JP7181282B2 - 急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 - Google Patents
急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7181282B2 JP7181282B2 JP2020510507A JP2020510507A JP7181282B2 JP 7181282 B2 JP7181282 B2 JP 7181282B2 JP 2020510507 A JP2020510507 A JP 2020510507A JP 2020510507 A JP2020510507 A JP 2020510507A JP 7181282 B2 JP7181282 B2 JP 7181282B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peg
- hcc
- therapeutic composition
- mitochondrial
- def
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/241—Lead; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
本出願は(a)2017年4月28日に出願された「付属キレート化部分を有する抗酸化性ナノ粒子並びに同抗酸化性ナノ粒子の作製方法及び使用方法(Antioxidant Nanoparticles Having Attached Chelating Moieties And Methods Of Making And Using Same)」という標題の米国特許出願第62/491,995号、及び(b)2017年9月11日に出願された「急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療向けのグラフェン材料(Graphenic Materials For The Treatment Of Acute And Chronic Mitochondrial Electron Transport Chain Dysfunction)」という標題の米国特許出願第62/556,719号という仮特許出願の優先権を請求するものである。それらの出願は共通して本発明の出願人に属するものであり、ここで参照によりそれらの出願の全体を全ての目的のために本明細書に援用する。
本発明は助成番号第NS094535号、第NS084290号、及び第NS088645号の米国国立衛生研究所の研究助成を受けて行われた。米国政府は本発明についてある一定の権利を有する。
本発明は概して急性及び慢性のミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法及び同治療法に使用されるグラフェン材料、例えば、相乗活性のために付着したキレート化部分を有する抗酸化性ナノ粒子をはじめとする修飾型抗酸化性ナノ粒子に関する。
多くの抗酸化薬がラジカルを別の不安定な種に「伝達」する。SODはH2O2を生成し、その過酸化水素は後に・OHを生成することができる。正常な状況下ではその結果生じたラジカルを除去するために充分な量のカタラーゼとグルタチオンが存在する。病的状態下ではこのようにいかない可能性があり、実際にはSODがより有害な種を生成する可能性がある。
ビタミンE及びビタミンCなどの多くの抗酸化薬は再生される必要があり、且つ、酸化的環境で消費される因子(グルタチオン)を必要とする。
最も新しい抗酸化薬が限られた能力しか持たず、ラジカルとそれらのその後の不安定な生成物の爆発的増加が始まった後に投与されるとそれらの抗酸化薬はその爆発的増加に対処できそうにない。高用量アルブミンは脳卒中における抗酸化薬として利益を示すことに最近失敗しており、その高用量アルブミンではラジカルを除去するチオール部分の数が限定されている。
抗酸化薬の機序がラジカル伝達を含み、新規に形成されたラジカルに対処するために下流酵素に依存する場合に高い選択性は不利である。
本発明の治療法は共有結合により鉄キレート化部分で修飾されたカーボンナノ粒子を含む。これらの粒子はDEF-PEG-HCC(デフェロキサミン-PEG化-親水性カーボンクラスター)と呼ばれ、PEG-HCCの巨大な酸化抑制能及び用途を範囲とする本出願人の以前の研究から拡張したものである。
本発明の実施形態ではPEG-HCCは、Samuelら著、「Highly efficient conversion of superoxide to oxygen using hydrophilic carbon clusters」、Proc Natl Acad Sci USA誌、2015年、第112巻(第8号):2343~8頁(「Samuel 2015」)、及びBitnerら著、「Antioxidant carbon particles improve cerebrovascular dysfunction following traumatic brain injury」、ACS Nano.誌、2012年、第6巻(第9号):8007~14頁など、以前に説明されたように合成される。
PEG-HCCは超酸化物に対する巨大な触媒能活性を有することで現行の抗酸化薬の大きな限界を克服している新規カーボンナノ粒子であり、ヒドロキシラジカルに対して同等に有効であり、一方で血管保護性分子である一酸化窒素には影響しない。これらの粒子はラットにおいて静脈内注射後に脳の自己調節機能喪失の回復、及び脳外傷に起因する転帰の改善に顕著な効力を示している。
CellROX ROS蓄積アッセイ(トリニトリロ三酢酸鉄(III)を使用する)を使用してマウス脳内皮細胞においてDEF-PEG-HCCをヘミンに対して試験した。結果が図4A~図4Cに示されている。図4Aは対照である。図4Bは鉄の投与がROSを上昇させることを追跡している細胞蛍光であり、その細胞蛍光は(図4Cでは)鉄投与後にインビボで達成可能な濃度(4mg/ml)でのPEG-HCCの添加により完全に元に戻っている(細胞をヘミンで処理し、1時間後にDEF-PEG-HCCで処理し、24時間の時点でアッセイした)。
培養マウス神経細胞においてCellROXアッセイを用いてROSの形成を測定した。図5A~図5Dはポリ(エチレングリコール)結合親水性カーボンクラスター(PEG-HCC)が初代マウス皮質ニューロンにおける過酸化水素によるCellROX蛍光色素の酸化を減少させることを示している。図5Aは未処理のMCN(50,000細胞/ウェル)を示している。図5Bは50μMのH2O2で45分間にわたって処理されたMCNを示している。図5Cは8mg/LのPEG-HCCで45分間にわたって処理されたMCNを示している。図5Dは50μMのH2O2で15分間にわたって処理し、続いて8mg/LのPEG-HCCを添加してさらに30分にわたって曝露させたMCNを示している。図5Eは図5A~図5Dの親水性カーボンクラスターに関した酸化型CellROX色素の未処理対照に対して正規化された蛍光を示すグラフである。条件ごとの総細胞数は次の通り。未処理(n=137)、50μM H2O2(n=158)、8mg/LのPEG-HCC(n=150)、及びH2O2+PEG-HCC(n=139)。
図6A~図6Eは鉄と活性酸素毒性に対するDNA損傷応答の改善に関与する作用機序に関連する追加のインビトロデータ及びインビボデータを示している。図6Aと図6Bは神経細胞の鉄曝露から15分以内(図6Aは0分、図6Bは15分)のミトコンドリア特異的H2O2センサーpHyperの蛍光を示している。図6Aと図6Bはミトコンドリアでの活性酸素種の生成における培養神経細胞への鉄の添加の急速作用を示している。
インビボではDEF-PEG-HCCはマウス内で溶血血液の脳注入から1時間後に投与されると24時間の時点で脳H2A.Xリン酸化(γH2A.X)を減少させることがわかった。脳の半球に溶血血液を定位的に注入されたマウス(図13A参照)を使用してインビボのDEF-PEG-HCC及びγH2A.Xの発現を検査した。この実験ではヘモグロビンの分解生成物を比較的に短時間で模倣するために溶血血液を使用した。
72匹のラットがこの処置を受けた。58匹がアウトカム分析のための評価基準に合致した。主に結果の評価前に実施者によって特定された早期の病気/死亡又は実験上の問題のために90分閉塞群では4匹のPBS処置ラットと1匹のPEG-HCC処置ラットを除外し、120分閉塞群では7匹のPBS処置ラットと2匹のPEG-HCC処置ラットを除外した。
平均全生存期間は2.8日であった。各群の試料から測定されたtMCAO直前のベースライン血糖値又は血中ガスパラメーターに関して群間で差がなかった。対照と比較してPEG-HCC処置により全ての結果が改善に向かった。*P<0.05
平均全生存期間は2.1日であった。本処置の生存性を改善するために目標血糖値を低くした。PBS群においてより低いpHに向かう傾向を除き、代表的な試料のtMCAO直前のベースライン血糖値又は血中ガスパラメーターに関して群間で差がなかった。対照と比較してPEG-HCC処置により全ての結果が改善に向かい、改変型ベダーソンスコアについて有意性が達成された。NDは実験の中途での停止のための未決を表す(本文参照)。*P<0.05
DEF-PEG-HCCは触媒作用的に超酸化物を不均化することができ、ヒドロキシラジカルを根絶することができ、ミトコンドリア分極を防護することができ、且つ、鉄をキレートすることができるのでDEF-PEG-HCCは曝露に続く後の段階でフェロトーシスを抑制することがある。図15に示されているようにDEF-PEG-HCCはフェロトーシス経路に対して複数の作用、すなわち(a)超酸化物の不均化、(b)ヒドロキシラジカルの根絶、(c)、ミトコンドリア分極の保護、及び(d)鉄のキレート化を有し得る。
メチレンブルー(MB)は原型的電子シャトルであり、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元するために赤血球中でNADPHを酸化することによりメトヘモグロビン血症を治療するという点で臨床効果が示されている。PEG-HCCはずっと広い還元電位の幅を有しているがPEG-HCC及びMBはそれぞれ+11mV及び約0mVという中間還元電位を有している点で電気化学的に似ている。PEG-HCCはMBについて述べられているように類似の作用を電子伝達系に対して有しているようである。
培養マウス皮質内皮bEnd.3細胞と培養初代マウス皮質E17神経細胞の両方の細胞においてPEG-HCCによる過酸化水素からの保護を測定した。生細胞/死細胞アッセイによって明らかにされる場合、図18に示されるように100μMのH2O2により24時間の時点でbEnd.3細胞の細胞生存度が約50%低下することが観察された。この図18ではウェル当たりの生存細胞数(生細胞/死細胞細胞生存アッセイ)が複製実験の平均値とSDとしてY軸に提示されている。100μMのH2O2を添加し、15分後に培地又はポリ(エチレングリコール)結合親水性カーボンクラスター(PEG-HCC)(8mg/mL)のどちらかを添加し、そして翌日にウェル当たりの生細胞数を評価した。H2O2により細胞生存度が50%低下したがそれはPEG-HCCによって完全に回復した。
以下の(a)50分の低血圧/出血性ショック期、(b)30分の乳酸リンゲル液(蘇生期)、及び最後に(c)最終入院期というプロトコルに従った。軽いTBI衝突損傷の後の80分と200分の時点でこのプロトコルに基づいて投薬を行った。図20Aと図20Bはプロトコルに従う2種類の処置に関する経時的脳血流(%)を示すグラフである。
金属中毒は体全体で様々な病気に関与しており、その主要な有害作用は過剰な酸化的ラジカルの刺激を介したものである。しかしながら、細胞又は組織への浸透の低さ、高い治療用量、及び短い半減期がキレート剤を使用することの妨げになっている。静脈内経路又は他の何らかの経路により体内に投与された後に本発明の新規製剤はそのキレート剤を重要な作用部位まで送達する活発な細胞取り込み、並びに親ナノ材料の複合作用を介した酸化的損傷への対処を兼ね備える。これらの様々な状況下で効用の違いを生じさせるために特定の組織又はミトコンドリアなどの細胞内オルガネラへの標的化が追加で用いられる。虚血性損傷に使用されるとき、これらのナノ粒子はO2 ・-をO2に変換し、これによりこれらのナノ粒子がスーパーオキシド酸素ジェネレーター(SOG)になる。この挙動は、O2 ・-が体の生来の酸化抑制防御系を圧倒している虚血組織を治療するときに非常に有益であり得る。Samuel 2015を参照されたい。
プロトン共役電子伝達は酸化的リン酸化(OXPHOS)にとって重要であり、様々な障害が酸化的リン酸化機能の破綻を伴っている。多くの形態のミトコンドリア損傷で電子伝達が破綻しており、そして超酸化物アニオン(O2 -・)及びヒドロキシラジカル(・OH)を含むフリーラジカルの生成を引き起こし、内在性抗酸化因子の枯渇が細胞損傷及び最終的には細胞死を引き起こす。合成グラフェン材料がシアン化物中毒及びヒ素中毒を含む急性ミトコンドリア損傷からの保護を実施できることが発見された。この発見にはこれらの材料がフラビン含有ミトコンドリア複合体(複合体I及びIII)の阻害後に電子伝達系における電子伝達の代替経路又はバイパスとして機能し、そうして活性酸素種(ROS)及び/又は活性窒素種(RNS)の形成を最小限にするという機構的な証拠が含まれる。
最初の機械論は前記還元剤の還元電位に集中していた。しかしながら、エタノールによるレサズリンの還元(エタノール→アセチルアルデヒド、E0=-197mV;ΔE0=+183mV)もPEG-HCCを使用して、及び使用せずに検討されており、正のΔE0を有しているにもかかわらず還元が25℃で起こらないことがわかった。エタノールの酸化は2回の連続した一電子酸化と対照的な二電子過程を介している。
PEG-HCCは急性シアン化物中毒からの保護を行うことができるように見える。複数の毒性レベルのシアン化ナトリウム(NaCN)を培養脳内皮細胞(bEnd.3)に添加し、NaCNの添加から24時間後に評価した。PEG-HCCの濃度は中毒を示しておらず、且つ、よく忍容したマウス及びラットでの先行データに基づいている。
出血性卒中における主要な毒性物質は血中ヘモグロビン由来生成物であるヘミンであり、それは酸化促進性ヘム鉄複合体である。図33は培養ヒト神経芽細胞腫SHSY-5Y細胞におけるヘミン誘導性ミトコンドリア膜電位低下からのPEG-HCCによる保護を示している。細胞を96ウェルプレート中に播種し、10μMのヘミンで1時間にわたって処理し、続いて24時間にわたってPEG-HCCと共に、又はPEG-HCC無しで培養した。製造業者のプロトコルに従ってTMREミトコンドリア膜電位アッセイキット(カタログ番号ab113852、Abcam社)を使用する蛍光分光学により膜電位を測定した。エラーバーは3回の独立した測定に由来するSDを表し、*はp<0.01を表す。
DEF-PEG-HCCの取り込みが図34A~図34Bに示されている。シトクロムC標的配列を有するGFPを発現するSHSY-5Y細胞が蛍光ミトコンドリア3402を有しており、既知の標的においてマーカーを有するミトコンドリア3402の構造を示すためにそれらの細胞を使用することができる。これらの細胞をDEF-PEG-HCC3401で処理し、細胞内及び細胞外のDEF-PEG-HCC3401の位置を示すためにそれらの粒子を抗ポリエチレングリコール[PEG-B-47]ウサギモノクローナル抗体、続いてAlexaFluor-647結合抗ウサギ二次抗体ラベルで標識した。図34Aはデコンボリューション顕微鏡を使用した100倍の倍率でのそれらの細胞のZ投影像を示している。ミトコンドリア3401、DEF-PEG-HCC3402、及び核3403が示されている。図34Bは細胞体を横断している焦点面の切片を示しており、取り込みを表すDEF-PEG-HCC3401シグナルがその細胞体の中から発生し得ることを示している。
高力価抗酸化薬として作用するだけでなく直接的に電子を伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元することができる本発明の材料の実用性にはまれなミトコンドリア障害、ミトコンドリア内の複合体を害する毒素への偶然又は故意の曝露、並びに虚血性及び再灌流性の傷害及び出血などの非常に一般的な症状といった広範囲の症状であって、全てがミトコンドリア損傷を生じさせるこれらの症状について潜在的な治療上の利点がある。
シアン化物曝露の治療の最も典型的な適用例ではヒト、動物、又は培養細胞が最初にいずれかの送達機構により故意又は偶然にシアン化物含有又はシアン化物生成物質に曝露される。曝露後、本グラフェン材料が中毒の個体に可能であれば静脈内投与され、静脈内投与が利用可能でなければ筋肉内投与される。遺伝性又は他の獲得性慢性ミトコンドリア障害の場合ではその個体にはグラフェン材料が限定的に、且つ、好都合な慢性形態を提供するために側鎖の操作とPEG化により最適化して投与されることになる。
潜在的な貢献因子である脳の自己調節機能喪失により全ての重症度の外傷性脳損傷(TBI)の後の転帰が低血圧のために悪化する。最初の損傷に伴う活性酸素種の発生には複数の段階が存在し、最初は低血圧ショックの時であり、その後では輸血したときの蘇生時である。これも現実的には薬物治療を行うことができる時期であることを考えるとその後の超酸化物ラジカルの爆発的増加は治療的に適切な時期に生じている。低血圧により悪化するこの軽度TBIモデルで誘導された神経損傷の大部分が臨床的に現実的な時点で処置されるカーボンナノ材料、すなわちポリ(エチレン)グリコール結合親水性カーボンクラスター(PEG-HCC)により予防されることがわかった。したがって、臨床的に妥当性の高いこの例においてPEG-HCCを使用して転帰を改善することにより先行抗酸化戦略の限界の多くを克服することができる。
体重300~350gの合計38匹のロングエバンス・ラットを使用した。使用したTBIモデルは軽度の皮質衝突損傷(3M/秒、2.5mmの変形)とその後の50分の出血性低血圧であった。PEG-HCC(2mg/kg、n=21)又はプラセボとしての生理食塩水(n=17)のどちらかを受けるようにそれらのラットを無作為に割り当てた。割り当てられた被検薬は蘇生開始時に静脈内投与され、最初の投与から2時間後に再び静脈内投与された。
平均台歩行試験
各ラットを、1mの長さ、2.5cmの幅、及び地上から1m上の平均台上を歩いて薄暗くしたゴールの箱の中に入って90dbのホワイトノイズを避けるように手術の2日前に事前トレーニングさせた。各トレーニング試行と検査試行の開始時に30秒間にわたってゴールの箱の中にラットを座らせた。トレーニング試行の間にラットが平均台全体を歩行することを学ぶまでゴールの箱から徐々に距離を長くしてラットを配置した。ラットが平均台をゴールの箱の中まで歩かないどの距離でもラットがゴールの箱の中まで歩くまで反復して練習した。ラットには試行と試行の間に30秒間の休憩時間が与えられた。ラットが連続して3回の試行で5秒以内に平均台を移動した後に端から端まで交互に約20cmの間隔で平均台の端から5mm内側にある平均台の穴に4本のプラスチックペグ(7.5cmの高さ)を配置した。その後、3回連続の試行で10秒以内に完了という別の基準に合わせてラットをトレーニングした。30回の試行までのこれらの基準の両方が満たされなかった場合、そのラットは失格と判断された。本試験に含めるための最終的な基準は、手術当日にペグが存在する状態で15回の試行以内の3回の連続した試行で5秒以内という平均台歩行時間であった。ペグが存在する状態での平均台歩行を術後1~5日目に評価した。
各動物を1.5cmの幅、1mの長さ、及び地上から1m上の平均台の中央に沿って長さ方向に配置した。ラットは手術の当日と術後1~5日目の3回の試験の各々において最大で60秒間にわたって平均台上でバランスを取ろうと試みた。試験と試験の間にラットを平均台から取り除き、ゴールの箱の中に30秒間にわたって入れた。
衝突から2週間後の時点で前記動物に深麻酔を施し、そして0.9%生理食塩水、続いて10%リン酸緩衝ホルムアルデヒドを使用する経心腔的灌流を施した。脳全体を取り出し、4%ホルマリン中で固定した。固定した脳を挫傷、血種、及びヘルニア形成の存在について肉眼で検討した。それらの脳を写真撮影し、2mmの間隔の薄片に切り分け、その後でパラフィン中に包埋した。ヘマトキシリンエオシン染色した切片を0.9%生理食塩水で洗浄し、続いて10%リン酸緩衝ホルムアルデヒドで洗浄した。PathScan Enabler(Meyer Instruments社、ヒューストン、テキサス州)を搭載した切片スキャナー(Polaroid社、ウォルサム、マサチューセッツ州)を使用してそれらの脳切片を写真撮影した。各冠状画像中の損傷部分の断面積を決定し、スライスとスライスとの間の組織の厚さを掛けることにより損傷の体積を測定した。この平板体積法を画像処理プログラムOptimas 5.2(Optimas社、シアトル、ワシントン州)に実装した。
これらの結果は低血圧と蘇生を組み合わせた軽度TBIモデルにおいて「根本蘇生」時のPEG-HCC処置により機能的転帰と脳構造が改善されることを反映している。
なお、本発明は以下の態様を含む。
<1> キレート化部分で共有結合により修飾された抗酸化性ナノ粒子を含む治療用組成物であって、
(a)前記抗酸化性ナノ粒子が酸化抑制特性と酸化促進特性の両方を有し、
(b)前記治療用組成物が対象に投与されると高力価の酸化体として機能するように作用可能であり、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元し、且つ
(c)前記治療用組成物が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない同量の前記キレート化部分と比較して少なくとも10倍高いキレート化効力を有する、
治療用組成物。
<2> 前記治療用組成物が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない同量の前記キレート化部分と比較して少なくとも100倍高いキレート化効力を有する、前記<1>に記載の治療用組成物。
<3> 前記キレート化部分が金属キレート化部分である、前記<1>に記載の治療用組成物。
<4> 前記金属キレート化部分がアルミニウム、アメリシウム、ヒ素、カドミウム、セシウム、クロム、銅、キュリウム、鉄、鉛、水銀、プルトニウム、タリウム、ウラン、及び亜鉛からなる群より選択される金属のキレート剤である、前記<3>に記載の治療用組成物。
<5> 前記金属がヒ素、カドミウム、銅、鉄、鉛、セレン、亜鉛、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<4>に記載の治療用組成物。
<6> 前記キレート化部分がDEFである、前記<3>に記載の治療用組成物。
<7> 前記抗酸化性ナノ粒子がPEG-HCC、PEG-GQD、及びPEG-PDIからなる群より選択される、前記<1>に記載の治療用組成物。
<8> 前記治療用組成物がDEF-PEG-HCCである、前記<7>に記載の治療用組成物。
<9> 前記治療用組成物がDEF-PEG-GQDである、前記<7>に記載の治療用組成物。
<10> PEG:キレート化部分の比率が1:3~3:1である、前記<7>に記載の治療用組成物。
<11> PEG:キレート化部分の比率が1:1未満である、前記<10>に記載の治療用組成物。
<12> 前記治療用組成物がミトコンドリア損傷を治療、抑制、又は予防するように作用可能である、前記<1>に記載の治療用組成物。
<13> 前記キレート化部分がDEF、DTPA、ジメルカプロール、サクシマー、ユニチオール、プルシアンブルー、D-ペニシラミン、トリエンチン、デフェラシロクス、デフェリプロン、エデト酸二ナトリウムカルシウム(EDTA)、ヒドロキシピリドネート、テトラチオモリブデート、ペンテト酸、及びトリエンチンからなる群より選択される、前記<1>に記載の治療用組成物。
<14> (a)前記<1>~<12>までのいずれか一項、又は前記<13>に記載の治療用組成物を選択すること、及び
(b)前記治療用組成物を対象に投与すること、
を含む方法であって、
(i)投与された前記治療用組成物中のキレート剤部分の量が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない前記キレート剤部分が同程度のキレート化効力を得るために投与されることが必要な前記キレート剤部分の量の多くとも10%にまで減少し、且つ
(ii)前記治療用組成物が前記対象に投与されると高力価の酸化体として機能し、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する、
方法。
<15> 投与された前記治療用組成物中のキレート剤部分の量が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない前記キレート剤部分が同程度のキレート化効力を得るために投与されることが必要な前記キレート剤部分の量の多くとも1%にまで減少する、前記<14>に記載の方法。
<16> 前記治療用組成物を投与する前記工程がミトコンドリア損傷を治療、抑制、又は予防するための工程である、前記<14>に記載の方法。
<17> 前記対象に前記治療用組成物を投与する前記工程により前記対象における金属誘導性酸化ストレスが低減する、前記<16>に記載の方法。
<18> 前記対象に前記治療用組成物を投与する前記工程により前記対象の組織損傷が治療される、前記<16>に記載の方法。
<19> 前記組織損傷が脳損傷である、前記<18>に記載の方法。
<20> 前記脳損傷が脳内出血である、前記<19>に記載の方法。
<21> 前記組織損傷が中枢神経系の一部である組織の損傷である、前記<18>に記載の方法。
<22> 前記対象に前記治療用組成物を投与する前記工程によりフェロトーシスが抑制される、前記<14>に記載の方法。
<23> 前記対象に前記治療用組成物を投与する前記工程により前記対象における金属中毒が治療される、前記<14>に記載の方法。
<24> 前記対象における前記金属中毒がアルミニウム、アメリシウム、ヒ素、カドミウム、セシウム、銅、クロム、銅、キュリウム、鉄、鉛、水銀、プルトニウム、タリウム、ウラン、及び亜鉛からなる群より選択される金属を含む、前記<23>に記載の方法。
<25> 前記対象に前記治療用組成物を投与する前記工程により前記対象における酸素(O 2 )化された血流が改善する、前記<14>に記載の方法。
<26> 前記対象に前記治療用組成物を投与する前記工程により前記対象の虚血及び再灌流傷害が治療、抑制、又は予防される、前記<14>に記載の方法。
<27> (a)酸化抑制特性と酸化促進特性の両方を有する抗酸化性ナノ粒子を選択すること、及び
(b)共有結合によりキレート化部分で前記抗酸化性ナノ粒子を修飾すること、を含む治療用組成物を作製する方法であって、
(i)対象に投与されると高性能の酸化体として機能するように作用可能であり、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する前記治療用組成物であり、且つ
(ii)前記抗酸化性ナノ粒子を含まない同量の前記キレート化部分と比較して少なくとも10倍高いキレート化効力を有する前記治療用組成物、
を作製する方法。
<28> 前記治療用組成物が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない同量の前記キレート化部分と比較して少なくとも100倍高いキレート化効力を有する、前記<27>に記載の方法。
<29> 前記キレート化部分が金属キレート化部分である、前記<27>に記載の方法。
<30> 前記金属キレート化部分が、アルミニウム、アメリシウム、ヒ素、カドミウム、セシウム、クロム、銅、キュリウム、鉄、鉛、水銀、プルトニウム、タリウム、ウラン、又は亜鉛の金属キレート剤である、前記<29>に記載の方法。
<31> 前記金属がヒ素、カドミウム、銅、鉄、鉛、セレン、亜鉛、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<30>に記載の方法。
<32> 前記キレート化部分がDEFである、前記<29>に記載の方法。
<33> 前記抗酸化性ナノ粒子がPEG-HCC、PEG-GQD、及びPEG-PDIからなる群より選択される、前記<27>に記載の方法。
<34> 前記治療用組成物がDEF-PEG-HCCである、前記<33>に記載の方法。
<35> 前記治療用組成物がDEF-PEG-GQDである、前記<33>に記載の方法。
<36> PEG:キレート化部分の比率が1:3~3:1である、前記<33>に記載の方法。
<37> PEG:キレート化部分の比率が1:1未満である、前記<36>に記載の方法。
<38> 前記治療用組成物がミトコンドリア損傷を治療、抑制、又は予防するように作用可能である、前記<27>に記載の方法。
<39> 前記キレート化部分がDEF、DTPA、ジメルカプロール、サクシマー、ユニチオール、プルシアンブルー、D-ペニシラミン、トリエンチン、デフェラシロクス、デフェリプロン、エデト酸二ナトリウムカルシウム(EDTA)、ヒドロキシピリドネート、テトラチオモリブデート、ペンテト酸、及びトリエンチンからなる群より選択される、前記<27>に記載の方法。
<40> 共有結合によりキレート化部分で修飾された抗酸化性ナノ粒子を含む治療用組成物であって、
(a)前記抗酸化性ナノ粒子が酸化抑制特性と酸化促進特性の両方を有し、
(b)前記キレート化部分が鉄キレート化部分であり、且つ
(c)前記治療用組成物は対象に投与されると高力価の酸化体として機能するように作用可能であり、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する、
治療用組成物。
<41> 前記鉄キレート化部分がDEFである、前記<40>に記載の治療用組成物。
<42> 前記抗酸化性ナノ粒子がPEG-HCC、PEG-GQD、及びPEG-PDIからなる群より選択される、前記<40>に記載の治療用組成物。
<43> (a)前記<40>~<41>、又は前記<42>に記載の治療用組成物を選択すること、及び
(b)前記治療用組成物を対象に投与することを含む方法であって、
前記治療用組成物が前記対象に投与されると高力価の酸化体として機能し、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する方法。
<44> (a)酸化抑制特性と酸化促進特性の両方を有する抗酸化性ナノ粒子を選択すること、及び
(b)共有結合によりキレート化部分で前記抗酸化性ナノ粒子を修飾すること、を含む治療用組成物を作製する方法であって、
(i)前記キレート化部分が鉄キレート化部分であり、且つ
(ii)対象に投与されると高力価の酸化体として機能するように作用可能であり、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する前記治療用組成物、
を作製する方法。
<45> 前記鉄キレート化部分がDEFである、前記<44>に記載の治療用組成物。
<46> 前記抗酸化性ナノ粒子がPEG-HCC、PEG-GQD、及びPEG-PDIからなる群より選択される、前記<44>に記載の治療用組成物。
<47> 共有結合によりキレート化部分で修飾された抗酸化性ナノ粒子を含む治療用組成物であって、
(a)前記抗酸化性ナノ粒子が酸化抑制特性と酸化促進特性の両方を有し、
(b)前記キレート化部分が前記キレート化部分によるキレート化のための活性部位ではない第1部分を有し、
(c)前記キレート化部分が前記第1部分において前記抗酸化性ナノ粒子に共有結合しており、且つ
(d)前記治療用組成物が対象に投与されると高力価の酸化体として機能するように作用可能であり、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する、
治療用組成物。
<48> 前記抗酸化性ナノ粒子がPEG-HCC、PEG-GQD、及びPEG-PDIからなる群より選択される、前記<47>に記載の治療用組成物。
<49> (a)前記<47>又は<48>に記載の治療用組成物を選択すること、及び
(b)前記治療用組成物を対象に投与すること、
を含む方法であって、
前記治療用組成物が前記対象に投与されると高力価の酸化体として機能し、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する方法。
<50> (a)酸化抑制特性と酸化促進特性の両方を有する抗酸化性ナノ粒子を選択すること、及び
(b)キレート化部分で共有結合により前記抗酸化性ナノ粒子を修飾すること、を含む治療用組成物を作製する方法であって、
(i)前記キレート化部分が前記キレート化部分によるキレート化のための活性部位ではない第1部分を有し、
(ii)前記キレート化部分が前記第1部分において前記抗酸化性ナノ粒子に共有結合しており、且つ
(iii)対象に投与されると高力価の酸化体として機能するように作用可能であり、且つ、電子を直接伝達し、且つ、重要なミトコンドリア酵素を還元する前記治療用組成物、
を作製する方法。
<51> 前記抗酸化性ナノ粒子がPEG-HCC、PEG-GQD、及びPEG-PDIからなる群より選択される、前記<50>に記載の治療用組成物。
<52> 対象における電子伝達の障害を治療する方法であって、
(a)電子伝達系のミトコンドリア複合体からの電子の漏出を含む電子伝達の障害を治療する必要がある対象を特定すること、
(b)酸化抑制特性と酸化促進特性を有する炭素材料を含む治療用組成物を前記対象に投与すること、
(c)前記治療用組成物を利用して前記対象内の活性酸素種(ROS)上のフリーラジカルを消滅させること、及び
(d)前記治療用組成物を利用して前記対象の細胞のミトコンドリア膜内で電子を伝達すること、
を含む方法。
<53> 生成した活性酸素種(ROS)又は生成した活性窒素種(RNS)を除去することにより電子伝達系のミトコンドリア複合体からの電子の漏出に直接的に対処するために前記治療用組成物を利用することがさらに含まれる、前記<52>に記載の方法。
<54> 前記活性酸素種(ROS)が超酸化物を含む、前記<52>に記載の方法。
<55> 前記活性酸素種(ROS)がヒドロキシラジカルである、前記<52>に記載の方法。
<56> 活性窒素種のフリーラジカルを消滅させるために前記治療用組成物を利用することがさらに含まれる、前記<52>に記載の方法。
<57> 電子シャトルと電子伝達を回復させるために前記治療用組成物を利用することをさらに含む、前記<52>に記載の方法。
<58> 電子シャトルと電子伝達を回復させるために前記治療用組成物を利用する前記工程が前記対象の内在性電子シャトル能の機能不全からの保護を含む、前記<57>に記載の方法。
<59> 前記対象においてプロトン濃度勾配の喪失、活性酸素種レベルの上昇、及び細胞損傷を引き起こす前記電子漏出を抑制することにより重要な細胞システムに対する損傷を治療する、前記<53>に記載の方法。
<60> 前記電子漏出が電子伝達タンパク質及びそれらのタンパク質の中間物に対する傷害から生じる、前記<59>に記載の方法。
<61> 前記電子タンパク質及びそれらのタンパク質の中間物がNADPH、フラビン、シトクロムc、ミトコンドリア酵素、オルガネラ酵素、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<60>に記載の方法。
<62> 電子シャトルと電子伝達の回復能が細胞のミトコンドリア膜、オルガネラ、又はそれらの組合せにおいて生じる、前記<57>に記載の方法。
<63> 細胞のミトコンドリア膜内で電子を伝達するために前記治療用組成物を利用することをさらに含む、前記<52>に記載の方法。
<64> 前記対象が哺乳類動物である、前記<52>に記載の方法。
<65> 前記哺乳類動物がヒトである、前記<64>に記載の方法。
<66> 前記治療用組成物の前記投与が静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、経口経路、皮膚経路、又は経鼻経路を介した投与を含む、前記<52>に記載の方法。
<67> 前記電子伝達の障害が、先天性及び後天性のミトコンドリア損傷、神経系に対する急性損傷、末梢性損傷、全身性損傷、神経変性障害、全身性臓器障害、炎症性疾患、臓器移植、血流再開を伴う臓器移植、外傷、出血性ショックと血流再開を伴う外傷、脳卒中、脳への血流再開を伴う脳卒中、及びそれらの組合せからなる群より選択される症状に関連する、前記<52>に記載の方法。
<68> (a)前記先天性及び後天性のミトコンドリア損傷がミトコンドリア遺伝子変異疾患、ウィルソン病、金属代謝遺伝子疾患、シアン化物又はヒ素を例とするミトコンドリア毒素による急性及び慢性の中毒、及びそれらの組合せからなる群より選択され、
(b)前記神経系に対する急性損傷が外傷性脳損傷、虚血、出血、無酸素性脳症、低酸素性又は虚血性脳症、再灌流、血流再開、脳卒中、脳血管機能不全、脊髄損傷、中枢神経系損傷、及びそれらの組合せからなる群より選択され、
(c)前記末梢性損傷がニューロパチーからなる群より選択され、
(d)前記全身性損傷が出血性ショック、低酸素症、低血圧、心筋梗塞と心筋損傷、肺損傷、及びそれらの組合せからなる群より選択され、
(e)前記神経変性障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、自閉症、ウィルソン病及びそれらの組合せからなる群より選択され、
(f)前記全身性臓器障害が肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、糖尿病、心筋梗塞と心筋損傷、肺損傷、及びそれらの組合せからなる群より選択され、且つ
(g)前記炎症性疾患が炎症性腸疾患からなる群より選択される、
前記<67>に記載の方法。
<69> 前記電子伝達の障害が外傷性脳損傷後の脳血管機能不全に関連する、前記<52>に記載の方法。
<70> 前記炭素材料が単層ナノチューブ、二層ナノチューブ、三層ナノチューブ、多層ナノチューブ、超短ナノチューブ、グラフェン、グラフェンナノリボン、グラファイト、グラフェンオキシド、グラフェンオキシドナノリボン、カーボンブラック、酸化カーボンブラック、親水性カーボンクラスター、グラフェン量子ドット、カーボンドット、石炭、コークス、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<52>に記載の方法。
<71> 前記炭素材料にヘテロ原子がドープされている、前記<70>に記載の方法。
<72> 前記ヘテロ原子がO、N、S、P、B、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<71>に記載の方法。
<73> 前記炭素材料に複数の可溶化基で官能化する、前記<52>に記載の方法。
<74> 前記可溶化基がポリ(エチレングリコール)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(p-フェニレンオキシド)、ポリ(エチレンイミン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ビニルアミン)、ビニルポリマー、連鎖成長ポリマー、逐次成長ポリマー、縮合重合体、開環重合体、開環メタセシス重合体、リビングポリマー、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<73>に記載の方法。
<75> 前記炭素材料が官能化されたペリレンジイミド、又は官能化された多環式芳香族コアを含む小分子である、前記<52>に記載の方法。
<76> 前記小分子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、キノン基、エポキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、スルホン基、ヒドラジン基、イミン基、ヒドロキシイミン基、又はそれらの組合せの部分を有する、前記<75>に記載の方法。
<77> 前記治療用組成物が標的薬剤をさらに含む、前記<52>に記載の方法。
<78> 前記標的薬剤がオルガネラ、臓器、又は細胞種に対する標的薬剤である、前記<77>に記載の方法。
<79> 前記標的薬剤が酸化ストレスに応答して上方制御される細胞表面部分を標的とするタンパク質である、前記<77>に記載の方法。
<80> 前記標的薬剤がp-セレクチン、トランスフェリン受容体、アンギオテンシン受容体、カンナビノイド受容体、上皮成長因子受容体、接着分子、チャネルタンパク質、及びそれらの組合せからなる群より選択されるタンパク質である、前記<77>に記載の方法。
<81> 前記標的薬剤が抗体、タンパク質、RNA、DNA、アプタマー、小分子、デンドリマー、炭水化物、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<77>に記載の方法。
<82> 前記標的薬剤がキレート剤である、前記<77>に記載の方法。
<83> 前記キレート剤がDEF、DTPA、ジメルカプロール、サクシマー、ユニチオール、プルシアンブルー、D-ペニシラミン、トリエンチン、デフェラシロクス、デフェリプロン、エデト酸二ナトリウムカルシウム(EDTA)、ヒドロキシピリドネート、テトラチオモリブデート、ペンテト酸、及びトリエンチンからなる群より選択される、前記<82>に記載の方法。
<84> 前記標的薬剤が前記炭素材料と共有結合している、前記<77>に記載の方法。
<85> (a)前記炭素材料が輸送体部分と結合しており、且つ
(b)前記輸送体部分により関門を通過する前記炭素材料の輸送が促進される
前記<52>に記載の方法。
<86> 前記関門が血液脳関門、血液脊髄関門、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<85>に記載の方法。
<87> 前記輸送体部分がアダマンタン分子、アダマンタン分子誘導体、カンナビノイド分子、カンナビノイド分子誘導体、HU-210、及びそれらの組合せからなる群より選択される、前記<85>に記載の方法。
<88> 前記輸送体部分が非天然エナンチオマーからなる群より選択される、前記<85>に記載の方法。
<89> 前記炭素材料が抗酸化活性と併せて電子シャトルと電子伝達の修復能を有する、前記<52>に記載の方法。
<90> 前記抗酸化活性が活性酸素種、活性窒素種、又はそれらの組合せに対しての活性である、前記<89>に記載の方法。
<91> 前記活性酸素種が超酸化物、又はヒドロキシラジカル、又はそれらの組合せを含む、前記<90>に記載の方法。
<92> 前記抗酸化薬が一酸化窒素に対して非反応性である、前記<89>に記載の方法。
Claims (8)
- キレート化部分で共有結合により修飾された抗酸化性ナノ粒子を含む治療用組成物であって、
(a)前記抗酸化性ナノ粒子が、PEG-HCC、PEG-GQD及びPEG-PDIからなる群より選択され、
(b)前記キレート化部分が鉄キレート化部分であり、
(c)前記治療用組成物が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない同量の前記鉄キレート化部分と比較して少なくとも10倍高い鉄キレート化効力を有する、
治療用組成物。 - 前記鉄キレート化部分がDEFである、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記治療用組成物がDEF-PEG-HCCである、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記治療用組成物がDEF-PEG-GQDである、請求項1に記載の治療用組成物。
- PEG:鉄キレート化部分の比率が1:3~3:1である、請求項1に記載の治療用組成物。
- PEG:鉄キレート化部分の比率が1:1未満である、請求項5に記載の治療用組成物。
- 前記治療用組成物が、ミトコンドリア損傷を治療、抑制、又は予防するための組成物である、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記治療用組成物が、前記抗酸化性ナノ粒子を含まない同量の前記鉄キレート化部分と比較して少なくとも100倍高い鉄キレート化効力を有する、請求項1に記載の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762491995P | 2017-04-28 | 2017-04-28 | |
US62/491,995 | 2017-04-28 | ||
US201762556719P | 2017-09-11 | 2017-09-11 | |
US62/556,719 | 2017-09-11 | ||
PCT/US2018/030315 WO2018201157A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-04-30 | Acute and chronic mitochondrial electron transport chain dysfunction treatments and graphenic materials for use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020519682A JP2020519682A (ja) | 2020-07-02 |
JP7181282B2 true JP7181282B2 (ja) | 2022-11-30 |
Family
ID=62563234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020510507A Active JP7181282B2 (ja) | 2017-04-28 | 2018-04-30 | 急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200222453A1 (ja) |
EP (1) | EP3615077A1 (ja) |
JP (1) | JP7181282B2 (ja) |
AU (1) | AU2018256963B2 (ja) |
IL (1) | IL270210B2 (ja) |
WO (1) | WO2018201157A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110596215B (zh) * | 2019-05-17 | 2021-09-21 | 苏州科技大学 | 双功能仿生酶/氧化石墨烯复合材料及其制备方法与应用 |
CN111115620B (zh) * | 2020-01-16 | 2021-11-23 | 宁波石墨烯创新中心有限公司 | 一种石墨烯量子点的制备方法 |
US11541116B1 (en) | 2022-01-07 | 2023-01-03 | Kojin Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inducing ferroptosis in vivo |
CN116942697A (zh) * | 2023-08-14 | 2023-10-27 | 上海市第六人民医院 | 普鲁士蓝在制备治疗内质网应激相关疾病药物中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009518414A (ja) | 2005-12-07 | 2009-05-07 | イェシバ・ユニバーシティ | 高血糖における急性の増加および/または遊離脂肪酸流の急性の増加の病理効果を処置していくかもしくは防いでいく方法 |
JP2011136983A (ja) | 2009-12-04 | 2011-07-14 | Kao Corp | ハイドロゲル粒子 |
WO2013066398A1 (en) | 2011-04-26 | 2013-05-10 | William Marsh Rice University | Use of carbon nanomaterials with antioxidant properties to treat oxidative stress |
US20160184244A1 (en) | 2012-08-30 | 2016-06-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Iron Chelators and Use Thereof for Reducing Transplant Failure During Rejection Episodes |
JP2016529310A (ja) | 2013-09-03 | 2016-09-23 | ウィリアム・マーシュ・ライス・ユニバーシティ | 炭素材料による炎症性疾患の処置 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11514326A (ja) * | 1990-03-30 | 1999-12-07 | バイオメディカル フロンティアーズ インコーポレイテッド | 液体蘇生用医薬物 |
-
2018
- 2018-04-30 WO PCT/US2018/030315 patent/WO2018201157A1/en unknown
- 2018-04-30 AU AU2018256963A patent/AU2018256963B2/en active Active
- 2018-04-30 US US16/608,713 patent/US20200222453A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-30 EP EP18730149.4A patent/EP3615077A1/en active Pending
- 2018-04-30 JP JP2020510507A patent/JP7181282B2/ja active Active
-
2019
- 2019-10-27 IL IL270210A patent/IL270210B2/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009518414A (ja) | 2005-12-07 | 2009-05-07 | イェシバ・ユニバーシティ | 高血糖における急性の増加および/または遊離脂肪酸流の急性の増加の病理効果を処置していくかもしくは防いでいく方法 |
JP2011136983A (ja) | 2009-12-04 | 2011-07-14 | Kao Corp | ハイドロゲル粒子 |
WO2013066398A1 (en) | 2011-04-26 | 2013-05-10 | William Marsh Rice University | Use of carbon nanomaterials with antioxidant properties to treat oxidative stress |
US20160184244A1 (en) | 2012-08-30 | 2016-06-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Iron Chelators and Use Thereof for Reducing Transplant Failure During Rejection Episodes |
JP2016529310A (ja) | 2013-09-03 | 2016-09-23 | ウィリアム・マーシュ・ライス・ユニバーシティ | 炭素材料による炎症性疾患の処置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018256963A1 (en) | 2019-12-19 |
JP2020519682A (ja) | 2020-07-02 |
IL270210A (ja) | 2019-12-31 |
EP3615077A1 (en) | 2020-03-04 |
WO2018201157A1 (en) | 2018-11-01 |
US20200222453A1 (en) | 2020-07-16 |
IL270210B1 (ja) | 2023-02-01 |
AU2018256963B2 (en) | 2024-05-02 |
IL270210B2 (en) | 2023-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7181282B2 (ja) | 急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 | |
Martinez-Finley et al. | Manganese neurotoxicity and the role of reactive oxygen species | |
Fehér et al. | Free radical reactions in medicine | |
Grebowski et al. | Fullerenols as a new therapeutic approach in nanomedicine | |
Valko et al. | Metals, toxicity and oxidative stress | |
JP2851289B2 (ja) | グルタチオン誘導体の薬物治療的用途 | |
JP2004502728A (ja) | 薬学的化合物の還元体の治療的および予防的使用 | |
US20040053989A1 (en) | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement | |
Delport et al. | Methylene blue and its analogues as antidepressant compounds | |
Wiklund et al. | Neuro‐and cardioprotective effects of blockade of nitric oxide action by administration of methylene blue | |
Johnson et al. | Reduced ischemia/reperfusion injury via glutathione-initiated nitric oxide-releasing dendrimers | |
Singh et al. | Antioxidant and Prooxidant Nanozymes: From Cellular Redox Regulation to Next‐Generation Therapeutics | |
ECSP088348A (es) | Composiciones de suplemento de hierro con tolerancia mejorada | |
Bach | Targeting oxidative stress in stroke | |
JP2011503236A (ja) | ジスルフィド化学療法剤およびその使用方法 | |
RU2563825C2 (ru) | Фармацевтические композиции и терапевтические способы, в которых применяется комбинация комплексного соединения марганца и соединения в форме, не являющейся марганцевым комплексом | |
US9161950B2 (en) | Neuronal protection by cerium oxide nanoparticles | |
Morrison | Therapies in amyotrophic lateral sclerosis–beyond riluzole | |
Djurasevic et al. | Cadmium and fullerenes in liver diseases | |
Wong et al. | Effects of light on metalloporphyrin‐treated newborn mice | |
Bauer et al. | Sodium Thiosulfate: A New Player for Circulatory Shock and Ischemia/Reperfusion Injury? | |
PT1381364E (pt) | Utilização de mangafodipir para o tratamento de insuficiências hepatocelulares | |
De Man et al. | Pre‐and postjunctional protective effect of neocuproine on the nitrergic neurotransmitter in the mouse gastric fundus | |
JP2005517716A (ja) | ヒトにおける老化および老化障害の治療法および予防的治療 | |
JP6199579B2 (ja) | ミトコンドリア機能回復促進剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200414 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200420 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210325 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220307 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220607 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221018 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7181282 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |