JP7245926B2 - 安定なペプチド製剤を調製するための方法 - Google Patents
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Description
a.水性担体中で、酸、リン脂質界面活性剤、およびシクロデキストリンの第1の混合物を形成するステップと、
b.第1の混合物を第1の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
c.第1の濾過生成物にペプチドを添加して第2の混合物を形成し、第2の混合物を第2の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
d.第2の濾過生成物を乾燥させて固体製剤を形成し、固体製剤を処理して最終粉末製剤を製造するステップ。
a.水性担体中で、リン脂質界面活性剤とシクロデキストリンの第1の混合物を形成するステップと、
b.第1の混合物を第1の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
c.第1の濾過生成物にペプチドを添加して第2の混合物を形成し、第2の混合物を第2の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
d.第2の濾過生成物を乾燥させて固体製剤を形成し、固体製剤を処理して最終粉末製剤を製造するステップ。
a.水性担体中で、酢酸、DPC、およびβ-シクロデキストリンの第1の混合物を形成するステップと、
b.第1の混合物を第1の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
c.第1の濾過生成物にグルカゴンを添加して第2の混合物を形成し、第2の混合物を第2の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
d.第2の濾過生成物を乾燥させて固体製剤を形成し、固体製剤を処理して最終粉末製剤を製造するステップ。
●肺に到達する可能性のある小さな粒子の低い割合
●一方の鼻孔への単回投与として治療効果を達成するために必要な薬物の総用量を提供するのに十分な薬物含有量
●数十ミリグラムの総用量、または送達デバイスによって可能な最大量を送達するのに十分な薬物含有量
●アレルギーまたは風邪に伴い得る鼻づまりがあるにもかかわらず効果的であるために十分な薬物含有量および吸収特性
●長期間、好ましくは少なくとも24ヶ月間の、周囲条件下での保存中の安定性
●良好な安全性および耐容性プロファイル
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(配列番号1)のポリペプチドを指す。
グルカゴンは、化学的に合成するか、組換えDNA技術によって生成するか、または天然資源から抽出することができる。「グルカゴン類似体」という用語は、インビボで血糖の増加を刺激する能力を保持するこの配列の変異体を指す。
●α(アルファ)-シクロデキストリン:6員糖環分子
●β(ベータ)-シクロデキストリン:7員糖環分子
●γ(ガンマ)-シクロデキストリン:8員糖環分子。
DPCを撹拌により1M酢酸溶液に溶解する。次に、β-シクロデキストリンをDPC溶液に添加し、溶解するまで撹拌して第1の溶液を形成する。第1の溶液を、0.45μm PVDFフィルターを介して第1の濾過ステップに供する。濾過生成物(賦形剤溶液)を新しいクリーンタンクに収集し、タンクの温度を20℃±2℃に調整して、溶液への材料の溶解性を確保する。タンク内の標的温度に達したら、溶液を撹拌しながら、グルカゴンまたはグルカゴン類似体をタンクに添加する。グルカゴンが溶解したように見えたらすぐに(視覚的確認による)、撹拌を直ちに終了する。次いで、グルカゴン溶液を第2の0.45μm PVDFフィルターを通して濾過し、濾過された材料を第2のクリーンタンクに収集する。この第2の濾過された材料(第2の濾過生成物)は、97.5%w/wの1M酢酸水溶液、0.25%w/wのDPC、2%w/wのβ-シクロデキストリン、および0.25%w/wのグルカゴン(合計2.5%w/wの固形分重量)を含む。次いで、材料を凍結乾燥し、緻密化ステップを経て、最終的なグルカゴン粉末製剤を製造する。
DPCを撹拌により1M酢酸溶液(8リットル)に溶解する。溶液を撹拌しながらグルカゴンを添加する。グルカゴンが溶解したように見えたらすぐに(視覚的確認による)、撹拌しながらβ-シクロデキストリンを添加する。添加した固体がすべて溶解したように見えたら、0.45μm PVDFフィルターを通して溶液を濾過する。単一のフィルター膜の目詰まりまたはファウリングが発生した場合、複数のフィルターの使用が必要になる場合がある。濾過された材料は、0.3%w/wのDPC、2.4%w/wのβ-シクロデキストリン、および0.3%w/wのグルカゴン(合計3%%w/wの固形分)を含む。濾過された材料を収集し、凍結乾燥する。
賦形剤溶液(酢酸、DPCおよびβ-シクロデキストリン)を、本質的に実施例1に記載されるように、2.5%w/wの固形分濃度で調製する。試験期間中、溶液を25℃に維持する。データを表1にまとめる。22時間の期間にわたって含有量に有意な変化は起きず、物質収支が確認された。
溶液アッセイ
グルカゴン溶液を、本質的に実施例1(第2の濾過生成物)に記載されるように調製する。調製後、グルカゴン溶液を撹拌せずに静置する。溶液サンプルを所定の時間に採取し、アッセイの前に0.45μmフィルターを通過させる。凝集体に変換したあらゆるグルカゴンがこの濾過ステップによって除去されるため、このアッセイは凝集の程度の推定を提供する。
蛍光法の基本は、グルカゴン分子中の単一トリプトファン残基の発光波長のシフトを利用することである(Pedersen JS.,J Diabetes Sci Technol.2010;4(6):1357-1367)。グルカゴン分子が、そのコンフォメーションをランダムコイルまたはαヘリックスから凝集形態に変化させると、トリプトファン分子の局所環境が発光スペクトルの青方偏移の形で変化する。したがって、ファイバー光学的に結合された後方散乱蛍光プローブを用いて、グルカゴンの発光蛍光シグナルの波長の変化を経時的に監視することにより、非凝集グルカゴンと該分子の凝集形態との発光ピークの比を計算することが、リアルタイムでの凝集を監視するためのツールとして用いられ得る。
明確に定義された外部参照標準に対する、実施例1に従って調製された経鼻グルカゴン粉末製剤の安定性は、日常的RP-HPLC技術を用いて決定される。簡単に述べると、HPLC逆相カラムC18(内径3.0mm×150mm、粒径2.6μm)を、214nmのUV検出波長で、リン酸カリウム緩衝液:アセトニトリル移動相とともに用いる。勾配移動相の組成は、54%、80:20の150mMリン酸カリウム緩衝液:アセトニトリルで3分間保持することで開始し、70%、60:40のリン酸カリウム緩衝液:アセトニトリルの組成で8分かけて終了する。
グルカゴンの細胞表面受容体とCRE-ルシフェラーゼレポーター遺伝子の両方を安定に発現するように操作された胎児腎臓細胞株HEK293を用いて、最終的な経鼻グルカゴン製剤製品の相対的効力を決定する。この細胞ベースのアッセイでは、CREプロモーターからのルシフェラーゼの転写は、内因性サイクリックAMP(cAMP)シグナル伝達経路に沿った応答をトリガーすることによって制御される。したがって、グルカゴンの細胞表面受容体への結合は、cAMP産生を誘導する。これにより、cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)のリン酸化および活性化がもたらされ、その結果、CRE-ルシフェラーゼレポーター遺伝子によるルシフェラーゼの発現が起こる。ルシフェラーゼ産生は、ルシフェリン基質を反応混合物に添加し、ルミノメーターを使用してルシフェリンの酸化を定量化することによって決定される。発光シグナルは、存在するルシフェラーゼの量に比例し、それは細胞を誘導するために使用されるグルカゴンの量に正比例する。試験サンプルの相対的効力は、参照標準の典型的な8ポイント用量反応曲線をサンプルのそれと比較することによって決定される。応答データを、4パラメータロジスティックモデルに適合させ、参照標準のEC50およびサンプルのEC50を決定する(これらのEC50値の比は、試験材料の相対的効力を表す)。
経鼻グルカゴン粉末製剤中の潜在的な不純物の同定および定量化は、日常的RP-HPLC技術を用いて行われる。不純物は、製造プロセス、または最終製剤中の材料の化学分解に起因して発生し得る。方法は、USP41-NF36に概説されている条件に基づいている。この分析は、グルカゴン粉末製剤の安定性の指標を提供する。
実施例1の2段階濾過プロセスを用いた、大規模な品質管理された製造バッチからの経鼻グルカゴン粉末製剤の臨床的有効性は、NCT03339453臨床試験研究(Suicoら、EASD-2008;要約150)において研究された。簡単に述べると、経鼻グルカゴン粉末製剤(NG)の有効性および安全性を、制御されたインスリン誘発性低血糖の間に、1型糖尿病の成人患者における筋肉内グルカゴン(IMG)と比較した。経鼻グルカゴン粉末製剤は、3.0mgの用量で一方の鼻孔に送達するためのデバイスに充填される。
(配列番号1)
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr
Claims (15)
- ペプチド粉末製剤を調製するための方法であって、
a.水性担体中で、酸、リン脂質界面活性剤、およびシクロデキストリンの第1の混合物を形成するステップと、
b.前記第1の混合物を第1の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
c.前記第1の濾過生成物にペプチドを添加して第2の混合物を形成し、前記第2の混合物を第2の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
d.前記第2の濾過生成物を乾燥させて固体製剤を形成し、前記固体製剤を処理して最終粉末製剤を製造するステップと、を含む、方法。 - 前記ペプチドが、グルカゴンまたはグルカゴン類似体である、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドが、グルカゴンである、請求項2に記載の方法。
- 前記界面活性剤、前記シクロデキストリンおよび前記ペプチドが一緒になって、前記第2の混合物の約1.5重量%~約3重量%を構成する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 界面活性剤、前記シクロデキストリンおよび前記ペプチドが一緒になって、前記第2の混合物の約2.5重量%を構成する、請求項4に記載の方法。
- 前記第1および前記第2の濾過ステップの両方における前記膜が、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および前記第2の濾過ステップの両方における前記膜が、約0.45μmの孔径を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸が、クエン酸または酢酸である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ドデシルホスホコリン、ジデシルホスファチジルコリン、リゾラウロイルホスファチジルコリン、ジオクタノイルホスファチジルコリン、またはジラウロイルホスファチジルグリセロールである、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、またはγ-シクロデキストリンである、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチドがグルカゴンであり、前記方法が、
a.水性担体中で、酢酸、ドデシルホスホコリン、およびβ-シクロデキストリンの第1の混合物を形成するステップと、
b.前記第1の混合物を第1の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
c.前記第1の濾過生成物にグルカゴンを添加して第2の混合物を形成し、前記第2の混合物を第2の濾過ステップに供するステップであって、フィルターが、約0.4μm~約0.5μmの孔径を有する膜を含む、ステップと、
d.前記第2の濾過生成物を乾燥させて固体製剤を形成し、前記固体製剤を処理して最終粉末製剤を製造するステップと、を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ドデシルホスホコリン、前記β-シクロデキストリンおよび前記グルカゴンが一緒になって、前記第2の混合物の約2.5重量%を構成する、請求項11に記載の方法。
- 前記第1および前記第2の濾過ステップの両方における前記膜が、PVDF膜を含む、請求項11または請求項12に記載の方法。
- 前記第1および前記第2の濾過ステップの両方における前記膜が、約0.45μmの孔径を含む、請求項11~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酢酸が、1Mの濃度である、請求項11~14のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (3)
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