JP7218323B2 - セリネクソールの多形体 - Google Patents
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Description
本願は、2014年8月15日に出願された米国仮特許出願第62/038069号明細書の優先権を主張する。上記出願の教示全体が参照によって本明細書に援用される。
[1]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態の粒子を含む組成物であって、前記単結晶形態が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ;および
前記粒子が、100ミクロン以下のd(0.9)により特徴付けられる単峰性粒径分布を有する、組成物、
[2]前記単峰性粒径分布が70ミクロン以下のd(0.9)により特徴付けられる、[1]に記載の組成物、
[3]前記結晶形態が、4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[1]または[2]に記載の組成物、
[4]前記結晶形態が、4.4°、19.9°、20.3°、21.3°、22.0°、23.5°、および25.0°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[3]に記載の組成物、
[5]前記結晶形態が、4.4°、13.1°、15.8°、18.2°、19.9°、20.3°、21.3°、22.0°、23.5°、23.7°、25.0°、27.0°、28.3°、および28.5°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[4]に記載の組成物、
[6]前記結晶形態が、図1Aに描写されるものと実質的に一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、[1]または[2]に記載の組成物、
[7]前記結晶形態が、179℃での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによりさらに特徴付けられる、[1]~[6]のいずれか一項に記載の組成物、
[8]前記粒子が、10ミクロン~100ミクロンのd(0.9)により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[7]のいずれか一項に記載の組成物、
[9]前記粒子が、25ミクロン~100ミクロンのd(0.9)により特徴付けられる粒径分布を有する、[8]に記載の組成物、
[10]前記粒子が、60ミクロン~100ミクロンのd(0.9)により特徴付けられる粒径分布を有する、[9]に記載の組成物、
[11]前記粒子が、10ミクロン~70ミクロンのd(0.9)により特徴付けられる粒径分布を有する、[9]に記載の組成物、
[12]前記粒子が、25ミクロン~70ミクロンのd(0.9)により特徴付けられる粒径分布を有する、[9]に記載の組成物、
[13]前記粒子が、60ミクロン~70ミクロンのd(0.9)により特徴付けられる粒径分布を有する、[9]に記載の組成物、
[14]前記粒子が、10ミクロン~35ミクロンのd(0.5)により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[13]のいずれか一項に記載の組成物、
[15]前記粒子が、15ミクロン~30ミクロンのd(0.5)により特徴付けられる粒径分布を有する、[14]に記載の組成物、
[16]前記粒子が、25ミクロン~30ミクロンのd(0.5)により特徴付けられる粒径分布を有する、[15]に記載の組成物、
[17]前記粒子が、5ミクロン以上のd(0.1)により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[16]のいずれか一項に記載の組成物、
[18]前記粒子が、10ミクロンを超えるd(0.1)により特徴付けられる粒径分布を有する、[17]に記載の組成物、
[19]前記粒子が、5ミクロン~15ミクロンのd(0.1)により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[17]のいずれか一項に記載の組成物、
[20]前記粒子が、10ミクロン~15ミクロンのd(0.1)により特徴付けられる粒径分布を有する、[19]に記載の組成物、
[21]前記粒子が正規粒径分布を有する、[1]~[20]のいずれか一項に記載の組成物、
[22]前記粒子が、10以下のd(0.9):d(0.1)比により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[21]のいずれか一項に記載の組成物、
[23]7.5以下のd(0.9):d(0.1)比により特徴付けられる、[22]に記載の組成物、
[24]6以下のd(0.9):d(0.1)比により特徴付けられる、[23]に記載の組成物、
[25]前記粒子が、2~10のd(0.9):d(0.1)比により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[21]のいずれか一項に記載の組成物、
[26]5~7.5のd(0.9):d(0.1)比により特徴付けられる、[25]に記載の組成物、
[27]5~6のd(0.9):d(0.1)比により特徴付けられる、[26]に記載の組成物、
[28]前記粒子が、4.5以下のd(0.9):d(0.5)比により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[27]のいずれか一項に記載の組成物、
[29]3以下のd(0.9):d(0.5)比により特徴付けられる、[28]に記載の組成物、
[30]前記粒子が、1.5~4.5のd(0.9):d(0.5)比により特徴付けられる粒径分布を有する、[1]~[29]のいずれか一項に記載の組成物、
[31]2~3のd(0.9):d(0.5)比により特徴付けられる、[30]に記載の組成物、
[32][1]~[31]のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物、
[33]CRM1活性と関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の[32]に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、
[34]前記疾患が、増殖性疾患、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、眼科疾患、神経変性疾患、異常な組織成長の疾患、食品摂取に関連する疾患、アレルギー性疾患、または呼吸器疾患である、[33]に記載の方法、
[35]前記疾患ががんである、[34]に記載の方法、
[36]創傷治癒を、それを必要とする対象において促進する方法であって、治療有効量の[32]に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法、
[37]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態であって、形態Dであり、かつ3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる単結晶形態、
[38]3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[37]に記載の単結晶形態、
[39]3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、18.3°、19.2°、および21.9°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[38]に記載の単結晶形態、
[40]3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、11.1°、18.3°、19.2°、19.5°、20.6°、および21.9°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[39]に記載の単結晶形態、
[41]図2Aに描写されるものと実質的に一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、[37]に記載の単結晶形態、
[42]構造式Iの前記化合物が溶媒和物の形態である、[37]~[41]のいずれか一項に記載の単結晶形態、
[43]前記溶媒和物がアセトニトリル溶媒和物である、[42]に記載の単結晶形態、
[44]前記溶媒和物が、構造式Iの前記化合物のモル当量あたり約0.5~約1.5モル当量の溶質を含む、[42]または[43]に記載の単結晶形態、
[45]前記溶媒和物が、構造式Iの前記化合物のモル当量あたり約1モル当量の溶質を含む、[44]に記載の単結晶形態、
[46]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態であって、形態Cであり、かつ3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる単結晶形態、
[47]3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[46]に記載の単結晶形態、
[48]3.7°、11.2°、17.7°、12.1°、18.6°、19.7°、21.2°、および22.2°から選択される2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[47]に記載の単結晶形態、
[49]図4Aに描写されるものと実質的に一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、[46]に記載の単結晶形態、
[50]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態であって、形態Bであり、かつ9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる単結晶形態、
[51]9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[50]に記載の単結晶形態、
[52]9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、18.8°、20.2°、および20.8°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[51]に記載の単結晶形態、
[53]8.1°、9.4°、11.1°、13.8°、16.5°、18.3°、18.8°、20.2°、および20.8°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、[52]に記載の単結晶形態、
[54]図3Aに描写されるものと実質的に一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、[50]に記載の単結晶形態、
[55]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、単結晶形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、および単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる、形成することと;
(b)前記スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(c)前記第2のスラリーまたは前記溶液を冷却し、かつ前記第2のスラリーまたは前記溶液に水を加えて、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(d)結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む、方法、
[56]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、単結晶形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、および単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる、形成することと;
(b)前記スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(c)前記第2のスラリーまたは前記溶液に水を加え、かつ前記第2のスラリーまたは前記溶液を冷却して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(d)結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む、方法、
[57]前記固体粒子が、100ミクロン以下のd(0.9)により特徴付けられる単峰性粒径分布を有する、[55]または[56]に記載の方法、
[58]前記固体粒子が、70ミクロン以下のd(0.9)により特徴付けられる単峰性粒径分布を有する、[55]または[56]に記載の方法、
[59]構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の構造式Iの前記化合物の前記単結晶形態の2つ以上を含む混合物が、工程(a)において、イソプロパノールと水との混合物に懸濁される、[55]~[58]のいずれか一項に記載の方法、
[60]イソプロパノールと水との前記混合物中の水に対するイソプロパノールの体積による比が約0.1~約4である、[55]~[59]のいずれか一項に記載の方法、
[61]イソプロパノールと水との前記混合物中の水に対するイソプロパノールの体積による前記比が約1である、[60]に記載の方法、
[62]構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物が、構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物に対して約5~約10重量部の量のイソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁される、[55]~[61]のいずれか一項に記載の方法、
[63]構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物が、構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物に対して約6~約7重量部の量のイソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁される、[55]~[61]のいずれか一項に記載の方法、
[64]前記スラリーが約50℃以下の温度に加熱される、[55]~[63]のいずれか一項に記載の方法、
[65]前記スラリーが約35℃~約70℃の温度に加熱される、[55]~[63]のいずれか一項に記載の方法、
[66]前記スラリーが約35℃~約50℃の温度に加熱される、[65]に記載の方法、
[67]前記スラリーが約65℃~約70℃の温度に加熱される、[66]に記載の方法、
[68]前記第2のスラリーまたは前記溶液が約0℃~約55℃に冷却される、[55]~[67]のいずれか一項に記載の方法、
[69]前記第2のスラリーまたは前記溶液が約0℃~約5℃に冷却される、[68]に記載の方法、
[70]前記第2のスラリーまたは前記溶液が約15℃~約20℃に冷却される、[68]に記載の方法、
[71]前記第2のスラリーまたは前記溶液が約45℃~約50℃に冷却される、[68]に記載の方法、
[72]水が、前記第2のスラリーまたは前記溶液に、構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物に対して約5重量部~約15重量部の量で加えられる、[55]~[71]のいずれか一項に記載の方法、
[73]水が、前記第2のスラリーまたは前記溶液に、構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物に対して約7重量部~約10重量部の量で加えられる、[72]に記載の方法、
[74]水が、前記第2のスラリーまたは前記溶液に、構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物に対して約10重量部の量で加えられる、[73]に記載の方法、
[75]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの単結晶形態B、C、もしくはD、もしくは前記化合物、または構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または
前記の任意の組み合わせと;
結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の単結晶形態Aを調製することと
を含む、方法、
[76]構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、またはDの2つ以上を含む混合物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、またはDの2つ以上を含む混合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、またはDの2つ以上を含む混合物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または
前記の任意の組み合わせ
を含む、[75]に記載の方法、
[77]2つ以上の結晶形態を含む前記混合物が、任意選択で形態Aを含む、[75]または[76]に記載の方法、
[78]前記混合物が、形態B、形態C、または形態Dから選択される2つ以上の結晶形態を含む、[77]に記載の方法、
[79]構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、またはDを加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、またはDを溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、またはDを乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または
前記の任意の組み合わせ
を含む、[75]に記載の方法、
[80]前記単結晶形態が形態Bである、[75]または[79]に記載の方法、
[81]前記単結晶形態が形態Cである、[75]または[79]に記載の方法、
[82]前記単結晶形態が形態Dである、[75]または[79]に記載の方法、
[83]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Dであり、かつ3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
構造式Iの前記化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導することと;
結晶形態Dの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の単結晶形態Dを調製することと
を含む、方法、
[84]単結晶形態Dが溶媒和物の形態である、[83]に記載の方法、
[85]前記溶媒和物がアセトニトリル溶媒和物である、[84]に記載の方法、
[86]前記溶媒系が20体積%を超えるアセトニトリルを含む、[83]または[84]に記載の方法、
[87]前記溶媒系が約40体積%以上のアセトニトリルを含む、[86]に記載の方法、
[88]前記溶媒系が約95体積%以上のアセトニトリルを含む、[87]に記載の方法、
[89]結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導することが、構造式Iの前記化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることにより形成された溶液を冷却することを含む、[83]~[88]のいずれか一項に記載の方法、
[90]構造式Iの化合物を調製する方法であって:
トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
の化合物と、構造式III:
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成することと;
前記反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの前記化合物を含む混合物を与えることと;
前記混合物から構造式Iの前記化合物を単離することと
を含む方法、
[91]前記トリアルキルアミンがジイソプロピルエチルアミンである、[90]に記載の方法、
[92]前記反応混合物を約-50℃~約-15℃に冷却することを含む、[90]または[91]に記載の方法、
[93]前記反応混合物を約-25℃~約-20℃に冷却することを含む、[92]に記載の方法、
[94]前記混合物から構造式Iの前記化合物を単離することが、水性のクエンチ溶液を、構造式Iの前記化合物を含む前記混合物に加えることと、前記生じたクエンチされた反応混合物の抽出型後処理を実施することとを含む、[90]~[93]のいずれか一項に記載の方法、
[95]前記水性クエンチ溶液が水であり、および前記抽出型後処理が、前記クエンチされた反応混合物を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄することを含む、[94]に記載の方法、
[96]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
の化合物と、構造式III:
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成することと;
(b)前記反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの前記化合物を含む混合物を与えることと;
(d)前記混合物から構造式Iの前記化合物を単離することと;
(e)構造式Iの前記単離された化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
(f)構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの前記固体粒子を単離して、構造式Iの前記化合物の単結晶形態D、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ることと;
(g)単結晶形態D、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または単結晶形態D、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または単結晶形態D、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または前記の任意の組み合わせと;
(h)結晶形態Aの前記粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の単結晶形態Aを調製することと
を含む、方法、
[97]構造式I:
により表される化合物の単結晶形態を調製する方法であって、前記単結晶形態が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
の化合物と、構造式III:
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成することと;
(b)前記反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの前記化合物を含む混合物を与えることと;
(d)前記混合物から構造式Iの前記化合物を単離することと;
(e)構造式Iの前記単離された化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
(f)構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの前記固体粒子、あるいは構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を単離して、構造式Iの前記化合物の単結晶形態D、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ることと;
(g)単結晶形態D、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの前記化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することと;
(h)前記スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(i)前記第2のスラリーまたは前記溶液を冷却し、かつ前記第2のスラリーまたは前記溶液に水を加えて、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(j)結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の単結晶形態Aを調製することと
を含む、方法
に関する。
結晶形態A、結晶形態B、結晶形態C、および結晶形態Dと称される構造式Iの化合物の結晶形態が本明細書において提供される。
構造式Iの化合物の単結晶形態(例えば、形態A、B、C、またはD)の粒子(例えば、固体粒子)を含む組成物であって、代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、組成物中の単結晶形態の特性および代替的な特性が第1~第4の実施形態に関して上述された通りである、組成物も本明細書において提供される。
本明細書に記載される単結晶形態(例えば、形態A、B、C、またはD)または組成物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も本明細書において提供される。組成物は、構造式Iの化合物の単結晶形態(例えば、形態A、B、C、またはD)の粒子を含む。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態の特性および代替的な特性は、第1~第4の実施形態に関して上述された通りである
本明細書に記載される医薬組成物および化合物は、一般にCRM1の阻害に有用であり、したがって、CRM1の活性と関連する1つ以上の疾患の治療に有用である。そのため、特定の実施形態において、本発明は、CRM1活性と関連する疾患を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。構造式Iの化合物もしくはその(単)結晶形態、その医薬組成物、または前記の組み合わせを、例えば、インビトロまたはエクスビボの培養されている細胞に、または例えばインビボで対象に投与して、本明細書で以下に記載される疾患を含む種々の疾患を治療、予防、かつ/または診断することもできる。
本明細書に記載される医薬組成物または化合物は、新生物疾患を治療するのに使用し得る。「新生物障害」は、例えば増殖性細胞成長によって特徴付けられる異常な状態または病状などの、自律的増殖または複製能力を有する細胞によって特徴付けられる、疾病または障害である。例示的な新生物障害としては、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳、卵巣、および肝臓起源の腫瘍などのがん腫、肉腫、転移性障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫およびその他の悪性形質細胞などの障害造血性新生物障害、および転移性腫瘍が挙げられる。蔓延しているがんとしては、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓、および膵臓がんが挙げられる。化合物による治療は、例えば細胞増殖低下、腫瘤量低下など、新生物障害の少なくとも1つの症状を改善するのに効果的な量で実施し得る。
いくつかの実施形態において、(例えば、本明細書に記載される医薬組成物中の)構造式Iの化合物またはその(単)結晶形態は、追加の「第2の」治療剤または治療と共に投与される。第2の治療剤の選択は、示される疾患または病状を治療する単独療法に典型的に使用される任意の薬剤からなされ得る。本明細書の用法では、用語「共に投与される」および関連用語は、本発明による治療剤の同時または連続的な投与を指す。例えば、構造式Iの化合物は、別の単位剤形で別の治療剤と共に同時または連続的に投与でき、単一の単位剤形で共に投与もできる。したがって、本発明は、構造式Iの化合物(例えば、構造式Iの化合物の結晶形態または単結晶形態)、追加の治療剤、および薬学的に許容可能な担体を含む単一の単位剤形を提供する。
いくつかの実施形態において、(例えば、本明細書に開示される医薬組成物における)構造式Iの化合物またはその(単)結晶形態は、追加のがん治療と共に投与される。典型的な追加のがん治療には、例えば:化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、およびホルモン療法、エピジェネティック療法、プロテオソーム阻害剤、および抗血管新生療法がある。これらの治療のそれぞれの例は以下に与えられる。本明細書の用法では、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明による治療剤の同時または連続的な投与を指す。例えば、構造式Iの化合物は、別の治療剤と別の単位剤形で同時または連続的に投与でき、単一の単位剤形で共に投与もできる。したがって、本発明は、構造式Iの化合物(例えば、構造式Iの化合物の結晶形態または単結晶形態)、追加の治療剤、および薬学的に許容可能な担体を含む単一の単位剤形を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、化学療法と共に同時投与される。化学療法は、がん細胞を破壊する薬剤によるがんの治療法である。「化学療法」は、通常は標的療法とは対照的に、一般に急速に分裂する細胞に影響を及ぼす細胞毒性薬を指す。化学療法薬は、例えばDNAの複製または新たに形成された染色体の分離などの細胞分裂を、様々な可能な様式で妨げる。化学療法のほとんどの形態は、急速に分裂する全ての細胞を標的とし、がん細胞に特異的ではないが、DNA損傷を多くのがん細胞が修復できないのに対して、正常細胞は一般に修復できることから、ある程度の特異性が得られることもある。
標的療法は、がん細胞の無秩序なタンパク質に対して特異的な、作用薬の使用からなる。小分子標的療法剤は、一般にがん細胞内の変異した、過剰発現した、またはさもなければ重要な、タンパク質の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ、エロロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤もまた挙げられる。モノクローナル抗体療法は、治療薬が、がん細胞表面タンパク質に特異的に結合する抗体である、別のストラテジーである。例としては、典型的に乳がんで使用される、抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))と、典型的に多様なB細胞悪性腫瘍で使用される、抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブとが挙げられる。その他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と組み合わせて、標的療法を使用し得る。例えば、Gleevec(Vignariand Wang 2001)。
本明細書に記載される医薬組成物および方法は、血管新生関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。血管新生と関連付けられている疾患としては、がん、心血管疾患、および黄斑変性が挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物および方法は、エピジェネティックス関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。エピジェネティックスは、根本的なDNA配列の変化以外の機構によって引き起こされる、表現型または遺伝子発現における遺伝性変化の研究である。真核生物学におけるエピジェネティックなの変化の一例は、細胞分化過程である。形態形成中に、幹細胞は様々な胚細胞系になり、それは次に完全に分化した細胞になる。換言すれば、単一受精卵細胞は、分裂を続ける間に、ニューロン、筋肉細胞、上皮、血管などをはじめとする、多数の細胞型に変化する。これは、その他の遺伝子を抑制する一方で、いくつかの遺伝子を活性化することで、そうなる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、免疫療法と共に投与される。がん免疫療法は、患者自身の免疫系が腫瘍と闘うよう誘導するようにデザインされた、治療ストラテジーの多様なセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせる現代的な方法としては、表在性膀胱がんのための膀胱内BCG免疫療法、前立腺がんワクチンであるプロベンジ、および腎細胞がんおよび黒色腫患者において、免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ホルモン療法と共に投与される。ある種のがんの増殖は、特定のホルモンを提供するか、または遮断することによって抑制し得る。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、特定タイプの乳がんおよび前立腺がん、ならびに特定のレチノイド/レチノイン酸に応答する特定タイプの白血病が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンを除去またはブロックすることは、往々にして重要な追加治療である。特定のがんでは、プロゲストーゲンなどのホルモン作動薬の投与が、治療的に有益なこともある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と組み合わせて、ホルモン療法剤を使用し得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、特にヒトおよびその他の哺乳類において、炎症関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、炎症の発生前、発生時、または発生後に投与してもよい。予防的に使用される場合、医薬組成物は、好ましくは、あらゆる炎症応答または症状に先立って提供される。医薬組成物の投与は、炎症性応答または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症状態としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症(spondouloarthropathies)、その他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、様々な血管炎(例えば巨細胞性動脈炎、ANCA+血管炎)、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病(例えばインスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病)、月経痙攣、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵臓炎(pancreatis)(急性または慢性)、多臓器損傷症候群(例えば敗血症または外傷に続発する)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、再灌流傷害(例えば心肺のバイパスまたは腎臓透析に起因する)、急性糸球体腎炎、熱的傷害(すなわち日光皮膚炎)、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、および/またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症状態としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症(schleroderma)、乾癬、および急性炎症性要素を伴う皮膚病が挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物は、特にヒトおよびその他の哺乳類において、ウイルス感染症関連疾患または障害を治療または予防するのに使用してもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、ウイルス感染症の発生前、発生時、または発生後に投与してもよい。予防的に使用される場合、医薬組成物は、好ましくは、あらゆるウイルス感染症またはその症状に先立って提供される。
本明細書に記載される医薬組成物は、眼科(ophthamology)疾患を治療しまたは予防するのに使用してもよい。例示的な眼科(ophthamology)障害としては、黄斑浮腫(糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫)、加齢性湿潤および乾燥型黄斑変性、加齢性円板状黄斑変性(aged disciform macular degeneration)、嚢胞状黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜離脱、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に付随する眼疾患、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病(高安病)、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞不全症、および白内障が挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物を使用して、神経変性疾患を治療または予防できる。神経変性は、神経細胞の死をはじめとする、神経細胞の構造または機能の進行性喪失を示す、包括的用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病をはじめとする多数の神経変性疾患は、神経変性過程の結果として発生する。研究が進むにつれて、細胞内レベルでこれらの疾患を互いに関連付ける、多数の類似性が現れた。これらの類似性の発見は、多数の疾患を同時に改善し得る治療法の進歩に対する希望を提供する。異なる神経変性障害の間には、非定型タンパク質アセンブリーならびに誘導細胞死をはじめとする、多数の類似点がある。
創傷は、細胞または組織損傷によって特徴付けられる病状の一種である。創傷治癒は、至適には、組織の完全性と機能の修復をもたらす動的過程である。創傷治癒過程は、3つの重複する段階からなる。第1段階は、恒常性維持、血小板凝集、および脱顆粒によって特徴付けられる炎症期である。最初の応答としての血小板は、複数の成長因子を放出して、免疫細胞、上皮細胞、および内皮細胞を動員する。炎症期は、典型的に0~5日間にわたって起きる。創傷治癒の第2段階は、その間にマクロファージおよび顆粒球が創傷に侵入する、増殖期である。浸潤性線維芽細胞は、コラーゲンを産生し始める。この時期の原則的特徴は、上皮化、血管新生、肉芽組織形成、およびコラーゲン産生である。増殖期は、典型的に3~14日間にわたって起きる。第3段階は、マトリックス形成が起きる再構築期である。線維芽細胞、上皮細胞、および内皮細胞は、再構築のために、コラーゲンおよびコラゲナーゼ、ならびにマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を産生し続ける。コラーゲン架橋が生じて、創傷を収縮させる。再構築期は、典型的に7日目~1年間にわたって起きる。
本明細書に記載される医薬組成物はまた、拡張型心筋症、肥大性心筋症、拘束性心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、およびその他の腎障害をはじめとする、異常組織増殖および線維症障害を治療するのにも使用してもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、放射線増感剤として有用である。したがって本明細書に記載される医薬組成物は、放射線療法と組み合わせて投与し得る。放射線療法は、腫瘍を縮小させて、悪性細胞を殺滅するための、高エネルギー照射(例えばX線、ガンマ線、荷電粒子)の医学的使用であり、一般にがん治療法の一部として使用される。放射線療法は、それらのDNAを損傷することで悪性細胞を殺滅する。
セリネクソールの結晶形態(例えば、単結晶形態Aおよび単結晶形態Dなどの単結晶形態)を調製する合成方法も本明細書において提供される。
(a)構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、単結晶形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、および単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる、形成することと;
(b)スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(c)第2のスラリーまたは溶液を冷却し、かつ第2のスラリーまたは溶液に水を加えて、それにより構造式Iの化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(d)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態Aならびに単結晶形態B、C、およびDの特性および代替的な特性は、それぞれ第1および第2の実施形態に関して上述された通りである。d(0.9)、d(0.5)、およびd(0.1)、ならびにその比の値および代替的な値、ならびに単結晶形態Aの粒子の粒径分布の特性(例えば、単峰性、正規)は、そのいずれかの態様の第5の実施形態に記載された通りである。
(a)構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、単結晶形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、および単結晶形態Bは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる、形成することと;
(b)スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(c)第2のスラリーまたは溶液に水を加え、かつ第2のスラリーまたは溶液を冷却して、それにより構造式Iの化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(d)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態Aならびに単結晶形態B、C、およびDの特性および代替的な特性は、それぞれ第1および第2の実施形態に関して上述された通りである。d(0.9)、d(0.5)、およびd(0.1)、ならびにその比の値および代替的な値、ならびに単結晶形態Aの粒子の粒径分布の特性(例えば、単峰性、正規)は、そのいずれかの態様の第5の実施形態に記載された通りである。
構造式Iの化合物の2つ以上の結晶形態を含む混合物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの化合物の2つ以上の結晶形態を含む混合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの化合物の2つ以上の結晶形態を含む混合物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または
前記の任意の組み合わせ
を含む。
構造式Iの化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
構造式Iの化合物の結晶形態D、または構造式Iの化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子の形成を誘導することと;
構造式Iの結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの化合物の構造式Iの化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を調製することと
を含む。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態Dの特性および代替的な特性は、第2の実施形態に関して上述された通りである。
トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
混合物から構造式Iの化合物を単離することと
を含む。
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
(b)反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
(d)混合物から構造式Iの化合物を単離することと;
(e)単離された構造式Iの化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
(f)構造式Iの化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの固体粒子を単離して、構造式Iの化合物の単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ること。単結晶形態Bは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる;
(g)単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の2つ以上の単結晶形態を含む混合物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、またはDの2つ以上を含む混合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または前記の任意の組み合わせと;
(h)結晶形態Aの粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aを調製することと
を含む。工程の条件および代替的な条件は、第9、第10、および第11の実施形態、または前記のいずれかの態様に見出すことができる。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態A、ならびに単結晶形態B、C、およびDの特性および代替的な特性は、他の実施形態に関して上述された通りである。
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
(b)反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
(d)構造式Iの化合物を含む反応混合物の溶媒を、アセトニトリルを含む溶媒系と替えることと;
(e)構造式Iの化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの固体粒子を単離して、構造式Iの化合物の単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ること。単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる;
(f)単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の2つ以上の単結晶形態B、C、またはDを含む混合物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または前記の任意の組み合わせと;
(g)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aを調製することと
を含む。工程の条件および代替的な条件は、第9、第10、および第11の実施形態、または前記のいずれかの態様に見出すことができる。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態Aならびに単結晶形態B、C、およびDの特性および代替的な特性は、他の実施形態に関して上述された通りである。
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
(b)反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
(d)混合物から構造式Iの化合物を単離することと;
(e)単離された構造式Iの化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
(f)構造式Iの化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの固体粒子を単離して、構造式Iの化合物の単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ること。単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる;
(g)構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはD、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することと;
(h)スラリーを、約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(i)第2のスラリーまたは溶液を冷却し、かつ第2のスラリーまたは溶液に水を加えて、それにより構造式Iの化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(j)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む。
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
(b)反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
(d)構造式Iの化合物を含む反応混合物の溶媒を、アセトニトリルを含む溶媒系と替えることと;
(e)構造式Iの化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの固体粒子を単離して、構造式Iの化合物の単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ること。単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる;
(f)単結晶形態D、または構造式Iの化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することと;
(g)スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(h)第2のスラリーまたは溶液を冷却し、かつ第2のスラリーまたは溶液に水を加えて、それにより構造式Iの化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(i)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む。
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
(b)反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
(d)混合物から構造式Iの化合物を単離することと;
(e)単離された構造式Iの化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることと;
(f)構造式Iの化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの固体粒子を単離して、構造式Iの化合物の単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ること。単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる;
(g)単結晶形態D、または構造式Iの化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することと;
(h)スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(i)第2のスラリーまたは溶液に水を加え、かつ第2のスラリーまたは溶液を冷却して、それにより構造式Iの化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(j)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む。工程の条件および代替的な条件は、第7、第8、第10、および第11の実施形態、または前記のいずれかの態様に見出すことができる。代替的なXRPD、DSCおよび/またはTGA特性を含む、単結晶形態Aおよび単結晶形態Dの特性および代替的な特性は、それぞれ第1および第2の実施形態に関して上述された通りである。
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
(b)反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却することと;
(c)反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの化合物を含む混合物を与えることと;
(d)構造式Iの化合物を含む反応混合物の溶媒を、アセトニトリルを含む溶媒系と替えることと;
(e)構造式Iの化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの固体粒子を単離して、構造式Iの化合物の単結晶形態D、または構造式Iの単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の単結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物の固体粒子を得ることであって、単結晶形態Dは、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、形態Bは、9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、および18.8°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、得ること。単結晶形態Cは、3.7°、11.2°、12.1°、および18.6°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線回折ピークにより特徴付けられる;
(f)単結晶形態D、または構造式Iの化合物の単結晶形態BもしくはC、または構造式Iの化合物の結晶形態B、C、もしくはDの2つ以上を含む混合物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成することと;
(g)スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成することと;
(h)第2のスラリーまたは溶液に水を加え、かつ第2のスラリーまたは溶液を冷却して、それにより構造式Iの化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成することと;
(i)結晶形態Aの固体粒子を単離して、それにより構造式Iの化合物の単結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製することと
を含む。
セリネクソールのアセトニトリル溶媒和物を、実施例6に従って調製した。
セリネクソールのアセトニトリル溶媒和物(形態D)を、実施例6に記載の手順に従って調製した。
セリネクソールのアセトニトリル溶媒和物(形態D)を、実施例6に記載の手順に従って調製した。
反応器に、KG1(1Kg、1.0当量)、KJ8(0.439Kg、1.4当量)およびMeTHF(7L、KG1に対して7部)を窒素下で入れた。ジイソプロピルエチルアミン(0.902Kg、KG1に対して2.45当量)を、MeTHFですすぎながら-20℃~-25℃で反応混合物に加えた。次いで、温度を-20℃~-25℃に保ちながら、MeTHFのすすぎと共に、酢酸エチル中の50%のT3P(登録商標)(2.174Kg、KG1に対して1.2当量)を反応混合物に入れた。添加完了後、反応混合物を短時間撹拌し、次いで20℃~25℃に温めた。完了すると、反応混合物を、最初に水(5L、KG1に対して5部)で洗浄し、次いで希ブライン(5L、KG1に対して5部)で洗浄した。有機層を真空蒸留により5Lの体積(KG1に対して5部)に濃縮し、およそ40℃のアセトニトリル(15L、KG1に対して15部)で希釈し、再び濃縮した(5L、KG1に対して5部)。アセトニトリルへの溶媒交換の後、次いで、反応混合物をおよそ60℃に加熱し、透明な溶液を得た。次いで、反応混合物をゆっくりと0~5℃に冷却し、短時間保ち、濾過した。フィルターケーキを冷アセトニトリル(2L、KG1に対して5部)で洗浄し、次いで、フィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、セリネクソールのアセトニトリル溶媒和物(形態D)をわずかに灰白色の固体として与えた。
セリネクソールの包括的な多形評価を、セリネクソールの溶解度に基づいて、様々な異なる溶媒、溶媒混合物で、およびいくつかの実験条件下で実施した。セリネクソールセリネクソールセリネクソールの3種の無水多形体を、XRPD調査により観察し、形態A、形態Bおよび形態Cと呼んだ。形態Aは、高結晶性で、177℃の融点を有する高温融解形態であり、25℃/97%相対湿度(RH)および40℃/75%RHに4週間曝露された場合、物理化学的な観点から安定であることが観察された。形態Dと呼ばれるセリネクソールの溶媒和された形態も、アセトニトリル中で観察した。競合スラリー実験(Competitive Slurry Experiment)により、調査した条件下で形態Aが安定な無水形態であることを確認したが、アセトニトリル中は例外であり、その場合溶媒和物形成が観察された。アセトニトリル中において、50℃未満では形態Dのみが観察され、50℃では形態Aと形態Dとの両方が観察され、55℃では、形態Aが観察されることもさらに見出された。
X線粉末回折(XRPD)
Bruker AXS C2 GADDS:XRPDパターンを、Cu Kα線(40kV、40mA)、自動化XYZステージ、自動試料位置調整のためのレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar 2次元面検出器を利用して、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集した。X線光学部品は、0.3mmのピンホールコリメーターと組み合わせた単一のGoebel多層膜ミラーからなる。毎週の性能チェックを、認定された標準NIST 1976コランダム(平板)を使用して実施する。
・角度範囲:2~42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5秒/ステップ
Mettler TGA/SDTA 851e。TGAデータは、34ポジションオートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。認定されたインジウムを利用して、装置を温度較正した。5~30mgの各試料を、事前に秤量したアルミニウムるつぼに入れ、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。50ml/分の窒素パージを試料上に維持した。装置制御およびデータ分析のソフトウェアはSTARe v9.20であった。
純度分析を、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1(またはSR2)を利用して、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステムで、下記の通り実施した。
セリネクソールセリネクソールセリネクソールの多形評価は、形態Aで実施した溶解度評価を含んでいた。実施例1に記載のプロセスに従って調製した約20mgのセリネクソールセリネクソールセリネクソールをバイアルに量り入れ、溶解度を、30種の溶媒および溶媒混合物中で、50℃で目視評価した。各溶媒添加後に、試料を、10分間50℃で激しく撹拌してから、各評価をした;次いで、試料を室温に(RT)放冷してから、第2の評価を室温で実施した。完全に溶解した試料/条件を可溶性と称し、部分的な溶解性の徴候(薄くなること、明らかに減った固体)を示した試料を部分的可溶性(PS)と称し、溶解性の目視の徴候を欠く条件を不溶性と称した。3種のさらなる溶解度評価を、IPA:水、MeCN:水、およびMTBE:ヘプタン混合物で実施した。備考:溶解度を、使用した異なる溶媒で、5および100体積内で評価した。1体積(μLで表す)は、評価に使用した試料のmgに等しい(例えば、20mgの試料では、1体積は20μLに等しい)。
溶解度評価の間に生じた試料を以下の通り処理した。
・得られた透明な溶液を、5℃での冷却および最終的に-20℃での冷却のために少なくとも12時間配置した(-20℃工程を導入し、または5℃の結果および溶媒の性質に依存しない)。-20℃で透明な溶液であると分かった試料を、バイアルのセプタム中で25ゲージのシリンジニードルを使用した室温のゆっくりとした蒸発のために配置した。
・溶解度評価の最後に関連する溶媒系の100体積中に観察される固体懸濁液を、室温~50℃の8日間の熟成サイクリングのために配置した(サイクリング室温で4時間;50℃で4時間)。熟成後、固体を回収し、上清をゆっくりとした蒸発のために配置した。
これらのプロセスにより得られた固体を全てXRPDにより分析した。
競合スラリー実験において、およそ1:1の形態Aと形態Cとの混合物を調製した。次いで、混合物を、形態Bの種晶(形態Aと形態Cとの混合物の重量の約5%)と共に撹拌した。生成した系を、アセトニトリル、酢酸エチル、30%IPA:70%水、および30%エタノール:70%水中で、5℃、25℃、および50℃で撹拌しながら熟成させた。異なる2つの時点:72時間および1週間で、系をXRPDにより分析した。
セリネクソールの試料の分析のための粒径方法を開発し、セリネクソールのいくつかの試料を、開発した方法を利用して分析した。
偏光顕微鏡法
偏光顕微鏡法を、Spot Insightカラーカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡を使用して実施した。クロスポーラー光(Crossed-polarized light)を、一次赤色補償板(first order red compensator)と共に使用した。種々の対物レンズを使用して試料を観察した。Spot Advancedソフトウェア(v.4.5.9)を利用して画像を周囲温度で取得した。ミクロンバーを画像に加えて、粒子の整粒を推定することを補助した。
Hydro2000μP分散ユニットを備えたMalvern Instruments MS2000を利用して粒径データを取得した。Mastersizer 2000 v 5.60ソフトウェアを利用し、体積系の測定値を使用して、データを収集および分析した。NISTトレーサブルガラスビーズを標準試料として使用した。
鉱油に分散させたロット番号1305365のセリネクソール(実施例1に記載)の顕微鏡写真を収集して、試料のモルホロジーを決定して、試料が集塊していたかどうかを決定し、かつ粒子の大きさの初期の推定値を得た。分析の間の観察と得られた画像との両方に基づくと、試料は、主として長さが10~100μmであるブレードおよび針状粒子から構成され、一部はより小さく、不規則な形状の粒子および一部は鉱油に容易に分散される長さが200~300μmの集塊であった。種々の分散剤に懸濁している試料の後の観察結果は、より大きい集塊を示したが、これらはやはり容易に分散された。表2はこれらの観察結果をまとめるものである。
粒径の分析に利用した方法条件の詳細を以下に列記する。
試料屈折率:1.596
試料吸収:0.001
分散剤:Isopar G中0.1%(w/v)レシチン
分散剤屈折率:1.42
ポンプスピード:2100rpm
再循環時間:2分
試料測定時間:30秒
バックグラウンド測定時間:30秒
モデル:汎用
感度:通常
粒子形状:不規則
式Iの化合物の調製の新たなプロセスを開発した。新たなプロセスは、KG1とヒドラジニルピラジン(KJ8)とのT3P(登録商標)媒介性カップリングを利用して、国際公開第2013/019548号パンフレットに記載のものなどのセリネクソールを調製するが、反応設計に変更点を取り入れている。とりわけ、不安定で活性のあるT3P(登録商標)エステルをインサイチュで発生させる本明細書に記載されるプロセスは、国際公開第2013/019548号パンフレットに記載の式Iの化合物の調製プロセスより優れた以下の利点の1つ以上をもたらし得る:
・KH8の二重結合の異性化の減少;
・3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(KF9)などの副生成物の生産の減少;
・純度の上昇;および
・収率の上昇。
活性化されたエステルを一時的に発生させることを目的とした一連の実験を実施した。これらの実験を表5にまとめる。最初に、T3P(登録商標)への原料の添加様式を維持したが、その後、KJ8とT3P(登録商標)との反応の速度が、KG1のT3P(登録商標)エステルの形成(および恐らくはクエンチ)の速度より重要性が低いことが観察されたときに原料添加の順序を逆転させた。先に議論されたKG1とKJ8との間のカップリングの生成物の特性の改善に加え、KG1と、KJ8と、DIPEAとの混合物へのT3P(登録商標)の添加は、大幅に単純化されたリアクターフローおよび形成したKG1のT3P(登録商標)活性化エステルを非常に注意深く取り扱う必要性を与えた。T3P(登録商標)を最後に加えることは、添加速度をはるかに良好に制御することも可能にし、活性化されたエステルを可能な限り迅速に移す(より大きいスケールでは、はるかに困難で潜在的に危険な作業である)必要性を回避した。調製および移動の必要のある溶液の数を減少させたため、プロセスの体積も減少できた。
Claims (21)
- 3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態の物。
- 3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、18.3°、19.2°、および21.9°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項2に記載の結晶形態の物。
- 3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、11.1°、18.3°、19.2°、19.5°、20.6°、および21.9°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項3に記載の結晶形態の物。
- 3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、11.1°、13.1°、18.3°、19.2°、19.5°、20.4°、20.6°、21.9°、22.3°、22.5°、23.9°、24.4°、26.8°、28.9°、29.3°、29.5°、30.1°、31.9°、32.5°、33.1°、33.7°、38.1°、および41.3°の2θ角のX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形態の物。
- 前記溶媒和物が、構造式Iの前記化合物のモル当量あたり約0.5~約1.5モル当量の溶質を含む、請求項1に記載の結晶形態の物。
- 前記溶媒和物が、構造式Iの前記化合物のモル当量あたり約1モル当量の溶質を含む、請求項6に記載の結晶形態の物。
- 構造式I:
により表される化合物の結晶形態の物を調製する方法であって、前記結晶形態の物が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成すること、ここで結晶形態Dの物は、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物がアセトニトリル溶媒和物の形態である;
(b)前記スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成すること;
(c)前記第2のスラリーまたは前記溶液を冷却し、かつ前記第2のスラリーまたは前記溶液に水を加えて、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成すること;ならびに
(d)結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製すること
を含む、方法。 - 構造式I:
により表される化合物の結晶形態の物を調製する方法であって、前記結晶形態の物が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成すること、ここで結晶形態Dの物は、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物がアセトニトリル溶媒和物の形態である;
(b)前記スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成すること;
(c)前記第2のスラリーまたは前記溶液に水を加え、かつ前記第2のスラリーまたは前記溶液を冷却して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成すること;ならびに
(d)結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの粒子を含む組成物を調製すること
を含む、方法。 - イソプロパノールと水との前記混合物中の水に対するイソプロパノールの体積による比が約0.1~約4である、請求項8~9のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物が、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物に対して約5~約10重量部の量のイソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁される、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スラリーが約35℃~約70℃の温度に加熱される、請求項8~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のスラリーまたは前記溶液が約0℃~約55℃に冷却される、請求項8~12のいずれか一項に記載の方法。
- 水が、前記第2のスラリーまたは前記溶液に、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物に対して約5重量部~約15重量部の量で加えられる、請求項8~13のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式I:
により表される化合物の結晶形態の物を調製する方法であって、前記結晶形態の物が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの結晶形態Dの物、もしくは前記化合物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または
構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または
前記の任意の組み合わせ;および
結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの物を調製すること
を含み、結晶形態Dの物は、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物がアセトニトリル溶媒和物の形態である、方法。 - 構造式I:
により表される化合物の結晶形態の物を調製する方法であって、前記結晶形態の物が形態Dであり、かつ3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物がアセトニトリル溶媒和物の形態であり、前記方法が、
構造式Iの前記化合物を、20体積%を超えるアセトニトリルを含む溶媒系に溶解させること;
構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導すること、ここで、溶媒系の温度は50℃未満である;および
結晶形態Dの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物を調製すること
を含む、方法。 - 結晶形態Dの物が溶媒和物の形態である、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒和物がアセトニトリル溶媒和物である、請求項17に記載の方法。
- 結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導することが、構造式Iの前記化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させることにより形成された溶液を冷却することを含む、請求項16~18のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式I:
により表される化合物の結晶形態の物を調製する方法であって、前記結晶形態の物が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
の化合物と、構造式III:
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成すること;
(b)前記反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却すること;
(c)前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの前記化合物を含む混合物を与えること;
(d)前記混合物から構造式Iの前記化合物を単離すること;
(e)構造式Iの前記単離された化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させること;
(f)構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの前記固体粒子を単離して、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物を得ること、ここで結晶形態Dの物は、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物がアセトニトリル溶媒和物の形態である;
(g)結晶形態Dの物を加熱し、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または結晶形態Dの物を溶媒系中で熟成させ、かつ結晶形態Aの固体粒子の形成を誘導すること;または結晶形態Dの物を乾燥させて、それにより結晶形態Aの固体粒子を形成すること;または前記の任意の組み合わせ;ならびに
(h)結晶形態Aの前記粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの物を調製すること
を含む、方法。 - 構造式I:
により表される化合物の結晶形態の物を調製する方法であって、前記結晶形態の物が形態Aであり、かつ4.4°、19.9°、21.3°、および22.0°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、前記方法が、
(a)トリアルキルアミンと、2-メチルテトラヒドロフランと、構造式II:
の化合物と、構造式III:
の化合物とを合わせて、反応混合物を形成すること;
(b)前記反応混合物を約-80℃~約0℃に冷却すること;
(c)前記反応混合物をプロピルホスホン酸無水物により処理して、構造式Iの前記化合物を含む混合物を与えること;
(d)前記混合物から構造式Iの前記化合物を単離すること;
(e)構造式Iの前記単離された化合物を、アセトニトリルを含む溶媒系に溶解させること;
(f)構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物の固体粒子の形成を誘導し、かつ結晶形態Dの物の前記固体粒子を単離すること、ここで結晶形態Dの物は、3.7°、7.3°、10.9°、18.3°、および21.9°から選択される2θ角の少なくとも3つのX線粉末回折ピークにより特徴付けられ、構造式Iの前記化合物の結晶形態Dの物がアセトニトリル溶媒和物の形態である;
(g)結晶形態Dの物を、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水との混合物に懸濁させて、スラリーを形成すること;
(h)前記スラリーを約70℃以下の温度に加熱して、第2のスラリーまたは溶液を形成すること;
(i)前記第2のスラリーまたは前記溶液を冷却し、かつ前記第2のスラリーまたは前記溶液に水を加えて、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの固体粒子を形成すること;ならびに
(j)結晶形態Aの前記固体粒子を単離して、それにより構造式Iの前記化合物の結晶形態Aの物を調製すること
を含む、方法。
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