JP7221968B2 - インビトロ診断における使用のための改善されたカートリッジ及びその使用方法 - Google Patents

インビトロ診断における使用のための改善されたカートリッジ及びその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願への参照
参照することによりその開示が本明細書に組み込まれる以下の特許出願、
2016年12月29日に出願された「AN ELECTROPHERETIC CHIP FOR ELECTROPHORETIC APPLICATIONS」と題するイスラエル特許出願第249856号、及び
2016年12月29日に出願された「AN ELECTROPHERETIC CHIP FOR ELECTROPHORETIC APPLICATIONS」と題するイスラエル特許出願第249857号
は、本願の主題に関連すると考える。
参照することによりその開示が本明細書に組み込まれ、また、これに基づき本願の優先権が主張されている以下の特許出願、
2017年12月28日に出願された「CARTRIDGE FOR USE IN IN-VITRO DIAGNOSTICS AND METHOD OF USE THEREOF」と題するPCT国際特許出願第PCT/IL2017/051398号
もまた本願の主題に関連する。
発明の分野
本発明は、一般的にインビトロ診断に関する。
発明の背景
インビトロ診断のための様々な装置及び方法が本技術分野において知られている。
発明の概要
本発明は、インビトロ診断のための、カートリッジ及び改善された方法を提供することを目的とする。
したがって、本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のためのカートリッジが提供され、該カートリッジは、カートリッジハウジングと、カートリッジハウジング内に配置されて複数の操作用容積を規定するカートリッジ要素であって、複数の操作用容積の少なくともいくつかが相互に直線的に整列して配置されているカートリッジ要素と、複数の操作用容積の少なくとも1つから複数の操作用容積の他の少なくとも1つに流体溶液を移動させるように動作する流体溶液輸送部であって、該複数の操作用容積の該少なくともいくつかの内部と連続的に連通するように動作する直線的に移動可能な輸送要素を含む流体溶液輸送部と、流通動作部（venter）であって、直線的に移動可能な流通用要素を含み、流体溶液輸送部と連携して複数の操作用容積の少なくとも1つを流通する（venting）ように動作する流通動作部を含む。
また、他の本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のためのカートリッジが提供され、該カートリッジは、カートリッジハウジングと、カートリッジハウジング内に配置されて複数の操作用容積を規定するカートリッジ要素と、複数の操作用容積の少なくとも1つから複数の操作用容積の他の少なくとも1つに流体溶液を移動させるように動作する流体溶液輸送部と、複数の操作用容積の少なくともいくつかと密閉して連通する少なくとも1つの隔壁とを含む。
好ましくは、少なくとも1つの隔壁は、複数の隔壁を含む。追加的にまたは代替的に、少なくとも1つの隔壁は、貫通要素によって貫通可能である。
更に他の本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のためのカートリッジが更に提供され、該カートリッジは、複数の操作用容積を規定するカートリッジハウジングと、複数の操作用容積の少なくとも1つから複数の操作用容積の他の少なくとも1つに流体溶液を移動させるように動作する流体溶液輸送部とを含み、複数の操作用容積の少なくとも1つは、その内部がその外部に位置する少なくとも1つの磁石と磁気的に連通し得るように構成されている。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液輸送部は、複数の操作用容積の少なくともいくつかの内部と連続的に連通するように動作する、直線的に移動可能な輸送要素を含む。追加的にまたは代替的に、流体溶液輸送部は、直線的に移動可能な輸送要素と連通する流体流量操作アセンブリを含む。
好ましくは、直線的に移動可能な輸送要素は、中空の針を含む。追加的にまたは代替的に、インビトロ診断における使用のためのカートリッジは、流体流量操作アセンブリと直線的に移動可能な輸送要素を相互接続する柔軟な管も含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、カートリッジハウジングは、ヒンジで互いに連結され、かつ、少なくとも部分的にカートリッジ要素を囲む第1及び第2の外部ハウジング部を含む。
好ましくは、流通動作部は、複数の操作用容積と連携する針アセンブリを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のためのカートリッジは、複数の操作用容積の少なくとも1つと連通する試料挿入サブアセンブリも含む。追加的にまたは代替的に、複数の操作用容積は、操作用容積を多重に含み、その少なくともいくつかは、その中への流体溶液の注入を許容するように構成されている。
本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のためのカートリッジは、カートリッジハウジング内に取り付けられたマイクロ流体力学（microfluidic）PCRアレイも含む。追加的に、複数の操作用容積の少なくとも1つは、マイクロ流体力学PCRアレイのポートへの内部通路を規定する。
好ましくは、インビトロ診断における使用のためのカートリッジは、カートリッジハウジング内に取り付けられたセンサアレイも含む。追加的に、複数の操作用容積の少なくとも1つは、センサアレイのポートへの内部通路を規定する。追加的にまたは代替的に、センサアレイは、廃棄物回収容積として動作する、複数の操作用容積の少なくとも1つと連通する。
本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のためのカートリッジは、複数の操作用容積の少なくともいくつかとそれぞれ連通する、第1の複数の流体溶液輸送位置も含む。追加的に、インビトロ診断における使用のためのカートリッジは、複数の操作用容積の少なくともいくつかとそれぞれ連通する、第2の複数の流通用要素位置も含む。
更に他の本発明の好ましい実施形態に従えば、インビトロ診断における使用のための方法がさらに提供され、該方法は、複数の操作用容積を有するカートリッジを提供することであって、該複数の操作用容積の少なくともいくつかは、相互に直線的に整列して配置されている、該提供することと、複数の操作用容積の少なくとも1つから複数の操作用容積の他の少なくとも1つに流体溶液を移動させることであって、該流体溶液を移動させることは、輸送要素を直線的に移動させて複数の操作用容積の少なくともいくつかの内部と連続的に連通することを含む、該移動させることと、複数の操作用容積の少なくとも1つを流通することを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、移動させることは、複数の操作用容積のそれぞれの間の輸送要素を通るように流体溶液を操作することも含む。
好ましくは、流体溶液を移動させることは、細胞物質を含む流体溶液をカートリッジ内に取り付けられたマイクロ流体力学PCRアレイに移動させることを含む。追加的に、流体溶液を移動させることは、細胞物質を含む流体溶液をマイクロ流体力学PCRアレイからカートリッジに関連するセンサアレイに移動させることも含む。
好ましくは、方法は、複数の操作用容積のいくつかに細胞物質を供給する前に、その中に物質を注入することも含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液を移動させることは、第1の操作用容積において細胞膜破壊物質の位置を突き止めることと、第1の操作用容積と連通する中空の針の開口端を突き止めること、細胞膜破壊物質の少なくとも一部を中空の針内に吸引することと、内部に位置する試料を有する第2の操作用容積と連通するように中空の針の開口端を直線的に移動させることと、試料と細胞膜破壊物質の少なくともいくつかを中空の針内に繰り返し吸引してその試料と細胞膜破壊物質を中空の針から第2の操作用容積内に放出して、これにより、試料と細胞膜破壊物質とを混合することを含む。
好ましくは、流体溶液を移動させることは、更に、細胞溶解液と磁気ビーズを含む第3の操作用容積と連通するように中空の針の開口端を直線的に移動させることと、試料と細胞膜破壊物質と係合させるように細胞溶解液と磁気ビーズの少なくとも一部を中空の針内に吸引することと、試料と、細胞膜破壊物質の少なくともいくつかと、細胞溶解液と、磁気ビーズを中空の針内に繰り返し吸引してその試料と、細胞膜破壊物質の少なくともいくつかの、細胞溶解液と、磁気ビーズを中空の針から第3の操作用容積内に放出して、これにより、核酸を試料から開放して、該核酸を磁気ビーズに結合させることを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液を移動させることは、更に、洗浄緩衝液を含む第4の操作用容積と連通するように中空の針の開口端を直線的に移動させることと、洗浄緩衝液の少なくとも一部を中空の針内に吸引して、磁気ビーズとこれに結合する核酸も一緒に係合させることと、洗浄緩衝液と磁気ビーズをこれに結合する核酸も一緒に中空の針内に繰り返し吸引して、これにより、細胞残屑と結合していない核酸を磁気ビーズから洗い落とすことを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液を移動させることは、更に、溶出緩衝液を含む第5の操作用容積と連通するように中空の針の開口端を直線的に移動させることと、溶出緩衝液の少なくとも一部を中空の針内に吸引して磁気ビーズとこれに結合する核酸も一緒に係合させることと、溶出緩衝液と、磁気ビーズとこれに結合する核酸も一緒に中空の針内に繰り返し吸引して、これにより、核酸を磁気ビーズとの係合から解放することを含む。
好ましくは、流体溶液を移動させることは、更に、内部に並置された少なくとも1つの磁石を有する第6の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、該少なくとも1つの磁石が磁気ビーズを引きつけるように、溶出緩衝液と磁気ビーズとこれから解放された核酸も一緒に第6の操作用容積内に移動させることと、溶出緩衝液を核酸と一緒に中空の針内に吸引することとを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液を移動させることは、更に、マイクロ流体力学PCRアレイと連通する第7の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、マイクロ流体力学PCRアレイが核酸を増幅することによって増幅される核酸を生成するように、溶出緩衝液と核酸をマイクロ流体力学PCRアレイに移動させることと、増幅された核酸を中空の針内に吸引することと、希釈緩衝液を含む第8の操作用容積と連通するように中空の針の開口端を直線的に移動させることと、希釈緩衝液を中空の針内に吸引して増幅された核酸と係合させることと、希釈緩衝液と増幅された核酸を中空の針内に繰り返し吸引して、これにより、希釈核酸を生成することを含む。
好ましくは、流体溶液を移動させることは、更に、センサアレイと連通する第9の操作用容積と連通させるように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、希釈核酸の少なくとも第1の部分をセンサアレイ内に移動させて、これにより、センサアレイを洗浄することと、その後、希釈核酸の第2の部分を移動させてセンサアレイと動作するように係合させることを含む。
好ましくは、流体溶液を移動させることは、更に、濃縮ディスクリミネーター（discriminator）を含む第10の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、濃縮ディスクリミネーターを中空の針内に吸引することと、ディスクリミネーター用緩衝液を含む第11の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、ディスクリミネーター用緩衝液を中空の針内に吸引して濃縮ディスクリミネーターと係合させることと、ディスクリミネーター用緩衝液と濃縮ディスクリミネーターを中空の針内に繰り返し吸引してそのディスクリミネーター用緩衝液と濃縮ディスクリミネーターを中空の針から第11の操作用容積内に放出し、これにより、希釈ディスクリミネーターを生成することと、希釈ディスクリミネーターを中空の針内に吸引することと、センサアレイと連通する第9の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、希釈ディスクリミネーターを移動させてセンサアレイと動作するように係合させることを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液を移動させることは、更に、レポーター再構成用緩衝液を含む第12の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、レポーター再構成用緩衝液を中空の針内に吸引することと、レポーター再構成用緩衝液を中空の針内に繰り返し吸引してレポーター再構成用緩衝液を中空の針から乾燥レポーターを含む第13の操作用容積を経由して第12の操作用容積内に放出し、これにより、再構成されたレポーターを生成することと、再構成されたレポーターを中空の針内に吸引することと、センサアレイと連通する第9の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、再構成されたレポーターを移動させてセンサアレイと動作するように係合させることを含む。
本発明の好ましい実施形態に従えば、流体溶液を移動させることは、更に、アレイ洗浄用緩衝液を含む第14の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、アレイ洗浄用緩衝液を中空の針内に吸引することと、センサアレイと連通する第9の操作用容積と連通するように、中空の針の開口端を直線的に移動させることと、アレイ洗浄用緩衝液を移動させてセンサアレイと動作するように係合させることを含む。
図面の簡単な説明
本発明は、以下の詳細な説明からより完全に理解され認識されるであろう。
図1A～図1Hは、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図1A～図1Hは、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図1A～図1Hは、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図1A～図1Hは、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図1A～図1Hは、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図1A～図1Hは、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図2は、密閉する前の、開いた位置にある図1のカートリッジを簡略化して示す図である。 図3A、図3B及び図3Cは、図2の実施形態において有用なコアアセンブリをそれぞれ簡略化して示す図であり、図3Aは、コアアセンブリの説明図であり、また、図3B及び図3Cは、そのベース部の向かい合う側面をそれぞれ示す平面図である。 図3A、図3B及び図3Cは、図2の実施形態において有用なコアアセンブリをそれぞれ簡略化して示す図であり、図3Aは、コアアセンブリの説明図であり、また、図3B及び図3Cは、そのベース部の向かい合う側面をそれぞれ示す平面図である。 図3A、図3B及び図3Cは、図2の実施形態において有用なコアアセンブリをそれぞれ簡略化して示す図であり、図3Aは、コアアセンブリの説明図であり、また、図3B及び図3Cは、そのベース部の向かい合う側面をそれぞれ示す平面図である。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図4A～図4Hは、機能拡張したコアアセンブリの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図であり、これは、カートリッジハウジングに適切な改変をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる。 図5は、図4A～図4Hのコアアセンブリの簡略化した展開図である。 図6A～図6Hは、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図6A～図6Hは、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図6A～図6Hは、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図6A～図6Hは、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図6A～図6Hは、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図6A～図6Hは、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図7は、図4A～図5のコアアセンブリの一部を形成する上部カバーアセンブリの簡略化した展開図である。 図8A～図8Hは、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図8A～図8Hは、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図8A～図8Hは、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図8A～図8Hは、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図8A～図8Hは、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図8A～図8Hは、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図9A～図9Eは、図7の上部カバーアセンブリの第1の上乗せ成形された（overmolded）隔壁の前部、後部及び上部／底部の平面図、並びに前部および後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図9A～図9Eは、図7の上部カバーアセンブリの第1の上乗せ成形された（overmolded）隔壁の前部、後部及び上部／底部の平面図、並びに前部および後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図10A～図10Hは、図7の上部カバーアセンブリの第2の上乗せ成形された隔壁の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図10A～図10Hは、図7の上部カバーアセンブリの第2の上乗せ成形された隔壁の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図11A～図11Fは、図7の上部カバーアセンブリの試料ポート密閉栓の前部、後部、上部／底部及び側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である。 図12A～図12Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリと動作するように係合させる、試料挿入の4つの典型的な段階を簡略化して示す図である。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図13A～図13Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2に示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図13Aは図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また図13B～図13Gは、その小室B1とその試料受取小室と動作状態の係合を示す。 図14A～図14Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図14Aは、図13Gの動作状態に続く動作状態を示し、図14A～図14Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B2と動作状態の係合を示す。 図14A～図14Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図14Aは、図13Gの動作状態に続く動作状態を示し、図14A～図14Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B2と動作状態の係合を示す。 図14A～図14Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図14Aは、図13Gの動作状態に続く動作状態を示し、図14A～図14Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B2と動作状態の係合を示す。 図14A～図14Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図14Aは、図13Gの動作状態に続く動作状態を示し、図14A～図14Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B2と動作状態の係合を示す。 図14A～図14Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図14Aは、図13Gの動作状態に続く動作状態を示し、図14A～図14Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B2と動作状態の係合を示す。 図15A～図15Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図15Aは、図14Eの動作状態に続く動作状態を示し、図15A～図15Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B3と動作状態の係合を示す。 図15A～図15Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図15Aは、図14Eの動作状態に続く動作状態を示し、図15A～図15Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B3と動作状態の係合を示す。 図15A～図15Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図15Aは、図14Eの動作状態に続く動作状態を示し、図15A～図15Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B3と動作状態の係合を示す。 図15A～図15Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図15Aは、図14Eの動作状態に続く動作状態を示し、図15A～図15Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B3と動作状態の係合を示す。 図15A～図15Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図15Aは、図14Eの動作状態に続く動作状態を示し、図15A～図15Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B3と動作状態の係合を示す。 図16A～図16Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図16Aは、図15Eの動作状態に続く動作状態を示し、図16A～図16Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B4と動作状態の係合を示す。 図16A～図16Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図16Aは、図15Eの動作状態に続く動作状態を示し、図16A～図16Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B4と動作状態の係合を示す。 図16A～図16Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図16Aは、図15Eの動作状態に続く動作状態を示し、図16A～図16Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B4と動作状態の係合を示す。 図16A～図16Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図16Aは、図15Eの動作状態に続く動作状態を示し、図16A～図16Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B4と動作状態の係合を示す。 図16A～図16Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図16Aは、図15Eの動作状態に続く動作状態を示し、図16A～図16Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B4と動作状態の係合を示す。 図17A～図17Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図17Aは、図16Eの動作状態に続く動作状態を示し、図17A～図17Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B5と動作状態の係合を示す。 図17A～図17Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図17Aは、図16Eの動作状態に続く動作状態を示し、図17A～図17Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B5と動作状態の係合を示す。 図17A～図17Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図17Aは、図16Eの動作状態に続く動作状態を示し、図17A～図17Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B5と動作状態の係合を示す。 図17A～図17Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図17Aは、図16Eの動作状態に続く動作状態を示し、図17A～図17Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B5と動作状態の係合を示す。 図17A～図17Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図17Aは、図16Eの動作状態に続く動作状態を示し、図17A～図17Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B5と動作状態の係合を示す。 図18A～図18Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図18Aは、図17Eの動作状態に続く動作状態を示し、図18A～図18Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B6と動作状態の係合を示す。 図18A～図18Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図18Aは、図17Eの動作状態に続く動作状態を示し、図18A～図18Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B6と動作状態の係合を示す。 図18A～図18Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図18Aは、図17Eの動作状態に続く動作状態を示し、図18A～図18Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B6と動作状態の係合を示す。 図18A～図18Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図18Aは、図17Eの動作状態に続く動作状態を示し、図18A～図18Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B6と動作状態の係合を示す。 図19A～図19Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図19Aは、図18Dの動作状態に続く動作状態を示し、図19A～図19Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A3と動作状態の係合を示す。 図19A～図19Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図19Aは、図18Dの動作状態に続く動作状態を示し、図19A～図19Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A3と動作状態の係合を示す。 図19A～図19Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図19Aは、図18Dの動作状態に続く動作状態を示し、図19A～図19Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A3と動作状態の係合を示す。 図19A～図19Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図19Aは、図18Dの動作状態に続く動作状態を示し、図19A～図19Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A3と動作状態の係合を示す。 図20A～図20Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図20Aは、図19Dの動作状態に続く動作状態を示し、図20A～図20Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B7と動作状態の係合を示す。 図20A～図20Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図20Aは、図19Dの動作状態に続く動作状態を示し、図20A～図20Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B7と動作状態の係合を示す。 図20A～図20Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図20Aは、図19Dの動作状態に続く動作状態を示し、図20A～図20Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B7と動作状態の係合を示す。 図20A～図20Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図20Aは、図19Dの動作状態に続く動作状態を示し、図20A～図20Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B7と動作状態の係合を示す。 図21A～図21Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図21Aは、図20Dの動作状態に続く動作状態を示し、図21A～図21Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びそのPCR増幅サブシステムと動作状態の係合を示す。 図21A～図21Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図21Aは、図20Dの動作状態に続く動作状態を示し、図21A～図21Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びそのPCR増幅サブシステムと動作状態の係合を示す。 図21A～図21Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図21Aは、図20Dの動作状態に続く動作状態を示し、図21A～図21Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びそのPCR増幅サブシステムと動作状態の係合を示す。 図21A～図21Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図21Aは、図20Dの動作状態に続く動作状態を示し、図21A～図21Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びそのPCR増幅サブシステムと動作状態の係合を示す。 図21A～図21Eは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図21Aは、図20Dの動作状態に続く動作状態を示し、図21A～図21Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びそのPCR増幅サブシステムと動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図22A～図22Gは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。 図23A及び図23Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図23Aは、図22Gの動作状態に続く動作状態を示し、図23A及び図23Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A4と動作状態の係合を示す。 図23A及び図23Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図23Aは、図22Gの動作状態に続く動作状態を示し、図23A及び図23Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A4と動作状態の係合を示す。 図24A～図24Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図24A～図24Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図24A～図24Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図24A～図24Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図24A～図24Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図24A～図24Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図25A及び図25Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図25Aは、図24Fの動作状態に続く動作状態を示し、図25A及び図25Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A5と動作状態の係合を示す。 図25A及び図25Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図25Aは、図24Fの動作状態に続く動作状態を示し、図25A及び図25Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A5と動作状態の係合を示す。 図26A～図26Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図26A～図26Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図26A～図26Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図26A～図26Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図26A～図26Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図26A～図26Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図27A及び図27Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図27Aは、図26Fの動作状態に続く動作状態を示し、図27A及び図27Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A6と動作状態の係合を示す。 図27A及び図27Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図27Aは、図26Fの動作状態に続く動作状態を示し、図27A及び図27Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A6と動作状態の係合を示す。 図28A～図28Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図28A～図28Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図28A～図28Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図28A～図28Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図28A～図28Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図28A～図28Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図29A及び図29Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図29Aは、図28Fの動作状態に続く動作状態を示し、図29A及び図29Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A7と動作状態の係合を示す。 図29A及び図29Bは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図29Aは、図28Fの動作状態に続く動作状態を示し、図29A及び図29Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A7と動作状態の係合を示す。 図30A～図30Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図30A～図30Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図30A～図30Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図30A～図30Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図30A～図30Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図30A～図30Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図31A～図31Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図31A～図31Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図31A～図31Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図31A～図31Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図31A～図31Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図31A～図31Fは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図32A～図32Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図32Aは、図31Fの動作状態に続く動作状態を示し、図32A～図32Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B13とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図32A～図32Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図32Aは、図31Fの動作状態に続く動作状態を示し、図32A～図32Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B13とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図32A～図32Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図32Aは、図31Fの動作状態に続く動作状態を示し、図32A～図32Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B13とセンサアレイと動作状態の係合を示す。 図32A～図32Dは、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であり、ここで、図32Aは、図31Fの動作状態に続く動作状態を示し、図32A～図32Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B13とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
好ましい実施形態の詳細な説明
以下、本発明の好ましい実施形態に従って構成されかつ動作するカートリッジの前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である図1A～図1Hと、密閉する前の、開いた位置にある図1のカートリッジを簡略化して示す図である図2を参照する。
図1A～図1H及び図2に示す通り、第1及び第2の平らな部分102及び104を有するカートリッジ100が提供されており、この両者は好ましくは一体的に形成されたヒンジ106によって互いに連結されている。
第1の平らな部分102は、その外面108が特に図1A及び図1Gに示されているが、好ましくは概して平坦で、概して矩形の要素であり、参照番号112、114及び116でそれぞれ示される第1、第2及び第3の切欠きをその上端118に含み、第2の平らな部分104（これは後述する）上の同様の間隔をあけた切欠きと協働して、後述する通り、それぞれが試料輸送針、流通用針及び注射器ピストンへのアクセス位置を規定する。第1の平らな部分102は、注射器フランジを保持するための側部切欠き120も含んでいてもよい。
第1の平らな部分102は、また、好ましくはヒーター係合用開口部124、複数の破壊容易なシールプランジャーアクセス用開口部126及び磁石係合用開口部128を規定する。破壊容易なシールプランジャーアクセス用開口部126は、好ましくは、参照することにより記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid, in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599号の教示に従って実施される。
第2の平らな部分104は、その外面130が特に図1B及び図1Hに示されているが、好ましくは概して平坦で、概して矩形の要素であり、後述する通り、切欠き116と一緒に、注射器ピストンアクセス位置を規定する切欠き136を含む。第2の平らな部分104は、また、好ましくは試料カバーのスナップフィット（snap fit）収納用切欠き138を含む。第2の平らな部分104は、また、注射器フランジを保持するための側部切欠き140を含んでいてもよい。
第2の平らな部分104は、また、好ましくは、ヒーター係合用開口部144、複数の破壊容易なシールプランジャーアクセス用開口部146、複数の支持用突出部148及び概して矩形の炭素アレイアクセス用開口部150を規定する。破壊容易なシールプランジャーアクセス用開口部146は、好ましくは、参照することにより記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid、in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599号の教示に従って実施される。
第2の平らな部分104は、好ましくは、その上側縁部156内に形成される、図1Cに最も明確に示される第1及び第2のノッチ152及び154も含んでいてもよい。第1及び第2のノッチ152及び154は、第1及び第2の切欠き112及び114と一緒に、試料輸送針及び流通用針アクセス位置をそれぞれ規定する。
次に、図2を参照すると、第1の平らな部分102の内面158が、好ましくは直線的に移動可能な流通用要素（好ましくは流通用針164として具体化される）を輸送中及び使用前において係合させるための流通用針用スライド式取付突出部162の第1の直線状アレイ160を規定することが示されている。また、内面158が、好ましくは試料輸送針174として具体化される、直線的に移動可能な輸送要素を輸送中及び使用前において係合させるための、試料輸送針用スライド式取付突出部172の第2の直線状アレイ170を含んでいることも示されている。それぞれの流通用針164と試料輸送針174は、それぞれの針握持用ベース部176及び178と管コネクタ180及び182と共に形成されていることが理解される。
試料輸送管190は、試料輸送針管コネクタ182に連結され、好ましくは注射器194のルアーコネクタ192と連通しており、注射器支持部198の直線状アレイ196によって適切な位置に保持される。
また、第2の平らな部分104の内面208は、好ましくは、注射器支持部198と協働して注射器194を適切な位置に保持する注射器支持部218の直線状アレイ216を規定することが示されている。コアアセンブリ220は、好ましくは、少なくとも第1及び第2の直線状突出部222及び224によって、ハウジング内に保持される。
ハウジングは、製造後、第1及び第2の平らな部分102及び104をヒンジ106に対して相対的に回転させることで閉じられることが理解される。
以下、図2の実施形態において有用なコアアセンブリ220をそれぞれ簡略化して示す図である図3A、図3B及び図3Cを参照する。ここで、図3Aは、コアアセンブリ220の説明図であり、図3B及び図3Cはそのベース部の平面図である。
図3A～図3Cに示す通り、コアアセンブリ220は、好ましくは図3B及び図3Cに示されるベース部230と、一緒に上乗せ成形された第1及び第2の隔壁242及び244を有する上部カバーアセンブリ240と、製造中に使用される試薬注入（filing）ポート246の第1のアレイと試薬流通用ポート248の第2のアレイを含む。上部カバーアセンブリ240には、ベース部230上の対応する複数の位置合わせ用突出部252を受ける複数の位置合わせ用開口部250と、ベース部230上に取り付けられ、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Flow Cell with Integrated Dry Substance」と題する欧州特許公報第EP2821138号の教示に従って実施される、試薬用栓270を収容する複数の開口部260も設けられている。上部カバーアセンブリ240には、好ましくは、複数の破壊容易なシールプランジャーアクセス用開口部276も設けられ、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid, in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599号、及び「Flow Cell comprising a Storage Zone and a Duct that can be Opened at a Predetermined Breaking Point」と題する国際公報第WO2016000998号の教示に従って実施される。
上部カバーアセンブリ240は、好ましくは、ベース部230によって規定される試料受取小室293の試料挿入ポート292を取り外し可能かつ交換可能に覆う、柔軟な試料挿入ポート密閉用カバー280も含む。柔軟な試料挿入ポート密閉用カバー280は、好ましくは、ベース部230内に形成される対応する凹部296に係合する、スナップフィット（snap fit）突出部294で形成されている。コアアセンブリ220は、RCAアッセイの実行における使用が特に適切であることが留意される。
以下、RCA及びPCRアッセイの両方に有用であり、カートリッジハウジングに適切な寸法変更をすることで図1A～図2のカートリッジにおいて使用することができる、機能拡張したコアアセンブリ400の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である図4A～図4H、及び図4A～図4Hのコアアセンブリの簡略化した展開図である図5を参照する。
図4A～図5に示す通り、コアアセンブリ400は、好ましくはマイクロ流体力学ベース部410と、第1の側面を有しその上にマイクロ流体力学ベース部410を密閉して係合させるカバーアセンブリ420と、第2の側面を有しその上にマイクロ流体力学ベース部410を密閉して係合させる密閉用カバーフィルム430と、密閉用カバーフィルム430上に両面が粘着性の層によって取り付けられている、両面粘着層を含む炭素アレイ440と、透明の炭素アレイカバー450とを含む、カートリッジ要素を構成する。
図5に示す通り、炭素アレイ440は、炭素アレイ入口開口部460と炭素アレイ出口開口部462とを含む。追加的に、密閉用カバーフィルム430は、炭素アレイ入口アクセス用開口部470と炭素アレイ出口アクセス用開口部472とを含み、これら炭素アレイ入口アクセス用開口部470と炭素アレイ出口アクセス用開口部472は、コアアセンブリ400が組み立てられるとき、それぞれ、炭素アレイ入口開口部460と炭素アレイ出口開口部462と整列して配置される。
以下、図4A～図5のコアアセンブリのマイクロ流体力学ベース部410の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である、図6A～図6Hを追加的に参照する。
図6A～図6Hに示す通り、マイクロ流体力学ベース部410は、概して平らな要素であり、好ましくはポリプロピレンから射出成形される。第1の表面500は図6A及び図6Gに示され、また、第2の、反対側の表面510は図6B及び図6Hに示される。マイクロ流体力学ベース部410は、好ましくは、破壊容易なシールアクセス用開口部522のアレイ520と一緒に形成され、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid, in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599A2号の教示に従って実施される。
まずは主に、第1の表面500を示す図6A及び図6Gを参照すると、長手軸534に沿って配置される流通用針ガイド用突出部532のアレイ530が示されている。ガイド用突出部532の各々は、トンネル536を規定し、全てのトンネルは、軸534に沿って長手方向に整列して配置される。
アレイ530と並んで、試薬流通用ポート540の概して長手方向に並ぶアレイ538がある。アレイ538と並んで、突出部550を規定する試薬保存用小室があり、これは、好ましくは、明確にするために図6Aにおいて小室B1～B14として示される、複数の試薬保存用の操作用容積ないし小室552を規定する。試薬保存用小室の各々は、好ましくは、貫通する（throughgoing）流通用開口部554と貫通する試薬輸送用開口部556が設けられている。
突出部550を規定する試薬保存用小室と並んで、試薬供給ポート562の概して長手方向に並ぶアレイ560がある。
突出部550を規定する試薬保存用小室と並んで、試薬栓受入用ポート572の概して長手方向に並ぶアレイ570があり、これは、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Flow Cell with Integrated Dry Substance」と題する欧州特許公報第EP2821138号の教示に従って実施される。
破壊容易なシールアクセス用開口部522のアレイ520に隣接して、長手軸584に沿って配置される輸送針ガイド用突出部582のアレイ580があり、これは、好ましくは軸534に平行である。ガイド用突出部582の各々は、トンネル586を規定し、全てのトンネルは、軸584に沿って長手方向に整列して配置される。
アレイ580に隣接して、マイクロ流体力学PCRアレイ増幅サブシステム600があり、これは、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Apparatus for Transporting a Fluid within a Channel Leg of a Microfluidic Element」と題する国際公報第WO2010139295号の教示に従って実施されるガススプリング収納用突出部602と、複数のPCR試薬栓受入用ポート604と、ヒーター係合領域を規定する凹部606とを含む。PCR増幅サブシステム600の下方には、試料挿入用開口部612を有する試料受取小室610が設けられている。
次に、第2の表面510を示す図6B及び図6Hを参照すると、凹部632のアレイ630が設けられていることが示されており、この凹部632の各々は、長手軸534に沿って配置される対応する流通用針ガイド用突出部532の対応するトンネル536と連通する。凹部632は、トンネル536とともに、好ましくは複数の流通用針の先端の位置を規定し、これは明確にするために図6Hにおいて流通用針の先端の位置V11～V23として示されている。凹部632のいくつかは、各々がそれぞれのマイクロ流体力学チャネル634と連通し、これは、順に、小室B1～14のうち対応するものの流通用開口部554と連通する。その他の凹部632は、各々がそれぞれのマイクロ流体力学チャネル636と連通し、これは、順に、試薬保存用小室640の対応するものと連通し、これは、それぞれ図6Bにおいて小室A1～A7として示されている。更なる凹部632は、試料受取小室610の内部と連通してその流通を提供する。対応するトンネルに連結された1以上の追加の凹部632が、現在は想定していない追加の機能性を可能にするために設けられていてもよい。
また、凹部732のアレイ730が設けられていることが示されており、この各々は長手軸584に沿って配置される対応する輸送針ガイド用突出部582の対応するトンネル586と連通する。凹部732は、トンネル586とともに、好ましくは複数の試料輸送針の先端の位置を規定し、これは、明確にするために図6Hにおいて試料輸送針の先端の位置T1～T23として示されている。凹部732のいくつかは、各々がそれぞれのマイクロ流体力学チャネル734と連通し、これは、順に、小室B1～14のうち対応するものの試薬輸送用開口部556と連通する。その他の凹部732は、各々がそれぞれのマイクロ流体力学チャネル736と連通し、これは、順に、試薬保存用小室640の対応するものと連通し、これは、それぞれ図6Bにおいて小室A1～A7として示されている。
更なる凹部738は、それぞれのマイクロ流体力学チャネル740と連通し、これは、順に、試料輸送を提供するための試料受取小室610の内部と連通する。また更なる凹部742は、それぞれのマイクロ流体力学チャネル744と連通し、これは、順に、試薬栓ポート572を経由して小室A1と、開口部522内に位置する破壊容易なシールと連通し、また、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid, in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599号、及び「Flow Cell comprising a Storage Zone and a Duct that can be Opened at a Predetermined Breaking Point」と題する国際公報第WO2016000998号の教示に従って実施される。追加の凹部746は、それぞれのマイクロ流体力学チャネル748と連通し、これは、順に、それぞれの試薬栓ポート572を経由して小室B1～B14のうち対応するものの対応する試薬輸送用開口部556と連通する。
また更なる凹部750は、マイクロ流体力学チャネル752を経由して、PCR増幅サブシステム600と連通する。そうしてマイクロ流体力学チャネル752は、PCR増幅サブシステム600のポートへの内部通路を規定する。PCR増幅サブシステム600は、好ましくは複数の平行なマイクロ流体力学チャネル760を含み、その各々は対応するPCR増幅小室770と連通する。各小室770は、対応する試薬栓 604を経由して、突出部602内に位置する対応するガススプリング772と連通し、好ましくは、参照することによりその記載が本明細書に組み込まれる「Apparatus for Transporting a Fluid within a Channel Leg of a Microfluidic Element」と題する国際公報第WO2010139295号の教示に従って実施される。PCR増幅サブシステム700内の試薬用栓604は、それぞれ、図6Bにおいて試薬用栓A8～A13として示されている。
また更なる凹部780は、マイクロ流体力学チャネル782を経由し、密閉用カバーフィルム430の炭素アレイ入口アクセス用開口部470と炭素アレイ440の炭素アレイ入口開口部460と整列して配置される開口部783を経由して、炭素アレイ440と連通する。炭素アレイ440は、流通用開口部784を経由して小室B14と連通し、この開口部784は、密閉用カバーフィルム430の炭素アレイ出口アクセス用開口部472と炭素アレイ440の炭素アレイ出口開口部462と整列して配置される。小室B14は、好ましくは、廃棄物置場の役割を果たす。このようにして、炭素アレイ440は、流通用開口部784によって小室B14内に流通され、この流通用開口部784が、炭素アレイ440と小室B14との間を交流させ、かつ相互に接続させることが理解される。
試薬保存用小室B1～B14とA1～A7も、試薬用栓A8～A13と試料受取小室610も、いずれも、コアアセンブリ400の一部を形成するカートリッジ要素のマイクロ流体力学ベース部410によって規定される「操作用容積」と呼んでもよいことが理解される。更に、小室B1～B14、A1～A13及び試料受取小室610を含む複数の操作用容積は、B1～B14、A1～A13と試料受取小室610とを相互接続するチャネル634、636、734、736、740、744、748、752、760及び782（図6B）を含む、様々なマイクロ流体力学チャネルによって形成される多重の操作用容積を更に含み、少なくともこれらマイクロ流体力学チャネルのいくつかは、以下にさらに詳細に説明するように、その中への流体の注入を許容するように構成されていることが理解される。
図6Aを考慮することで理解できるように、小室B1～B14の少なくともいくつかは、好ましくは相互に直線的に整列して配置される。更にまた、図6Bを考慮することで理解できるように、小室A1～A7及びA8～A13の少なくともいくつかは、好ましくは相互に直線的に整列して配置される。
以下、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、上部カバーアセンブリ420の簡略化した展開図である図7を追加的に参照する。上部カバーアセンブリ420は、好ましくは、上乗せ成形された第1及び第2の隔壁802及び804と試料入口密閉部806をその上に有する主要部800を含む。
以下、図4A～図5のコアアセンブリを形成する部分である、図7の上部カバーアセンブリの主要部800の前部、後部、上部、底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、並びに前部及び後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である図8A～図8Hを追加的に参照する。
図8A～図8Hに示す通り、主要部800は、概して平らな要素であり、好ましくはポリプロピレンから射出成形される。第1の表面810は図8A及び図8Gに示され、また、第2の、反対側の表面820は図8B及び図8Hに示される。主要部800は、好ましくは、その中に上乗せ成形されたそれぞれの隔壁802及び804を受けるための開口部830及び832を受ける第1及び第2の隔壁と一緒に成形される。主要部800は、マイクロ流体力学ベース部410の試薬流通用ポート540のアレイ538へのアクセスを提供するための開口部834と、試薬供給ポート562の概して長手方向に並ぶアレイ560と、試薬栓ポート572のアレイ570と、マイクロ流体力学ベース部410の破壊容易なシールアクセス用開口部522のアレイ520へのアクセスを提供する開口部836も含む。
図8A及び図8Gを参照すると、第1の表面810が示されており、また、図8B及び図8Hを参照すると、第2の表面820が示されている。流通用ポート842のアレイ840が設けられており、この各々が小室B1～B13の異なるものの内部と連通する。また、複数の試薬注入ポート850が設けられていることも示されており、この各々が小室B1～B13の異なるものの内部と連通する。
上部カバーアセンブリ420の主要部800は、好ましくは柔軟な試料挿入ポート密閉用カバー860も含み、ベース部410によって規定される試料受取小室610の試料挿入ポート612を取り外し可能かつ交換可能に覆う。試料入口密閉部806は、柔軟な試料挿入ポート密閉用カバー860の表面の裏側上に、好ましくは、試料挿入ポート612を密閉するために接着剤を用いて取り付けられる。試料入口密閉部806の好ましい実施形態は、図11A～図11Fに示される。
以下、好ましくは、参照することにより記載が本明細書に組み込まれる「Multifunctional co-molded housing for microfluidic card」と題するドイツ特許出願番号第17 172 994.0号の教示に従って実施される、図7のカバーアセンブリ420の第1の上乗せ成形された隔壁802の前部、後部及び上部／底部の平面図、並びに前部および後部の斜視図をそれぞれ簡略化して示す図である、図9A～図9Eを追加的に参照する。
図9A～図9Eに示す通り、第1の上乗せ成形された隔壁802は、その中に形成された凹部872の長手方向に並ぶアレイ870を有する、概して矩形の上乗せ成形された要素である。凹部872の長手方向に並ぶアレイ870は、長手軸534に沿って配置される流通用針ガイド用突出部532のアレイ530上を密閉するように置かれる。
以下、図7の上部カバーアセンブリの第2の上乗せ成形された隔壁の前部、後部、上／底部、第1の側面及び第2の側面の平面図、及び前部および後部の斜視図をそれぞれを簡略化した図である、図10A～図10Hを追加的に参照する。好ましくは「Multifunctional co-molded housing for microfluidic card」と題するドイツ特許出願番号第17 172 994.0号の教示に従って実施され、同文献の記載は参照することにより本明細書に組み込まれる。
図10A～図10Hに示す通り、第2の上乗せ成形された隔壁804は、側面突出部880を有する、概して矩形の上乗せ成形された要素である。第2の上乗せ成形された隔壁804の主要部882は、凹部892の長手方向に並ぶアレイ890と一緒に形成される。凹部892の長手方向に並ぶアレイ890は、長手軸584に沿って配置される輸送針ガイド用突出部582のアレイ580上を密閉するように置かれる。
側面突出部880は、開口部522において破壊容易なシール上を密閉するように置かれ、好ましくは、参照することにより記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid, in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599号、及び「Flow Cell comprising a Storage Zone and a Duct that can be Opened at a Predetermined Breaking Point」と題する国際公報第WO2016000998号の教示に従って実施される。
第1及び第2の上乗せ成形された隔壁802及び804は、好ましくは、コアアセンブリ400を含むカートリッジ100が組み立てられた状態にある場合に、凹部872及び892の第1及び第2のセットによって、複数の操作用容積の少なくともいくつかと、または小室A1～A13及びB1～B14及び試料受取小室610と密閉するように連通することが理解される。
上述の図1A～11Fのカートリッジ100は、好ましくは生物学的プロセスを実行するために使用されることが当業者に理解されるであろう。このプロセスの好ましい実施形態は、以下の表I及び表IIに要約されている。
表Iは、機能拡張したコアアセンブリ400のマイクロ流体力学ベース部410の小室B1～B14及びA1～A13の各々について、好ましい内容物／機能と内容物の組成を記載する。
コアアセンブリ400はPCR及びRCAアレイの両方への使用に適切であるため、小室B2～B5について表Iに示す通り、小室B1～B14及びA1～A13のうち選択されたものが二重の機能性を有していてもよく、また、その内容物がRCA及びPCRアレイの両方に共通していてもよいことが理解される。追加的に、小室B6、B7、B9及びA3について表Iに示す通り、小室B1～B14及びA1～A13のうち選択されたものは、コアアセンブリ400がPCRまたはRCAアレイと共に使用されるか否かによって、異なる内容物を有していてもよい。
小室B1、B8、B10～B13並びにA1、A2及びA4～A13について表Iに更に示す通り、小室B1～B14及びA1～A13のうち選択されたものは、PCR及びRCAアレイの両方ではなく一方に関してのみ有用であってもよいことが理解される。特定の小室が、PCR及びRCAアレイの両方ではなく一方に関してのみ有用である場合は、カートリッジ100が、その小室が有用でないアレイタイプに関して使用される時は、その小室を避けて充填せずに使用してもよく、したがって、カートリッジ100内で実行される生物学的プロセスにおいては役割を果たさないようにしてもよい。
Figure 0007221968000001
Figure 0007221968000002
Figure 0007221968000003
表IIは、本発明の好ましい実施形態に従う、PCR増幅サブシステム600等のPCRアレイに関連して、小室B1～B14、A1～A13及び試料受取小室610において起こる典型的な生物学的プロセスの簡単な説明を記載する。
Figure 0007221968000004
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表IIに記載の生物学的プロセスと表中の及び後述するカートリッジ100の要素の対応する機械的操作に基づけば、流通用針164は、直線的に移動可能な流通用要素の特に好ましい実施形態であり、複数の操作用容積A1～A13、B1～B14及び試料受取小室610の少なくとも1つを流通するための流通動作部として動作することが理解される。更にまた、試料輸送針174は、複数の操作用容積A1～A13、B1～B14及び試料受取小室610の少なくともいくつかの内部と連続的に連通することによって、複数の操作用容積A1～A13、B1～B14及び試料受取小室610の少なくとも1つから、複数の操作用容積A1～A13、B1～B14及び試料受取小室610の少なくとも他の1つに流体溶液を移動させるように、流通用針164と連携して動作する、直線的に移動可能な輸送要素の特に好ましい実施形態であることが理解される。
更に、試料輸送針174は、柔軟な管190により試料輸送針174と連通する、好ましくは注射器194として具体化される、流体流量操作アセンブリと連携して、操作用容積A1～A13、B1～B14及び試料受取小室610のいずれかの間で流体を輸送するための流体溶液輸送部アセンブリの一部を形成することが理解される。特に好ましくは、注射器194によって形成される流体流量操作アセンブリは、試料輸送針174によって形成される輸送要素を通って、かつ、複数の操作用容積A1～A13、B1～B14及び試料受取小室610のいずれかの間で、流体溶液を動かすように動作する。
試薬や緩衝液等の上述した様々な溶液の組成、濃度、及び機能は、本技術分野で典型的に知られており、例示として提供されることが理解される。プロセス全体の中で各化学物質が果たす役割は、試料ごとに異なっていてよいものである。同様に、異なる試料は異なる化学物質を要求し得るので、各小室の正確な内容物も変わり得る。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリ400の動作における、典型的な初期のステップを簡略化して示す図である、図12A、12B、12C及び12Dを参照する。
図12Aに示す通り、好ましくは、初期状態では試料挿入ポート密閉用カバー860は、矢印1200が示す方向に試料挿入ポート密閉用カバー860を引き上げることで、試料受取小室610から外れている。試料受取小室610の試料挿入ポート612は、これにより、密閉されず、したがって、アクセス可能である。
図12Bに示す通り、試料運搬用ピペット1202が、好ましくは、矢印1203が示す通り、試料挿入ポート612経由で試料受取小室610とそこに送達された試料1204に挿入されている。
図12Cに示す通り、ピペット1202による試料受取小室610への試料1204の送達に続いて、試料運搬用ピペット1202が、好ましくは、矢印1205が示す通り、試料受取小室610から取り除かれる。
図12Dに示す通り、試料挿入ポート密閉用カバー860が、好ましくは、追加の矢印1206が示す方向に下げられ、このようにして、試料入口密閉部806によって試料挿入ポート612を密閉することで、試料受取小室610内の試料1204を密閉する。
カートリッジ100内への試料1204の挿入に続いて、また、その生物学的処理の開始に先立って、機能拡張したコアアセンブリ400内の全ての破壊容易なシールが、好ましくは開封される。破壊容易なシールの開封は、カートリッジ100外部のスプリング搭載プランジャーのセットを使用して行ってもよい。スプリング搭載プランジャーは、好ましくは、参照することにより記載が本明細書に組み込まれる「Device for Transporting Small Volumes of a Fluid, in particular a Micropump or Microvalve」と題する国際公報第WO2012019599号の教示に従って、図1A及び図1Bに示す複数の破壊容易なシールプランジャーアクセス用開口部126及び146を経由して、破壊容易なシールにアクセスしてもよい。
試料受取小室610への試料1204の挿入とカートリッジ100内の破壊容易なシールの開封に続いて、表I及び表IIを参照して上述した通り、また、図13A～図32Dを参照して後述する通り、カートリッジ100は、試料1204の生物学的処理の準備が整っている。機能拡張したコアアセンブリ400は、図13A～図32DにおいてPCR増幅サブシステム600を含み、試料1204の生物学的処理がこれに対応してPCR増幅ステップを含むように示されているが、機能拡張したコアアセンブリ400は、代替的にRCA増幅サブシステムを含んで実施されてもよく、また、その場合の試料1204の生物学的処理は適切に改変されてもよいことが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図である、図13A～図13Gを参照する。ここで、図13Aは、図12Dの動作状態に対応する動作状態を示し、図13A～図13Gは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部を示し、また、図13B～図13Gはその小室B1と動作するように係合させたものを示す。
図13Aは、試料受取小室610内に位置する試料1204と、凹部632のアレイ630と凹部732のアレイ730の上方に浮いている流通用針164と試料輸送針174、をそれぞれ示している。流通用針164と試料輸送針174は、好ましくは、それぞれ、流通用針用スライド式取付突出部162（図2）と試料輸送針用スライド式取付突出部172（図2）から取り外されて、カートリッジ100の外部の少なくとも1つの針動作モニタによって図13Aに示すように配置されることが理解される。注射器194のピストン1300は、好ましくは、注射器194が空になるように、注射器194の内部容積1302内で完全に下げた位置にある。
図13Bは、矢印1304が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印1306が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V1に入り、また、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T2に入る。
流通用針164が流通用針の先端の位置V1～V23のいずれか1つに入るために、流通用針164は、好ましくは、流通用針ガイド用突出部532（図5）のアレイ530上に密閉するように置かれる凹部872（図9B）のうち対応するものを貫通することが理解される。同様に、試料輸送針174が試料輸送針の先端の位置T1～T23のいずれか1つに入るために、試料輸送針174は、好ましくは、輸送針ガイド用突出部582（図5）のアレイ580上に密閉するように置かれる凹部892（図10B）のうち対応するものを貫通することが理解される。凹部872（図9B)及び892（図10B）を含む隔壁802及び804は、このように、各々が、好ましくは、貫通要素によって貫通可能であって、この貫通要素は、好ましくは流通用針164及び試料輸送針174としてそれぞれ具体化されることが理解される。
図13Cは、矢印1320が示す通りにピストン1300を引き上げることを示し、これにより、小室B1に保持される反応液1322を少なくとも部分的にピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302内に吸引する。ピストン1300は、好ましくは、カートリッジ100の外部の注射器モータによって動作される。反応液1322は、好ましくは、表Iに示す通りプロテイナーゼKを含む緩衝液である。図13Cに示す通り、反応液1322は、好ましくは、矢印1324が示す通り、試薬輸送用開口部556経由で小室B1を出て、マイクロ流体力学チャネル734に沿って、試料輸送針の先端の位置T2に向かう方向に吸引される。反応液1322は、好ましくは、試料輸送針の先端の位置T2に位置する、試料輸送針174の中空の尖った端部1312に入って、矢印1328が示す通り、好ましくは、試料輸送針174の内部通路1326に沿って吸引される。試料輸送針174の内部通路1326は、好ましくは試料輸送管190の内部と流体連絡状態にあり、この試料輸送管190に沿って、反応液1322は、好ましくは矢印1330が示す方向に吸引される。試料輸送管190の内部は、順に、ルアーコネクタ192経由で注射器194の内部容積1302と連通する。
小室B1は、好ましくは、流通用針の先端の位置V1に配置される流通用針164によって流通され、かつ流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634を経由して小室B1と連通する。
反応液1322の小室B1から注射器194への移動に続いて、試料輸送針と流通用針174，164は、好ましくは、図13Dに示す通り、更に下げられる。流通用針164は、好ましくは、矢印1340が示す通りその中空の尖った端部1310が流通用針の先端の位置V22に入るように下げられる。試料輸送針174は、好ましくは、矢印1342が示す通りその中空の尖った端部1312が輸送針の先端の位置T23に入るように下げられる。
図13Eは、矢印1344が示す通りにピストン1300を下げることで、反応液1322を注射器194から試料受取小室610内に強制することを示している。図13Eを考慮することで理解できるように、反応液1322は、好ましくは、矢印1345が示す通り注射器194から、矢印1346が示す方向に管190に沿って、矢印1347が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、矢印1348が示す通り試料輸送針の先端の位置T23及び試料受取小室610に相互接続するマイクロ流体力学チャネル740を経由して、試料受取小室610内へと強制される。試料受取小室610は、このように、複数の操作用容積A1～A13及びB1～B14の少なくとも1つと連通する試料挿入サブアセンブリの特に好ましい実施形態であることが理解される。
試料受取小室610は、好ましくは、流通用針の先端の位置V22に配置される流通用針164によって流通され、マイクロ流体力学チャネル1349を経由して試料受取小室610と連通する。
図13Fは、矢印1350が示す通りにピストン1300を上げ下げすることを示し、これにより、試料1204と反応液1322を少なくとも部分的にピストン1300下方の注射器194の内部容積1302内に吸引する。また、図13Fは、矢印1352が示す通り注射器194の内部容積1302内で繰り返し試料1204と反応液1322を置換することと、矢印1354が示す通り管190内で繰り返し試料1204と反応液1322を置換することと、矢印1355が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で繰り返し試料1204と反応液1322を置換することと、矢印1356が示す通りマイクロ流体力学チャネル740を経由して試料受取小室610内／外へと繰り返し試料1204と反応液1322を置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、試料1204と反応液1322を混合するために複数回行われることが理解される。
試料1204と反応液1322の混合に続いて、試料1204と反応液1322は、好ましくは、図13Gにおいて矢印1358が示す通り、ピストン1300を完全に伸ばした位置に引き上げることによって、完全にまたはほぼ完全に注射器194の内部容積1302内に吸引される。反応液1322と試料1204の混合物は、好ましくは、矢印1360が示す通りマイクロ流体力学チャネル740を経由して試料受取小室610から、矢印1361が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、その後、矢印1362が示す通り管190に沿って吸い出されて、矢印1364が示す通り、ピストン1300下方の注射器194の内部容積1302内に吸引される。
表I及び表IIにおいて上述した通り、試料1204は、好ましくは、図14Aを参照して後述する通りピストン1300と試料輸送針174を経由して小室B2へと移動される前に、反応液1322の存在下56℃で8～10分間培養される。試料1204の過熱は、図1A～図2のカートリッジ100の一部でない加熱要素を利用して達成されることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的な更なるステップを簡略化して示す図である、図14A～図14Eを参照する。ここで、図14Aは図13Gの動作状態に続く動作状態を示し、図14A～図14Eは図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B2と動作状態の係合を示す。
図14Aは、矢印1400が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印1402が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V2に入り、また、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T3に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V2にある流通用針164の尖った端部1310と小室B2の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B2の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T3にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B2の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは、小室B2の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B2は、好ましくは、グアニジンチオシアン酸塩を含む細胞溶解液やTRIS-HCLにおけるイオン性洗剤等の追加の反応液1410、並びに、好ましくは、GE Life Sciences社から商業的に入手可能なSera-Mag（登録商標）のSpeedBeads磁性粒子を修正したものを含む磁気ビーズ1412を含む。
図14Bは、矢印1420が示す通り注射器194のピストン1300を下げることを示し、このようにして、試料1204と反応液1322を矢印1421が示す通り内部容積1302から出し、1422が示す通り、管190と、試料輸送針174の内部通路1326と、マイクロ流体力学チャネル734を経由して、小室B2内へと強制する。
図14Cは、矢印1424が示す通り注射器194のピストン1300を上げ下げすることを示し、これにより、試料1204と、反応液1322及び1410と、ビーズ1412を少なくとも部分的にピストン1300下方の注射器194の内部容積1302内に、矢印1425が示す通り吸引する。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは試料1204を形成する部分である細胞の溶解を起こすために複数回行うことが理解され、これは、試料1204の細胞を表す点の破壊によって概念的に示されている。核酸は、溶解した細胞から解放され、好ましくは磁気ビーズ1412にその被覆経由で結合する。
図14Dは、矢印1428が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることを示し、これにより、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸を試料1204から、反応液1322及び1410とともに、ピストン1300下方の注射器194の内部容積1302内に吸引する。ピストン1300の引き上げに続いて、磁石1430（この磁石1430は図1A～図2のカートリッジ100の一部でない）を矢印1432が示す通り注射器194の内部容積1302のそばにもたらして、磁石1430が試料1204由来の核酸が結合する磁気ビーズ1412を引きつけるようにする。
図14Eは、反応液1322及び1410細胞残屑を含む試料1204の残留物の大部分を磁気ビーズ1412とそれに結合する核酸から分離する等のために、矢印1440が示す方向にピストン1300を部分的に下げることを示している。反応液1322及び1410並びに細胞残屑を含む試料1204の残留物の大部分は、好ましくは、矢印1442が示す通り管190と、矢印1444が示す通り試料輸送針174と、矢印1446が示す通りマイクロ流体力学チャネル734を経由して小室B2に戻されてそこに留まるが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸は磁石1430によって容積1302に集められて保持される。
実質的に全ての反応液1322及び1410が小室B2に戻されること、また、そのほんの微量だけが、磁気ビーズ1412とそれに結合される試料1204の核酸と一緒に、注射器194の容積1302内に残ることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図15A～図15Eを参照する。ここで、図15Aは、図14Eの動作状態に続く動作状態を示し、図15A～図15Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B3と動作状態の係合を示す。
図15Aは、矢印1500が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印1502が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V4に入り、また、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T4に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V4にある流通用針164の尖った端部1310と小室B3の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B3の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは輸送針の先端の位置、試料輸送針の先端の位置T4にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B3の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは、小室B3の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B3は、好ましくは追加の反応液1504を含み、これは、好ましくは、グアニジンチオシアン酸塩、Tris-HCl（pH7.4）におけるイオン性洗剤、イソプロパノール、（DEPC）－水等の洗浄緩衝液Iを含む。
図15Bは、矢印1505が示す通り注射器194から磁石1430を除去することと、矢印1506が示す通りピストン1300を引き上げることを示し、このようにして、反応液1504が小室B3からピストン1300の下にある内部容積1302に吸引されるが、この内部容積1302は、図14Dを参照して上述した通り、追加的に、磁気ビーズ1412とこれに結合する試料1204の核酸を既に保持しており、また反応液1322及び1410と残余の試料物質が微量でも残留していればこれも保持する。
図15Bに示す通り、反応液1504は、矢印1508が示す通り小室B3からマイクロ流体力学チャネル734を通り、次に矢印1510が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、次に矢印1512が示す通り管190に沿って、その後ピストン1300の下にある内部容積1302に吸引される。
図15Cは、矢印1520が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、反応液1504をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322及び1410と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由してピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302繰り返し入ったり出たりするようにする。
図15Cはまた、矢印1522が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液1504をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322及び1410と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1524が示す通り管190内で、反応液1504をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322及び1410と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1526が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液1504をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322及び1410と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1527が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液1504ビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322及び1410と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくはビーズ1412とこれに結合する核酸を反応液1504で洗浄するために複数回行われることが理解される。
図15Dは、矢印1528が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液1504が洗浄後のビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また上述した追加の成分があればこれも一緒に、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されることを示している。
図15Dはまた、矢印1529が示す通り、磁石1430が試料1204由来の核酸が結合する磁気ビーズ1412を引きつけるように、注射器194の内部容積1302のそばにもたらされた磁石1430を示す。
図15Eは、矢印1530が示す方向にピストン1300を部分的に下げることで、反応液1504と、あれば、反応液1322及び1410の微量でも残留する反応液や細胞残屑を含む試料1204の残留物の大部分を磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸から分離させること等を示す。ビーズ1412とこれに結合する核酸以外の物質の大部分は小室B3に戻されてそこに留まるが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸は磁石1430によって内部容積1302に集められて保持される。
実質的に全ての反応液1504が、矢印1532が示す通り管190と試料輸送針174を経由して小室B3に戻されることと、また、そのほんの微量だけが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、容積1302内に残ることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図16A～図16Eを参照する。ここで、図16Aは、図15Eの動作状態に続く動作状態を示し、図16A～図16Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B4と動作状態の係合を示す。
図16Aは、矢印1600が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印1602が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V5に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T6に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V5にある流通用針164の尖った端部1310と小室B4の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B4の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T6にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B4の間に存在し、この流体輸送路が、好ましくは小室B4の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B4は、好ましくは追加の反応液1604を含み、これは、好ましくはRnaseフリー水中にKCl/Tris（pH7）やエタノール等の洗浄緩衝液IIを含む。
図16Bは、矢印1605が示す通り注射器194から磁石1430を除去することと、矢印1606が示す通りピストン1300を引き上げることを示し、このようにして、反応液1604を小室B4からピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引するが、この内部容積1302は、追加的に、磁気ビーズ1412とこれに結合する試料1204の核酸を既に保持しており、また反応液1322、1410及び1504と細胞残屑を含む試料1204が微量でも残留していればこれも保持する。
図16Bに示す通り、反応液1604は、矢印1608が示す通り小室B4からマイクロ流体力学チャネル734を通り、次に矢印1610が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、更にその後矢印1612が示す通り管190に沿って、また更にその後矢印1614が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引される。
図16Cは、矢印1620が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、反応液1604をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410及び1504と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由してピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図16Cはまた、矢印1622が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液1604をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410及び1504と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1624が示す通り管190内で、反応液1604をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410及び1504と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1626が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液1604をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410及び1504と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に、繰り返し置換することと、矢印1627が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液1604をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410及び1504と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくはビーズ1412とこれに結合する核酸を反応液1604で洗浄するために複数回行われることが理解される。
図16Dは、矢印1628が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液1604が洗浄後のビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また上述した追加の成分があればこれも一緒に、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されることを示している。
図16Dはまた、矢印1629が示す通り、磁石1430が試料1204由来の核酸が結合する磁気ビーズ1412を引きつけるように、注射器194の内部容積1302のそばにもたらされた磁石1430を示す。
図16Eは、矢印1630が示す方向にピストン1300を部分的に下げることで、反応液1604と、あれば、微量でも残留する反応液1322、1410及び1504や細胞残屑を含む試料1204の残留物の大部分を磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸から分離させること等を示す。ビーズ1412とこれに結合する核酸以外の物質の大部分は小室B4に戻されてそこに留まるが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸は磁石1430によって内部容積1302に集められて保持される。
実質的に全ての反応液1604が、矢印1632が示す通り管190と試料輸送針174を経由して小室B4に戻されることと、また、そのほんの微量だけが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、容積1302内に残ることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作の典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図17A～図17Eを参照する。ここで、図17Aは、図16Eの動作状態に続く動作状態を示し、図17A～図17Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B5と動作状態の係合を示す。
図17Aは、矢印1700が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印1702が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V7に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T8に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V7にある流通用針164の尖った端部1310と小室B5の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B5の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T8にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B5の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B5の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B5は、好ましくは追加の反応液1704を含み、これは好ましくは表I及び表IIに詳細に示す通り、Rnaseフリー水中にKCl/Tris（pH7）等の洗浄緩衝液IIIを含む。
図17Bは、矢印1705が示す通り注射器194から磁石1430を除去することと、矢印1706が示す通りピストン1300を引き上げることを示し、このようにして、反応液1704を小室B5からピストン1300の下にある内部容積1302に吸引するが、この内部容積1302は、追加的に、磁気ビーズ1412とこれに結合する試料1204の核酸を既に保持しており、また反応液1322、1410、1504及び1604と細胞残屑を含む試料1204の残留物が微量でも残留していればこれも保持する。
図17Bに示す通り、反応液1704は、矢印1708が示す通り小室B5からマイクロ流体力学チャネル734を通って、矢印1710が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内に入り、その後矢印1712が示す通り管190に沿って、そしてその後、矢印1714が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引される。
図17Cは、矢印1720が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、反応液1704をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504及び1604と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由してピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図17Cはまた、矢印1722が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液1704をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504及び1604と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1724が示す通り管190内で、反応液1704をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504及び1604と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1726が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液1704をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504及び1604と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1727が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液1704をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504及び1604と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくはビーズ1412とこれに結合する核酸を反応液1704で洗浄するために複数回行われることが理解される。
図17Dは、矢印1728が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液1704が洗浄後のビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また上述した追加の成分があればこれも一緒に、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されることを示す。
図17Dはまた、矢印1729が示す通り、磁石1430が試料1204由来の核酸が結合する磁気ビーズ1412を引きつけるように、注射器194の内部容積1302のそばにもたらされた磁石1430を示す。
図17Eは、矢印1730が示す方向にピストン1300を部分的に下げることで、反応液1704と、あれば、微量でも残留する反応液1322、1410、1504及び1604や細胞残屑を含む試料1204の残留物の大部分を磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸から分離させること等を示す。ビーズ1412とこれに結合する核酸以外の物質の大部分は小室B5に戻されてそこに留まるが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸は磁石1430によって内部容積1302に集められて保持される。
実質的に全ての反応液1704が、矢印1732が示す通り管190と試料輸送針174を経由して小室B5に戻されることと、また、そのほんの微量だけが、磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、容積1302内に残ることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図18A～図18Dを参照する。ここで、図18Aは、図17Eの動作状態に続く動作状態を示し、図18A～図18Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B6と動作状態の係合を示す。
図18Aは、矢印1800が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印1802が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V9に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T9に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V9にある流通用針164の尖った端部1310と小室B6の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B6の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T9にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B6の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B6の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B6は、好ましくは追加の反応液1804を含み、これは好ましくは、イスラエル国ベイトヘメクリア所在のBiological Industriesから商業的に入手可能な、トリス塩基緩衝液や高純度DNase及びRNaseフリー水（DDW）等の溶出緩衝液を含む。
図18Bは、矢印1805が示す通り注射器194の内部容積1302から遠ざかる方向に磁石1430を取り除くことと、その後矢印1806が示す通りピストン1300を引き上げることを示し、このようにして、反応液1804を小室B6から試料輸送針174と管190を経由してピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。内部容積1302は、磁気ビーズ1412と試料1204由来の核酸を既に保持しており、また図17Eを参照して上述した通り、反応液1322、1410、1504、1604及び1704が微量でも残留していればこれも保持することが理解される。
図18Bに示す通り、反応液1804は、矢印1808が示す通り小室B6からマイクロ流体力学チャネル734を通り、その後矢印1810が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、更にその後矢印1812が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印1814が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引されるが、ここで、反応液1804は、注射器194に既に存在する内容物と合流する。
図18Cは、矢印1820が示す通り、その後のピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、反応液1804と、あれば、細胞残屑を含む試料1204の残留物や磁気ビーズ1412とこれに結合する核酸も一緒に、ピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に入ったり出たりするように少なくとも部分的に強制する。その結果、試料1204由来の核酸が磁気ビーズ1412との係合から解放される。
図18Cはまた、矢印1822が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液1804をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504、1604及び1704と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1824が示す通り管190内で、反応液1804をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504、1604及び1704と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1826が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液1804をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504、1604及び1704と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することと、矢印1827が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液1804をビーズ1412とこれに結合する核酸と一緒に、また反応液1322、1410、1504、1604及び1704と試料物質が微量でも残留していればこれも一緒に繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは試料1204由来の核酸を磁気ビーズ1412との係合から解放するために複数回行われることが理解される。
図18Dは、ピストン1300の下にある容積1302内に位置する反応液1804を含む溶液内の、磁気ビーズ1412から分離された試料1204由来の核酸を示し、このピストン1300は、矢印1830が示す通り図18Dにおいて完全に引き上げられている。分離された核酸は、概念的に示され、参照番号1840が付されている。
実質的に全ての反応液1804が、磁気ビーズ1412と分離された核酸1840と一緒に小室B6から、矢印1842が示す通りマイクロ流体力学チャネル734を通り、矢印1844が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、その後矢印1846が示す通り管190に沿って、そしてその後ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引されることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図19A～図19Dを参照する。ここで、図19Aは、図18Dの動作状態に続く動作状態を示し、図19A～図19Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A3と動作状態の係合を示す。
図19Aは、矢印1900が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印1902が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V8に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T7に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V8にある流通用針164の尖った端部1310と小室A3の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室A3の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル636によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T7にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室A3の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室A3の他の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル736によって形成される。
永久磁石1904は、好ましくは小室A3と並置してその外側に位置する。磁石1904は、好ましくは小室A3の長さに沿って概して平行に伸びて、小室A3の内部が、磁石1904と好ましくは磁気的に連通するようにする。磁石1904は、好ましくはカートリッジ100の一部を形成しない。
図19Bは、矢印1906が示す通りピストン1300を下げることを示し、このようにして、分離された核酸1840とビーズ1412を含む反応液1804を小室A3内に強制する。
図19Bに示す通り、分離された核酸1840とビーズ1412を含む反応液1804は、矢印1908が示す通り注射器194の容積1302から強制的に出されて管190内に入り、その後矢印1909が示す通り管190を通り、その後矢印1910が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、そしてその後、矢印1912が示す通りマイクロ流体力学チャネル736を通って小室A3内に入って、この小室A3が流通用針164で流通される。
図19Cは、磁石1904がビーズ1412を磁気的に引きつけて、結合していない試料1204由来の核酸1840だけが小室A3内に位置する反応液1804において遊離したままにする様子を示す。
図19Dは、矢印1920が示す通りその中間位置までピストン1300を部分的に引き上げることを示し、これにより、試料1204由来の結合されていない核酸1840と反応液1804の一部を小室A3から、矢印1922が示す通りマイクロ流体力学チャネル736を通って、矢印1924が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、その後矢印1926が示す通り管190に沿って、そしてその後、矢印1928が示す通りピストン1300下方の注射器194の内部容積1302内に吸引する。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等の、カートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図20A～図20Dを参照する。ここで、図20Aは、図19Dの動作状態に続く動作状態を示し、図20A～図20Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B7と動作状態の係合を示す。
図20Aは、矢印2000が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印2002が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V10に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T10に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V10にある流通用針164の尖った端部1310と小室B7の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B7の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T10にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B7の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B7の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B7は、好ましくは追加の反応液2004を含み、これは、好ましくは、イスラエル国ベイトヘメクリア所在のBiological Industriesから商業的に入手可能な、試料用緩衝液A（DDW中にL-ヒスチジン、1-チオグリセロール）またはDDW（高純度DNase及びRNaseフリー水）等の希釈溶離緩衝液を含む。
図20Bは、矢印2006が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液2004の少なくとも一部を小室B7からピストン1300の下にある内部容積1302内に、マイクロ流体力学チャネル734と、試料輸送針174の内部通路1326と、管190を経由して吸引する。図19Dを参照して上述した通り、内部容積1302は、試料1204由来の結合されていない核酸1840と反応液1804を既に保持していることが理解される。
図20Bに示す通り、反応液2004は、矢印2008が示す通り小室B7からマイクロ流体力学チャネル734を通って、その後矢印2010が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、その後矢印2012が示す通り管190に沿って、そしてその後、矢印2014が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引され、ここで、反応液2004は、注射器194内に既に存在する内容物と合流する。
図20Cは、矢印2020が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、反応液2004と試料1204由来の結合されていない核酸1840を残留する反応液1804と一緒に強制し、少なくとも部分的に、ピストン1300下方の注射器194の内部容積1302に入ったり出たりするようにする。その結果、試料1204由来の結合されていない核酸1840が反応液2004と混合され、これにより希釈される。
図20Cはまた、矢印2022が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液2004を試料1204由来の結合されていない核酸1840や残留する反応液1804と一緒に、繰り返し置換することと、矢印2024が示す通り管190内で、反応液2004を試料1204由来の結合されていない核酸1840や残留する反応液1804と一緒に、繰り返し置換することと、矢印2026が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液2004を試料1204由来の結合されていない核酸1840や残留する反応液1804と一緒に、繰り返し置換することと、矢印2028が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液2004を試料1204由来の結合されていない核酸1840や残留する反応液1804と一緒に、繰り返し置換することを示す。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、核酸1840と反応液2004を混合するために複数回行われることが理解される。
図20Dは、矢印2030が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げて、反応液2004や残留する反応液1804によって希釈済みの試料1204由来の結合されていない核酸1840が、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されるようにすることを示す。
反応液2004の少なくとも一部は、試料1204由来の結合されていない核酸1840や残留する反応液1804と一緒に、小室B7から、矢印2042が示す通りマイクロ流体力学チャネル734を通り、矢印2044が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、その後矢印2046が示す通り管190に沿って、そしてその後、矢印2048が示す通り注射器194のピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引されることが理解される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図21A～図21Eを参照する。ここで、図21Aは、図20Dの動作状態に続く動作状態を示し、図21A～図21Eは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びこれをPCR増幅サブシステムと動作するように係合させたものを示す。
図21Aは、矢印2100が示す通り試料輸送針174を下げて、試料輸送針174の中空の尖った端部1312が、好ましくは試料輸送針位置T11に入るようにすることを示す。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T11にある試料輸送針174の尖った端部1312とPCR増幅サブシステム600の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T11とPCR増幅サブシステム600との間のインターフェースを提供するマイクロ流体力学チャネル752によって形成される。流通用針164は、好ましくは流通用針の先端の位置V10で静止したままである。
PCR増幅サブシステム600は、好ましくは、結合されていない核酸1840を増幅する。一般に、PCR増幅サブシステム600は、以下のように動作する。結合されていない核酸1840が、マイクロ流体力学チャネル752経由でPCR増幅サブシステム600に入る。ピストン1300の押し下げにより、好ましくは、乾燥PCR反応混合物が保存される対応する小室A8～A13に溶液が到達するまで、結合されていない核酸1840を含む溶液をPCR増幅サブシステム600のチャネル足部760に押しやる。このように調整することで、小室A8～A13内におけるPCR反応混合物の再構成と、それに続いて対応する増幅小室770で行われる核酸増幅を容易にする。ガススプリング772が、好ましくは様々なPCR増幅小室770間に核酸1840を均等に分配する。一旦PCR増幅が完了すると、得られたPCR産物ないしアンプリコンがピストン1300を引き上げることで注射器194に戻される。任意に、弁（図示せず）を試料輸送針の先端の位置T11とPCR増幅サブシステム600との間に設けて、増幅プロセス中にPCR増幅サブシステム600から圧力を開放できるようにしてもよい。
図21Bは、矢印2110が示す通りピストン1300を下げることを示し、このようにして、試料1204の結合されていない核酸1840を強制して、マイクロ流体力学チャネル752を経由してPCR増幅サブシステム600に動作するように係合させる。図21Bに示す通り、結合されていない核酸1840を含む溶液は、好ましくは矢印2112が示す通り内部注射器194の容積1302から強制的に出され、その後、追加の矢印2114が示す通り試料輸送針174の方向に、管190を通り、そしてその後、追加の矢印2116，2118が示す通り、下向きに試料輸送針174の内部通路1326を通ってマイクロ流体力学チャネル752内に入る。結合されていない核酸1840は、その後、好ましくは矢印2119が示す通り、チャネル足部760を経由して試薬栓小室A8～A13と増幅小室770に分配される。
図21Cは、矢印2120が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、このようにして、結合されていない核酸1840を含む溶液を試薬栓小室A8～A13上を繰り返し通過させ、これにより、矢印2122が示す通り及び表II上述した通り、小室A8～A13上に位置する乾燥PCR混合物を再構成する。結合されていない核酸1840を含む溶液は、好ましくはピストン1300の反復運動によって、矢印2124、2126、2128、2130及び2132がそれぞれ示す通り、注射器194の内部容積1302、管190、試料輸送針174の内部通路1326、マイクロ流体力学チャネル752及びチャネル足部760によって形成される流体通路に沿って出たり入ったりする。
図21Dは、矢印2140が示す通りピストン1300を下げることを示し、このようにして、結合されていない核酸1840を増幅小室770内に強制する。結合されていない核酸1840を含む溶液は、好ましくは、矢印2142、2144、2146、2148及び2150がそれぞれ示す通り、注射器194の内部容積1302、管190、試料輸送針174の内部通路1326、マイクロ流体力学チャネル752及びチャネル足部760によって形成される流体通路に沿って強制される。結合されていない核酸1840の増幅は、図24Dにおいて、増幅小室770内に存在する高密度の結合されていない核酸1840によって概念的に表現されている。
図21Eは、矢印2160が示す通りその中間位置までピストン1300を部分的に引き上げることを示し、このようにして、矢印2162が示す通り試料1204の増幅された結合されていない核酸1840を増幅小室770の外に吸引する。増幅された結合されていない核酸1840は、好ましくは、矢印2164、2166、2168、2170及び2172がそれぞれ示す通り、チャネル足部760に沿って、その後マイクロ流体力学チャネル752を通り、更にその後試料輸送針174の内部通路1326を通り、そしてまた更にその後管190を通り、ピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である図22A～図22Gを参照する。ここで、図22Aは、図21Eの動作状態に続く動作状態を示し、図22A～図22Gは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B8と動作状態の係合を示す。
図22Aは、矢印2200が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印2202試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V11に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T12に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V11にある流通用針164の尖った端部1310と小室B8の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B8の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T12にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B8の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B8の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル748によって形成される。
図22Aを考慮することで理解できるように、密閉されない試薬栓572が、好ましくはマイクロ流体力学チャネル748に沿って存在する。試薬栓572は、好ましくは、カートリッジ100がPCRサブシステム600に関連して使用されている場合は空であり、単に、試料輸送針174と小室B8の間の流体通路の消極部分を形成する。カートリッジ100に関連してRCA増幅システムが利用され得る本発明の他のあり得る実施形態において、試薬栓572は、乾燥RCA試薬を保存するために使用してもよい。
小室B8は、好ましくは追加の反応液2204を含み、これは、好ましくは、イスラエル国ベイトヘメクリア所在のBiological Industriesから商業的に入手可能な、試料用緩衝液A（DDW中にL-ヒスチジン、1-チオグリセロール）またはDDW（高純度DNase及びRNaseフリー水）等のアンプリコン希釈緩衝液を含む。
図22Bは、矢印2206が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液2204を小室B8から、マイクロ流体力学チャネル748、試料輸送針174及び管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。内部容積1302は、図21Eを参照して上述した通り、試料1204の増幅された核酸1840を既に保持していることが理解される。
図22Bに示す通り、反応液2204は、小室B8から吸引され、矢印2208が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、矢印2210が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内に入り、その後矢印2212が示す通り管190に沿って、そしてその後矢印2214が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
図22Cは、矢印2220が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、反応液2204を試料1204の増幅された核酸1840と一緒に強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由してピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図22Cはまた、矢印2222が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液2204を試料1204の増幅された核酸1840と一緒に、繰り返し置換することと、矢印2224が示す通り管190内で、反応液2204を増幅された核酸1840と一緒に、繰り返し置換することと、矢印2226が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液2204を増幅された核酸1840と一緒に、繰り返し置換することと、矢印2227が示す通りマイクロ流体力学チャネル748内で、反応液2204を増幅された核酸1840と一緒に、繰り返し置換することを示す。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、増幅された核酸1840を反応液2204で希釈するために複数回行われることが理解される。
図22Dは、矢印2228が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液2204が、希釈核酸1840と一緒に、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されることを示す。
実質的に全ての反応液2204が、希釈核酸1840と一緒に、小室B8から吸引されて、矢印2230が示す通りマイクロ流体力学チャネル734を通り、矢印2232が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、その後矢印2234が示す通り管190に沿って、そしてその後、矢印2236が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302に入ることが理解される。
図22Eは、矢印2240が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印2242が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、炭素アレイ出口開口部462と整列するように配置される流通用開口部784を経由して炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは、炭素アレイ440の炭素アレイ入口開口部460と整列するように配置される開口部783において終端をなす、マイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図22Fは、矢印2250が示す通り注射器194のピストン1300をその中間位置まで部分的に下げることによって、表IIにおいて上述した通り、希釈された増幅核酸1840の一部が、炭素アレイ440上に存在するラフィノースの層を洗い落とすために炭素アレイ440上を通過するようにすることを示す。図22Fに示すラフィノースの洗浄ステップは、炭素アレイ440の洗浄要件次第で、希釈された増幅核酸1840のアリコートを使って複数回繰り返されてもよいことが理解される。
図22Fに示す通り、矢印2252が示す通り希釈された増幅核酸1840の一部が注射器194の内部容積1302から流れて、矢印2254が示す通り管190を通って、矢印2256が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、矢印2258が示す通りマイクロ流体力学チャネル782を通って、炭素アレイ440を通って小室B14に入る。炭素アレイ440から小室B14の開口部784と整列するように配置される炭素アレイ出口開口部462を経由する、希釈された増幅核酸1840の一部が通るこの排液路は、図22Fに矢印2259によって示されている。
図22Gは、矢印2260が示す通りピストン1300を更に下げることを示し、このようにして、試料1204の希釈された増幅核酸1840の残留物を強制して、少なくとも部分的に炭素アレイ440に動作するように係合させる。希釈された増幅核酸1840（「アンプリコン」とも呼ばれる）は、炭素アレイ440上の所定位置に付着するようになるが、これは、とりわけ、参照することによりその開示が本明細書に組み込まれる米国特許第5,605,662号、第6,238,624号、第6,303,082号、第6,403,367号、第6,524,517号、第6,960,298号、第7,101,661号、第7,601,493号及び第8,288,155号において詳細に説明されている。
図22Gに示す通り、希釈された増幅核酸1840の残留物は、矢印2262が示す通り注射器194の内部容積1302から流れて、矢印2264が示す通り管190を通って、矢印2266が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、矢印2268が示す通りマイクロ流体力学チャネル782を通って、開口部783及びこれと整列して配置される炭素アレイ入口開口部462を経由して、炭素アレイ440内に入る。
炭素アレイ440に付着するようにならない増幅された核酸1840は、好ましくは、矢印2270が示す通り、小室B14の開口部784と整列して配置される、炭素アレイ出口開口部462を経由して、炭素アレイ440から小室B14内に排液される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図23A及び図23Bを参照する。ここで、図23Aは、図22Gの動作状態に続く動作状態を示し、図23A及び図23Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A4と動作状態の係合を示す。
図23Aは、矢印2300が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2302が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V14に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T14に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V14にある流通用針164の尖った端部1310と小室A4の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室A4の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル636によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T14にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室A4の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室A4の他の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル736によって形成される。
小室A4は、好ましくは追加の反応液2304を含み、これは、好ましくは、試料1204の希釈された増幅核酸1840の特定のものに対して相補的な核酸を含む第1のディスクリミネーター混合液を含む。
図23Bは、矢印2306が示す通りその中間位置までピストン1300を部分的に引き上げることを示し、このようにして、反応液2304を小室A4から、マイクロ流体力学チャネル736、試料輸送針174の内部通路1326及び管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。
図23Bに示す通り、反応液2304は、小室A4から吸引され、矢印2308が示す通りマイクロ流体力学チャネル736を通って、その後矢印2310が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2312が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2314が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である図24A～図24Fを参照する。ここで、図24Aは、図23Bの動作状態に続く動作状態を示し、図24A～図24Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
図24Aは、矢印2400が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2402が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V13に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V13にある流通用針164の尖った端部1310と小室B10の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B10の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B10の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B10の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル748によって形成される。
図24Aを考慮することで理解できるように、密閉されない試薬栓572が、好ましくはマイクロ流体力学チャネル748に沿って存在する。試薬栓572は、好ましくは、カートリッジ100がPCRサブシステム600に関連して使用されている場合は空であり、単に、試料輸送針174と小室B10の間の流体通路の消極部分を形成する。カートリッジ100に関連してRCA増幅システムが利用され得る本発明の他のあり得る実施形態において、試薬栓572は、乾燥RCA試薬を保存するために使用してもよい。
小室B10は、好ましくは追加の反応液2404を含み、これは、好ましくは、ディスクリミネーター混合液希釈用の緩衝液を含む。反応液2404は、好ましくはNaPO4、NaCl、トリトン、pH7.4等の高塩濃度緩衝液（HSB）を含む。
図24Bは、矢印2406が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液2404の一部を小室B10から、マイクロ流体力学チャネル748、試料輸送針174の内部通路1326及び管190を経由して、注射器194のピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引するが、この注射器194の内部容積1302は反応液2304を既に保持している。
図24Bに示す通り、反応液2404は、小室B10から吸引され、矢印2408が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印2410が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2412が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2414が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入り、ここで、反応液2404は、既に存在する反応液2304と合流する。
図24Cは、矢印2420が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、第1のディスクリミネーター混合液とその緩衝液を含む反応液2304及び2404を強制して、管190、試料輸送針174の内部通路1326及びマイクロ流体力学チャネル748を経由して、ピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図24Cはまた、矢印2422が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液2304及び2404を繰り返し置換することと、矢印2424が示す通り管190内で、反応液2304及び2404を繰り返し置換することと、矢印2426が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液2304及び2404を繰り返し置換することと、矢印2427が示す通りマイクロ流体力学チャネル748内で、反応液2304及び2404を繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、反応液2304及び2404を混合して、そうして反応液2304を含む第1のディスクリミネーター混合液を反応液2404を含むディスクリミネーター用緩衝液で希釈するために複数回行われることが理解される。
図24Dは、矢印2428が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液2404で希釈した後の反応液2304が、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されるようにすることを示している。
図24Dに示す通り、既に反応液2404で希釈された反応液2304が、小室B10から吸引され、矢印2430が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印2432が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、その後矢印2434が示す通り管190に沿って、そしてその後矢印2436が示す通り注射器194のピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
図24Eは、矢印2440が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印2442試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、流通用開口部784（図6B）と炭素アレイ出口開口部462を経由して炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは、炭素アレイ440の炭素アレイ入口開口部460に整列して配置される開口部783（図6B）において終端をなす、マイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図24Fは、矢印2444が示す通り注射器194のピストン1300を下げることで、反応液2404による希釈後の反応液2304が強制されて、炭素アレイ440と動作するように係合され、また、より具体的には、炭素アレイ440の所定位置に付着された希釈された増幅核酸1840と係合されるようにすることを示す。希釈された第1のディスクリミネーター混合液中の核酸が希釈された増幅核酸1840と相補的である範囲で、ハイブリダイゼーションが起こる。
図24Fに示す通り、反応液2404による希釈後の反応液2304は、矢印2450が示す通り注射器194の内部容積1302から流れて、矢印2452が示す通り管190を通って、矢印2454が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、矢印2456が示す通りマイクロ流体力学チャネル782を通って、開口部783（図6B）とこれと整列して配置される炭素アレイ入口開口部462を経由して、炭素アレイ440内に入る。
希釈された第1のディスクリミネーター混合液2304に含まれる核酸のうち、希釈された増幅核酸1840と相補的でないものであって、したがって炭素アレイ440に付着されるようにならないものは、好ましくは炭素アレイ440から、矢印2460が示す通り小室B14の開口部784（図6B）と整列して配置される炭素アレイ出口開口部462を経由して、小室B14内に排液される。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図25A及び図25Bを参照する。ここで、図25Aは、図24Fの動作状態に続く動作状態を示し、図25A及び図25Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A5と動作状態の係合を示す。
図25Aは、矢印2500が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2502が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V16に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T16に入る。流体流通用路は、好ましくは流通用針の先端の位置V16にある流通用針164の尖った端部1310と小室A5の間に存在し、この流体流通用路が、好ましくは小室A5の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル636によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T16にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室A5の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室A5の他の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル736によって形成される。
小室A5は、好ましくは追加の反応液2504を含み、これは、好ましくは、試料1204の希釈された増幅核酸1840のうち他の特定のものと相補的である核酸を含む第2のディスクリミネーター混合液を含む。
図25Bは、矢印2506その中間位置までピストン1300を部分的に引き上げることを示し、このようにして、反応液2504を小室A5から、マイクロ流体力学チャネル736、試料輸送針174の内部通路1326及び管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。
図25Bに示す通り、反応液2504は、小室A5から吸引されて、矢印2508が示す通りマイクロ流体力学チャネル736を通って、その後矢印2510が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2512が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2514が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図26A～図26Fを参照する。ここで、図26Aは、図25Bの動作状態に続く動作状態を示し、図26A～図26Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
図26Aは、矢印2600が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2602が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V13に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V13にある流通用針164の尖った端部1310と小室B10の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B10の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B10の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B10の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル748によって形成される。
図26Aを考慮することで理解できるように、密閉されない試薬栓572が、好ましくはマイクロ流体力学チャネル748に沿って存在する。試薬栓572は、好ましくは、カートリッジ100がPCRサブシステム600に関連して使用されている場合は空であり、単に、試料輸送針174と小室B10の間の流体通路の消極部分を形成する。カートリッジ100に関連してRCA増幅システムが利用され得る本発明の他のあり得る実施形態において、試薬栓572は、乾燥RCA試薬を保存するために使用してもよい。
図24Aを参照して上述した通り、小室B10は、好ましくは反応液2404を含み、これは、好ましくはディスクリミネーター混合液希釈用の緩衝液を含む。反応液2404は、好ましくはNaPO4、NaCl、トリトン、pH7.4等の高塩濃度緩衝液（HSB）を含む。
図26Bは、矢印2606が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液2404の追加の部分を小室B10から、試料輸送針174と管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。この内部容積1302は、反応液2504を既に保持している。
図26Bに示す通り、反応液2404は小室B10から吸引され、矢印2608が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印2610が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2612が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2614が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入るが、ここで、反応液2404は、先に存在する反応液2504と合流する。
図26Cは、矢印2620が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、第2のディスクリミネーター混合液とその緩衝液を含む反応液2504及び2404を強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由して、ピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図26Cはまた、矢印2622が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液2504及び2404を繰り返し置換することと、矢印2624が示す通り管190内で、反応液2504及び2404を繰り返し置換することと、矢印2626が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液2504及び2404を繰り返し置換することと、矢印2627が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液2504及び2404を繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、反応液2504及び2404を混合して、そうして反応液2504を含む第2のディスクリミネーター混合液を反応液2404を含むディスクリミネーター用緩衝液で希釈するために複数回行われることが理解される。
図26Dは、矢印2628が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液2404で希釈した後の反応液2504が、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されるようにすることを示している。
図26Dに示す通り、反応液2404及び2504が、小室B10から吸引され、矢印2630が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印2632が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2634が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2636が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
図26Eは、矢印2640が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印2642が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、流通用開口部784（図6B）と炭素アレイ出口462を経由して、炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは炭素アレイ440の入口460において終端をなすマイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図26Fは、矢印2644が示す通り注射器194のピストン1300を下げることで、反応液2504及び2404が強制されて、炭素アレイ440と動作するように係合され、また、より具体的には、炭素アレイ440の所定位置に付着された希釈された増幅核酸1840と合流するようにすることを示す。反応液2504及び2404は、先に存在する反応液2304及び2404を置換し、この置換された反応液2304及び2404は、好ましくは矢印2660が示す通り炭素アレイ440から排液されて、炭素アレイ出口462と流通用開口部784（図6B）を経由して小室B14内に入る。希釈された第2のディスクリミネーター混合液2504中の核酸が希釈された増幅核酸1840と相補的である範囲で、ハイブリダイゼーションが起こる。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図27A及び図27Bを参照する。ここで、図27Aは、図26Fの動作状態に続く動作状態を示し、図27A及び図27Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A6と動作状態の係合を示す。
図27Aは、矢印2700が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2702が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V18に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T18に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V18にある流通用針164の尖った端部1310と小室A6の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室A6の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル636によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T18にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室A6の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室A6の他の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル736によって形成される。
小室A6は、好ましくは追加の反応液2704を含み、これは、好ましくは試料1204の希釈された増幅核酸1840のうち更に他の特定のものと相補的である核酸を含む第3のディスクリミネーター混合液を含む。
図27Bは、矢印2706が示す通りその中間位置までピストン1300を部分的に引き上げることを示し、このようにして、反応液2704を小室A6から、試料輸送針174と管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。
図27Bに示す通り、反応液2704は、小室A6から吸引されて、矢印2708が示す通りマイクロ流体力学チャネル736を通って、その後矢印2710が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2712が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2714が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図28A～図28Fを参照する。ここで、図28Aは、図27Bの動作状態に続く動作状態を示し、図28A～図28Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
図28Aは、矢印2800が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2802が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V13に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V13にある流通用針164の尖った端部1310と小室B10の間に存在し、この流体流通用路が、好ましくは小室B10の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B10の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B10の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
図28Aを考慮することで理解できるように、密閉されない試薬栓572が、好ましくはマイクロ流体力学チャネル748に沿って存在する。試薬栓572は、好ましくは、カートリッジ100がPCRサブシステム600に関連して使用されている場合は空であり、単に、試料輸送針174と小室B10の間の流体通路の消極部分を形成する。カートリッジ100に関連してRCA増幅システムが利用され得る本発明の他のあり得る実施形態において、試薬栓572は、乾燥RCA試薬を保存するために使用してもよい。
図24Aを参照して上述した通り、小室B10は、好ましくは反応液2404を含み、これは、好ましくはディスクリミネーター混合液希釈用の緩衝液を含む。反応液2404は、好ましくは、NaPO4、NaCl、トリトン、pH7.4等の高塩濃度緩衝液（HSB）を含む。
図28Bは、矢印2806が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、反応液2404の更なる部分を小室B10から、試料輸送針174と管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。この小室B10は、反応液2704を既に保持している。
図28Bに示す通り、反応液2404は小室B10から吸引され、矢印2808が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印2810が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2812が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2814が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入るが、ここで、反応液2404は、先に存在する反応液2704と合流する。
図28Cは、矢印2820が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、第3のディスクリミネーター混合液とその緩衝液を含む反応液2704及び2404を強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由してピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図28Cはまた、矢印2822が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液2704及び2404を繰り返し置換することと、矢印2824が示す通り管190内で、反応液2704及び2404を繰り返し置換することと、矢印2826が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液2704及び2404を繰り返し置換することと、矢印2827が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液2704及び2404を繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、反応液2704及び2404を混合して、そうして反応液2704を含む第3のディスクリミネーター混合液を反応液2404を含むディスクリミネーター用緩衝液で希釈するために複数回行われることが理解される。
図28Dは、矢印2828が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液2404で希釈した後の反応液2704が、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されるようにすることを示している。
図28Dに示す通り、反応液2704及び2404が、小室B10から吸引され、矢印2830が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印2832が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2834が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2836が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
図28Eは、矢印2840が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印2842が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入り、流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、流通用開口部784（図6B）と炭素アレイ出口462を経由して、炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは炭素アレイ440の入口460において終端をなすマイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図28Fは、矢印2844が示す通り注射器194のピストン1300を下げることで、反応液2704及び2404が強制されて、炭素アレイ440と動作するように係合され、また、より具体的には、炭素アレイ440の所定位置に付着された希釈された増幅核酸1840と合流するようにすることを示す。反応液2704及び2404は、先に存在する反応液2504及び2404を置換し、この置換された反応液2504及び2404は、好ましくは矢印2860が示す通り炭素アレイ440から排液されて、炭素アレイ出口462と流通用開口部784（図6B）を経由して小室B14内に入る。希釈された第3のディスクリミネーター混合液2704中の核酸が希釈された増幅核酸1840と相補的である範囲で、ハイブリダイゼーションが起こる。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図29A及び図29Bを参照する。ここで、図29Aは、図28Fの動作状態に続く動作状態を示し、図29A及び図29Bは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室A7と動作状態の係合を示す。
図29Aは、矢印2900が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印2902が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V20に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T20に入る。流体流通用路は、好ましくは流通用針の先端の位置V20にある流通用針164の尖った端部1310と小室A7の間に存在し、この流体流通用路が、好ましくは小室A7の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル636によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T20にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室A7の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室A7の他の開口において終端をなすマイクロ流体力学チャネル736によって形成される。
小室A7は、好ましくは追加の反応液2904を含み、これは、好ましくは試料1204の希釈された増幅核酸1840のうちまた更に他の特定のものと相補的である核酸を含む第4のディスクリミネーター混合液を含む。
図29Bは、矢印2906が示す通りその中間位置までピストン1300を部分的に引き上げることを示し、このようにして、反応液2904を小室A7から、試料輸送針174と管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302に吸引する。
図29Bに示す通り、反応液2904は、小室A7から吸引されて、矢印2908が示す通りマイクロ流体力学チャネル736を通って、その後矢印2910が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印2912が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印2914が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図30A～図30Fを参照する。ここで、図30Aは、図29Bの動作状態に続く動作状態を示し、図30A～図30Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B10とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
図30Aは、矢印3000が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印3002が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示す。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V13に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V13にある流通用針164の尖った端部1310と小室B10の間に存在し、この流体流通用路が、好ましくは小室B10の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B10の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B10の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル748によって形成される。
図30Aを考慮することで理解できるように、密閉されない試薬栓572が、好ましくはマイクロ流体力学チャネル748に沿って存在する。試薬栓572は、好ましくは、カートリッジ100がPCRサブシステム600に関連して使用されている場合は空であり、単に、試料輸送針174と小室B10の間の流体通路の消極部分を形成する。カートリッジ100に関連してRCA増幅システムが利用され得る本発明の他のあり得る実施形態において、試薬栓572は、乾燥RCA試薬を保存するために使用してもよい。
図24Aを参照して上述した通り、小室B10は、好ましくは反応液2404を含み、これは、好ましくはディスクリミネーター混合液希釈用の緩衝液を含む。反応液2404は、好ましくは、NaPO4、NaCl、トリトン、pH7.4等の高塩濃度緩衝液（HSB）を含む。
図30Bは、矢印3006が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液2404の更に追加の部分を小室B10から、試料輸送針174と管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302に吸引する。この小室B10は、反応液2904を既に保持している。
図30Bに示す通り、反応液2404は小室B10から吸引され、矢印3008が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印3010が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印3012が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印3014が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入るが、ここで、反応液2404は、先に存在する反応液2904と合流する。
図30Cは、矢印3020が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、第4のディスクリミネーター混合液とその緩衝液を含む反応液2904及び2404を強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由してピストン1300の下方の注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図30Cはまた、矢印3022が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液2904及び2404を繰り返し置換することと、矢印3024が示す通り管190内で、反応液2904及び2404を繰り返し置換することと、矢印3026が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液2904及び2404を繰り返し置換することと、矢印3027が示す通りマイクロ流体力学チャネル734内で、反応液2904及び2404を繰り返し置換することを示している。ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、反応液2904及び2404を混合して、そうして反応液2904を含む第4のディスクリミネーター混合液を反応液2404を含むディスクリミネーター用緩衝液で希釈するために複数回行われることが理解される。
図30Dは、矢印3028が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、反応液2404で希釈した後の反応液2904が、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されるようにすることを示している。
図30Dに示す通り、反応液2904及び2404が、小室B10から吸引され、矢印3030が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通って、その後矢印3032が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印3034が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印3036が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
図30Eは、矢印3040が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印3042が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、流通用開口部784（図6B）と炭素アレイ出口462を経由して、炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは炭素アレイ440の入口460において終端をなすマイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図30Fは、矢印3044が示す通り注射器194のピストン1300を下げることで、反応液2904及び2404が強制されて、炭素アレイ440と動作するように係合され、また、より具体的には、炭素アレイ440の所定位置に付着された希釈された増幅核酸1840と合流するようにすることを示す。反応液2904及び2404は、先に存在する反応液2704及び2404を置換し、この置換された反応液2704及び2404は、好ましくは矢印3060が示す通り炭素アレイ440から排液されて、炭素アレイ出口462と流通用開口部784（図6B）を経由して小室B14内に入る。希釈された第4のディスクリミネーター混合液2904中の核酸が希釈された増幅核酸1840と相補的である範囲で、ハイブリダイゼーションが起こる。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図であ図31A～図31Fを参照する。ここで、図31Aは、図30Fの動作状態に続く動作状態を示し、図31A～図31Fは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B9とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
図31Aは、矢印3100が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印3102が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V12に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T13に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V12にある流通用針164の尖った端部1310と小室B9の間に存在し、この流体流通用路が、好ましくは小室B9の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T15にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B9の間に存在し、この流体輸送路が、好ましくは、試薬栓572経由で小室B9の試薬輸送用開口部556と連通するマイクロ流体力学チャネル748によって形成される。
図31Aを考慮することで理解できるように、密閉されない試薬栓572が、好ましくはマイクロ流体力学チャネル748に沿って存在する。試薬栓572は、好ましくはその中に、第1～第4のディスクリミネーター混合液2304、2504、2704及び2904に含まれる相補的な核酸のうち任意の1以上のものとハイブリダイゼーションする、蛍光染料を結合した核酸を含む乾燥レポーター3103を保存している。炭素アレイ440の所定位置における蛍光染料を検知することは、これらのディスクリミネーターのうちいずれが所定の核酸の標的位置に相補的であるかを示し、このようにして、試料1204に特定の核酸が存在するという表示を提供する。
小室B9は、好ましくは追加の反応液3104を含み、これは、好ましくは、レポーター再構成用緩衝液を含む。反応液3104は、好ましくは、レポーター3103をDDW中で乾燥する場合は高塩濃度緩衝液（HSB）（NaPO4、NaCl、トリトン、pH7.4）を含み、また、レポーター3103をHSB中で乾燥する場合はDDWを含む。
図31Bは、矢印3106が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液3104を小室B9から、試料輸送針174と管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。図31Bに示す通り、反応液3104は、小室B9から吸引されて、矢印3108が示す通りマイクロ流体力学チャネル748と、矢印3109が示す通り乾燥レポーター3103をその上に有する試薬栓572上を通る。反応液3104は、好ましくは、乾燥レポーター3103と接触すると、その少なくとも一部を溶解させる。反応液3104は、レポーター3103の溶解した部分と一緒に、好ましくは、その後矢印3110が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、更にその後矢印3112が示す通り管190に沿って、そしてまた更にその後矢印3114が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引される。
乾燥レポーター3103をその上に有する試薬栓572上を流れる反応液3104の移動は、試薬栓572に関連して反応液3104が通過する経路を簡略化して表現するために、図31Bにかなり簡単な方法で示されていることが理解される。
図31Cは、矢印3120が示す通りピストン1300を繰り返し上げ下げすることを示し、これにより、レポーター再構成用緩衝液を含む反応液3104を強制して、試料輸送針174の内部通路1326を経由して、残りの乾燥レポーター3103をその上に有する試薬栓572を通って、注射器194の内部容積1302に繰り返し入ったり出たりするようにする。
図31Cはまた、矢印3122が示す通り注射器194の内部容積1302内で、反応液3104と溶解したレポーター3103を繰り返し置換することと、矢印3124が示す通り管190内で、反応液3104と溶解したレポーター3103を繰り返し置換することと、矢印3126が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内で、反応液3104と溶解したレポーター3103を繰り返し置換することと、矢印3127が示す通りマイクロ流体力学チャネル748内と試薬栓572上で、反応液3104と溶解したレポーター3103を繰り返し置換することを示している。
ピストン1300の上げ下げは、好ましくは、試薬栓572に含まれる全てのレポーター3103を反応液3104で溶解させることと、反応液3104をその液中に溶解しているレポーター3103と混合することの両方を行うために複数回行われ、これにより、レポーター3103を再構成することが理解される。
図31Dは、矢印3128が示す通り注射器194のピストン1300を引き上げることで、レポーター3113を混合した反応液3104が、少なくともほぼ完全にピストン1300の下の注射器194の内部容積1302内に吸引されるようにすることを示している。
実質的に全ての反応液3104が、レポーター3103と一緒に、小室B9から吸引されて、矢印3130が示す通りマイクロ流体力学チャネル748を通り、その後矢印3132が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通り、矢印3134が示す通りその後管190に沿って、そしてその後、矢印3136が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入ることが理解される。
図31Eは、矢印3140が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印3142が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、炭素アレイ出口開口部462と整列して配置される流通用開口部784（図6B）を経由して、炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは、炭素アレイ440の炭素アレイ入口開口部460と整列して配置される開口部783において終端をなす、マイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図31Fは、矢印3150が示す通り注射器194のピストン1300を下げることを示し、このようにして、反応液3104とレポーター3103を含む再構成されたレポーターを強制して、炭素アレイ入口開口部460を経由して、炭素アレイ440の内部と動作するように係合させ、そして、具体的には、炭素アレイ440の所定位置に付着する第1～第4のディスクリミネーターに含まれる核酸と動作するように係合させる。再構成されたレポーター中の核酸が、第1～第4のディスクリミネーターの1以上の液中の核酸に相補的である範囲で、関係するディスクリミネーターの位置でハイブリダイゼーションが起こる。レポーター3103を混合した反応液3104を含む再構成されたレポーターは、先に存在する反応液2904及び2404を置換し、この置換された反応液2904及び2404は、好ましくは炭素アレイ440から、矢印3151が示す通り炭素アレイ出口開口部462と流通用開口部784（図6B）を経由して、小室B14内に排液される。
図31Fに示す通り、反応液3104とレポーター3103を含む再構成されたレポーターは、矢印3152が示す通り注射器194の内部容積1302から流れて、矢印3154が示す通り管190を通って、矢印3156が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、矢印3158が示す通りマイクロ流体力学チャネル782を通って、そして炭素アレイ入口開口部460を経由して炭素アレイ440内に移動する。
以下、図4A～図11Fのコアアセンブリを含む、図1A～図2において示すもの等のカートリッジの動作における典型的なまた更なるステップを簡略化して示す図である、図32A～図32Dを参照する。ここで、図32Aは、図31Fの動作状態に続く動作状態を示し、図32A～図32Dは、図6A～図6Hのマイクロ流体力学ベース部、及びその小室B13とセンサアレイと動作状態の係合を示す。
図32Aは、矢印3200が示す通り流通用針164を引き上げることと、追加の矢印3202が示す通り試料輸送針174を下げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V19に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T22に入る。流体流通用路が、好ましくは流通用針の先端の位置V19にある流通用針164の尖った端部1310と小室B13の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B13の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T22にある試料輸送針174の尖った端部1312と小室B13の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは小室B13の試薬輸送用開口部556において終端をなすマイクロ流体力学チャネル734によって形成される。
小室B13は、好ましくは追加の反応液3204を含み、これは、好ましくは、低塩緩衝液（LSB）（NaPO4、トリトン、pH7.4）等のセンサ洗浄緩衝液を含む。
図32Bは、矢印3206が示す通りピストン1300を完全に伸ばした位置まで引き上げることを示し、このようにして、反応液3204を小室B13から、マイクロ流体力学チャネル734、試料輸送針174及び管190を経由して、ピストン1300の下にある内部容積1302内に吸引する。
図32Bに示す通り、反応液3204が、小室B13から吸引され、矢印3208が示す通りマイクロ流体力学チャネル734を通って、矢印3210が示す通り試料輸送針174の内部通路1326内に入り、その後矢印3212が示す通り管190に沿って、そしてその後、矢印3214が示す通りピストン1300の下にある内部容積1302内に入る。
図32Cは、矢印3240が示す通り流通用針164を下げることと、追加の矢印3242が示す通り試料輸送針174を引き上げることを示している。流通用針164の中空の尖った端部1310は、好ましくは流通用針の先端の位置V21に入り、試料輸送針174の中空の尖った端部1312は、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21に入る。流体流通用路は、好ましくは流通用針の先端の位置V21にある流通用針164の尖った端部1310と炭素アレイ440の間に存在し、この流体流通用路は、好ましくは小室B14の流通用開口部554において終端をなすマイクロ流体力学チャネル634によって形成され、この小室B14は、好ましくは、順に、炭素アレイ出口開口部462と整列して配置される流通用開口部784（図6B）を経由して、炭素アレイ440に接続される。流体輸送路が、好ましくは試料輸送針の先端の位置T21にある試料輸送針174の尖った端部1312と炭素アレイ440の間に存在し、この流体輸送路は、好ましくは、炭素アレイ440の炭素アレイ入口開口部460と整列して配置される開口部783（図6B）において終端をなす、マイクロ流体力学チャネル782によって形成される。
図32Dは、矢印3250が示す通り注射器194のピストン1300を下げることを示し、このようにして、反応液3204を強制して、炭素アレイ440の内部と動作するように係合させ、これにより、炭素アレイ440を洗浄する。反応液3204が、先に存在する反応液3104を置換し、この置換された反応液3104は、好ましくは、炭素アレイ440から、矢印3251が示す通り炭素アレイ出口開口部462と流通用開口部784（図6B）を経由して、小室B14内に排液される。
図32Dに示す通り、反応液3204は、矢印3252が示す通り注射器194の内部容積1302から流れて、矢印3254が示す通り管190を通って、矢印3256が示す通り試料輸送針174の内部通路1326を通って、矢印3258が示す通りマイクロ流体力学チャネル782を通って、炭素アレイ入口開口部460を経由して、炭素アレイ440内へと移動する。
炭素アレイ440は、図32Dに示す通り、ワンステップで反応液3204の全量で洗浄されてもよく、また、複数のステップにおいて反応液3204のアリコートで洗浄し、そのようなステップ間で、ピストン1300が段階的な増分によって下がるようにしてもよいことが理解される。
炭素アレイ440は、その洗浄後、好ましくは画像化される。
図13Fを参照して上述した試料1204の加熱、磁石1430の動き、及び上述の流通用針及び試料輸送針164及び174とピストン1300は、好ましくは、カートリッジ100の一部ではない、コンピュータ制御された制御装置と機構によって提供されてもよいことが理解される。
また、表I～表II及び図13A～図32Dを参照して説明した小室の内容物は、希釈を要する濃縮流体の形態であるように説明されているが、代替的に、再構成を要する粉体または個体の形態であってもよいことが理解される。
更に、図13A～図32Dを参照して上述した、プロセス全体の様々な段階における、様々な小室、試料輸送針174及び注射器194の中にあることが示される流体の量には尺度を示しておらず、また、実際に存在する流体の量より多くまたは少なく示されていてもよいことが理解される。
本発明は、本明細書中で具体的に説明したものに限定されず、上記記載に接した当業者に思いつき得る先行技術に存在しない上述の特徴の組合せまたは個々の特徴の組合せの両方並びにそれらの均等物および改変を含むことが当業者に理解されるであろう。

Claims (14)

  1. 第1の操作用容積と第2の操作用容積とを少なくとも含む複数の操作用容積を有する、インビトロ診断用カートリッジの作動方法であって、前記方法は、
    前記複数の操作用容積の少なくとも1つから前記複数の操作用容積の他の少なくとも1つに流体溶液を移動させることであって、前記流体溶液を移動させることは、輸送要素を移動させて前記複数の操作用容積の前記少なくともいくつかの内部と連続的に連通させることを含む、前記移動させることと、
    前記複数の操作用容積の少なくとも1つを流通することを含み、
    前記流体溶液を移動させることが、
    前記第1の操作用容積において細胞膜破壊物質の位置を突き止めることと、
    前記第1の操作用容積と連通する中空の針の開口端を突き止めることと、
    前記細胞膜破壊物質の少なくとも一部を前記中空の針内に吸引することと、
    内部に位置する試料を有する前記第2の操作用容積と連通するように前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記試料と前記細胞膜破壊物質の少なくともいくつかを前記中空の針内に繰り返し吸引して前記試料と前記細胞膜破壊物質を前記中空の針から前記第2の操作用容積内に放出して、これにより、前記試料と前記細胞膜破壊物質を混合すること
    を含む、インビトロ診断用カートリッジの作動方法。
  2. 前記移動させることは、前記複数の操作用容積のそれぞれの間の前記輸送要素を通るように前記流体溶液を操作することも含む、請求項1に記載の方法。
  3. 前記流体溶液を移動させることは、細胞物質を含む流体溶液を前記カートリッジ内に取り付けられたマイクロ流体力学PCRアレイに移動させることを含む、請求項1または2に記載の方法。
  4. 前記流体溶液を移動させることは、細胞物質を含む流体溶液を前記マイクロ流体力学PCRアレイから前記カートリッジに関連するセンサアレイに移動させることを含む、請求項3に記載の方法。
  5. 前記複数の操作用容積のいくつかに細胞物質を供給する前に、その中に物質を注入することも含む、請求項1～4のいずれか1項に記載の方法。
  6. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    細胞溶解液と磁気ビーズを含む第3の操作用容積と連通するように前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記試料と前記細胞膜破壊物質に係合させるように前記細胞溶解液と磁気ビーズの少なくとも一部を前記中空の針内に吸引することと、
    前記試料、前記細胞膜破壊物質の少なくともいくつか、前記細胞溶解液及び磁気ビーズを繰り返し前記中空の針内に吸引して、前記試料、前記細胞膜破壊物質の前記少なくともいくつか、前記細胞溶解液及び前記磁気ビーズを前記中空の針から前記第3の操作用容
    積内に放出して、これにより、核酸を前記試料から解放すること
    を含む、請求項1に記載の方法。
  7. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    洗浄緩衝液を含む第4の操作用容積と連通するように前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記洗浄緩衝液の少なくとも一部を前記中空の針内に吸引して、前記磁気ビーズとこれに結合する前記核酸も一緒に係合させることと、
    前記洗浄緩衝液と前記磁気ビーズをこれに結合する前記核酸も一緒に前記中空の針内に繰り返し吸引して、これにより、細胞残屑と結合されていない核酸を前記磁気ビーズから洗い落とすこと
    を含む、請求項6に記載の方法。
  8. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    溶出緩衝液を含む第5の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記溶出緩衝液の少なくとも一部を前記中空の針内に吸引して、前記磁気ビーズとこれに結合する前記核酸も一緒に係合させることと、
    前記溶出緩衝液と前記磁気ビーズとこれに結合する前記核酸も一緒に前記中空の針内に繰り返し吸引して、これにより、前記核酸を前記磁気ビーズとの係合から解放することを含む、請求項7に記載の方法。
  9. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    内部に並置された少なくとも1つの磁石を有する第6の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記少なくとも1つの磁石が前記磁気ビーズを引きつけるように、前記溶出緩衝液と前記磁気ビーズとこれから解放された前記核酸も一緒に前記第6の操作用容積内に移動させることと、
    前記溶出緩衝液を前記核酸と一緒に前記中空の針内に吸引すること
    を含む、請求項8に記載の方法。
  10. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    マイクロ流体力学PCRアレイと連通する第7の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記マイクロ流体力学PCRアレイが、前記核酸を増幅することによって増幅される核酸を生成するように、前記溶出緩衝液と前記核酸を前記マイクロ流体力学PCRアレイ内に移動させることと、
    前記増幅された核酸を前記中空の針内に吸引すること
    希釈緩衝液を含む第8の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記希釈緩衝液を前記中空の針内に吸引して前記増幅された核酸と係合させることと、
    前記希釈緩衝液と前記増幅された核酸を前記中空の針内に繰り返し吸引して、これにより、希釈核酸を生成すること
    を含む、請求項9に記載の方法。
  11. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    センサアレイと連通する第9の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記希釈核酸の少なくとも第1の部分を前記センサアレイ内に移動させて、これにより、前記センサアレイを洗浄することと、
    その後、前記希釈核酸の第2の部分を移動させて前記センサアレイと動作するように係合させること
    を含む、請求項10に記載の方法。
  12. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    濃縮ディスクリミネーターを含む第10の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記濃縮ディスクリミネーターを前記中空の針内に吸引することと、
    ディスクリミネーター用緩衝液を含む第11の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記ディスクリミネーター用緩衝液を前記中空の針内に吸引して、前記濃縮ディスクリミネーターと係合させることと、
    前記ディスクリミネーター用緩衝液と前記濃縮ディスクリミネーターを前記中空の針内に繰り返し吸引して前記ディスクリミネーター用緩衝液と前記濃縮ディスクリミネーターを前記中空の針から前記第11の操作用容積内に放出し、これにより、希釈ディスクリミネーターを生成することと、
    前記希釈ディスクリミネーターを前記中空の針内に吸引することと、
    前記センサアレイと連通する前記第9の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記希釈ディスクリミネーターを移動させて前記センサアレイと動作するように係合させること
    を含む、請求項11に記載の方法。
  13. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    レポーター再構成用緩衝液を含む第12の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記レポーター再構成用緩衝液を前記中空の針内に吸引することと、
    前記レポーター再構成用緩衝液を前記中空の針内に繰り返し吸引して前記レポーター再構成用緩衝液を前記中空の針から乾燥レポーターを含む第13の操作用容積を経由して前記第12の操作用容積内に放出し、これにより、再構成されたレポーターを生成することと、
    前記再構成されたレポーターを前記中空の針内に吸引することと、
    前記センサアレイと連通する前記第9の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記再構成されたレポーターを移動させて前記センサアレイと動作するように係合させること
    を含む、請求項12に記載の方法。
  14. 前記流体溶液を移動させることは、更に、
    アレイ洗浄用緩衝液を含む第14の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記アレイ洗浄用緩衝液を前記中空の針内に吸引することと、
    前記センサアレイと連通する前記第9の操作用容積と連通するように、前記中空の針の前記開口端を移動させることと、
    前記アレイ洗浄用緩衝液を移動させて前記センサアレイと動作するように係合させること
    を含む、請求項13に記載の方法。
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