JP7261772B2 - ヒト化t細胞補助受容体を発現するマウス - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月15日に出願された米国仮特許出願第61/890,915号および2013年2月20日に出願された米国仮特許出願第61/766,762号に対する利益を、35 U.S.C. §119(e)の下に主張し、これらの出願はその全体が参考として本明細書に援用される。
本明細書では、2014年2月20日に「2010794-0441_ST25」という名称のascii.txtファイルとして電子形式で提出された配列表に言及する。この.txtファイルは2014年2月13日に作成されたものであり、サイズは47kbである。
本発明は、ヒト化T細胞補助受容体を発現するように遺伝子操作された非ヒト動物(例えば、げっ歯類、例えばマウスまたはラット)に関する。本発明は、ヒト化CD4またはCD8補助受容体を発現するように遺伝子操作された非ヒト動物、ならびに当該補助受容体を発現する胚、組織、および細胞に関する。本発明は、さらに、ヒト化CD4補助受容体およびヒト化主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)IIを同時発現するように工学的に操作された非ヒト動物に関する。本発明は、さらに、ヒト化CD8補助受容体およびヒト化MHC Iを同時発現するように工学的に操作された非ヒト動物に関する。ヒト化T細胞補助受容体(例えば、ヒト化CD4またはCD8)を発現する遺伝子操作された動物を作出するための方法も提供される。ヒト治療薬を開発するためにヒト化T細胞補助受容体を発現する遺伝子操作された動物を使用するための方法も提供される。
適応免疫応答では、外来抗原がBリンパ球上の受容体分子(例えば、免疫グロブリン)およびTリンパ球上の受容体分子(例えばT細胞受容体すなわちTCR)によって認識される。これらの外来抗原は、一般的に主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)分子と称される特殊化されたタンパク質によって、細胞の表面上にペプチド断片として提示される。T細胞媒介性応答の間、MHC分子により提示される抗原はT細胞受容体によって認識される。しかし、有効な免疫応答のためには、MHC-抗原複合体のT細胞受容体認識を超えるものが必要である。T細胞補助受容体分子(例えば、CD4またはCD8)がMHCの不変部分に結合することも必要である。
IIに提示された外来抗原への結合により、その抗原に対するT細胞の感受性が著しく高くなる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
キメラヒト/非ヒトT細胞補助受容体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
該キメラポリペプチドの非ヒト部分が、非ヒトT細胞補助受容体の少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、遺伝子改変非ヒト動物であって、
キメラT細胞補助受容体ポリペプチドを発現する非ヒト動物。
(項目2)
前記ヌクレオチド配列が内在性T細胞補助受容体遺伝子座に存在する、項目1に記載の動物。
(項目3)
内在性遺伝子座に由来する機能的な内在性非ヒトT細胞補助受容体を発現しない、項目1に記載の動物。
(項目4)
前記キメラT細胞補助受容体ポリペプチドが前記非ヒト動物のB細胞上で発現されない、項目1に記載の動物。
(項目5)
前記T細胞補助受容体遺伝子座がCD4遺伝子座であり、前記T細胞補助受容体ポリペプチドがCD4である、項目1に記載の動物。
(項目6)
前記キメラCD4ポリペプチドがB細胞またはCD8系列のT細胞上で発現されない、項目5に記載の動物。
(項目7)
前記キメラT細胞補助受容体遺伝子座がCD8遺伝子座であり、前記T細胞補助受容体ポリペプチドがCD8α、CD8β、またはこれらの組合せから選択されるCD8ポリペプチドである、項目1に記載の動物。
(項目8)
CD8αポリペプチドおよびCD8βポリペプチドを含むキメラヒト/非ヒトCD8タンパク質を発現する、項目7に記載の動物。
(項目9)
前記キメラCD8タンパク質がB細胞またはCD4系列のT細胞上で発現されない、項目8に記載の動物。
(項目10)
げっ歯類である、項目1に記載の動物。
(項目11)
マウスである、項目10に記載の動物。
(項目12)
キメラヒト/マウスCD4ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
前記キメラポリペプチドのヒト部分が、図1に記載されているヒトCD4ポリペプチドのドメインを少なくとも含み、
前記キメラポリペプチドのマウス部分が、マウスCD4ポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、遺伝子改変マウスであって、
キメラヒト/マウスCD4を発現するマウス。
(項目13)
前記ヒト部分が、前記ヒトCD4ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、項目12に記載のマウス。
(項目14)
前記ヌクレオチド配列が内在性CD4遺伝子座に存在する、項目12に記載のマウス。(項目15)
内在性マウスCD4遺伝子座に由来する機能的な内在性マウスCD4を発現しない、項目12に記載のマウス。
(項目16)
前記ヌクレオチド配列がマウスプロモーター配列および調節配列に作動可能に連結している、項目12に記載のマウス。
(項目17)
前記キメラCD4タンパク質がB細胞またはCD8系列のT細胞上で発現されない、項目12に記載のマウス。
(項目18)
ヒトまたはヒト化MHC IIタンパク質をさらに含み、該MHC IIタンパク質が、ヒトMHC IIαポリペプチドの細胞外ドメインおよびヒトMHC IIβポリペプチドの細胞外ドメインを含む、項目12に記載のマウス。
(項目19)
前記ヌクレオチド配列が前記マウスの生殖細胞系列に含まれる、項目12に記載のマウス。
(項目20)
マウスのCD4遺伝子座を、キメラヒト/マウスCD4ポリペプチドを発現するように改変する方法であって、マウスの内在性CD4遺伝子座において、内在性マウスCD4ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をキメラヒト/マウスCD4ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換えるステップを含む方法。
(項目21)
前記キメラヒト/マウスCD4ポリペプチドのヒト部分が、図1に記載されているヒトCD4ポリペプチドのドメインを少なくとも含み、内在性マウスCD4ポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記ヒト部分が、前記ヒトCD4ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、項目20に記載の方法。
(項目23)
キメラヒト/マウスCD8αポリペプチドをコードする第1のヌクレオチド配列およびキメラヒト/マウスCD8βポリペプチドをコードする第2のヌクレオチド配列を含み、該第1のヌクレオチド配列が、ヒトCD8αポリペプチドの細胞外ドメインならびにマウスCD8αポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードする配列を含み、
該第2のヌクレオチド配列が、ヒトCD8βポリペプチドの細胞外ドメインならびにマウスCD8βポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインをコードする配列を含む、遺伝子改変マウスであって、
キメラヒト/マウスCD8タンパク質を発現するマウス。
(項目24)
前記第1のヌクレオチド配列および前記第2のヌクレオチド配列が、それぞれ内在性CD8α遺伝子座および内在性CD8β遺伝子座に存在する、項目23に記載のマウス。
(項目25)
内在性CD8遺伝子座に由来する機能的な内在性CD8タンパク質を発現しない、項目23に記載のマウス。
(項目26)
前記キメラヒト/マウスCD8タンパク質がB細胞またはCD4系列のT細胞上で発現されない、項目23に記載のマウス。
(項目27)
前記第1のヌクレオチド配列がマウスCD8αプロモーター配列および調節配列に作動可能に連結しており、前記第2のヌクレオチド配列がマウスCD8βプロモーター配列および調節配列に作動可能に連結している、項目23に記載のマウス。
(項目28)
ヒトまたはヒト化MHC Iポリペプチドをさらに含み、該MHC IポリペプチドがヒトMHC Iポリペプチドの細胞外ドメインを含む、項目23に記載のマウス。
(項目29)
ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドをさらに含む、項目28に記載のマウス。
(項目30)
前記第1のヌクレオチド配列および前記第2のヌクレオチド配列が前記マウスの生殖細胞系列に含まれる、項目23に記載のマウス。
(項目31)
マウスのCD8遺伝子座を、キメラヒト/マウスCD8ポリペプチドを発現するように改変する方法であって、マウスの内在性CD8遺伝子座において、内在性マウスCD8ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をキメラヒト/マウスCD8ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置き換えるステップを含む方法。
(項目32)
前記CD8ポリペプチドがCD8α、CD8β、またはこれらの組合せから選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記キメラヒト/マウスCD8ポリペプチドが、ヒトCD8ポリペプチドの細胞外ドメインならびに内在性マウスCD8ポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、項目31に記載の方法。
(項目34)
キメラヒト/マウスCD8αポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
該キメラヒト/マウスCD8αポリペプチドが、ヒトCD8αポリペプチドの細胞外ドメインならびにマウスCD8αポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、遺伝子操作されたマウスであって、
キメラヒト/マウスCD8αポリペプチドを発現するマウス。
(項目35)
前記ヌクレオチド配列が内在性マウスCD8遺伝子座に存在する、項目34に記載のマウス。
(項目36)
内在性CD8遺伝子座に由来する機能的な内在性CD8αポリペプチドを発現しない、項目34に記載のマウス。
(項目37)
前記ヌクレオチド配列がマウスCD8αプロモーター配列および調節配列に作動可能に連結している、項目34に記載のマウス。
(項目38)
キメラヒト/マウスCD8βポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、
該キメラヒト/マウスCD8βポリペプチドが、ヒトCD8βポリペプチドの細胞外ドメインならびにマウスCD8βポリペプチドの少なくとも膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含む、遺伝子操作されたマウスであって、
キメラヒト/マウスCD8βポリペプチドを発現するマウス。
(項目39)
前記ヌクレオチド配列が内在性マウスCD8遺伝子座に存在する、項目38に記載のマウス。
(項目40)
内在性CD8遺伝子座に由来する機能的な内在性CD8βポリペプチドを発現しない、項目38に記載のマウス。
(項目41)
前記ヌクレオチド配列がマウスCD8βプロモーター配列および調節配列に作動可能に連結している、項目38に記載のマウス。
IIβポリペプチドのヒト部分が、ヒトMHC IIβの細胞外ドメインならびに内在性マウスMHC IIβポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含むヌクレオチド配列を含む。キメラヒト/非ヒトMHC II、例えばヒト/マウスMHC IIをコードするヌクレオチド配列(複数可)を含む遺伝子改変非ヒト動物、例えばマウスは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第13/661,116号および同第13/793,935号においてより詳細に記載されている。一実施形態では、ヒト化CD4および/またはMHC IIタンパク質を発現する動物は、それぞれCD4遺伝子座および/またはMHC II遺伝子座における内在性非ヒト、例えばマウスCD4遺伝子および/またはMHC II遺伝子の一部を置き換えることによって作製される。
本発明は、ヒト化T細胞補助受容体ポリペプチドを発現する遺伝子改変非ヒト動物(例えばマウス、ラット、ウサギなど);当該ポリペプチドを含む胚、細胞、および組織;それらを作出する方法;ならびにそれらの使用方法を提供する。別段の定義のない限り、本明細書で使用される全ての用語および句は、それに反することが明示されているまたはその用語もしくは句が使用される文脈から明らかである場合を除き、その用語および句が当技術分野において得ている意味を包含する。
遺伝子改変CD4動物
Cell. Biol. 14巻(2号):1084~94頁;Maddonら、上記。T細胞と抗原提示細胞が接触する領域などのタンパク質濃度が高い領域では、分子は対立するD4ドメイン間の相互作用を通じてホモ二量体化する傾向がある。Zamoyska(1998年)CD4 and CD8: modulators of T cell receptor recognition of antigen and of
immune responses? Curr. Opin. Immunol. 10巻:82~87頁;Wuら(1997年)Dimeric association
and segmental variability in the structure of human CD4、Nature 387巻:527頁;Moldovanら(2002年)CD4 Dimers Constitute the Functional Component Required for T Cell Activation、J. Immunol. 169巻:6261~68頁。
Molecule with Class II MHC Molecule、J. Immunol. 158巻:216~25頁。今度は、MHC IIが、MHC II
α2ドメインとMHC II β2ドメインの間の接合部にある疎水性間隙においてT細胞補助受容体CD4と相互作用する。WangおよびReinherz(2002年)Structural Basis of T Cell Recognition of Peptides Bound to MHC Molecules、Molecular Immunology、38巻:1039~49頁。
Immunol. 169巻:6261~68頁。
determines the variable region β-chain T-cell repertoire and mediates an HLA-D-restricted immune response、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、91巻:6151~55頁(CD4 expressed
on all CD3+ thymocytes and B cells)を参照されたい。したがって、一実施形態では、動物に正常なT細胞の発生および系列選択を受けることができるT細胞を産生させるために、内在性マウスプロモーターおよび他の調節エレメントを保持する遺伝子改変動物を開発することには利点があり得る。
of 129/SvEv- and C57BL/6-Derived Mouse Embryonic Stem Cell Linesも参照されたい)。特定の実施形態では、遺伝子改変マウスは、上述の129系統と上述のC57BL/6系統の混合である。別の特定の実施形態では、マウスは、上述の129系統の混合、または上述のBL/6系統の混合である。特定の実施形態では、混合の129系統は、129S6(129/SvEvTac)系統である。別の実施形態では、マウスは、BALB系統、例えば、BALB/c系統である。さらに別の実施形態では、マウスは、BALB系統と別の上述の系統の混合である。
expression analysis、Nature Biotech. 21巻(6号):652~659頁に記載の対立遺伝子アッセイの改変を使用して、マウス対立遺伝子喪失および/またはヒト対立遺伝子獲得についてスクリーニングすることによって同定することができる。遺伝子改変動物における特定のヌクレオチド配列またはアミノ酸配列を同定する他のアッセイは、当業者に公知である。
遺伝子改変CD8動物
gene、J. Immunol. 142巻:3312~19頁。CD8α遺伝子のエクソン/イントロンは図4および図5に概略的に示されている。
is expressed in human T cells、EMBO J. 7巻:3433~39頁。CD8β遺伝子のエクソン/イントロンは図3および図5に概略的に示されている。
Carrying a Chimeric Human-Mouse Class I
Major Histocompatibility Complex、J. Exp. Med. 173巻:1007~1015頁、および、Gaoら(1997年)Crystal structure of the complex between human CD8αα and HLA-A2、Nature 387巻:630~634頁。CD8は、α3ドメインの保存的領域(223~229位)においてHLA-A2に結合することが報告されている。HLA-Aにおける単一の置換(V245A)により、CD8とHLA-Aの結合性が低下し、同時にT細胞媒介性溶解が大きく低下する。Salterら(1989年)、Polymorphism in the α3 domain of HLA-A molecules affects binding to CD8、Nature 338巻:345~348頁。一般に、HLA-A分子のα3ドメインにおける多型も、CD8との結合に影響を及ぼす。同文献。マウスでは、H-2Ddの残基227におけるアミノ酸置換により、マウスLyt-2とH-2Ddの結合が影響を受け、変異H-2Ddをトランスフェクトした細胞はCD8+T細胞によって溶解されなかった。Potterら(1989年)Substitution at residue 227 of H-2 class I molecules abrogates recognition by CD8-dependent、but not CD8-independent、cytotoxic T lymphocytes、Nature 337巻:73~75頁。したがって、ヒトまたはヒト化CD8の発現は、ヒトまたはヒト化MHC Iによって示される抗原に対するT細胞応答を試験するために有益であり得る。
genomic fragment that directs subset-specific expression of CD8 in transgenic mice、J. Immunol. 158巻:4270~81頁。CD8遺伝子座においてこれらのDNase I高感受性領域が発見されてから、CD8遺伝子座全体にわたって広がる、DP、CD8 SP T細胞、またはγδTCRを発現している細胞を含めた種々の系列のT細胞におけるCD8αおよび/またはCD8βの発現を調節するエンハンサーエレメントが少なくとも5種同定されている。例えば、Kioussisら(2002年)Chromatin and CD4, CD8A, and CD8B gene expression during thymic differentiation、Nature Rev. 2巻:909~919頁およびOnline Erratum;Ellmeierら(1998年)Multiple Development
Stage-Specific Enhancers Regulate CD8 Expression in Developing Thymocytes and in Thymus-Independent T cells、Immunity 9巻:485~96頁を参照されたい。
I複合体は、(1)例えば、ヒトMHC I細胞外ドメインならびに内在性(例えばマウス)MHC Iの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを含むヒト化MHC Iポリペプチド、例えば、ヒトMHC Iポリペプチドのα1ドメイン、α2ドメイン、およびα3ドメインを含むヒト化MHC Iポリペプチド、ならびに(2)ヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドを含む(例えば、動物は、そのゲノム内に、ヒトβ2ミクログロブリンのエクソン2、エクソン3、およびエクソン4に示されているヌクレオチド配列を含む)。一態様では、ヒト化MHC Iおよびヒトまたはヒト化β2ミクログロブリンポリペプチドはどちらも、それぞれ内在性MHC I遺伝子座およびβ2ミクログロブリン遺伝子座に位置するヌクレオチド配列によりコードされる;一態様では、動物は、機能的な内在性MHC Iおよびβ2ミクログロブリンポリペプチドを発現しない。したがって、動物によって発現するMHC Iは、キメラヒト/非ヒト、例えば、ヒト/げっ歯類(例えば、ヒト/マウス)MHC Iポリペプチドであってよい。キメラMHC Iポリペプチドのヒト部分は、HLA-A、HLA-B、およびHLA-Cからなる群から選択されるヒトHLAクラスIタンパク質、例えば、HLA-A2、HLA-B27、HLA-B7、HLA-Cw6、またはヒト集団内に存在する任意の他のHLAクラスI分子由来のものであってよい。動物がマウスである実施形態では、キメラMHC Iポリペプチドの非ヒト(すなわち、マウス)部分は、H-2D、H-2KおよびH-2Lから選択されるマウスMHC Iタンパク質由来のものであってよい。一態様では、本明細書に記載のキメラヒト/非ヒトCD8および米国特許出願第13/661,159号および同第13/793,812号に記載のヒト化MHC Iおよび/またはβ-2ミクログロブリンを含む非ヒト動物は、本明細書に記載のキメラCD8遺伝子座(例えばキメラCD8αおよび/またはCD8β遺伝子座)を含む動物とヒト化MHC Iおよび/またはβ-2ミクログロブリン遺伝子座を含む動物を掛け合わせることによって作製することができる。動物は、例えば、内在性CD8遺伝子座(例えばキメラCD8αおよび/またはCD8β遺伝子座)における置き換えのために、ヒト化MHC Iおよび/またはβ-2ミクログロブリン遺伝子座を含む動物のES細胞にキメラCD8(例えばキメラCD8αおよび/またはCD8β)をコードするヌクレオチド配列を導入することによって、またはキメラCD8遺伝子座(例えばキメラCD8αおよび/またはCD8β遺伝子座)を含む動物のES細胞に、ヒト化MHC Iおよび/またはβ-2ミクログロブリンをコードするヌクレオチド配列(複数可)を導入することによって作製することもできる。
遺伝子改変CD4動物および遺伝子改変CD8動物の使用
(実施例1)
遺伝子改変CD4マウスの構築および特徴付け
実施例1.1:キメラCD4遺伝子座の工学的操作
coupled with high-resolution expression
analysis. Nat. Biotech. 21巻(6号):652~659頁を参照されたい)を使用して独特のターゲティングベクターを構築することによって単一のステップでヒト化した。ターゲティングベクターを作製するために、細菌人工染色体(BAC)DNAを使用した一連の細菌相同組換え(BHR)、ならびに他の工学的操作ステップを行った。
(実施例1.2)
遺伝子操作されたマウスにおけるキメラCD4の発現
(実施例2)
遺伝子改変CD8マウスの構築および特徴付け
(実施例2.1)
キメラCD8β遺伝子座の工学的操作
(実施例2.2)
キメラCD8α遺伝子座の工学的操作
(実施例2.3)
遺伝子操作されたマウスにおけるキメラCD8の発現
均等物
Claims (10)
- キメラヒト/げっ歯類CD4ポリペプチドであって、げっ歯類CD4ポリペプチドの少なくともD4ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結している、ヒトT細胞CD4ポリペプチドの少なくともD1ドメイン、D2ドメインおよびD3ドメインを含む、キメラヒト/げっ歯類CD4ポリペプチド。
- 前記げっ歯類がラットである、請求項1に記載のキメラヒト/げっ歯類CD4ポリペプチド。
- 前記げっ歯類がマウスである、請求項1に記載のキメラヒト/げっ歯類CD4ポリペプチド。
- 配列番号4に記載のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載のキメラヒト/げっ歯類CD4ポリペプチド。
- キメラヒト/マウス核酸分子であって、5’から3’までに、
(i)マウスCD4遺伝子のエクソン2を含むヌクレオチド配列、
(ii)マウスCD4シグナルペプチドをコードする、前記マウスCD4遺伝子のエクソン3の一部を含むヌクレオチド配列、
(iii)ヒトCD4シグナルペプチドの下流のヒトCD4ポリペプチドをコードする、ヒトCD4遺伝子のエクソン3の一部を含むヌクレオチド配列、
(iv)前記ヒトCD4遺伝子のエクソン4、エクソン5およびエクソン6を含むヌクレオチド配列、および
(v)マウスCD4遺伝子のイントロン6を含むヌクレオチド配列
を含む、キメラヒト/マウス核酸分子。 - マウスCD4ポリペプチドの少なくともD4ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結している、ヒトT細胞CD4ポリペプチドの少なくともD1ドメイン、D2ドメインおよびD3ドメインを含むキメラヒト/マウスCD4ポリペプチドをコードする配列、を含む、請求項5に記載のキメラヒト/マウス核酸分子。
- 配列番号3に記載の配列を含む、請求項5または6に記載のキメラヒト/マウス核酸分子。
- マウスCD4プロモーター配列に作動可能に連結している、請求項5~7のいずれか一項に記載のキメラヒト/マウス核酸分子。
- HLAクラスII制限免疫応答を生じさせるための、請求項6~8のいずれか一項に記載のキメラヒト/マウス核酸分子を含むマウスT細胞の使用であって、
該T細胞が、マウスCD4ポリペプチドの少なくともD4ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインに作動可能に連結している、ヒトT細胞CD4ポリペプチドの少なくともD1ドメイン、D2ドメインおよびD3ドメインを含むキメラヒト/マウスCD4ポリペプチド、を発現する、使用。 - 前記キメラヒト/マウスCD4ポリペプチドが、配列番号4に記載のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の使用。
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