JP7270374B2

JP7270374B2 - 外用組成物

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Publication number: JP7270374B2
Application number: JP2018239209A
Authority: JP
Inventors: 達俊村上
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2023-05-10
Anticipated expiration: 2038-12-21
Also published as: JP2020100584A

Description

本発明は、アスコルビン酸類を含有する外用組成物に関する。より詳細には、本発明は、アスコルビン酸類を含んでいながらも、優れた変色抑制性を備える外用組成物に関する。

アスコルビン酸は優れた抗酸化成分であり、様々な経口組成物や外用組成物に配合されている。しかしながら、アスコルビン酸は非常に不安定であり、他の成分の配合によって、又は、水の存在によって、容易に変色する。このような変色は外観上不良であり、経口組成物や外用組成物の商品価値を低下させる。

特に外用組成物においては、アスコルビン酸の安定化と経皮吸収性とを向上させる観点で、誘導体化されたアスコルビン酸が配合されることもある。しかしながら、そのようなアスコルビン酸誘導体であっても、高温保存時の不安定性による変色について依然として問題があり、このような問題を解決するための処方が提案されている。

例えば、特許文献１には、Ｌ－アスコルビン酸誘導体とともに、一般式：Ｍｇ_xＮａ_yＳｉ₄Ｏ₁₀（ＯＨ）₂・Ｎａ_z（式中、ｘとｙはｘ＋ｙ＜３という条件下で、ｘは２以上の数であり、ｙは０ないし０．１の数であり、ｚは０＜ｚ≦１．０の数で表される）で示される合成スチブンサイトを含有することを特徴とする皮膚外用剤が開示されている。

また、特許文献２には、アスコルビン酸－２－リン酸エステルの高級脂肪酸エステルの塩と共に、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜ジチオン酸塩及びチオ硫酸塩から選ばれる１種又は２種以上の硫黄含有抗酸化化合物；分子内に窒素原子を２個以上有するアミノ酸；エチレンジアミン四酢酸、又はその塩；１，２－アルカンジオール、及び／又はグリセリン；及び水が配合された、２５℃のｐＨが６．０～８．０の組成物が開示されている。

特開２００５－６０２３９号公報特開２０１３－２０９３０９号公報

しかしながら、アスコルビン酸誘導体の保存安定性を向上させるために提案されている外用組成物では、処方上の制約が大きく、近年の多様化する製剤処方に対応できないケースがある。また、外用組成物において、本来的に更に不安定であるアスコルビン酸自体の変色を抑制するための処方は十分に検討されていない。

そこで、本発明は、アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含んでいながらも、変色を抑制する優れた保存安定性を備える外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、鋭意検討を行ったところ、アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下において、「アスコルビン酸類」とも記載する）を含む外用組成物において、ウフェナマートを配合することで、高温保存による変色を抑制する優れた保存安定性が備わることを見出した。本発明は、この知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．（Ａ）アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ウフェナマートとを含有することを特徴とする、外用組成物。
項２．前記（Ａ）成分が、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルからなる群より選択される少なくとも１種である、項１に記載の外用組成物。
項３．前記（Ａ）成分１重量部当たり、前記（Ｂ）成分が０．１～５００重量部の比率で含まれる、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．（Ｃ）水をさらに含有する、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．乳化組成物である、項４に記載の外用組成物。
項６．（Ａ）アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む外用組成物において、前記（Ａ）成分と共に（Ｂ）ウフェナマートを配合することを特徴とする、外用組成物の変色抑制方法。

本発明の外用組成物は、アスコルビン酸類を含んでいながらも、高温保存による変色を抑制する優れた変色抑制性を奏することができる。

１．外用組成物
本発明の外用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸類（以下、「（Ａ）成分」とも記載する）と、（Ｂ）ウフェナマート（以下、「（Ｂ）成分」とも記載する）とを含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。

（Ａ）アスコルビン酸類
本発明の外用組成物は、（Ａ）成分として、アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種のアスコルビン酸類を含む。アスコルビン酸類は、抗酸化剤として公知の成分である。アスコルビン酸類は外用組成物中で不安定であるため、外用組成物の高温保存により変色を招来するが、本発明の外用組成物においては、高温保存による変色を抑制する優れた保存安定性が得られる。

アスコルビン酸の誘導体としては、薬理学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えばアスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸グルコシド等が挙げられる。アスコルビン酸アルキルエステルとしては、モノステアリン酸アスコルビル、モノパルミチン酸アスコルビル、モノイソパルミチン酸アスコルビル、モノオレイン酸アスコルビル等のアスコルビン酸モノアルキルエステル；ジステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、ジイソパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸ジアルキルエステル；テトライソパルミチン酸イソプロピル（テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル））等のアスコルビン酸テトラアルキルエステルが挙げられる。アスコルビン酸リン酸エステルとしては、アスコルビン酸モノリン酸エステル、アスコルビン酸ジリン酸エステル、アスコルビン酸トリリン酸エステル等が挙げられる。アスコルビン酸アルキルエーテルとしては、アスコルビン酸エチルエーテル、アスコルビン酸メチルエーテル等が挙げられる。アスコルビン酸グルコシドとしては、アスコルビン酸モノグルコシド、アスコルビン酸ジグルコシド等が挙げられる。なお、これらのアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸の６位、２位、３位、及び５位の水酸基のうちの少なくとも１つが置換された構造をしている。

アスコルビン酸及び／又はその誘導体の塩としては、薬理学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。

これらのアスコルビン酸類はＬ体であることが好ましい。また、アスコルビン酸類として、アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩の中から１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらのアスコルビン酸類の中でも、高温保存による変色をより長期間にわたり抑制する観点から、アスコルビン酸の誘導体及び／又はその塩が好ましく、アスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸グルコシド及び／又はその塩がより好ましく、アスコルビン酸アルキルエステルが更に好ましく、アスコルビン酸テトラアルキルエステルが一層好ましく、テトライソパルミチン酸イソプロピル（テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル））が特に好ましい。

本発明の外用組成物においては、高温保存による変色を抑制する優れた保存安定性が得られるため、アスコルビン酸類の中で、本来的に、変色の程度が顕著であるもの及び／又は変色の発生が早いものであっても、高温保存による変色を効果的に抑制し、優れた保存安定性が得られる。このような観点から、上記のアスコルビン酸類の中でも、好ましくはアスコルビン酸及び／又はその塩（より好ましくはアスコルビン酸）、アスコルビン酸アルキルエステル及び／又はその塩（より好ましくはアスコルビン酸テトラアルキルエステル、更に好ましくはテトライソパルミチン酸イソプロピル（テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル））が挙げられる。

本発明の外用組成物における（Ａ）成分の含有量としては、アスコルビン酸類の種類及び付与すべき抗酸化作用等に応じて適宜設定すればよいが、総量で例えば０．０１重量％以上、好ましくは０．０１～５重量％が挙げられる。また、本発明の外用組成物における（Ａ）成分の含有量は、（Ａ）成分がアスコルビン酸及び／又はその塩である場合、好ましくは０．０１～３重量％、より好ましくは０．１～２重量％が挙げられ；（Ａ）成分がアスコルビン酸アルキルエステル及び／又はその塩の場合、好ましくは０．３～４重量％、より好ましくは０．５～３重量％が挙げられ；（Ａ）成分がアスコルビン酸グルコシド及び／又はその塩の場合、好ましくは０．５～５重量％、より好ましくは１～４重量％が挙げられる。

（Ｂ）ウフェナマート
本発明の外用組成物は、（Ｂ）成分としてウフェナマートを含有する。ウフェナマートは、フルフェナム酸ブチルとも称され、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の成分である。アスコルビン酸類を含む外用組成物はアスコルビン酸類の不安定性により高温保存後の変色を招来するが、本発明の外用組成物によると、ウフェナマートを配合することによって、アスコルビン酸類を含んでいながらも高温保存後の変色を抑制する優れた保存安定性が得られる。

本発明の外用組成物において、（Ｂ）成分の含有量については特に限定されないが、例えば１～２０重量％が挙げられる。より一層優れた変色抑制性を得る観点から、（Ｂ）成分の含有量としては、好ましくは２～１０重量％、更に好ましくは３～７重量％が挙げられる。

本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率については、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の上記各含有量に応じて定まるが、より一層優れた変色抑制性を得る観点から、例えば、（Ａ）成分１重量部当たり、（Ｂ）成分が例えば０．１～５００重量部が挙げられる。また、より一層優れた変色抑制性を得る観点から、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率は、（Ａ）成分がアスコルビン酸及び／又はその塩である場合、好ましくは１～５００重量部、より好ましくは２～７０重量部、更に好ましくは２～４重量部が挙げられ；（Ａ）成分がアスコルビン酸アルキルエステル及び／又はその塩の場合、好ましくは０．３～２０重量部、より好ましくは０．８～１０重量部、更に好ましくは１～４重量部が挙げられ；（Ａ）成分がアスコルビン酸グルコシド及び／又はその塩の場合、好ましくは０．２～２０重量部、より好ましくは０．５～５重量部、更に好ましくは１～４重量部が挙げられる。

（Ｃ）水
本発明の外用組成物は、水（以下、「（Ｃ）成分」とも記載する）を含有することができる。アスコルビン酸類は、特に水存在下において不安定性であるため、水存在下での高温保存後の変色が一層顕著となるが、本発明の外用組成物によると、水を含んでいても、効果的に高温保存後の変色を抑制する優れた保存安定性が得られる。

本発明の外用組成物が（Ｃ）成分を含有する場合、その含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば３０～９９重量％、好ましくは５０～９０重量％、より好ましくは６０～８５重量％、更に好ましくは６５～８０重量％が挙げられる。

（Ｄ）油分
本発明の外用組成物は、さらに、油分（以下、「（Ｄ）成分」とも記載する）を含有することができる。（Ｄ）成分は、製剤形態等に応じて適宜使用することができ、例えば、本発明の外用組成物が乳化組成物である場合の油相として、又は、本発明の外用組成物が油性ゲル状組成物である場合の基剤として使用される。

本発明で使用される油分については、薬学的又は香粧学的に許容されるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、植物油、動物油、鉱物油、コレステロール、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコール、シリコーンオイル等が挙げられ、好ましくは、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、高級アルコールが挙げられる。

植物油としては、具体的には、オリーブ油、小麦胚芽油、こめ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ごま油、ひまし油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ホホバ油、硬化油、アボガド油、ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油、ユーカリ油、レモン油、オレンジ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、木ロウ、ライスワックス等が挙げられる。これらの植物油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

動物油としては、具体的には、ラード、魚油、スクワラン、蜜蝋等が挙げられる。これらの動物油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

鉱物油としては、具体的には、パラフィン、水添ポリイソブテン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン等が挙げられ、好ましくは流動パラフィンが挙げられる。これらの炭化水素は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数４～３０の脂肪酸と炭素数１～３４のアルコールのエステルが挙げられ、具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル等が挙げられ、好ましくはミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。これらの脂肪酸アルキルエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

脂肪酸としては、例えば、炭素数４～３０の脂肪酸が挙げられ、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、セバシン酸、オレイン酸、リノール酸等が挙げられる。これらの脂肪酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

高級アルコールとしては、例えば、炭素数６～３４の１価アルコールが挙げられ、具体的には、ミリスチルアルコール、セチルアルコール（セタノール）、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール等が挙げられ、好ましくはステアリルアルコールが挙げられる。これらの高級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

シリコーンオイルとしては、具体的には、メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン等が挙げられる。これらのシリコーンオイルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの油分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物が（Ｄ）成分を含有する場合、その含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．５～２０重量％、好ましくは１０～２０重量％、更に好ましくは１２～１７重量％が挙げられる。

（Ｅ）界面活性剤
本発明の外用組成物は、さらに、界面活性剤（以下、「（Ｅ）成分」とも記載する）を含む。（Ｅ）成分は製剤形態等に応じて適宜使用することができ、例えば、本発明の外用組成物が乳化組成物である場合は、乳化状態とするために使用される。界面活性剤としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられ、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。

ノニオン性界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリル、モノエルカ酸グリセリル、セスキオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、α，α’－オレイン酸ピログルタミン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；グリセリンアルキルエーテル；ステアレス－２；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート等）；ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビットモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビットペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビットモノステアレート等）；ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート等）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンジステアレート、ポリオキシエチレンモノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン２－オクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンコレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類（例えば、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン－セチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン－２－デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル等）；ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリグリセリル－２、オレイン酸ポリグリセリル－２、イソステアリン酸ポリグリセリル－２、トリイソステアリン酸ポリグリセリル－２、ステアリン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－４、トリステアリン酸ポリグリセリル－６、ステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタヒドロキシステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、ペンタオレイン酸ポリグリセリル－１０、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－６、ポリリシノレイン酸ポリグリセリル－１０等）ステアレス－２１等が挙げられる。

これらのノニオン性界面活性剤の中でも、好ましくはソルビタン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステルが挙げられ、より好ましくは、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸ポリグリセリル－１０が挙げられる。

これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の外用組成物において、（Ｅ）成分を含有する場合、その含有量については、製剤形態及び使用する界面活性剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．５～７重量％、好ましくは１～５重量％、より好ましくは２～５重量％が挙げられる

その他の成分
本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、多価アルコール、増粘剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、キレート剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。

多価アルコールとしては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール（ＢＧ）、エチレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の２価アルコール；グリセリン等の３価アルコール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの多価アルコールの中でも、好ましくは２価アルコール、３価アルコールが挙げられ、より好ましくは１，３－ブチレングリコール（ＢＧ）、グリセリンが挙げられる。本発明の外用組成物において、多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、使用する多価アルコールの種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば１～２０重量％、好ましくは３～１５重量％、より好ましくは５～１０重量％が挙げられる。

また、増粘剤としては、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウムベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン等が挙げられ、好ましくはキサンタンガムが挙げられる。これらの増粘剤は１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。本発明の外用組成物において、増粘剤を含有させる場合、その含有量については、使用する増粘剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～３重量％、好ましくは０．１～１重量％、更に好ましくは０．１～０．５重量％が挙げられる。

更に、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、薬学的又は香粧学的な生理機能を発揮できる薬効成分が、必要に応じて含まれていてもよい。このような薬効成分としては、例えば、ステロイド剤（デキサメタゾン、塩酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、塩酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩）、安息香酸アルキルエステル（例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル）、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、サリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、殺菌剤（塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、鎮痒剤（クロタミトン、チアントール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｂ，Ｄ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明の外用組成物において、これらの薬効成分を含有させる場合、その含有量については、使用する薬効成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。

製剤形態・用途
本発明の外用組成物の製剤形態については特に制限されず、例えば、水性液状組成物、水性ゲル状組成物、油性ゲル状組成物、乳化組成物等が挙げられる。アスコルビン酸類は、特に水存在下において不安定であるため、水存在下での高温保存後の変色が一層顕著となるが、本発明の外用組成物においては、水を含んでいても、効果的に高温保存後の変色を抑制する優れた保存安定性が得られる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用組成物の好ましい製剤形態としては、水性液状組成物、水性ゲル状組成物、乳化組成物が挙げられ、より好ましくは、乳化組成物が挙げられる。本発明の外用組成物が乳化組成物である場合の乳化タイプについては、水中油型又は油中水型のいずれであってもよいが、上記本発明の効果を鑑みれば、好ましい乳化タイプとしては、水の含有量が比較的多い水中油型が挙げられる。

本発明の外用組成物は、化粧料、外用医薬部外品、外用医薬品等の外用剤として使用することができる。本発明の外用組成物の製品形態については、特に制限されないが、例えば、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ゲル剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、エアゾール剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、クリーム剤、軟膏剤、乳液剤、ローション剤が挙げられ、より好ましくは、クリーム剤、乳液剤、ローション剤が挙げられる。

製造方法
本発明の外用組成物は、製剤形態に応じて、公知の製剤化手法に従って製造することができる。例えば、本発明の外用組成物の製造方法としては、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、必要に応じて配合される（Ｃ）成分、（Ｄ）成分、（Ｅ）成分、上記他の薬効成分、添加剤等を所望量混合することにより調製される。本発明の外用組成物が乳化組成物である場合は、乳化タイプに応じて、公知の乳化製剤の製剤化手法に従って製造することができる。例えば、乳化組成物である場合の本発明の外用組成物の製造方法としては、含有させる成分を水溶性成分と油性成分に分けて、水溶性成分を含む水相と、油性成分を含む油相とを調製し、これらを公知の手法に従って乳化させる方法が挙げられる。乳化を加熱条件下（例えば４０℃以上、好ましくは６５℃以上）で行う場合は、（Ａ）成分以外の成分を含む乳化物を予め調製して冷却（例えば４０℃未満、好ましくは３５℃以下）し、冷却した乳化物に、（Ａ）成分を含む水相を混合することで調製することができる。

２．変色抑制方法
上述するように、アスコルビン酸類を含む外用組成物において、ウフェナマートは、高温保存後における優れた変色抑制性を発現させる。従って、本発明は、更に、（Ａ）アスコルビン酸、その誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む外用組成物において、前記（Ａ）成分と共に（Ｂ）ウフェナマートを配合することを特徴とする、外用組成物の変色抑制方法を提供する。本発明の変色抑制方法において、変色抑制とは、高温保存後において外用組成物の変色を抑制することをいう。

本発明の変色抑制方法において、使用する（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類や含有量、配合される他の成分の種類や含有量、外用組成物の製剤形態等については、前記「１．外用組成物」の場合と同様である。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１～表４に示す外用組成物を調製した。具体的には、表１～４に示す（I）の各成分を７０℃で加熱混合し、固形分を溶解させた混合物を、（II）の各成分を７０℃で加熱混合、固形分を溶解させた混合物に加え、ホモミキサーを用いて乳化させ、撹拌しながら３５℃まで冷却した。冷却した乳化物に、（III）の各成分の混合物を加え、撹拌することにより、クリーム状の水中油型乳化組成物である外用組成物を製造した。

得られた外用組成物４０ｇを、ガラス瓶（バイアルＮｏ．７、５０ｍＬ、透明）に充填し、密封して、高温保存条件である５０℃で１週間、２週間、又は４週間保存した。保存後の各外用組成物を目視にて観察し、以下の基準に基づいて変色抑制性を評価した。結果を表１～表４に示す。
○：変色が認められなかった。
△：変色が認められた。
×：著しい変色が認められた。

表１～表４から明らかなとおり、アスコルビン酸類を含む外用組成物（比較例１～４）では高温保存後における変色が認められたが、アスコルビン酸類に更にウフェナマートを配合した外用組成物（実施例１～４）では、アスコルビン酸類を含まない外用組成物（参考例１）と同様に変色が認められなかった。また、同量のアスコルビン酸類を含む比較例１及び比較例３、並びにさらに多くのアスコルビン酸類を含む比較例４の対比から明らかなとおり、アスコルビン酸類としてアスコルビン酸を含む外用組成物（比較例１）では高温保存による変色の程度が一層顕著であり、且つ変色の発生が早い段階から認められたが、このような顕著且つ早い変色に対しても、アスコルビン酸に更にウフェナマートを配合した外用組成物（実施例１）では、アスコルビン酸誘導体を含まない外用組成物（参考例１）と同程度まで変色を抑止抑制することができた。さらに、表４から明らかなとおり、アスコルビン酸類としてアスコルビン酸アルキルエステル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）を含む外用組成物（比較例４）では高温保存による変色の発生が早い段階から認められたが、このような早い変色に対しても、アスコルビン酸アルキルエステルに更にウフェナマートを配合した外用組成物（実施例４）では、アスコルビン酸誘導体を含まない外用組成物（参考例１）と同程度に変色を抑制することができた。

Claims

（Ａ）アスコルビン酸、アスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸グルコシド、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）ウフェナマートとを含有することを特徴とする、外用組成物。
前記（Ａ）成分が、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、テトラヘキシルデカン酸アスコルビルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の外用組成物。
前記（Ａ）成分１重量部当たり、前記（Ｂ）成分が０．１～５００重量部の比率で含まれる、請求項１又は２に記載の外用組成物。
（Ｃ）水をさらに含有する、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
乳化組成物である、請求項４に記載の外用組成物。
（Ａ）アスコルビン酸、アスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸グルコシド、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む外用組成物において、前記（Ａ）成分と共に（Ｂ）ウフェナマートを配合することを特徴とする、外用組成物の変色抑制方法。