JP7210465B2 - 成長因子含有血小板放出物を調製する方法 - Google Patents
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Description
a.血小板濃縮物中に存在する、エンベロープウイルス、非エンベロープウイルス、または細菌、真菌などを含む微生物のDNAおよびRNAの両方を破壊する目的で、血小板濃縮物を第1病原体濃度減少工程に供し、
b.血小板にその中に存在するアルファ顆粒および成長因子の少なくとも一部を放出させ、それによって流動性血小板放出物を提供する目的で、前記血小板濃縮物を、当該を活性化剤と接触させることによる活性化工程に供し、
c.流動性血小板放出物をフィブリノーゲン濃度減少工程に供し、フィブリノーゲン枯渇流動性血小板放出物を回収し、この工程は、流動性血小板放出物中のフィブリノーゲンの濃度を低下させることを目的とし、
d.フィブリノーゲン枯渇流動性血小板放出物をエンベロープウイルスを破壊する目的で第2確証的病原体濃度減少工程に供し、
e.血小板放出物を滅菌濾過する工程に供し、成長因子を含有する濾液を回収する、連続工程を含む。
(a)血小板濃縮物を第1病原体濃度減少工程に供する工程。好ましい実施形態では、第1病原体濃度減少工程は、血小板濃縮物を光化学活性剤とインキュベートし、血小板濃縮物をUV照射に曝露する工程を含む。この工程は、血小板濃縮物中に存在する微生物のRNAおよび/またはDNAの不活性化または破壊のために、減少した病原体含量を有する血小板濃縮物を得ることを可能にする。特に、血小板濃縮物は、エンベロープウイルスおよび非エンベロープウイルスの濃度が減少するという結果をもたらす。この第1工程はまた、血小板濃縮物中に含まれる他の血液由来の微生物を不活性化することも可能にする。
(b)このように処理された血小板濃縮物を、血小板濃縮物を活性化剤と接触させることによる活性化工程に供し、血小板にそれらの内容物の少なくとも一部、特に、血小板中に存在するアルファ顆粒の少なくとも一部、ならびに成長因子を含むこれらのアルファ顆粒の内容物の少なくとも一部を放出させ、血小板放出物を提供する工程。血小板放出物は通常、活性化血小板の残留物および活性化工程で放出された血小板の内容物を含む流体組成物の形態をとるであろう。この活性化工程の結果として、上記生理的用量の成長因子およびサイトカインが、フィブリノーゲンに加えて、血小板から血小板濃縮物を含む組成物または溶液中に放出されるであろう。アルファ顆粒は通常、成長因子の大部分を含んでいるので、これは重要である。哺乳動物の血小板およびそれらの濃縮物の活性化は、生理的用量を超える成長因子、サイトカインおよびケモカインを含む、それらを血小板の破裂を誘導することができそして内容物の少なくとも一部を放出させることができる血小板活性化剤とそれらを接触させることによって達成することができる。適切な活性化剤は、カルシウム塩の水溶液、例えば塩化カルシウム、トロンビン、コラーゲン、トロンボキサンA2およびアデノシン二リン酸(ADP)を含む。トロンビンの添加は、血小板濃縮物の実質的に全含有量を含む巨大な血餅を形成させる。体温付近の温度、約37℃で十分に長い時間、多くの場合3時間以上インキュベートすると、血餅は無視できるサイズに収縮し、捕捉された血小板内のすべての成長因子が発現する。したがって、本発明は、血漿中に懸濁された一定量の成長因子が放出されることを達成することができ、それは初期の血小板濃縮物の量とほぼ同一である。
(c)流動性血小板放出物をフィブリノーゲン減少工程に供し、流体、フィブリノーゲン枯渇放出物を回収する工程。この工程は実際には、血小板から放出されたフィブリノーゲンと前の工程で添加された活性化剤との相互作用後に形成されたフィブリン血餅を単離して血小板の内容物を放出させる工程を含む。血小板(PRP)が濃縮されている血漿が、例えば、腱、靭帯および関節を含む筋骨格系の損傷における、あるいは顔の若返りまたは他の任意の治療における病巣内注射としてさらに使用される場合、それは迷惑を引き起こす可能性がある半固体ゲルの形成を引き起こす可能性があるので、血小板の活性化の際に放出されるフィブリノーゲンを放出物からできるだけ多く取り除くことが賢明である。それにもかかわらず、血小板のフィブリノーゲン濃度は血漿のそれよりも低い。本発明の方法は、血小板放出物からフィブリノーゲンを単離し、さらなる使用のためにフィブリノーゲン枯渇血小板放出物を回収する工程を含む。
(d)フィブリノーゲン枯渇血小板放出物を第2病原体濃度減少工程に供して、エンベロープウイルスを破壊または不活性化し、そして成長因子を含有する水性タンパク質相を回収する工程。この工程の主な目的は、脂質エンベロープHBC、HCVおよびHIVエンベロープウイルスなどのエンベロープウイルスの除去を確認することである。2つの直交性病原体不活性化工程(工程aおよび工程d)の使用は、本発明で行われるように、特に重要であり、それにより、非エンベロープウイルスおよびエンベロープウイルスの両方の不活性化ならびにそれより大きい細菌などの微生物や原虫などの寄生虫の不活性化を達成することを可能にする。それと共に本発明の方法は、バイオ医薬品産業の血液由来製品の現代の規制の本質的な要求に応える。この工程は、細胞外因子との望ましくない相互作用の危険性が最小化され得ることを確実にする。
(e)フィブリノーゲン枯渇血小板を、残っている固形物および細菌を除去し、液体または流体の濾液を含む成長因子を回収する目的で、滅菌濾過に供する工程。血小板は、哺乳動物の血液に由来するので、液体または流体の濾液は主に水系であるか、またはタンパク質相を含む水溶液である。
初期の血小板数の3~5倍の血小板数を有する多血小板濃縮物を得るために、ヒトをフェレシス装置(Haemonetics MCS+9000a)に接続した。多血小板濃縮物をリボフラビンと共にインキュベートし、病原体低減の第1段階としてMIRASOL(商標)システムによって紫外線を照射した。その後、滅菌トロンビンbを500単位/cm3の適切な濃度で添加して前記濃縮物中の血小板を活性化した。これにより、血小板顆粒からの生理的用量を超える成長因子およびサイトカインのその後の放出が生じた。さらに、活性化血小板は、トロンビンによって活性化されて不溶性血餅を形成するフィブリノーゲンのアルファ顆粒内容物を放出した。遠心分離すると、トロンビン処理血小板濃縮物は、その内容物が血小板顆粒から放出された成長因子の生理的用量を超える、溶解した血小板および不溶性フィブリン血餅の沈殿物から本質的になる透明な薄赤色液体または流体を含む上清に分離した。上清をさらなる調製工程のために新しい容器に移した。血小板放出物を、31℃で1時間、溶媒および洗剤系(0.3%TNBPcおよび1%Tween 20d)で処理した。この工程は、エンベロープウイルス(主にHBC、HCV、およびHIV)を破壊し得る。溶媒および洗剤は、植物油抽出の3つの連続工程によって除去された後にそこにある。上部油相および重力によって上相から分離される下部血小板溶解相を得るために、滅菌ヒマシ油(総容量の7.5%)を血小板放出物に添加し、混合物を血液ミキサー上で15分間振盪した後、容器を逆位置で10分間吊るす。この工程をさらに2回繰り返した後、血小板放出物を4℃および1500gで20分間、逆位置で遠心分離して、上相の油の残留物および重力によって得られる下相の血小板放出物を分離する。
実施例1で得られた血小板放出物を用いて達成した。
顔の若返り。顎、頬および鼻唇襞の女性の顔の両側に、2×106個の血小板由来の1つのバイアルを注射した。発赤、痛み、腫れを大幅に減らすことができた。再生効果は少なくとも6ヶ月間続く。
実施例2と同じ欠陥に悩まされている女性の顔の両側に、2×106個の自己血小板を含む容量を注射した。発赤、痛み、腫れは限られた範囲でしか減らすことができなかった。
実施例1で得られた血小板放出物を用いて達成した。
腰痛管理における疼痛緩和。2×106個の血小板から生じた2つのバイアルを背中の下部に注射した。痛みを大幅に軽減することができた。1週間後、1本のバイアルを注射することによって治療を繰り返した。再生効果は数ヶ月続いた。
実施例1で得られた血小板放出物をコラーゲンアルギン酸ナトリウムヒドロゲル創傷包帯に組み入れ、そして6ヶ月超にわたって治癒することができなかった糖尿病性潰瘍に適用した。数日以内に著しい創傷治癒を達成することができた。
今回はウマ血液を用いて、実施例1の方法に従って血小板放出物を調製した。2×106個の血小板からそれぞれ生じた2つのバイアルをウマの損傷した筋肉に注射した。一週間後に治療を繰り返した。筋肉は怪我を残すことなく治癒した。
(付記1)
成長因子含有血小板放出物(releasate)を流動性哺乳動物血小板濃縮物から調製する方法であって、
a.前記血小板濃縮物中に存在する微生物のDNAおよびRNAの両方を破壊する目的で、前記血小板濃縮物を第1病原体濃度減少工程に供し、
b.前記血小板にその中に存在するアルファ顆粒および成長因子の少なくとも一部を放出させ、それによって流動性血小板放出物を提供する目的で、前記血小板濃縮物を、当該血小板濃縮物を活性化剤と接触させることによる活性化工程に供し、
c.前記流動性血小板放出物をフィブリノーゲン濃度減少工程に供し、フィブリノーゲン枯渇流動性血小板放出物を回収し、
d.前記フィブリノーゲン枯渇流動性血小板放出物をエンベロープウイルスを破壊する目的で第2病原体濃度減少工程に供し、
e.前記血小板放出物を滅菌濾過する工程に供し、前記濾過工程から前記成長因子を含有する濾液を回収する、
連続工程を含む、方法。
工程eで得られた前記成長因子を含む前記濾液は、凍結乾燥を受ける、付記1に記載の方法。
前記活性化剤は、カルシウム塩、トロンビン、コラーゲン、トロンボキサンA2、およびアデノシン二リン酸(ADP)の群から選択される1つ以上の化合物を含む溶液、好ましくはトロンビン含有溶液である、付記1または2に記載の方法。
前記第1病原体濃度減少工程は、前記血小板濃縮物を光化学活性剤と共にインキュベートすること、および前記血小板濃縮物をUV照射に曝露することを含む、付記1~3のいずれか1つに記載の方法。
前記UV照射は、UVA照射、好ましくは1~10JJ/cm2のエネルギー密度のUVA照射、より好ましくは3J/cm2のエネルギー密度のUVA照射である、付記4に記載の方法。
前記光化学活性剤は、ソラレン、特にアモトサレンまたはリボフラビンである、付記4または5に記載の方法。
前記第2病原体濃度減少工程は、前記血小板放出物を溶媒および/または洗剤と共にインキュベートし、続いて前記溶媒および/または前記洗剤を除去し、溶媒および/または洗剤中の枯渇した前記血小板放出物を回収すること、を含む、付記1~6のいずれか1つに記載の方法。
前記血小板濃縮物をインキュベートするための前記溶媒は、ジ-またはトリアルキルホスフェートの群から選択される、好ましくはトリ-n-ブチルホスフェートである、付記7に記載の方法。
前記洗剤は、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、無水ソルビトールの部分エステル、非イオン性洗剤、デオキシコール酸ナトリウムおよびスルホベタインのうちの1つ以上を含む群から選択され、好ましくはTriton X-45、Triton X-100、またはTween 80である、付記7または8に記載の方法。
前記溶媒および/または前記洗剤は、油抽出によって前記血小板放出物から除去される、付記7~9のいずれか1つに記載の方法。
前記油抽出は、前記血小板濃縮物と前記溶媒および/または前記洗剤との混合物の総重量に基づき、2~20重量%、好ましくは5~15重量%、より好ましくは5~10重量%の範囲の量の油の存在下で行われる、付記10に記載の方法。
前記第2病原体濃度減少工程において、前記溶媒および/または前記洗剤を除去した後に、前記血小板放出物を遠心分離する少なくとも1つの工程をさらに含む、付記1~11のいずれか1つに記載の方法。
凍結乾燥の前に、前記濾液を個々の部分に分け、前記個々の部分がほぼ同数の前記放出物を含むように前記個々の部分の体積を調整する、付記2~12のいずれか1つに記載の方法。
前記濾液は、1cm3当たり約2×105~2×107個の前記放出物、好ましくは1cm3当たり約2×106個の前記放出物を含有する個々の部分に分割される、付記13に記載の方法。
前記濾液を凍結乾燥に供する前に、工程eで得られた前記濾液にヒトアルブミンを供給する、付記2~14のいずれか1つに記載の方法。
前記血小板濃縮物を前記活性化工程bに供する前に、前記血小板濃縮物を白血球不活性化工程に供する、付記1~15のいずれか1つに記載の方法。
前記哺乳動物血小板濃縮物は、ヒト血小板またはウマ血小板由来の成長因子に富んでいる、付記1~16のいずれか1つに記載の方法。
前記哺乳動物血小板濃縮物は、異なる対象から生じる血小板濃縮物のプールを含む、付記1~17のいずれか1つに記載の方法。
再生医療に使用するための、特に、多系列細胞の増殖の促進、ならびに創傷治癒および潰瘍治癒の促進の群から選択される1つ以上の用途のための、付記1~18のいずれか1つに記載の方法で得られた成長因子含有血小板放出物。
幹細胞、線維芽細胞または樹状細胞から選択される1つ以上の細胞培養培地で使用するための、付記1~18のいずれか1つに記載の方法で得られる成長因子含有血小板放出物。
エアロゾル、処理流体、スプレー、ミスト、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、ガム、包帯、皮膚パッチ、プラスターの群のうちの1つ以上から選択される、付記1~18のいずれか1つに記載の方法で得られた成長因子含有血小板放出物を含有する製剤。
Claims (16)
- 成長因子含有血小板放出物(releasate)を、血小板を含む流動性哺乳動物血小板濃縮物から調製する方法であって、
a.前記血小板濃縮物中に存在する微生物のDNAおよびRNAの両方を破壊する目的で、前記血小板濃縮物を第1病原体濃度減少工程に供する工程と、
b.前記血小板にその中に存在するアルファ顆粒および成長因子の少なくとも一部を放出させ、それによって流動性血小板放出物を提供する目的で、前記血小板濃縮物を、当該血小板濃縮物を活性化剤と接触させることによる活性化工程に供する工程と、
c.前記流動性血小板放出物をフィブリノーゲン濃度減少工程に供し、フィブリノーゲン枯渇流動性血小板放出物を回収する工程と、
d.前記フィブリノーゲン枯渇流動性血小板放出物をエンベロープウイルスを破壊する目的で第2病原体濃度減少工程に供する工程と、
e.前記血小板放出物を滅菌濾過する工程に供し、前記濾過工程から前記成長因子を含有する濾液を回収する工程と、
f.前記濾液を個々の部分に分ける工程であって、前記個々の部分がほぼ同数の血小板を含むように前記個々の部分の体積が調整される、工程と、
g.このようにして得られた濾液の前記個々の部分を凍結乾燥に供する工程と、
を含む連続工程を含む、方法。 - 前記活性化剤は、カルシウム塩、トロンビン、コラーゲン、トロンボキサンA2、およびアデノシン二リン酸(ADP)の群から選択される1つ以上の化合物を含む溶液、好ましくはトロンビン含有溶液である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1病原体濃度減少工程は、前記血小板濃縮物を光化学活性剤と共にインキュベートすること、および前記血小板濃縮物をUV照射に曝露することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記UV照射は、UVA照射、好ましくは1~10J/cm2のエネルギー密度のUVA照射、より好ましくは3J/cm2のエネルギー密度のUVA照射である、請求項3に記載の方法。
- 前記光化学活性剤は、ソラレン、特にアモトサレンまたはリボフラビンである、請求項3または4に記載の方法。
- 前記第2病原体濃度減少工程は、前記血小板放出物を溶媒および/または洗剤と共にインキュベートし、続いて前記溶媒および/または前記洗剤を除去し、溶媒および/または洗剤中の枯渇した前記血小板放出物を回収すること、を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血小板濃縮物をインキュベートするための前記溶媒は、ジ-またはトリアルキルホスフェートの群から選択される、好ましくはトリ-n-ブチルホスフェートである、請求項6に記載の方法。
- 前記洗剤は、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、無水ソルビトールの部分エステル、非イオン性洗剤、デオキシコール酸ナトリウムおよびスルホベタインのうちの1つ以上を含む群から選択され、好ましくはTriton X-45、Triton X-100、またはTween 80である、請求項6または7に記載の方法。
- 前記溶媒および/または前記洗剤は、油抽出によって前記血小板放出物から除去される、請求項6~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記油抽出は、前記血小板濃縮物と前記溶媒および/または前記洗剤との混合物の総重量に基づき、2~20重量%、好ましくは5~15重量%、より好ましくは5~10重量%の範囲の量の油の存在下で行われる、請求項9に記載の方法。
- 前記第2病原体濃度減少工程において、前記溶媒および/または前記洗剤を除去した後に、前記血小板放出物を遠心分離する少なくとも1つの工程をさらに含む、請求項6~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記濾液は、1cm3当たり2×105~2×107個の前記血小板からの放出物、好ましくは1cm3当たり2×106個の前記血小板からの放出物を含有する個々の部分に分割される、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記濾液を凍結乾燥に供する前に、工程eで得られた前記濾液にヒトアルブミンを供給する、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血小板濃縮物を前記活性化工程bに供する前に、前記血小板濃縮物を白血球不活性化工程に供する、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物血小板濃縮物は、ヒト血小板またはウマ血小板由来の成長因子に富んでいる、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物血小板濃縮物は、異なる対象から生じる血小板濃縮物のプールを含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
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