどの疎水性アミノ酸および/または疎水性ポリアミノ酸が挙げられ、前記塩基性アミノ酸としては、リジン、ヒスチジン、アルギニンおよびそれらのポリマーなどの、塩基性アミノ酸および/または塩基性ポリアミノ酸が挙げられる。前記酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸およびそれらのポリマーなどの、酸性アミノ酸および/または酸性ポリアミノ酸が挙げられる。前記芳香族アミノ酸としては、例えば、チロシン、トリプトファンおよびそれらのポリマーなどの、芳香族アミノ酸および/または芳香族ポリアミノ酸が挙げられる。前記親水性アミノ酸は、例えば、セリン、スレオニン、システイン、プロリンおよびそれらのポリマーなどの、親水性アミノ酸および/または親水性ポリアミノ酸が挙げられる。)
本発明は、当業者に知られている有機合成、生化学、レオロジーなどの従来技術を用いて行われる。
疎水性アミノ酸修飾プルロニックの調製
疎水性アミノ酸であるL-ロイシンを4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックF-127および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間撹拌した。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、ロイシンを含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌し続けた。得られたロイシン修飾プルロニック溶液を透析で精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:45%)。1H NMR (D2O): δ 4.30, 4.21 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 4.01 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 1.70 (m, -CH 2 -CH-(CH3)2), 1.60 (m, -CH-(CH3)2), 0.96 (m, -CH-(CH 3 ) 2 ); FTIR: 780 cm-1(-NH wag), 1531 cm-1 (-CNH), 1569 cm-1 (-(C=O)-NH-), 1731 cm-1 (-(C=O))。
疎水性アミノ酸であるL-ロイシンを4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックF-68および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間撹拌した。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、ロイシンを含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌し続けた。得られたロイシン修飾プルロニック溶液を透析で精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:40%)。1H NMR (D2O): δ 4.28, 4.23 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 4.06 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 1.72 (m, -CH 2 -CH-(CH3)2), 1.62 (m, -CH-(CH3)2), 0.97 (m, -CH-(CH 3 ) 2 ); FTIR: 780 cm-1 (-NH wag), 1531 cm-1(-CNH), 1569 cm-1 (-(C=O)-NH-), 1731 cm-1 (-(C=O))。
疎水性アミノ酸であるL-ロイシンを4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックL-35および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間撹拌した。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、ロイシンを含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌し続けた。得られたロイシン修飾プルロニック溶液を透析で精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:35%)。1H NMR (D2O): δ 4.30 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 4.22 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 1.70 (m, -CH 2 -CH-(CH3)2), 1.61 (m, -CH-(CH3)2), 0.97 (m, -CH-(CH 3 ) 2 ); FTIR: 780 cm-1 (-NH wag), 1531 cm-1(-CNH), 1569 cm-1 (-(C=O))-NH-), 1731 cm-1(-(C=O))。
疎水性アミノ酸であるL-メチオニンを4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックF-127および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、室温で24時間攪拌を続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、メチオニンを含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌した。得られたメチオニン修飾プルロニック溶液を透析で精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:45%)。1H NMR (D2O): δ 4.30 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 4.23 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 2.61 (m, -CH 2 -CH2-S-CH3), 2.16 (s, -S-CH 3 ), 2.13, 1.96 (m, -CH2-CH 2 -S-CH3); FTIR: 1215 cm-1 (-CNH), 1603 cm-1 (-(C=O)-NH-), 1733 cm-1(-(C=O))。
塩基性アミノ酸修飾プルロニックの調製
塩基性アミノ酸であるL-リジンを2.4ミリモルの量で蒸留水に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックF-127および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間攪拌し続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、リジンを含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌し続けた。得られたリジン修飾プルロニック溶液を透析で精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:45%)。1H NMR (D2O): δ 4.25 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 3.16 (m, -O-(C=O)-NH-CH 2 -), 1.81, 1.70 (m, NH-CH2-CH2-CH2-CH 2 ), 1.57 (m, NH-CH2-CH 2 -CH2-CH2-), 1.41 (m, NH-CH2-CH2-CH 2 -CH2-, 2H); FTIR: 776 cm-1 (-NH wag), 1557 cm-1 (-CNH), 1710 cm-1(-(C=O)).
酸性アミノ酸修飾プルロニックの調製
酸性アミノ酸であるL-アスパラギン酸を4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックF-127および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間攪拌し続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、アスパラギン酸を含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌した。得られたアスパラギン酸修飾プルロニック溶液を透析により精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:45%)。1H NMR (D2O): δ 4.38 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 4.26 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 2.70, 2.51 (m, -CH 2 -(C=O)-OH); FTIR: 776 cm-1 (-NH wag), 1557 cm-1 (-CNH), 1710 cm-1(-(C=O)).
酸性アミノ酸であるL-アスパラギンを2.4ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量でのプルロニックF-127および4.8ミリモルのDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分間撹拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間攪拌し続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、アスパラギンを含む溶液を加え、混合物を24時間撹拌した。得られたアスパラギン酸修飾プルロニック溶液を透析により精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:45%)。1H NMR (D2O): δ 4.35 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 4.27 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 2.82, 2.68 (m, -CH 2 -(C=O)-NH2); FTIR: 1416 cm-1 (-CN), 1680 cm-1 (-(C=O)-NH-), 1720 cm-1(-(C=O))。
芳香族アミノ酸修飾プルロニックの調製
芳香族アミノ酸であるL-チロシンを4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量のプルロニックF-127および4.8ミリモルの量のDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分攪拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間攪拌し続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、チロシンを含む溶液を加え、24時間撹拌を続けた。得られたチロシン修飾プルロニック溶液を透析により精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:40%)。1H NMR (D2O): δ 7.20 (d, 2 CH, 6 CH -phenyl ring), .6.89 (d, 3 CH, 5 CH-phenyl ring), 4.21 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 4.11 (m, -O-(C=O)-NH- CH-), 3.15, 2.83 (m, -CH 2-ph); FTIR: 1403 cm-1 (-CN), 1517 cm-1 (-CNH), 1604 cm-1 (-C-C-/C=C), 1710 cm-1 (-(C=O))。
親水性アミノ酸修飾プルロニックの調製
親水性アミノ酸であるL-セリンを4.8ミリモルの量で蒸留水に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量のプルロニックF-127および4.8ミリモルの量のDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分攪拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間攪拌し続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、セリンを含む溶液を加え、24時間撹拌を続けた。得られたセリン修飾プルロニック溶液を透析により精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:40%)。1H NMR (D2O): δ 4.30 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 4.16 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 3.93, 3.83 (m, -CH 2 -OH); FTIR: 1410 cm-1 (-CN), 1604 cm-1 (-(C=O)-NH-), 1720 cm-1 (-(C=O))。
親水性アミノ酸であるL-システインを4.8ミリモルの量でアルカリ性溶液に溶解し、アミノ酸溶液を形成した。0.6ミリモルの量のプルロニックF-127および4.8ミリモルの量のDMAPを30mLの無水THFに溶解し、透明な溶液を得た。30分攪拌した後、4.8ミリモルのDSCを含む10mLの無水DMSOを1時間以内に滴下して加え、混合物を室温で24時間攪拌し続けた。プロセスはすべて窒素雰囲気下で行った。24時間後、システインを含む溶液を加え、24時間撹拌を続けた。得られたシステイン修飾プルロニック溶液を透析により精製し、凍結乾燥して白色のポリマー粉末を得た(収率:50%)。1H NMR (D2O): δ 4.46 (m, -O-(C=O)-NH-CH-), 4.27 (m, -CH 2 -O-(C=O)-NH-), 3.20, 2.98 (m, -CH 2 -SH); FTIR: 1412 cm-1 (-CN), 1515 cm-1 (-CNH), 1604 cm-1(-(C=O)-NH-), 1700 cm-1 (-(C=O))。
癒着防止用温度感受性組成物の調製
癒着防止および薬物送達用の温度感受性組成物の調製
粘膜付着性測定用温度感受性組成物の調製
レオロジーの特性評価
実施例1~5で調製したアミノ酸修飾プルロニックF-127のそれぞれを、15%(w/v)の最終濃度で蒸留水に溶解した。
ポリマー組成物の各ヒドロゲルを、実施例6~14に記載されているように調製し、その処方を表1および2に示す。
ある量の未修飾プルロニックF127に、ある量の蒸留水を加えて、最終濃度が15%(w/v)のポリマーヒドロゲルを形成した。
実施例1~5で調製したヒドロゲル、実施例6~14のヒドロゲル組成物、および比較例1の未修飾の対応物のゾル-ゲル相転移温度を、コーンプレート構成と溶媒の蒸発を防止するための金属カバーを備えたHR10レオメーター(TA Instruments社)を用いて特徴付けた。前記ゾル-ゲル相転移温度は、材料の貯蔵弾性率と損失弾性率が交差する特定の温度で定義され,20℃~37℃の範囲で、温度ランプ2℃/分、トルク値100μN・m、固定周波数1Hzの振動モードで測定した。前記ゾル-ゲル相転移温度の測定結果を、表4に示す。
インビトロでのポリマー滞留時間の測定
実施例1~5で調製されたアミノ酸修飾プルロニックF-127のそれぞれを、15%(w/v)の最終濃度で蒸留水に溶解した。
ポリマー組成物の各ヒドロゲルを、実施例6~14に記載されたように調整し、その処方を表1および2に示した。
ある量のプルロニックF-127に、ある量の蒸留水を加えて、最終濃度が15%(w/v)のポリマーヒドロゲルを形成した。
ある量のヒアルロン酸に、ある量の蒸留水を加えて、最終濃度が0.5%(w/v)のポリマーゲルを形成した。
ある量のカルボキシメチルセルロースに、ある量の蒸留水を加えて、最終濃度が5%(w/v)のポリマーゲルを形成した。
本発明において、調製されたポリマーヒドロゲルの滞留時間を測定するために適用される方法論は、米国特許第10,105,387号を参照する。
インビトロ粘膜付着性の測定
ポリマー組成物の各溶液を、表6に記載されるように調製した。注意すべきことに、実施例15~18では、測定が非常に困難であったため、最終濃度1%(w/v)のカルボキシメチルセルロースを使用した。成分として5%(w/v)のカルボキシメチルセルロースを使用した場合、組成物は非常に高い粘度を示し、前記組成物の粘膜付着性を正確に測定することができなかった。そこで、カルボキシメチルセルロースの濃度を下げることで、この問題を解決し、異なる処方間の粘膜付着性の違いの傾向を観察することができる。測定した組成物の処方を、以下の表6に示す。
ある量のプルロニックF-127に、ある量の超純水を加えて、最終濃度が15%(w/v)のポリマーヒドロゲルを形成した。
ムチン粉末を超純水に溶解して5%(w/v)の溶液を得ることによって、ムチン溶液を調製した。詳細には、4℃に維持された冷水浴中で、穏やかな磁気撹拌(200rpm)の下、100mlの超純水に、ある量のムチンをゆっくりと加えた。調製を終了すると、ムチン溶液を、使用するまで4℃で保存した。
表5に示すような溶液で調製したポリマー組成物のそれぞれと、(2)に記載したように比較例1で調製した未修飾ポリマー粉末とを、調製した5%(w/v)のムチン溶液と個別に混合して、15%(w/v)のポリマー組成物-ムチン混合物を得た。
ヒドロゲル粘膜付着の予測的かつ間接的な評価を得るために、レオロジー法を用いた(Hassan, E.E.,ら, A Simple Rheological method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength,Pharm Res 7,491-495, 1990)。実施例6~7、10~12、および15~18で調製された組成物溶液、比較例1の未修飾の対応物、調製されたムチン溶液、およびポリマー組成物とムチン溶液との混合物の粘膜付着性を、コーンプレート構成と、溶媒の蒸発を防止するための保護金属カバーとを備えたHR10レオメーター(TA Instruments)を用いて評価した。レオロジー分析は、37℃で10秒-1のせん断速度のフローモードを用いて行い、熱衝撃による構造変化を避けるために、各分析の前に室温で5分間の休止時間を設けた。
ここで、
η混合物=ポリマー組成物とムチンとを含む混合物の粘度
ηポリマー組成物=ポリマー組成物の粘度
ηムチン=ムチンの粘度
動物モデルでの癒着防止効果の試験
ある量のプルロニックF127に、ある量の蒸留水を加えて、最終濃度が15%(w/v)のポリマーヒドロゲルを形成した。
ポリマー組成物の各ヒドロゲルを、実施例6~14に記載されているように調製し、その処方を表1および2に示す。
提供されたポリマー組成物の組織癒着防止効果を評価するために、いくつかの改変を加えた側壁欠損-盲腸擦過のラットモデルを実施した。ここでは、実施例6~14で調製したポリマー組成物を実験群として用い、比較例1で調製した未修飾の対応物を比較群として用い、手術部位に材料を適用しない対照群を用いた。
薬学的に活性な薬剤の充填、封入、および放出
まず、12mgのPTXを、8mLのメタノールに溶解した。その後、800mgのリジン修飾プルロニックF-127と、200mgのシステイン修飾プルロニックF-127とを含む実施例10のポリマー1gを、PTX-メタノール溶液に溶解し、PTXとアミノ酸修飾ポリマーとの組み合わせの混合物を得た。
PTX12mgをメタノール8mLに溶解した。PTX-メタノール溶液に未修飾のプルロニックF-127を1g加え、PTX-プルロニックF-127混合物を形成した。
ここでは、薬学的に活性な薬剤としてパクリタキセルを選択し、これを、薄膜水和法を用いて充填および封入した(Wei Z.,ら,Paclitaxel-Loaded Pluronic P123/F127 Mixed Polymeric Micelles:Formulation,Optimization and in Vitro Characterization,Int.J.Pharm,376(1),176-185,2009)。比較例1および実施例10で調製した薬剤とアミノ酸修飾ポリマーとの混合物を、それぞれ個別のナス型のガラス瓶に移し、1時間かけて回転蒸発させてメタノールを除去した。メタノールが除去されると、ボトル内にはPTX-充填ポリマー薄膜の層が形成され、これを50℃の真空オーブンに一晩入れて溶媒の除去を完了した。各PTX-充填ポリマー薄膜を8mLの蒸留水で再水和してPTXを封入した後、23μmのセルロース膜でろ過して、封入されていないPTXを除去した。その後、薬物充填容量と薬物封入効果を評価するために、PTXを封入したポリマーを凍結乾燥して、PTXポリマー粉末を生成した。
本明細書において、無膜拡散法(Zhang L.,ら,Development and in-Vitro Evaluation of Sustained Release Poloxamer 407(P407)Gel Formulations of Ceftiofur,J.Controlled Release,85(1),73-81,2002)を用いて、薬物放出プロファイルを調べた。簡単に説明すると、まず、50mgのカルボキシメチルセルロースを、実施例10で調製されたPTX封入ポリマー粉末に添加して、最終的なポリマー成分が実施例13と同じである組成物を得た。次いで、比較例1で調製されたPTX封入ポリマー粉末のサンプルと、得られた組成物のサンプルとを、それぞれ対応するビーカーに入れ、再水和させて、ポリマーまたはポリマー組成物を20%(w/v)含むPTX-ポリマーヒドロゲルを形成した。ここでは、比較例1から、ポリマー含有量が20%(w/v)のPTX-未修飾プルロニックヒドロゲルを調製し、比較サンプルとした。次に、調製したPTX-ポリマーヒドロゲルを含む各ビーカーを、37℃のインキュベーター内で予備加温し、ゲル状態を保持した。その後、PBS-メタノール混合溶液(90%:10%;v/v)を含む予め温めておいた放出媒体25mLを、調製した各PTX-ポリマーヒドロゲルの表面に直接添加し、37℃のインキュベーター内で100rpmの振とう速度で静置した。所定の時間に各ビーカーから1mLの溶液を取り出して薬剤の放出を調べ、続いて1mLの放出媒体を加えてシンク状態(sink condition)を維持した。調製した組成物および比較例1の薬物放出試験を3連で行い、UV波長を236nmに設定したUV-Vis分光計で薬物放出データを検出した。分析された薬物放出プロファイルは、図3(A-B)に表示されている。
Claims (14)
- ポリマーと、カルボキシ多糖とを含む組成物であって、前記ポリマーが、下記式(I)のいずれか1つの構造またはその組み合わせを有し、
ここで、前記カルボキシ多糖が、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシエチルセルロース、ヒアルロン酸(HA)、アルギン酸塩、カルボキシメチルキトサン、ペクチン、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリン硫酸、およびコンドロイチン硫酸からなる群から選択される1つまたは複数である、組成物。
POLYは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)-ポリ(プロピレンオキシド)(PPO)-ポリ(エチレンオキシド)(PEO)のトリブロックコポリマーであり、
mおよびnは、互いに独立して0または1であり、mおよびnが同時に0になることはなく、
AAは、アミノ酸残基であり、そのアミノ基は、POLYの鎖末端に直接結合して、カルバメート(O-C(=O)-NH)結合を形成する。) - 前記POLYが、1,000~20,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーのいずれか1つまたはその組み合わせの量が、組成物の5重量%~30重量%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボキシ多糖が、50kg/mol~4,000kg/molの範囲の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルボキシ多糖の含有量が、最終組成物の0.1重量%~20重量%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記POLYが、ポロキサマー407、ポロキサマー188、および、ポロキサマー105からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸残基が、疎水性アミノ酸、親水性アミノ酸、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸、および芳香族アミノ酸からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記POLYが、ポロキサマーであり、前記AAが、ロイシン、メチオニン、リジン、アスパラギン酸、アスパラギン、チロシン、セリン、およびシステインからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組み合わせが、混合された式(I)のうちの2つ以上であり、前記POLYが、ポロキサマー407であり、前記AAが、リジン、セリン、およびシステインからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 金属イオンをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記金属イオンが、Na+、K+、Ag+、Cu+2、Mg+2、Ca+2、Zn+2、Al+3、Fe+3、Se+4、およびTi+4からなる群から選択される1つまたは複数である、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な薬剤が、抗癌剤、抗生物質、止血剤、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、ホルモン、鎮痛剤、および麻酔薬からなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 術後組織癒着の防止用および薬物送達用の薬剤の製造における、請求項1に記載の組成物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063014756P | 2020-04-24 | 2020-04-24 | |
US63/014,756 | 2020-04-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021184795A JP2021184795A (ja) | 2021-12-09 |
JP7270874B2 true JP7270874B2 (ja) | 2023-05-11 |
Family
ID=75659846
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021073641A Active JP7225486B2 (ja) | 2020-04-24 | 2021-04-23 | 癒着防止用アミノ酸修飾ポリマーおよびその用途 |
JP2021073645A Active JP7270874B2 (ja) | 2020-04-24 | 2021-04-23 | 組織癒着防止用温度感受性組成物およびその用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021073641A Active JP7225486B2 (ja) | 2020-04-24 | 2021-04-23 | 癒着防止用アミノ酸修飾ポリマーおよびその用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11939432B2 (ja) |
EP (2) | EP3900730A1 (ja) |
JP (2) | JP7225486B2 (ja) |
TW (2) | TWI777517B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI777517B (zh) * | 2020-04-24 | 2022-09-11 | 博唯弘展生技股份有限公司 | 用於預防沾黏之胺基酸改質的聚合物及其應用 |
CN114533936B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-03-24 | 合肥工业大学 | 一种热响应磁性水凝胶、制备方法及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090196844A1 (en) | 2006-02-01 | 2009-08-06 | Samyang Corporation | Composition for inhibiting adhesion |
US20150335749A1 (en) | 2012-12-17 | 2015-11-26 | Matthias Schieker | Chain-extending poloxamers, thermoreversible hydrogels formed by them which include biological materials, and medicinal applications of same |
US20170202871A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-07-20 | Medytox Inc. | Temperature sensitive adhesion prevention composition and use thereof |
US20190375892A1 (en) | 2005-07-29 | 2019-12-12 | Nektar Therapeutics | Methods for preparing polymeric reagents and compositions of polymeric reagents |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4141973A (en) | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
US4188373A (en) | 1976-02-26 | 1980-02-12 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
US4478822A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4474751A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US20100137903A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-06-03 | Nerites Corporation | Bioadhesive constructs |
KR101001855B1 (ko) * | 2008-10-22 | 2010-12-17 | 한국과학기술연구원 | 생분해성 및 생체친화성이 우수한 조직재생용 주입형 온도감응성 플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법 |
EP2755636A1 (en) * | 2011-09-16 | 2014-07-23 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Healthcare System | Amphiphilic cationic polymers for the delivery of therapeutic agents |
KR101330652B1 (ko) | 2012-02-28 | 2013-11-18 | (주)시지바이오 | 성장인자 담지 가능한 유착방지용 고분자 조성물 |
CN105358190A (zh) * | 2013-05-01 | 2016-02-24 | 法纳克斯株式会社 | 防粘剂 |
AU2016204933B2 (en) | 2015-07-14 | 2020-02-27 | Best Pet Rx Ip, Inc. | Poloxamer-based intralesional injections for the delivery of chemotherapeutic agents |
EP3448445B1 (en) * | 2016-04-30 | 2022-04-06 | BVW Holding AG | Spin trap anti-adhesion hydrogels |
TWI674116B (zh) * | 2018-06-22 | 2019-10-11 | 中原大學 | 傷口護理用敷料及其製造方法 |
TWI777517B (zh) * | 2020-04-24 | 2022-09-11 | 博唯弘展生技股份有限公司 | 用於預防沾黏之胺基酸改質的聚合物及其應用 |
-
2021
- 2021-04-23 TW TW110114769A patent/TWI777517B/zh active
- 2021-04-23 US US17/239,133 patent/US11939432B2/en active Active
- 2021-04-23 US US17/239,092 patent/US11939431B2/en active Active
- 2021-04-23 JP JP2021073641A patent/JP7225486B2/ja active Active
- 2021-04-23 TW TW110114768A patent/TWI777516B/zh active
- 2021-04-23 EP EP21170082.8A patent/EP3900730A1/en active Pending
- 2021-04-23 JP JP2021073645A patent/JP7270874B2/ja active Active
- 2021-04-23 EP EP21170042.2A patent/EP3901193A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-21 US US18/583,671 patent/US20240191040A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20190375892A1 (en) | 2005-07-29 | 2019-12-12 | Nektar Therapeutics | Methods for preparing polymeric reagents and compositions of polymeric reagents |
US20090196844A1 (en) | 2006-02-01 | 2009-08-06 | Samyang Corporation | Composition for inhibiting adhesion |
US20150335749A1 (en) | 2012-12-17 | 2015-11-26 | Matthias Schieker | Chain-extending poloxamers, thermoreversible hydrogels formed by them which include biological materials, and medicinal applications of same |
US20170202871A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-07-20 | Medytox Inc. | Temperature sensitive adhesion prevention composition and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202206127A (zh) | 2022-02-16 |
EP3901193A1 (en) | 2021-10-27 |
US20210330867A1 (en) | 2021-10-28 |
TW202206126A (zh) | 2022-02-16 |
TWI777517B (zh) | 2022-09-11 |
JP2021184795A (ja) | 2021-12-09 |
JP7225486B2 (ja) | 2023-02-21 |
US20210332193A1 (en) | 2021-10-28 |
US20240191040A1 (en) | 2024-06-13 |
EP3900730A1 (en) | 2021-10-27 |
US11939431B2 (en) | 2024-03-26 |
US11939432B2 (en) | 2024-03-26 |
TWI777516B (zh) | 2022-09-11 |
JP2021181428A (ja) | 2021-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Lu et al. | Magnesium oxide-crosslinked low-swelling citrate-based mussel-inspired tissue adhesives | |
EP2346538B1 (en) | Fibrous tissue sealant and method of using same | |
US8951989B2 (en) | Hydrogel tissue adhesive having reduced degradation time | |
US9125814B2 (en) | Biocompatible crosslinked hydrogels, drug-loaded hydrogels and methods of using the same | |
ES2900605T3 (es) | Sellante seco de acción rápida y métodos de uso y fabricación | |
Yu et al. | Comparative studies of thermogels in preventing post-operative adhesions and corresponding mechanisms | |
JP7270874B2 (ja) | 組織癒着防止用温度感受性組成物およびその用途 | |
JP5872463B2 (ja) | 医療用ヒドロゲル組織接着剤 | |
JP2000026582A (ja) | ヒドロゲル形成性で自己溶解性の吸収性ポリエステル共重合体およびその使用方法 | |
CN115916279A (zh) | 具有优异粘膜粘附和溶胀性能的膜型防粘连组合物 | |
Gong et al. | Prevention of postsurgical cauterization-induced peritoneal adhesions by biodegradable and thermosensitive micelles | |
JP6143286B2 (ja) | 癒着防止材及びその製造方法 | |
JP6403297B2 (ja) | 癒着防止材の製造方法 | |
JP2022022031A (ja) | 癒着防止用高分子組成物 | |
WO2020161725A1 (en) | Biocompatible tissue-adhesive polymers | |
CN115403760B (zh) | 用于预防沾粘的氨基酸改质的聚合物及其应用 | |
CN115400219A (zh) | 用于预防组织沾粘的温度敏感组成物及其应用 | |
JP7009298B2 (ja) | 生体組織シーラント用ハイドロゲルおよびその製造方法 | |
JP6562410B2 (ja) | 癒着防止材及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230207 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230306 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230306 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7270874 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |