JP7184404B2 - Ｇａｂａａ受容体アロステリックエンハンサーの医薬への使用 - Google Patents
Ｇａｂａａ受容体アロステリックエンハンサーの医薬への使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7184404B2 JP7184404B2 JP2021536133A JP2021536133A JP7184404B2 JP 7184404 B2 JP7184404 B2 JP 7184404B2 JP 2021536133 A JP2021536133 A JP 2021536133A JP 2021536133 A JP2021536133 A JP 2021536133A JP 7184404 B2 JP7184404 B2 JP 7184404B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- epilepsy
- compound
- biphenol
- gaba
- pharmaceutical use
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title description 5
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title description 4
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 title 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 title 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 13
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- SOVZJHIBNCCLTM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3-propan-2-yl-5-propylphenyl)-2-propan-2-yl-6-propylphenol Chemical group OC1=C(C=C(C=C1CCC)C1=CC(=C(C(=C1)CCC)O)C(C)C)C(C)C SOVZJHIBNCCLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIVARFHQVBZSGH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-hydroxy-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3,5-di(propan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)C1=CC(O)=CC(C(C)C)=C1C1=C(C(C)C)C=C(O)C=C1C(C)C BIVARFHQVBZSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1O CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTNBZKUWHRIGW-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-6-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(C(C)C)=C1O JNTNBZKUWHRIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、医薬分野に関し、具体的に、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリックエンハンサーの医薬への応用に関する。
てんかんは、大脳ニューロンが突発的に異常放電して一過性脳機能障害を引き起こす慢性疾患である。てんかん発作とは、脳ニューロンの異常や過剰な超同期性放電による臨床現象である。現在、中国の国内外にてんかん患者は益々高罹患率となってきているため、社会的に益々注目されている健康的な問題となっている。てんかん患者数が世界人口の０．５％～１％を占めることを統計的に示している。てんかんについての鋭意研究を続けているが、てんかん病の発症原理については依然として知られておらず、現在使用されている薬物はてんかん患者の病態を一部緩和することしかできず、発展性大発作患者に対する有効率は６０％～７０％に過ぎない。
近年、てんかんに関する研究が進み、ＧＡＢＡＡ受容体がてんかん発作に密に関与していることが明らかとなった。ＧＡＢＡＡ受容体は、ヒトの中枢組織に最も重要な中枢抑制性受容体であり、脳内ＧＡＢＡＡ受容体の活性化がニューロンを過分極させ、神経細胞の興奮性を低下させることができる。従来の抗てんかん薬であるベンゾジアゼピン系、バルビタール系、並びに新規に開発・市販されているバルプロ酸ナトリウム、レベチラセタム等の薬物は、いずれもＧＡＢＡＡ受容体作用の増強又は組織におけるＧＡＢＡＡ濃度の向上に関連している。
特許文献１に開示されたビフェノール（３，３’，５，５’－テトライソプロピル－４，４’－ビフェノール、結果は図２に示す通り）は、てんかん重積状態を含む様々なてんかん発作の治療のための新規なGABAＡ受容体アロステリック制御エンハンサーであって、西安力邦製薬有限会社によって開発された抗てんかん新規薬である。この化合物は、前臨床試験において良好なてんかん抵抗活性及び小さい副作用を発現しており、現在臨床研究段階に移行している。しかし、前臨床試験から明らかのように、この化合物は、静脈注射後に脳への導入速度が遅く、薬物が脳内で治療閾値濃度に達するまでに時間を要し、発症中のてんかんに対して即座に効かないので、本発明は、効き速度が速く、薬効がより高い抗てんかん薬を開発することを目的とする。
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリックエンハンサーの医薬への応用を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、一つの形態では、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患に対する医薬の製造における、式（Ｉ）で示されるＧＡＢＡＡ受容体アロステリックエンハンサーの使用を提供する。
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、前記ＧＡＢＡＡ受容体に関連する疾患が、鎮静、催眠や不安、うつ、不眠、悪心、嘔吐、片頭痛、統合失調、驚厥及びてんかんの治療又は予防を含む。
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、前記てんかんが、海馬ニューロン欠損を引き起こすてんかんである。
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、てんかんが、側頭葉てんかんである。
以下、図面を参照しつつ、本発明の実施形態を詳細に説明するが、本発明の保護範囲はこれに限定されない。
実施例１
４，４’－ジヒドロキシ－３，３’－ジイソプロピル－５，５’－ジプロピルビフェニル（化合物１）の製造
４，４’－ジヒドロキシ－３，３’－ジイソプロピル－５，５’－ジプロピルビフェニル（化合物１）の製造
（１）Ｏ－イソプロピルフェノール（１．０g、７．３ｍｍｏｌ）とアリルブロモ（１４．６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコに逐次加え、塩化メチレンで溶解した。
（２）他の５０ｍＬのフラスコにベンジルトリブチルアンモニウムブロミド（０．２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、１ＭのＮａＯＨ溶液で溶解した。
（３）常温で、（１）で得られた溶液を（２）で得られた溶液にゆっくり添加し、室温にて２時間撹拌し、有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせ、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮によって無色液体が得られた。窒素保護の下、この液体を２５０℃で２時間加熱し、冷却後にカラムクロマトグラフィーによって無色液体を得た。この無色液体を無水エタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃを加えて還元し、還元後に濾過し、得られた母液を濃縮して、２－イソプロピル－６－プロピルフェノールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（４）２－イソプロピル－６－プロピルフェノール（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、触媒としてのＣｕ（ＯＨ）Ｃｌ．ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルエチレンジアミン塩基性塩化銅）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて撹拌して、赤色固体キノンを得た後、ハイドロサルファイドで還元して４，４’－ジヒドロキシ－３，３’－ジイソプロピル－５，５’－ジプロピルビフェニル（１．１ｇ、５５．５％）を得た。
４，４’－ジヒドロキシ－３，３’－ジイソプロピル－５，５’－ジプロピルビフェニル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｄ， １２Ｈ）， ０．８４－０．８１ （ｍ， ６Ｈ）。
４，４’－ジヒドロキシ－３，３’－ジイソプロピル－５，５’－ジプロピルビフェニル：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｄ， １２Ｈ）， ０．８４－０．８１ （ｍ， ６Ｈ）。
実験例１
１、化合物１とビフェノール（３，３’，５，５’－テトライソプロピル－４，４’－ビフェノール）の、静脈投与後のラットの脳組織における薬物分布の比較試験
体重２００～２２０ｇのＳＤラット７２匹をランダムに１２群（各時間群６匹）に分け、投与前に１２時間絶食させた。化合物１又はビフェノールをそれぞれ４５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈投与し、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間及び４時間でそれぞれ犠牲死させ、すぐに脳組織を採取し、氷冷蒸留水で洗い流し、拭い取り、－４０℃で凍結保存した。ラット投与後の異なる時点における脳組織中の化合物１又はビフェノールの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により測定して、その結果を表１及び図１に示す。
１、化合物１とビフェノール（３，３’，５，５’－テトライソプロピル－４，４’－ビフェノール）の、静脈投与後のラットの脳組織における薬物分布の比較試験
体重２００～２２０ｇのＳＤラット７２匹をランダムに１２群（各時間群６匹）に分け、投与前に１２時間絶食させた。化合物１又はビフェノールをそれぞれ４５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈投与し、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間及び４時間でそれぞれ犠牲死させ、すぐに脳組織を採取し、氷冷蒸留水で洗い流し、拭い取り、－４０℃で凍結保存した。ラット投与後の異なる時点における脳組織中の化合物１又はビフェノールの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により測定して、その結果を表１及び図１に示す。
静脈注射後５分、脳組織における化合物１の濃度はビフェノールの２．７５倍であり、脳組織における化合物１が濃度ピークとなる時間は１５分であるが、ビフェノールが濃度ピークとなる時間は投与後３０分である。化合物１の脳組織ＡＵＣ０－４ｈはおよそビフェノールの１．３１倍である。
上記結果は、同じ投与量で静脈投与すると、化合物１の脳への導入速度及び導入量はビフェノールよりも顕著に高いことが示された。
２、体外ＧＡＢＡＡ受容体標的親和力実験
放射性リガンド（［３５Ｓ］ ＴＢＰＳ）受容体の競争的結合による実験にて、試験化合物（１０ｕＭ）とＧＡＢＡＡ受容体との親和力を評価して、その結果を以下の表２に示す。
放射性リガンド（［３５Ｓ］ ＴＢＰＳ）受容体の競争的結合による実験にて、試験化合物（１０ｕＭ）とＧＡＢＡＡ受容体との親和力を評価して、その結果を以下の表２に示す。
その結果から、化合物１とＧＡＢＡＡ受容体は、いずれも高い親和力を有し、かつ親和力がビフェノールに相当することが示された。
３、化合物１及びビフェノール（３，３’，５，５’－テトライソプロピル－４，４’－ビフェノール）の、ＰＴＺによるラットのてんかん発作への抵抗実験
実験では、体重２００～２５０ｇの雄性ＳＤラット（西安交通大学から）に、ビフェノール注射液、化合物１注射液及び等体積のブランクをそれぞれ４５ｍｇ／ｋｇで静脈投与した。静脈投与後１分、３分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分で、７０ｍｇ／ｋｇのＰＴＺを腹腔内注射してラットの強直間代性てんかんの発作が誘発された。各薬物群については、各時点ごとに７匹のラットとし、ラットの発作強度は、Ｒａｃｉｎｅ分類基準に準拠してＩＩＩ級～Ｖ級の発作状態を記録した。また、発作強度に従って点数を記録した。具体的に、発作強度Ｖ級を５点として、ＩＶ級を４点として、ＩＩＩ級を３点として、ＩＩＩ級以下を０点として記録した。各群の動物の発作強度は７匹の動物の合計点数であり、その結果を下記の表３に示す。
実験では、体重２００～２５０ｇの雄性ＳＤラット（西安交通大学から）に、ビフェノール注射液、化合物１注射液及び等体積のブランクをそれぞれ４５ｍｇ／ｋｇで静脈投与した。静脈投与後１分、３分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分で、７０ｍｇ／ｋｇのＰＴＺを腹腔内注射してラットの強直間代性てんかんの発作が誘発された。各薬物群については、各時点ごとに７匹のラットとし、ラットの発作強度は、Ｒａｃｉｎｅ分類基準に準拠してＩＩＩ級～Ｖ級の発作状態を記録した。また、発作強度に従って点数を記録した。具体的に、発作強度Ｖ級を５点として、ＩＶ級を４点として、ＩＩＩ級を３点として、ＩＩＩ級以下を０点として記録した。各群の動物の発作強度は７匹の動物の合計点数であり、その結果を下記の表３に示す。
その実験結果から分かるように、化合物１は、静脈注射後３～５分でＰＴＺ誘導によるてんかん大発作を完全に抑制でき、薬効を投与後１２０分以上持続できた。一方、ビフェノールは、静脈注射後１５分でＰＴＺ誘導によるてんかん大発作を完全に抑制し、薬効が投与後９０分で減衰した。上記結果から分かるように、本発明の化合物は、投与後の効き速度がビフェノールよりも顕著に優れており、薬効ピーク維持時間も後者より大きい。
４、ＫＡ誘導による慢性てんかんのモデル
ラットの海馬をカイニン酸微量注射する方法（ＫＡ）によって慢性てんかんの動物モデルを作製した。マウス海馬内に０．２ｕｇ（２ｕｌ）のＫＡを脳定位固定装置により注入し、モデル作成後６時間内でマウスがてんかん発作を起こした。モデル作成後３週間では、マウスが次々と自発性てんかん発作を起こした。モデル作成後に自発性てんかん発作を起こしたマウスを２群（ｎ＝１０）、即ち化合物１投与群および生理食塩水投与群に分けた。モデル作成後２日目に化合物１（１００ｍｇ／ｋｇ）及び等体積の生理食塩水を１日ずつ静脈投与した。モデル作成３週間後から、マウスの自発性てんかんの発作回数を２週間かけて観察した（図２）。観察終了後マウスを犠牲死させ、海馬組織切片を採取し、ＮｅｕＮ染色によりＣＡ１領域のニューロン細胞生存率を統計した（図３）。
ラットの海馬をカイニン酸微量注射する方法（ＫＡ）によって慢性てんかんの動物モデルを作製した。マウス海馬内に０．２ｕｇ（２ｕｌ）のＫＡを脳定位固定装置により注入し、モデル作成後６時間内でマウスがてんかん発作を起こした。モデル作成後３週間では、マウスが次々と自発性てんかん発作を起こした。モデル作成後に自発性てんかん発作を起こしたマウスを２群（ｎ＝１０）、即ち化合物１投与群および生理食塩水投与群に分けた。モデル作成後２日目に化合物１（１００ｍｇ／ｋｇ）及び等体積の生理食塩水を１日ずつ静脈投与した。モデル作成３週間後から、マウスの自発性てんかんの発作回数を２週間かけて観察した（図２）。観察終了後マウスを犠牲死させ、海馬組織切片を採取し、ＮｅｕＮ染色によりＣＡ１領域のニューロン細胞生存率を統計した（図３）。
その結果から、本発明の化合物Ａを投与したＫＡ誘導慢性てんかんモデル動物が、自発性てんかんの発作のみならず、てんかんモデルによって誘発される海馬ニューロンの死亡を大幅に抑制することができることが示された。
Claims (3)
- てんかんに対する医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物の使用。
- 前記てんかんが、海馬ニューロン欠損を引き起こすてんかんである、請求項１に記載の使用。
- 前記てんかんが側頭葉てんかんである、請求項１に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811011320.1 | 2018-08-31 | ||
| CN201811011320.1A CN110870856B (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种gabaa受体变构增强剂在医药上的应用 |
| PCT/CN2019/095395 WO2020042767A1 (zh) | 2018-08-31 | 2019-07-10 | 一种gabaa受体变构增强剂在医药上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021535217A JP2021535217A (ja) | 2021-12-16 |
| JP7184404B2 true JP7184404B2 (ja) | 2022-12-06 |
Family
ID=69643332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021536133A Active JP7184404B2 (ja) | 2018-08-31 | 2019-07-10 | Ｇａｂａａ受容体アロステリックエンハンサーの医薬への使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11684591B2 (ja) |
| EP (1) | EP3845225A4 (ja) |
| JP (1) | JP7184404B2 (ja) |
| CN (1) | CN110870856B (ja) |
| WO (1) | WO2020042767A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113491680A (zh) * | 2020-04-03 | 2021-10-12 | 西安力邦肇新生物科技有限公司 | 邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015521633A (ja) | 2012-07-02 | 2015-07-30 | シーアン リーバン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール軟カプセル製剤及びその製造方法 |
| CN105250316A (zh) | 2015-11-14 | 2016-01-20 | 西安力邦制药有限公司 | 一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合 |
| JP2018503637A (ja) | 2015-01-13 | 2018-02-08 | シーアン リーバン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ビフェニル誘導体及びその使用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101792462A (zh) * | 2010-03-26 | 2010-08-04 | 陕西合成药业有限公司 | 丙泊酚磷酸酯及其药用盐的制备方法 |
| CN101804043B (zh) * | 2010-04-30 | 2012-04-11 | 西安力邦制药有限公司 | 二联苯酚及其衍生物在制备治疗癫痫药物中的应用 |
| CN103183587B (zh) | 2013-02-21 | 2014-07-16 | 西安力邦制药有限公司 | 3，3’，5，5’-四异丙基-4，4’-二联苯酚的新晶型及其制备方法 |
| CN104546809B (zh) | 2015-01-13 | 2018-08-24 | 西安力邦制药有限公司 | 3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在预防及治疗缺血性脑卒中中的应用 |
| CN107556191A (zh) | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种二联苯衍生物及其制备方法和在医学上的应用 |
-
2018
- 2018-08-31 CN CN201811011320.1A patent/CN110870856B/zh active Active
-
2019
- 2019-07-10 US US17/271,828 patent/US11684591B2/en active Active
- 2019-07-10 JP JP2021536133A patent/JP7184404B2/ja active Active
- 2019-07-10 EP EP19856003.9A patent/EP3845225A4/en active Pending
- 2019-07-10 WO PCT/CN2019/095395 patent/WO2020042767A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015521633A (ja) | 2012-07-02 | 2015-07-30 | シーアン リーバン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール軟カプセル製剤及びその製造方法 |
| JP2018503637A (ja) | 2015-01-13 | 2018-02-08 | シーアン リーバン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ビフェニル誘導体及びその使用 |
| CN105250316A (zh) | 2015-11-14 | 2016-01-20 | 西安力邦制药有限公司 | 一种含二联苯酚的抗癫痫药物组合 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210315835A1 (en) | 2021-10-14 |
| JP2021535217A (ja) | 2021-12-16 |
| CN110870856B (zh) | 2023-03-28 |
| WO2020042767A1 (zh) | 2020-03-05 |
| EP3845225A1 (en) | 2021-07-07 |
| EP3845225A4 (en) | 2022-05-25 |
| US11684591B2 (en) | 2023-06-27 |
| CN110870856A (zh) | 2020-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6933964B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 | |
| WO2016179932A1 (zh) | 阿魏酸冰片酯的合成和应用 | |
| BE834794A (fr) | Acide 3-trihydroxygermano-propionique | |
| JP7184404B2 (ja) | Ｇａｂａａ受容体アロステリックエンハンサーの医薬への使用 | |
| AU2021404158A1 (en) | Cannabinoid derivative as a pharmaceutically active compound and method of preparation thereof | |
| EP3908570A1 (en) | Ketamine pamoate and use thereof | |
| CN104341450B (zh) | 一种磷酸肌酸衍生物的合成与药学应用 | |
| KR100860703B1 (ko) | 뇌경색 예방 및 치료용 약제의 제조에서엘-부틸프탈라이드의 용도 | |
| CN104557532A (zh) | 二联苯衍生物及其应用 | |
| EP2986587B1 (en) | Cb2 receptor ligands for the treatment of psychiatric disorders | |
| CA3016180A1 (en) | Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of dicarboxylic acid compounds | |
| EP3079687B1 (en) | Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain | |
| WO1998017273A1 (en) | Methods of using butyric acid or butyric acid derivatives to protect against hair loss | |
| JP7182320B2 (ja) | Ｇａｂａａ受容体アロステリック増強化合物及びその調製並びに応用 | |
| US20150148417A1 (en) | Synthesis and biological studies of an isomeric mixture of (e/z) isoxylitones and its analogues | |
| CN114392262B (zh) | 抑制神经系统退行性疾病的白桦脂酸衍生物 | |
| CN103382214B (zh) | 一种丹参酮iia磷酸酚酯衍生物及其制备方法 | |
| CN114344313A (zh) | 用于预防或治疗神经系统退行性疾病的白桦脂酸衍生物 | |
| CN105085391B (zh) | 用作白三烯受体拮抗剂的环丙基不饱和喹啉化合物及应用 | |
| EP3583103B1 (en) | Plant extracts enriched with ipolamiide derivatives as immunosuppressants for treating immunological disorders | |
| CN107325058B (zh) | 二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用 | |
| KR102721799B1 (ko) | 신규한 카나비디올 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN111763139B (zh) | 银松素、银松素的用途及其制备方法 | |
| CN104211615B (zh) | 苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用 | |
| CN101348433B (zh) | 4-烷氧基-香豆素脂肪酸酯、合成方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210319 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210319 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220426 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220719 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221108 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221116 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7184404 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |