JP2016529310A - 炭素材料による炎症性疾患の処置 - Google Patents
炭素材料による炎症性疾患の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016529310A JP2016529310A JP2016540349A JP2016540349A JP2016529310A JP 2016529310 A JP2016529310 A JP 2016529310A JP 2016540349 A JP2016540349 A JP 2016540349A JP 2016540349 A JP2016540349 A JP 2016540349A JP 2016529310 A JP2016529310 A JP 2016529310A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- carbon material
- carbon
- peg
- hcc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
いくつかの実施態様において、本発明の開示は、対象に炭素材料を投与することによる、対象における炎症性疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、対象におけるT細胞を選択的に標的化する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、ポリ(エチレングリコール)で官能化された親水性カーボンクラスターを包含する。いくつかの実施態様において、対象への炭素材料の投与は、対象におけるT細胞媒介反応を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、T細胞への優先的な取り込みにより、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害し、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害し、標的化されたT細胞における細胞内の酸化剤含量を低減する。いくつかの実施態様において、本発明の開示は、エクスビボでT細胞を炭素材料と共にインキュベートすることによってT細胞を調節する方法に関する。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、2013年9月3日付けで出願された米国仮特許出願第61/873,046号の優先権を主張する。上述の出願の全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
[0001]本出願は、2013年9月3日付けで出願された米国仮特許出願第61/873,046号の優先権を主張する。上述の出願の全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記述
[0002]本発明は、アメリカ国防総省によって付与された認可番号W81XWH−12−1−0612、および国立衛生研究所によって付与された認可番号DK093802に基づく政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
[0002]本発明は、アメリカ国防総省によって付与された認可番号W81XWH−12−1−0612、および国立衛生研究所によって付与された認可番号DK093802に基づく政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
[0003]炎症性疾患を処置するための現在の方法および治療用組成物は、順に悪性腫瘍(例えば、がん)や感染を引き起こす可能性がある全身性の免疫抑制などの極めて多くの問題がある。したがって、炎症性疾患を処置するための改善された方法および組成物の必要性がある。
[0004]いくつかの実施態様において、本発明の開示は、対象における炎症性疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、本方法は、対象に炭素材料を投与することを包含する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、対象におけるT細胞を選択的に標的化する。
[0005]いくつかの実施態様において、炭素材料としては、これらに限定されないが、グラフェン量子ドット、グラフェン、酸化グラフェン、カーボンブラック、活性炭、カーボンナノチューブ、極短単層カーボンナノチューブ(親水性カーボンクラスターまたはHCCとも称される)およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様において、炭素材料は、約15時間から約40時間の間の血清半減期を有する。
[0006]いくつかの実施態様において、炭素材料は、約10nm〜約100nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する。
[0007]いくつかの実施態様において、炭素材料は、酸化されている。いくつかの実施態様において、炭素材料は、複数の官能基で官能化されている。いくつかの実施態様において、官能基としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(アクリル酸)、多糖、ポリ(アルコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアミン、ポリエチレンイミン、ポリ(ビニルアミン)、ケトン、エステル、アミド、カルボキシル基、オキシド、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様において、炭素材料はまた、1つまたはそれより多くの輸送成分も包含する。
[0008]いくつかの実施態様において、炭素材料は、極短単層カーボンナノチューブ(すなわち、HCC)を包含する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、複数の官能基で官能化されている。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、ポリ(エチレングリコール)で官能化された極短単層カーボンナノチューブ(PEG−HCCとも称される)を包含する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約10nm〜約100nm、または約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する。
[0009]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、炎症性疾患に罹った対象に投与される。いくつかの実施態様において、処置しようとする炎症性疾患としては、これらに限定されないが、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、T細胞媒介性疾患、T細胞媒介性自己免疫疾患、T細胞媒介性炎症性疾患、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、乾癬、強皮症、円形脱毛症、1型糖尿病、セリアックスプルー病、大腸炎、悪性貧血、脳脊髄炎、血管炎、甲状腺炎、アディソン病、シェーグレン症候群、抗リン脂質症候群、自己免疫性心筋症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性障害、自己免疫性末梢神経疾患、膵臓炎、多内分泌腺症候群、血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、ベーチェット病、ナルコレプシー、筋炎、多発性軟骨炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、移植片対宿主疾患、慢性移植片拒絶反応、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
[0010]いくつかの実施態様において、対象への炭素材料の投与は、対象におけるT細胞媒介反応(例えば、T細胞媒介性炎症反応)を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化する。
[0011]いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞への優先的な取り込みにより、選択的にT細胞を標的化する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞によるT細胞のシグナル伝達を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞における細胞内の酸化剤含量を低減する。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞においてアポトーシスを誘導しない。
[0012]いくつかの実施態様において、本発明の開示は、T細胞を炭素材料とインキュベートすることによってT細胞を調節する方法に関する。いくつかの実施態様において、本方法は、エクスビボで行われる。
[0025]前述の一般的な説明と以下の詳細な説明はいずれも例示的および説明的なものであり、特許請求された主題を限定しないことが理解されると予想される。本出願において、単数形の使用は、複数形を包含し、特に他の規定がない限り、「1つの(a)」または「1つの(an)」という言葉は、「少なくとも1つの」を意味し、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、用語「〜を包含する」、加えて他の形態、例えば「は、〜を包含する」および「包含される」の使用は、限定的ではない。また、「要素(element)」または「構成要素(component)」などの用語は、特に他の規定がない限り、1つの単位を含む要素または構成要素と、1つより多くの単位を含む要素または構成要素との両方を包括する。
[0026]本明細書において使用される章の見出しは、系統化する目的のためであり、説明される主題を限定すると解釈されないものとする。本出願で引用された全ての文書または文書の一部、例えば、これらに限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、および専門書などは、あらゆる目的で、これにより明示的にそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。組み入れられた文献および類似の資料の1つまたはそれより多くが、本出願における用語の定義と矛盾する方式でその用語を定義している場合には、本出願が優先する。
[0027]炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、1型糖尿病、喘息、および血管炎)は、世界的に数百万の人々に影響を及ぼし、生活の質を著しく悪化させて、死さえも引き起こす。T細胞は、炎症を起こしている組織に入り、大量のケモカインおよびサイトカインを産生することにより、そのような疾患において主要な役割を果たす。
[0028]さらに、過剰な量の酸化剤が、T細胞媒介性炎症性疾患の病因に関与していた。具体的に言えば、低いレベルの酸化剤、例えば細胞内活性酸素種(ROS)は、T細胞受容体の刺激に応答して産生される。このような酸化剤は順に、T細胞の活性化中に第2メッセンジャーとして作用することができる。
[0029]例えば、多発性硬化症(MS)の期間中、CNSにおいて、小グリア細胞、星状細胞、および浸潤性の免疫細胞により過量のスーパーオキシド(SO)およびヒドロキシルラジカルが産生される。SOは、T細胞受容体を介したT細胞の活性化において重要な役割を果たす。加えて、ヒドロキシルラジカルは、MSの期間中、ミエリンに直接ダメージを与える。
[0030]ほとんどの炎症性疾患(例えば、自己免疫疾患)のための現行の療法は、全身性の免疫抑制剤の投与を含む。また酸化剤を標的化する抗酸化剤も、T細胞媒介性炎症性疾患のための療法の代替経路として利用されてきた。しかしながら、このような処置は、極めて多くの欠点を有する。
[0031]例えば、全身性の免疫抑制剤は、有害な副作用、例えば感染および悪性腫瘍と関連する。さらに、内因性および食物抗酸化剤は、ごくわずかな臨床効果しか有さないことが示されている。このような限られた臨床効果の原因は、ラジカルを全滅させるには低い選択性、迅速な不活性化、限られた化学量論的能力、および他の解毒分子への依存性である可能性がある。加えて、食物抗酸化剤は、高い投与量の投与を必要とすることから、死亡率を増加させる。例えば、広範な抗酸化剤、例えばビタミンEの高用量の投与または長期使用は、有毒である。
[0032]したがって、有力な抗酸化剤として作用する毒性のない物質が、MSなどの様々な炎症性疾患を処置するための治療選択肢として評価されている。例えば、核因子赤血球2−関連因子2(Nrf−2)活性化剤であるフマル酸ジメチルは、抗酸化剤反応要素を介して複数の抗酸化剤経路を活性化する、2〜3回/日で摂取される経口薬である。フマル酸ジメチルで処置したMS患者において、胃腸障害または刺痛などの最小の副作用で造影MRIにおける改善が報告されている。
[0033]フマル酸ジメチルが極めて多数のROSに影響を与えるという事実は、励みになる一方で、長期にわたる相乗作用および血管緊張などの多くの正常な生理学的プロセスにおいてROSの正常レベルが必要であることから、相当長期にわたり健康状態への作用を有する可能性がある。加えて、加齢に伴ってNrf−2の発現レベルは減少し、これは、高齢患者ではNrf−2活性化剤の効能が低減することを示唆する。さらに、フマル酸ジメチルは、活性化ヒトT細胞のアポトーシスを誘導する。さらに、フマル酸ジメチルの投与は、循環系のT細胞数の低減をもたらす。
[0034]それゆえに、全身性の免疫抑制または細胞死を引き起こさない、炎症性疾患(例えば、T細胞媒介性の自己免疫または炎症性疾患)を処置するためのより有効な方法および組成物の必要性がある。本発明の開示は、この必要性に取り組むものである。
[0035]図1Aで例示されるいくつかの実施態様において、本発明の開示は、対象に炭素材料を投与すること(工程10)による、炎症性疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、投与される炭素材料は、対象におけるT細胞を選択的に標的化する(工程12)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害すること(工程14)、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害すること(工程16)、または標的化されたT細胞の細胞内酸化剤含量を低減すること(工程18)によって、標的化されたT細胞に作用する。このような作用は順に、対象におけるT細胞媒介反応を低減または阻害することができる(工程20)。
[0036]本明細書でより詳細に説明されるように、本発明の開示の方法は、様々な実施態様を有し得る。例えば、様々な炭素材料は、様々な炎症性疾患を処置するために、様々な対象に異なる様式で投与されてもよい。さらに、本発明の開示の炭素材料は、様々な方式で多種多様なタイプのT細胞を選択的に標的化してそれらに作用する可能性がある。
[0037]炭素材料
[0038]本発明の開示の方法は、炎症性疾患を処置するために様々な種類の炭素材料を利用することができる。いくつかの実施態様において、好適な炭素材料は、選択的にT細胞を標的化することができる炭素材料を包含する。いくつかの実施態様において、好適な炭素材料は、T細胞媒介反応(例えば、T細胞媒介性炎症反応)を低減または阻害することができる炭素材料を包含する。
[0038]本発明の開示の方法は、炎症性疾患を処置するために様々な種類の炭素材料を利用することができる。いくつかの実施態様において、好適な炭素材料は、選択的にT細胞を標的化することができる炭素材料を包含する。いくつかの実施態様において、好適な炭素材料は、T細胞媒介反応(例えば、T細胞媒介性炎症反応)を低減または阻害することができる炭素材料を包含する。
[0039]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、それらを生物学的に利用可能にする特性を有していてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、親水性(すなわち、水溶性)であってもよい。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、親水性部分と疎水性部分の両方を有していてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、親水性ドメイン(例えば、親水性の表面)と疎水性ドメイン(例えば、疎水性のキャビティ)を有していてもよい。いくつかの実施態様において、炭素材料は、水溶液または食塩水の形態であってもよい。
[0040]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約15時間から約40時間の間の血清半減期を有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約25時間の血清中半減期を有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、対象の皮下に投与される場合、約15時間から約40時間の間の血清中半減期を有する。
[0041]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、ナノ材料の形態である。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、ナノ粒子の形態である。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約1nm〜約10nmの範囲の直径を有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約5nmの直径を有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約1nm〜約2nmの直径を有する。
[0042]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約10nm〜約100nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約30nm〜約100nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約10nm〜約80nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約10nm〜約20nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約40nmの長さを有する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約30nm〜約40nmの長さとおよそ1〜2nmの幅を有するカーボンナノ粒子を包含する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約35nmの長さとおよそ3nmの幅を有するカーボンナノ粒子を包含する。
[0043]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、追加の材料に連結されていなくてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、医薬品有効成分(例えば、活性物質または薬物)に連結されていない。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、金属に連結されていない。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、検出不可能な、または微量の金属にのみ連結されていてもよい。
[0044]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、様々な方法で改変されてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、酸化されている。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、複数の官能基で官能化されている。いくつかの実施態様において、官能基は、T細胞による炭素材料の取り込みを促進し、他の細胞、例えばB細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、および好中球による炭素材料の取り込みを阻害する。いくつかの実施態様において、官能基としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(アクリル酸)、多糖、ポリ(アルコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアミン、ポリエチレンイミン、ポリ(ビニルアミン)、ケトン、エステル、アミド、カルボキシル基、オキシド、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
[0045]いくつかの実施態様において、官能基は、ポリエチレングリコール(PEG)を包含する。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールは、約5,000原子質量単位(PEG−5000)から、約50原子質量単位(PEG−50)の範囲の分子量を有する。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールは、約500原子質量単位(PEG−500)から、約50原子質量単位(PEG−50)の範囲の分子量を有する。いくつかの実施態様において、ポリエチレングリコールとしては、これらに限定されないが、PEG−5000、PEG−500、PEG−100、PEG−50、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
[0046]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、1つまたはそれより多くの輸送成分を包含する。いくつかの実施態様において、輸送成分は、様々な生物学的な関門、例えば血液脳関門または血液脊髄関門を通る炭素材料の輸送を補助する。いくつかの実施態様において、輸送成分はまた、T細胞などのある特定の細胞型の認識を補助する可能性もある。いくつかの実施態様において、輸送成分としては、これらに限定されないが、アダマンタン成分(ADM)、ジメチルアダマンタン成分、親油性成分、小分子、カンナビノイド、エピカンナビノイド(epi-cannabinoid)、ペプチド、糖、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施態様において、輸送成分としては、カンナビノイドのエナンチオマーまたはジアステレオマーも挙げることができる。
[0047]いくつかの実施態様において、輸送成分は、炭素材料に直接連結されていてもよい。いくつかの実施態様において、輸送成分は、炭素材料に直接連結されている官能基に連結されていてもよい。いくつかの実施態様において、輸送成分は、官能基の末端に付着していてもよい(例えば、PEG成分の末端に付着したADM成分)。
[0048]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、1つまたはそれより多くの界面活性剤に連結されていてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、炭素材料は、界面活性剤で包まれている。いくつかの実施態様において、炭素材料は、プルロニック(pluronic)で包まれている。
[0049]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料の血清中半減期は、炭素材料に連結された官能基の改変によってさらに延長することができる。例えば、いくつかの実施態様において、炭素材料に連結された官能基(例えば、PEG官能基)の長さ、密度、または分岐を延長することによって、炭素材料の血清中半減期を延長することができる。いくつかの実施態様において、炭素材料に連結された輸送成分(例えば、PEG成分の末端に付着したADM成分)の数を増加させることによって、炭素材料の血清中半減期を延長することができる。
[0050]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料としては、これらに限定されないが、グラフェン量子ドット、グラフェン、酸化グラフェン、カーボンブラック、活性炭、カーボンナノチューブ、極短単層カーボンナノチューブ(親水性カーボンクラスターまたはHCCとも称される)、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
[0051]いくつかの実施態様において、上述の炭素材料は、これまでに述べられた通り、複数の官能基で官能化されていてもよい。いくつかの実施態様において、上述の炭素材料は、これまでに述べられた通り、1つまたはそれより多くの輸送成分に連結されていてもよい。いくつかの実施態様において、上述の炭素材料は、ポリ(エチレングリコール)で官能化されていてもよく(PEG官能化)、またはさらにアダマンチル(ADM)で官能化されていてもよい。
[0052]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、カーボンナノチューブを包含する。いくつかの実施態様において、カーボンナノチューブとしては、これらに限定されないが、単層カーボンナノチューブ、極短単層カーボンナノチューブ、多層カーボンナノチューブ、2層カーボンナノチューブ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様において、カーボンナノチューブは、複数の官能基で官能化されていてもよい(前述した通り)。いくつかの実施態様において、カーボンナノチューブは、酸化されていてもよい。
[0053]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、極短単層カーボンナノチューブ(US−SWNT)を包含する。US−SWNTは、親水性カーボンクラスター(HCC)とも称される。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、複数の官能基で官能化されている(前述した通り)。図1Bに示されるいくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、ポリ(エチレングリコール)で官能化された極短単層カーボンナノチューブ(PEG−HCCとも称される)を包含する。いくつかの実施態様において、PEG−HCCはまた、1つまたはそれより多くの輸送成分、例えばADMに連結されていてもよい(ADM−PEG−HCCとも称される)。
[0054]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、約10nm〜約100nmの範囲の長さを有する極短単層カーボンナノチューブを包含する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約30nm〜約100nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約10nm〜約80nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約10nm〜約20nmの範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約40nmの長さを有する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、約35nmの長さを有する。
[0055]いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、金属に連結されていない。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、分散された形態である。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、水溶性および親水性である。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、単層カーボンナノチューブを、超酸、例えば発煙硫酸および硝酸に晒すことによって調製される。このような極短単層カーボンナノチューブの調製方法の例は、米国特許第8,313,724号;米国特許出願公開第2012/0302816号および2009/0170768号;ならびにPCT出願番号PCT/US2012/035267、PCT/US2012/035244、およびPCT/US2013/032502に開示されている。
[0056]極短単層カーボンナノチューブおよびそれらの作製方法のさらなる例は、以下の論文および出願に開示されている:Berlinら、ACS Nano 2010、4、4621〜4636;Lucente-Schultzら、J. Am. Chem. Soc. 2009、131、3934〜3941;Chenら、J. Am. Chem. Soc. 2006、128、10568〜10571;Stephensonら、Chem. Mater. 2007、19、3491〜3498;Priceら、Chem. Mater. 2009、21、3917〜3923;PCT/US2008/078776;およびPCT/US2010/054321。
[0057]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、グラフェン量子ドットを包含する。いくつかの実施態様において、グラフェン量子ドットとしては、これらに限定されないが、酸化グラフェン量子ドット、石炭から誘導されたグラフェン量子ドット、コークスから誘導されたグラフェン量子ドット、アスファルトから誘導されたグラフェン量子ドット、酸化石炭から誘導されたグラフェン量子ドット、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様において、グラフェン量子ドットは、複数の官能基で官能化されている(前述した通り)。いくつかの実施態様において、グラフェン量子ドットは、ポリエチレングリコールで官能化されたグラフェン量子ドットを包含する。いくつかの実施態様において、グラフェン量子ドットは、PCT出願番号PCT/US2014/036604で開示された方法によって調製される。
[0058]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、活性炭を包含する。いくつかの実施態様において、活性炭は、酸化された活性炭を包含する。いくつかの実施態様において、活性炭は、複数の官能基で官能化されている(前述した通り)。いくつかの実施態様において、活性炭は、ポリエチレングリコールで官能化された活性炭を包含する。
[0059]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、カーボンブラックを包含する。いくつかの実施態様において、カーボンブラックは、酸化カーボンブラックを包含する。いくつかの実施態様において、カーボンブラックは、複数の官能基で官能化されている(前述した通り)。いくつかの実施態様において、カーボンブラックは、ポリエチレングリコールで官能化されたカーボンブラックを包含する。
[0060]対象への炭素材料の投与
[0061]本発明の開示の炭素材料は、様々な方法で対象に投与することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、経口投与(胃管栄養を包含する)、吸入法、皮下投与(sub−q)、局所投与、経皮投与、関節内投与、静脈内投与(I.V.)、腹膜内投与(I.P.)、筋肉内投与(I.M.)、髄腔内注射、舌下投与、鼻腔内投与、およびこのような様式の組み合わせによって投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、局所塗布(例えば、経皮吸収剤(transderm)、軟膏、クリーム、軟膏、点眼剤、および同種のもの)によって投与されてもよい。
[0061]本発明の開示の炭素材料は、様々な方法で対象に投与することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、経口投与(胃管栄養を包含する)、吸入法、皮下投与(sub−q)、局所投与、経皮投与、関節内投与、静脈内投与(I.V.)、腹膜内投与(I.P.)、筋肉内投与(I.M.)、髄腔内注射、舌下投与、鼻腔内投与、およびこのような様式の組み合わせによって投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、局所塗布(例えば、経皮吸収剤(transderm)、軟膏、クリーム、軟膏、点眼剤、および同種のもの)によって投与されてもよい。
[0062]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、静脈内投与によって投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、経皮投与によって投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、炭素材料を含有するパッチの使用による経皮投与によって投与されてもよい。
[0063]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、関節炎を処置するために、関節内投与によって投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、鼻腔内投与によって投与されてもよい。いくつかの実施態様において、鼻腔内投与は、対象の気道(例えば、肺および気管)への炭素材料の送達をもたらす。いくつかの実施態様において、鼻腔内投与は、対象の中枢神経系(例えば、脳)への炭素材料の送達をもたらす。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、多発性硬化症を処置するために、対象の中枢神経系に送達するために鼻腔内投与によって投与されてもよい。
[0064]いくつかの実施態様において、炭素材料の投与は、望ましい部位で選択的に行うことができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、対象の肺または中枢神経系に投与されてもよい。追加の投与様式も想定することができる。
[0065]本発明の開示の炭素材料の投与は、様々な期間にわたり行うことができる。例えば、いくつかの実施態様において、炭素材料の投与としては、これらに限定されないが、毎時間の投与、毎日の投与、毎週の投与、毎月の投与、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
[0066]いくつかの実施態様において、炭素材料の投与は、毎日の投与を包含する。いくつかの実施態様において、毎日の投与は、約3日〜約3ヶ月継続される。いくつかの実施態様において、毎日の投与は、1日当たり1回またはそれより多くの炭素材料の投与を包含し得る。例えば、いくつかの実施態様において、毎日の投与は、1日当たり約1回の炭素材料の投与から、1日当たり約5回の炭素材料の投与を包含し得る。
[0067]本発明の開示の炭素材料はまた、様々な投与量で投与され得る。例えば、いくつかの実施態様において、炭素材料の投与は、対象の体重1kg当たり約1mgから対象の体重1kg当たり約5mgの範囲の投与量でなされる。いくつかの実施態様において、炭素材料の投与は、対象の体重1kg当たり約2mgでなされる。
[0068]対象
[0069]本発明の開示の炭素材料は、様々な対象に投与することができる。例えば、いくつかの実施態様において、対象は、ヒトである。いくつかの実施態様において、対象は、ヒト以外の動物、例えばマウス、ラット、他のげっ歯類、またはそれより大きい哺乳動物、例えばイヌ、サル、ブタ、ウシおよびウマであってもよい。いくつかの実施態様において、対象は、哺乳動物、例えばイヌであってもよい。
[0069]本発明の開示の炭素材料は、様々な対象に投与することができる。例えば、いくつかの実施態様において、対象は、ヒトである。いくつかの実施態様において、対象は、ヒト以外の動物、例えばマウス、ラット、他のげっ歯類、またはそれより大きい哺乳動物、例えばイヌ、サル、ブタ、ウシおよびウマであってもよい。いくつかの実施態様において、対象は、哺乳動物、例えばイヌであってもよい。
[0070]いくつかの実施態様において、対象は、炎症性疾患に罹っていてもよい。いくつかの実施態様において、炎症性疾患に罹った対象は、哺乳動物である。いくつかの実施態様において、炎症性疾患に罹った対象は、ヒトである。いくつかの実施態様において、炎症性疾患に罹った対象は、イヌまたは別の動物である。
[0071]炎症性疾患の処置
[0072]本発明の開示の炭素材料は、対象における様々な炎症性疾患を処置するのに利用することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料によって処置することができる炎症性疾患としては、これらに限定されないが、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、T細胞媒介性疾患、T細胞媒介性自己免疫疾患、T細胞媒介性炎症性疾患、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、乾癬、強皮症、円形脱毛症、1型糖尿病、セリアックスプルー病、大腸炎、悪性貧血、脳脊髄炎、血管炎、甲状腺炎、アディソン病、シェーグレン症候群、抗リン脂質症候群、自己免疫性心筋症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性障害、自己免疫性末梢神経疾患、膵臓炎、多内分泌腺症候群、血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、ベーチェット病、ナルコレプシー、筋炎、多発性軟骨炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、移植片対宿主疾患、慢性移植片拒絶反応、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
[0072]本発明の開示の炭素材料は、対象における様々な炎症性疾患を処置するのに利用することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料によって処置することができる炎症性疾患としては、これらに限定されないが、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、T細胞媒介性疾患、T細胞媒介性自己免疫疾患、T細胞媒介性炎症性疾患、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、乾癬、強皮症、円形脱毛症、1型糖尿病、セリアックスプルー病、大腸炎、悪性貧血、脳脊髄炎、血管炎、甲状腺炎、アディソン病、シェーグレン症候群、抗リン脂質症候群、自己免疫性心筋症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性障害、自己免疫性末梢神経疾患、膵臓炎、多内分泌腺症候群、血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、ベーチェット病、ナルコレプシー、筋炎、多発性軟骨炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、移植片対宿主疾患、慢性移植片拒絶反応、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
[0073]本発明の開示の炭素材料は、炎症性疾患の様々な症状を処置するのに利用することができる。例えば、いくつかの実施態様において、対象への炭素材料の投与は、対象における炎症性疾患に関連する炎症(例えば、炎症性疾患、例えば関節炎などに関連する腫脹関節)を減少させることができる。いくつかの実施態様において、対象への炭素材料の投与は、対象における炎症性疾患に関連する病変の数を低減することができる。いくつかの実施態様において、病変の数は、対象において約10%〜約100%低減する。いくつかの実施態様において、病変の数は、対象において約10%〜約50%低減する。いくつかの実施態様において、病変の数は、対象において約33%低減する。いくつかの実施態様において、病変は、対象において除去される。いくつかの実施態様において、病変は、多発性硬化症と関連している。いくつかの実施態様において、病変は、血液脳関門の近辺である。
[0074]理論に縛られることはないが、本発明の開示の炭素材料は、様々なメカニズムによって炎症性疾患を処置することができることが考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、対象への炭素材料の投与は、対象におけるT細胞が媒介する反応(例えば、T細胞媒介性炎症反応)を低減または阻害することができる。いくつかの実施態様において、対象への炭素材料の投与は、対象における炎症性疾患に関連する遅延型過敏症(DTH)反応を、予防、遅延、低減または阻害することができる。
[0075]標的化されたT細胞への炭素材料の作用
[0076]さらなる理論に縛られることはないが、本発明の開示の炭素材料は、様々な細胞メカニズムによって炎症性疾患を処置することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化することができる。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料によって標的化されない他のタイプの免疫細胞としては、これらに限定されないが、マクロファージ、B細胞、顆粒球、樹状細胞、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、NKT細胞およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
[0076]さらなる理論に縛られることはないが、本発明の開示の炭素材料は、様々な細胞メカニズムによって炎症性疾患を処置することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化することができる。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料によって標的化されない他のタイプの免疫細胞としては、これらに限定されないが、マクロファージ、B細胞、顆粒球、樹状細胞、好中球、ナチュラルキラー(NK)細胞、NKT細胞およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
[0077]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、B細胞、マクロファージ、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、および好中球に対して選択的にT細胞を標的化する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、マクロファージにいかなる作用も与えずに、選択的にT細胞を標的化する。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、マクロファージの活性(例えば、マクロファージによる食細胞活動、抗原のプロセシングおよび提示、または化学誘引)に影響を及ぼさずに、T細胞の活性に作用する。
[0078]本発明の開示の炭素材料は、様々な種類のT細胞を選択的に標的化することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、エフェクター−メモリーT細胞(TEM細胞)を選択的に標的化する。
[0079]本発明の開示の炭素材料は、様々なメカニズムによって、選択的にT細胞を標的化することができる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞への炭素材料の優先的な取り込みによって、選択的にT細胞を標的化する。いくつかの実施態様において、標的化されたT細胞は、他の免疫細胞より高い炭素材料取り込み能力を示す可能性がある。いくつかの実施態様において、標的化されたT細胞は、他の免疫細胞の炭素材料取り込み能力より約10%〜約100%高い炭素材料取り込み能力を有する。いくつかの実施態様において、標的化されたT細胞は、他の免疫細胞の炭素材料取り込み能力より約10%〜約20%高い炭素材料取り込み能力を有する。いくつかの実施態様において、標的化されたT細胞は、他の免疫細胞の炭素材料取り込み能力より約10%〜約50%高い炭素材料取り込み能力を有する。
[0080]本発明の開示の炭素材料はまた、様々なメカニズムによって標的化されたT細胞に入る可能性もある。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、T細胞の原形質膜を横切ることによって、標的化されたT細胞に入る。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、エンドサイトーシスによって、標的化されたT細胞に入る。
[0081]さらなる理論に縛られることはないが、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞に様々な作用を有し得ることが考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を約10%〜約100%低減する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を約40%〜約100%低減する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を約50%低減する。
[0082]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害する。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞におけるサイトカイン産生を約10%〜約80%低減または阻害する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞におけるサイトカイン産生を約20%〜約40%低減または阻害する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、T細胞によるサイトカイン産生を約30%低減または阻害する。
[0083]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞における炎症促進性サイトカインの産生を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、炎症促進性サイトカインとしては、これらに限定されないが、インターロイキン、インターフェロン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様において、炎症促進性サイトカインとしては、これらに限定されないが、インターロイキン(IL)−2およびインターフェロン(IFN)−γが挙げられる。
[0084]いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞によるT細胞のシグナル伝達を低減または阻害する。いくつかの実施態様において、T細胞のシグナル伝達は、サイトカイン産生の低減または阻害の結果として低減または阻害される。
[0085]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞の細胞内の酸化剤含量を低減する。いくつかの実施態様において、低減される酸化剤としては、これらに限定されないが、スーパーオキシド(SO)、ヒドロキシルラジカル、活性酸素種(ROS)、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、酸化剤を捕捉することによって、細胞内の酸化剤含量を低減する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、酸化剤を触媒的に変換することによって、細胞内の酸化剤含量を低減する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、他の免疫細胞の酸化剤含量に実質的な作用を有さない。
[0086]いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、可逆的な方式で、標的化されたT細胞の活性に作用する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、用量依存性の方式で、標的化されたT細胞の活性に作用する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞の生存率に影響を及ぼさずに、標的化されたT細胞の活性に作用する。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料は、標的化されたT細胞においてアポトーシスを誘導せずに、標的化されたT細胞の活性に作用する。いくつかの実施態様において、本発明の開示の炭素材料が引き起こす標的化されたT細胞の死は、10%未満である。
[0087]T細胞の調節
[0088]いくつかの実施態様において、本発明の開示は、T細胞を炭素材料と共にインキュベートすることによってT細胞を調節する方法に関する。いくつかの実施態様において、本方法は、エクスビボで行われる。いくつかの実施態様において、本方法は、エクスビボで、他のタイプの免疫細胞(前述した通り)の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、本方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施態様において、炭素材料は、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、T細胞への優先的な取り込みにより、選択的にT細胞を標的化する(前述した通り)。
[0088]いくつかの実施態様において、本発明の開示は、T細胞を炭素材料と共にインキュベートすることによってT細胞を調節する方法に関する。いくつかの実施態様において、本方法は、エクスビボで行われる。いくつかの実施態様において、本方法は、エクスビボで、他のタイプの免疫細胞(前述した通り)の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、本方法は、インビトロで行われる。いくつかの実施態様において、炭素材料は、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、T細胞への優先的な取り込みにより、選択的にT細胞を標的化する(前述した通り)。
[0089]いくつかの実施態様において、炭素材料は、T細胞媒介反応を低減または阻害する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞によるT細胞のシグナル伝達を低減または阻害する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞における細胞内の酸化剤含量を低減する(前述した通り)。いくつかの実施態様において、炭素材料は、標的化されたT細胞においてアポトーシスを誘導しない(前述した通り)。
[0090]様々な炭素材料を、T細胞を調節するのに利用することができる。好適な炭素材料は、これまでに説明されてきた。いくつかの実施態様において、炭素材料は、極短単層カーボンナノチューブを包含する。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、複数の官能基で官能化されている。いくつかの実施態様において、極短単層カーボンナノチューブは、ポリ(エチレングリコール)で官能化された極短単層カーボンナノチューブを包含する。
[0091]利点
[0092]本発明の開示は、全身性の免疫抑制を引き起こさずに様々な種類の炎症状態を処置するための改善された方法および炭素材料を提供する。さらに、本発明の開示の炭素材料は、可逆的で非毒性の方式で、T細胞を特異的に標的化することができる。そのようなものとして、本発明の開示の方法および炭素材料は、炎症性疾患を処置する現存の方法および組成物に対して有意な利点をもたらす。例えば、本発明の開示の方法および炭素材料は、悪性腫瘍(例えば、がん)の発達および感染などの従来の処置方法に伴う副作用を起こすことなく、様々な種類の炎症性疾患を処置することができる。
[0092]本発明の開示は、全身性の免疫抑制を引き起こさずに様々な種類の炎症状態を処置するための改善された方法および炭素材料を提供する。さらに、本発明の開示の炭素材料は、可逆的で非毒性の方式で、T細胞を特異的に標的化することができる。そのようなものとして、本発明の開示の方法および炭素材料は、炎症性疾患を処置する現存の方法および組成物に対して有意な利点をもたらす。例えば、本発明の開示の方法および炭素材料は、悪性腫瘍(例えば、がん)の発達および感染などの従来の処置方法に伴う副作用を起こすことなく、様々な種類の炎症性疾患を処置することができる。
[0093]追加の実施態様
[0094]以下、このような実施態様への支持を提供するより具体的な本発明の開示の実施態様および実験結果について述べる。しかしながら、以下の開示は単に例示の目的のためであり、特許請求された主題の範囲をいかなるようにも限定することは意図されないことを出願人は指摘する。
[0094]以下、このような実施態様への支持を提供するより具体的な本発明の開示の実施態様および実験結果について述べる。しかしながら、以下の開示は単に例示の目的のためであり、特許請求された主題の範囲をいかなるようにも限定することは意図されないことを出願人は指摘する。
[0095]実施例1.T細胞によるPEG−HCCの優先的な取り込み
[0096]この実施例において、出願人は、ポリ(エチレン)−グリコールで官能化された親水性カーボンクラスター(PEG−HCC)が、マクロファージ、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞および好中球に対して優先的にT細胞に入ることを示す。また出願人は、この特性を適用して、疾患関連のT細胞の活性を弱め、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)およびプリスタン誘導関節炎(多発性硬化症およびリウマチ様関節炎の動物モデル)をそれぞれ緩和する。また出願人は、PEG−HCCを吸収できないことが、マクロファージの主要な機能を無傷のままにすることも示す。このような結果は、PEG−HCCの選択的な活性は、全身性の免疫抑制を誘導せずに、T細胞媒介性の自己免疫および炎症性疾患を処置するのに利用できることを示唆する。
[0096]この実施例において、出願人は、ポリ(エチレン)−グリコールで官能化された親水性カーボンクラスター(PEG−HCC)が、マクロファージ、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞および好中球に対して優先的にT細胞に入ることを示す。また出願人は、この特性を適用して、疾患関連のT細胞の活性を弱め、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)およびプリスタン誘導関節炎(多発性硬化症およびリウマチ様関節炎の動物モデル)をそれぞれ緩和する。また出願人は、PEG−HCCを吸収できないことが、マクロファージの主要な機能を無傷のままにすることも示す。このような結果は、PEG−HCCの選択的な活性は、全身性の免疫抑制を誘導せずに、T細胞媒介性の自己免疫および炎症性疾患を処置するのに利用できることを示唆する。
[0097]PEG−HCCは、SOおよびヒドロキシルラジカルを優先的に捕捉する点、効果的であるが選択的な抗酸化活性を示す点、酸化窒素と反応しない点、ラジカルを他の分子上に移動させない点、生物的に利用可能である点、げっ歯類において低い毒性しか示さない点、および迅速に不活性化しない点において、PEG−HCCは既存の抗酸化剤に対して有利である。例えば、電子常磁性共鳴分光によるスーパーオキシド(SO)消光の研究において、70μgのPEG−HCCは、10U/mgスーパーオキシドジスムターゼの消光作用に類似した消光作用を有していた。この値は、13U/mgタンパク質であるラット全脳で測定された総スーパーオキシドジスムターゼ活性に類似している。この値はまた、4〜6U/mgタンパク質の範囲である死後のヒト脊髄から報告されたスーパーオキシドジスムターゼ活性に関する値よりも高い。またPEG−HCCは、目的の生物学的な位置に小分子薬物を送達するのに使用できるナノベクターとして利用できることからも有利である。
[0098]出願人は、PEG−HCCが細胞内のスーパーオキシドラジカル(SO)と接触しているかどうかを決定するために、PEG−HCCが脾臓中の主要な免疫細胞集団に入るかどうかを調査した。フローサイトメトリー(FCM)を使用して、出願人は、ナノ粒子と共にインキュベートされた初代ラット脾細胞が、細胞が透過化されたときにPEG−HCCシグナルの増加を示すことを見出し、これは、ナノ粒子は、単に細胞表面に結合しているのではなく、内在化されていることを示す(図2A)。さらに、このような作用はCD3+細胞においてより明らかであったことから、PEG−HCCは、優先的にT細胞によって内在化されることが示唆される(図2A)。
[0099]以前の研究から、PEG−HCCは他の細胞型に入ることができることが示されている。それゆえに、出願人は、様々な細胞、例えばCD3脾細胞によるPEG−HCCの取り込みを評価した。特定には、出願人は、脾臓B細胞(CD3−B220+)、好中球(CD3−B220−Ly−6G+)、マクロファージ(CD3−B220−Ly−6G−CD103−CD11b+)、樹状細胞(CD3−B220−Ly−6G−CD103+)、NK細胞(CD3−CD161a+)およびNKT(CD3+CD161a+)細胞へのPEG−HCCの取り込みを評価した。出願人は、意外なことに、マクロファージ、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞および好中球の透過化は、PEG−HCCシグナルを増加させなかったことを観察した(図2B)。このような観察は、T細胞が選択的にPEG−HCCを取り込むことを示す。
[00100]インビボでもPEG−HCCが優先的にT細胞によって内在化されるかどうかを確認する前に、出願人は、ラット血清におけるPEG−HCCの生物学的利用率を、首筋への2mg/kgの単回皮下注射後に酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって決定した(図2C)。出願人は、皮下送達は半減期を25時間に著しく強化することを示した(図2C)。またPEG−HCCは注射後の24時間に血清中で最大レベルに達したが、これは、皮膚の真下で徐放性の貯留槽が形成されたことに起因する可能性がある。
[00101]薬物動態学的な研究からの結果を利用して、出願人は、ラットの皮下に2mg/kgのPEG−HCCを注射し、24時間後に脾細胞を単離し、様々な細胞によるPEG−HCCの取り込みを評価した。24時間後に脾細胞を収集し、CD3、CD4、CD11b/c、およびB220に対して向けられた抗体で染色した。次いで、細胞内および細胞外のPEG−HCCの両方の検出のために脾細胞を透過化するか、または細胞外のPEG−HCCを検出するために無傷のままにした。出願人は、PEG−HCCが、マクロファージ(CD3−CD11b/c+CD4+)およびB細胞(CD3−B220+)に対して、T細胞(CD3+B220−)に入る申し分のない能力を有し続けていたことを見出した(図2D)。このような結果は、インビトロでの発見と一致する。
[00102]T細胞による取り込みにおいてエンドサイトーシスを阻害する条件の作用を評価するために、PEG−HCCを4℃でインキュベートし、FCMによって分析した。出願人は、このような条件が内在化を弱めるが妨害しないことを見出した(図3A)。理論に縛られることはないが、このような結果は、PEG−HCCの取り込みは、主としてエンドサイトーシスを介して起こることを示唆する。
[00103]次に、出願人は、T細胞へのPEG−HCC流入の速度論を試験したところ、25分のインキュベート後に、PEG−HCCが最大細胞内レベルに到達することを見出した(図3B)。加えて、出願人は、PEG−HCCが次第にT細胞を離れ、6時間後にほぼ検出不可能になることを見出した(図3C)。理論に縛られることはないが、このような結果は、PEG−HCCは細胞内部に蓄積しないことを示唆する。
[00104]加えて、出願人は、自己免疫疾患に関与する優勢な細胞型であるT細胞の細胞活性に対するPEG−HCC内在化の結果を評価した。出願人が初代GFP変換オボアルブミン特異的ラットT細胞(CD4+CCR7−CD45RC−Kv1.3high)をPEG−HCCと共にインキュベートし、細胞をオボアルブミンで刺激したところ、出願人は、細胞内SOレベルと増殖の両方において用量依存性の低減を見出した(図4A)。しかしながら、T細胞の増殖の減少はPEGの存在に起因するものではなく、単独では阻害応答を誘導するには不十分であった(図5)。加えて、過量のPEG−HCCを洗い落として細胞を即座に刺激することは、増殖に対する作用を変更しなかったことから、T細胞の活性を変更するには、PEG−HCCを内在化させる必要があることが確認された(図4B)。
[00105]対照的に、6時間後に細胞を刺激したところ、増殖に対する阻害作用が回復した(図4B)。この結果は、ナノ粒子損失の速度論に合致しており、PEG−HCCは、T細胞の活性に可逆的な作用を有することを示唆する。
[00106]観察されたT細胞の増殖に対する作用がナノ粒子による細胞傷害作用に起因するのかどうかを調査するために、出願人はFCMを利用して、刺激の前にPEG−HCCで処置したT細胞における細胞死を分析したところ、それらが細胞生存率においていかなる変化も促さなかったことを見出した(図4C)。また出願人はFCM分析を利用して、オボアルブミンで刺激されたT細胞における炎症促進性サイトカインの産生に対するPEG−HCCの作用も試験したところ、インターロイキン(IL)−2およびインターフェロン(IFN)−γのレベルが約30%低減したことを見出した(図4D)。
[00107]出願人はマクロファージがPEG−HCCを内在化しないことを実証したが、出願人は、観察されたPEG−HCCによるT細胞の活性に対する作用が、マクロファージを包含する抗原提示細胞の機能の変更に由来するのかどうかを調査した。出願人は、トランスウェルフィルターを通過して、リポ多糖(LPS)での刺激の前にPEG−HCCで処置した初代ラット腹腔内マクロファージの培養物から収集された上清に向かうT細胞の移動に対して作用がないことを見出した(図6A)。この結果から、PEG−HCCはマクロファージによる化学誘引物質産生に影響を与えないことが示される。
[00108]加えて、T細胞をPEG−HCCで処置することは、それらの移動には作用しなかった(図6A)。このような結果は、PEG−HCCは、刺激されていないT細胞の増殖に対して作用がないことを示す(図7)。
[00109]次に、出願人は、マクロファージをPEG−HCCと共にインキュベートした場合、他のナノ粒子とは異なり、ザイモサン生体粒子の食細胞活動は不変であったことを見出した(図6B)。最終的に、オボアルブミンをローディングしてオボアルブミン特異的T細胞を提供する前に、マクロファージをPEG−HCCで処置した場合、出願人は、T細胞の増殖に作用がなかったことを見出した(図6C)。しかしながら、T細胞と同時にマクロファージにPEG−HCCを添加することは、図4Aに記載の発見と同様に、T細胞の増殖の低減をもたらした(図6C)。このような結果から、PEG−HCCは、マクロファージによる抗原のプロセシングおよび提示を改変しないことが示される。
[00110]次に出願人は、T細胞によって媒介される動物疾患モデルに対するPEG−HCCの作用を試験した。出願人は、ラットの耳でオボアルブミンに対する進行中の遅延型過敏症応答(DTH)を惹起し、免疫化時または攻撃時のいずれかにおける2mg/kgのPEG−HCCの単回皮下注射が、炎症を減少させるのに十分であったことを見出した(図8A)。この発見に促されて、出願人は、ミエリン塩基性タンパク質によって誘導されたEAEを有するラットに対するPEG−HCCの作用を試験したところ、出願人は、疾患の徴候が出現したときから開始して3日毎の2mg/kgのPEG−HCCによるラットの皮下処置が、臨床スコアを有意に低減したことを見出した(図8B)。疾患のピーク時にEAEラットから単離した脊髄の組織学的分析から、炎症性の病巣の減少が明らかになり、これは、免疫細胞の脊髄への浸潤が減少したことを示す(図8C)。
[00111]この実施例において、出願人は、PEG−HCCが、炎症性疾患を処置するために利用することができる選択的な免疫調節物質であることを実証した。出願人は、PEG−HCCは、他の免疫細胞に対して優先的にT細胞によって内在化されることを確立した。
[00112]出願人は、PEG−HCCのT細胞取り込みに関与する単一のメカニズムを同定することができなかったが、出願人のデータは、PEG−HCCは、主にエンドサイトーシスを介して入ることを示す。また出願人は、T細胞によるPEG−HCCの取り込みは、T細胞に永続的な作用または細胞傷害作用を与えることなく炎症促進性サイトカインの産生およびT細胞の増殖を阻害することもできることも実証する。このような発見は、分裂促進物質または抗原により誘導されたT細胞の活性化を弱めるための抗酸化剤の使用を実証する研究と一致する。
[00113]さらに、PEG−HCCによるT細胞の活性で観察された結果は、T細胞の生理学的な活性化に必須の工程であるマクロファージによる化学誘引、食細胞活動、ならびに抗原のプロセシングおよび提示に対する外部の作用に起因していなかった。これらのデータが意味する主要なことは、PEG−HCCを内在化できないことによって、マクロファージの主要な機能は不変のままであることである。これは、PEG−HCCは、確立された自己免疫疾患処置にはない戦略的な選択性を含むことを実証する。これもまた、PEG−HCCでの処置は、全身性の免疫抑制を誘導しないと予想されることを示唆する。
[00114]加えて、出願人のPEG−HCCによるT細胞の活性に関するインビトロでの結果の重要性は、これらのナノ粒子をラットモデルに投与することにより、DTH炎症、EAEスコアおよび脊髄への免疫浸潤の低減がもたらされるという発見によって明らかに実証された。まとめると、これらのデータは、PEG−HCCが、T細胞媒介性炎症性疾患(例えば、T細胞媒介性自己免疫疾患)を処置するための極めて貴重なツールであることを示唆する。
[00115]実施例2.PEG−HCCはヒトT細胞に入る
[00116]この実施例において、出願人は、PEG−HCCが優先的にヒトT細胞に入ることを実証する追加のデータを提供する。このような結果は、実施例1で提供された結果をさらに支持し補っている。
[00116]この実施例において、出願人は、PEG−HCCが優先的にヒトT細胞に入ることを実証する追加のデータを提供する。このような結果は、実施例1で提供された結果をさらに支持し補っている。
[00117]出願人はフローサイトメトリーを使用して、透過化されていないT細胞の表面と透過化したT細胞の内部にPEG−HCCを検出した。図9Aで示されたように、出願人は、37℃で10分インキュベートした後のT細胞に連結されたPEG−HCCの大部分が細胞内であったことを見出した。これらの結果は、PEG−HCCは、細胞内スーパーオキシドと接触していることを実証する。さらに、図9Bで示されたように、ヒトT細胞にPEG−HCCが内在化されたときに、刺激されたヒトT細胞の増殖の低減が観察された。
[00118]実施例3.Tリンパ球媒介性自己免疫疾患の動物モデルにおけるPEG−HCCの作用
[00119]この実施例において、出願人は、T細胞媒介性自己免疫疾患の動物モデルにおけるPEG−HCCの作用に関する追加のデータを提供する。このような結果は、実施例1および2で提供された結果をさらに支持し補っている。
[00119]この実施例において、出願人は、T細胞媒介性自己免疫疾患の動物モデルにおけるPEG−HCCの作用に関する追加のデータを提供する。このような結果は、実施例1および2で提供された結果をさらに支持し補っている。
[00120]実施例3.1.PEG−HCCは、ラットの進行中の急性多発性硬化症モデルにおいて血液脳関門の病変の数を低減する
[00121]中枢神経系の病変を前臨床的および臨床的に検出する方法の1つは、ダイナミック造影(DCE)MRIイメージングの使用である。この方法において、キレート化したGd3+造影剤が静脈に導入されると、結果として病変部位で陽性造影増強が起こる。この場合、出願人は、完全フロインドアジュバント中のミエリン塩基性タンパク質に対するルイスラットの免疫化により誘導された進行中の急性EAEモデルにDCE MRIイメージングを行った。免疫化のときと7日後に、ラットをビヒクルまたはPEG−HCCで処置した(図10)。第1のパネル(図10A)は、ビヒクルで処置した多発性硬化症モデルを有するラットから得られた画像を表する。黄色の矢印は、病変が増強された領域を指し示す。第2のパネル(図10B)は、PEG−HCCで処置した多発性硬化症モデルを有するラットから得られた画像を表する。病変が増強された領域が著しく低減したことに注目されたい。図10Cに記載のチャートは、病変を定量化する。これらの結果は、PEG−HCCは、ラットの多発性硬化症モデルにおいて血液脳関門への病変の数を低減できることを示す。
[00121]中枢神経系の病変を前臨床的および臨床的に検出する方法の1つは、ダイナミック造影(DCE)MRIイメージングの使用である。この方法において、キレート化したGd3+造影剤が静脈に導入されると、結果として病変部位で陽性造影増強が起こる。この場合、出願人は、完全フロインドアジュバント中のミエリン塩基性タンパク質に対するルイスラットの免疫化により誘導された進行中の急性EAEモデルにDCE MRIイメージングを行った。免疫化のときと7日後に、ラットをビヒクルまたはPEG−HCCで処置した(図10)。第1のパネル(図10A)は、ビヒクルで処置した多発性硬化症モデルを有するラットから得られた画像を表する。黄色の矢印は、病変が増強された領域を指し示す。第2のパネル(図10B)は、PEG−HCCで処置した多発性硬化症モデルを有するラットから得られた画像を表する。病変が増強された領域が著しく低減したことに注目されたい。図10Cに記載のチャートは、病変を定量化する。これらの結果は、PEG−HCCは、ラットの多発性硬化症モデルにおいて血液脳関門への病変の数を低減できることを示す。
[00122]実施例3.2.PEG−HCCは、ラットにおいて遅延型過敏症(DTH)反応を予防し、リウマチ様関節炎のラットモデルにおいて疾患の重症度を低減する
[00123]進行中のDTH反応を説明されているようにしてオボアルブミンに対して惹起した(Mol Pharmacol 2005;67:1369〜1381;J Vis Exp 2007;6:e237;J Vis Exp 2007;8:e325;J Biol Chem 2008;283:988〜997;およびJ Pharmacol Exp Ther 2012;342:642〜653)。免疫化時または攻撃時におけるPEG−HCCの単回皮下投与は、T細胞媒介性炎症の尺度である耳の腫れを有意に低減した(例えば、実施例1における図8Aを参照)。リウマチ様関節炎の動物モデルであるプリスタン誘導関節炎を、説明されているようにしてラットで誘導し、モニターした。出願人は、臨床徴候が出現したときから開始して4日毎のPEG−HCCの投与が、疾患の重症度を有意に低減させたことを見出した(図11)。これらの結果は、PEG−HCCは、インビボでT細胞媒介性免疫反応を阻害できることを実証する。
[00123]進行中のDTH反応を説明されているようにしてオボアルブミンに対して惹起した(Mol Pharmacol 2005;67:1369〜1381;J Vis Exp 2007;6:e237;J Vis Exp 2007;8:e325;J Biol Chem 2008;283:988〜997;およびJ Pharmacol Exp Ther 2012;342:642〜653)。免疫化時または攻撃時におけるPEG−HCCの単回皮下投与は、T細胞媒介性炎症の尺度である耳の腫れを有意に低減した(例えば、実施例1における図8Aを参照)。リウマチ様関節炎の動物モデルであるプリスタン誘導関節炎を、説明されているようにしてラットで誘導し、モニターした。出願人は、臨床徴候が出現したときから開始して4日毎のPEG−HCCの投与が、疾患の重症度を有意に低減させたことを見出した(図11)。これらの結果は、PEG−HCCは、インビボでT細胞媒介性免疫反応を阻害できることを実証する。
[00124]実施例3.3.PEG−HCCは、疾患の再発期中にR−EAE臨床スコアを低減させる傾向を示した
[00125]小規模な試験において、出願人は、DAラットの小さい同齢集団(n=9匹のラットを2つの処置群に分割)においてR−EAEを誘導し、PEG−HCCを用いて予防試験を行った。PEG−HCCは、疾患の初期の発現期間に軽度の作用を示した(図12)。このような結果は予想外であった。
[00125]小規模な試験において、出願人は、DAラットの小さい同齢集団(n=9匹のラットを2つの処置群に分割)においてR−EAEを誘導し、PEG−HCCを用いて予防試験を行った。PEG−HCCは、疾患の初期の発現期間に軽度の作用を示した(図12)。このような結果は予想外であった。
[00126]さらなる詳細がなくとも、当業者は、本明細書に記載の説明を使用して本発明の開示を最大限利用できると考えられる。本明細書で説明された実施態様は、例示的であって、開示されていない事柄をいかなるようにも決して束縛しないと解釈されるものとする。実施態様を示し説明したが、本発明の本質および教示から逸脱することなくそれらの多くのバリエーションおよび改変が当業者によりなされ得る。したがって、保護の範囲は上に記載された説明によって限定されないが、特許請求の範囲の主題の全ての等価体を含めた特許請求の範囲によってのみ限定される。本明細書において引用された全ての特許、特許出願および公報の開示は、本明細書に記載のものに一致しそれを補充する手順上または他の詳細を提供する程度に、ここでの参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (56)
- 対象に炭素材料を投与することを含む、対象における炎症性疾患を処置する方法であって、
炭素材料が、対象におけるT細胞を選択的に標的化する、上記方法。 - 炭素材料が、グラフェン量子ドット、グラフェン、酸化グラフェン、カーボンブラック、活性炭、カーボンナノチューブ、極短単層カーボンナノチューブ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、約15時間から約40時間の間の血清中半減期を有する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、約10nm〜約100nmの範囲の長さを有する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、複数の官能基で官能化されている、請求項1に記載の方法。
- 官能基が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(アクリル酸)、多糖、ポリ(アルコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアミン、ポリエチレンイミン、ポリ(ビニルアミン)、ケトン、エステル、アミド、カルボキシル基、オキシド、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
- 官能基が、ポリエチレングリコールを含む、請求項6に記載の方法。
- 炭素材料が、1つまたはそれより多くの輸送成分を含む、請求項1に記載の方法。
- 輸送成分が、アダマンタン成分(ADM)、ジメチルアダマンタン成分、親油性成分、小分子、カンナビノイド、エピカンナビノイド、ペプチド、糖、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
- 炭素材料が、酸化されている、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、カーボンナノチューブを含む、請求項1に記載の方法。
- カーボンナノチューブが、単層カーボンナノチューブ、極短単層カーボンナノチューブ、多層カーボンナノチューブ、2層カーボンナノチューブ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 炭素材料が、極短単層カーボンナノチューブを含む、請求項1に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、複数の官能基で官能化されている、請求項14に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、ポリ(エチレングリコール)で官能化された極短単層カーボンナノチューブを含む、請求項14に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、約10nm〜約100nmの範囲の長さを有する、請求項14に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する、請求項14に記載の方法。
- 投与が、経口投与、吸入法、皮下投与、局所投与、経皮投与、関節内投与、静脈内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、髄腔内注射、舌下投与、鼻腔内投与、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される方法によって行われる、請求項1に記載の方法。
- 対象が、炎症性疾患に罹っている、請求項1に記載の方法。
- 対象が、哺乳動物である、請求項20に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項20に記載の方法。
- 炎症性疾患が、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、T細胞媒介性疾患、T細胞媒介性自己免疫疾患、T細胞媒介性炎症性疾患、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、乾癬、強皮症、円形脱毛症、1型糖尿病、セリアックスプルー病、大腸炎、悪性貧血、脳脊髄炎、血管炎、甲状腺炎、アディソン病、シェーグレン症候群、抗リン脂質症候群、自己免疫性心筋症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性障害、自己免疫性末梢神経疾患、膵臓炎、多内分泌腺症候群、血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、ベーチェット病、ナルコレプシー、筋炎、多発性軟骨炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、移植片対宿主疾患、慢性移植片拒絶反応、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料の投与が、毎日の投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 毎日の投与が、約3日〜約3ヶ月継続される、請求項24に記載の方法。
- 毎日の投与が、1日当たり約1回の炭素材料の投与から、1日当たり約5回の炭素材料の投与を含む、請求項24に記載の方法。
- 投与が、対象の体重1kg当たり約1mgから対象の体重1kg当たり約5mgの範囲の投与量での炭素材料の投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料の投与が、対象におけるT細胞媒介反応を低減または阻害する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、T細胞への優先的な取り込みにより、選択的にT細胞を標的化する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞によるT細胞のシグナル伝達を低減または阻害する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞における細胞内の酸化剤含量を低減する、請求項1に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞においてアポトーシスを誘導しない、請求項1に記載の方法。
- T細胞を炭素材料と共にインキュベートすることを含む、T細胞を調節する方法。
- 炭素材料が、グラフェン量子ドット、グラフェン、酸化グラフェン、カーボンブラック、活性炭、カーボンナノチューブ、極短単層カーボンナノチューブ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、複数の官能基で官能化されている、請求項36に記載の方法。
- 官能基が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(アクリル酸)、多糖、ポリ(アルコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアミン、ポリエチレンイミン、ポリ(ビニルアミン)、ケトン、エステル、アミド、カルボキシル基、オキシド、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 官能基が、ポリエチレングリコールを含む、請求項39に記載の方法。
- 炭素材料が、1つまたはそれより多くの輸送成分を含む、請求項36に記載の方法。
- 輸送成分が、アダマンタン成分(ADM)、ジメチルアダマンタン成分、親油性成分、小分子、カンナビノイド、エピカンナビノイド、ペプチド、糖、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 炭素材料が、極短単層カーボンナノチューブを含む、請求項36に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、複数の官能基で官能化されている、請求項43に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、ポリ(エチレングリコール)で官能化された極短単層カーボンナノチューブを含む、請求項43に記載の方法。
- 極短単層カーボンナノチューブが、約10nm〜約50nmの範囲の長さを有する、請求項43に記載の方法。
- 炭素材料が、T細胞媒介反応を低減または阻害する、請求項36に記載の方法。
- エクスビボで行われる、請求項36に記載の方法。
- エクスビボで、他のタイプの免疫細胞の存在下で行われる、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、他のタイプの免疫細胞に対して選択的にT細胞を標的化する、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、T細胞への優先的な取り込みにより、選択的にT細胞を標的化する、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞の増殖を低減または阻害する、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞によるサイトカイン産生を低減または阻害する、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞によるT細胞のシグナル伝達を低減または阻害する、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞における細胞内の酸化剤含量を低減する、請求項36に記載の方法。
- 炭素材料が、標的化されたT細胞においてアポトーシスを誘導しない、請求項36に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361873046P | 2013-09-03 | 2013-09-03 | |
US61/873,046 | 2013-09-03 | ||
PCT/US2014/053909 WO2015034930A1 (en) | 2013-09-03 | 2014-09-03 | Treatment of inflammatory diseases by carbon materials |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016529310A true JP2016529310A (ja) | 2016-09-23 |
Family
ID=52628898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016540349A Pending JP2016529310A (ja) | 2013-09-03 | 2014-09-03 | 炭素材料による炎症性疾患の処置 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160193249A1 (ja) |
EP (1) | EP3041578A4 (ja) |
JP (1) | JP2016529310A (ja) |
AU (1) | AU2014315289A1 (ja) |
CA (1) | CA2923035A1 (ja) |
WO (1) | WO2015034930A1 (ja) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019103541A1 (ko) * | 2017-11-24 | 2019-05-31 | 서울대학교 산학협력단 | 그래핀 나노구조체를 포함하는 항염증용 조성물 |
KR20190060492A (ko) * | 2017-11-24 | 2019-06-03 | 서울대학교산학협력단 | 그래핀 양자점을 포함하는 항염증용 조성물 |
KR20190060491A (ko) * | 2017-11-24 | 2019-06-03 | 서울대학교산학협력단 | 나노크기의 산화 그래핀을 포함하는 항염증용 조성물 |
KR20200001500A (ko) * | 2018-06-26 | 2020-01-06 | 세종대학교산학협력단 | 나노 산화 그래핀을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
JP2020519682A (ja) * | 2017-04-28 | 2020-07-02 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティWilliam Marsh Rice University | 急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 |
WO2021006490A1 (ko) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | 코스맥스 주식회사 | 그래핀 양자점을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
WO2021010596A1 (ko) * | 2019-07-16 | 2021-01-21 | 코스맥스 주식회사 | 산화 그래핀을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
WO2021157818A1 (ko) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | 바이오그래핀 주식회사 | 그래핀 기반 신장 질환 치료용 조성물 |
JP2021532045A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-25 | グラフェナノ メディカル ケア ソシエダ リミターダ | グラフェン生成物及びそれを用いた治療法 |
JP2021532041A (ja) * | 2018-07-06 | 2021-11-25 | バイオグラフェン インコーポレイテッドBiographene Inc. | 神経タンパク質の異常な線維化または凝集に関連する疾患治療剤としてのグラフェン量子ドット |
JP2021532046A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-25 | グラフェナノ メディカル ケア ソシエダ リミターダ | グラフェン生成物及びそれを用いた化粧品 |
JP2022523317A (ja) * | 2019-01-30 | 2022-04-22 | バイオグラフェン インコーポレイテッド | リソソーム蓄積症の予防または治療のための薬学的組成物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL3130353T3 (pl) | 2014-04-04 | 2021-03-08 | Seoul National University R&Db Foundation | Kompozycja farmaceutyczna na bazie nanostruktury grafenu do zapobiegania lub leczenia chorób neurodegeneracyjnych |
KR101710907B1 (ko) * | 2015-06-12 | 2017-02-28 | 한국과학기술원 | 자외선 차단 기능이 부여된 화장료 조성물 및 이의 제조 방법 |
CN113730437A (zh) * | 2020-11-20 | 2021-12-03 | 亚洲硅业(青海)股份有限公司 | 一种碳材料的新用途 |
CN112494655A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-03-16 | 中南大学湘雅医院 | 一种纳米炭-药物复合体系及其制备方法和应用 |
EP4079284A1 (en) * | 2021-04-23 | 2022-10-26 | Graphenano Medical Care, S.L. | A graphene nanomaterial for use as a fat adborbent |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050019955A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Dahl Jeremy E. | Luminescent heterodiamondoids as biological labels |
US8246995B2 (en) * | 2005-05-10 | 2012-08-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells |
WO2008054836A2 (en) * | 2006-02-22 | 2008-05-08 | William Marsh Rice University | Short, functionalized, soluble carbon nanotubes, methods of making same, and polymer composites made therefrom |
US9737593B2 (en) * | 2008-03-19 | 2017-08-22 | Yale University | Carbon nanotube compositions and methods of use thereof |
EP2323693B1 (en) * | 2008-07-30 | 2017-11-08 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
WO2011087548A2 (en) * | 2009-10-27 | 2011-07-21 | William Marsh Rice University | Therapeutic compositions and methods for targeted delivery of active agents |
US20110274624A1 (en) * | 2010-04-09 | 2011-11-10 | William Marsh Rice University | Contrast agents in porous particles |
KR101271535B1 (ko) * | 2010-11-01 | 2013-06-05 | 경상대학교산학협력단 | 생체 적합성의 향상 및 표면 강도를 조절할 수 있는 탄소나노튜브 폴리머 복합체 코팅막 및 그의 제조방법 |
WO2013066398A1 (en) * | 2011-04-26 | 2013-05-10 | William Marsh Rice University | Use of carbon nanomaterials with antioxidant properties to treat oxidative stress |
-
2014
- 2014-09-03 US US14/915,858 patent/US20160193249A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-03 EP EP14842670.3A patent/EP3041578A4/en not_active Withdrawn
- 2014-09-03 JP JP2016540349A patent/JP2016529310A/ja active Pending
- 2014-09-03 AU AU2014315289A patent/AU2014315289A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-03 WO PCT/US2014/053909 patent/WO2015034930A1/en active Application Filing
- 2014-09-03 CA CA2923035A patent/CA2923035A1/en not_active Abandoned
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020519682A (ja) * | 2017-04-28 | 2020-07-02 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティWilliam Marsh Rice University | 急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 |
JP7181282B2 (ja) | 2017-04-28 | 2022-11-30 | ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ | 急性及び慢性ミトコンドリア電子伝達系機能障害の治療法、及び同治療法に使用されるグラフェン材料 |
JP6994726B2 (ja) | 2017-11-24 | 2022-02-04 | ソウル大学校産学協力団 | グラフェンナノ構造体を含む抗炎症用組成物 |
KR20190060492A (ko) * | 2017-11-24 | 2019-06-03 | 서울대학교산학협력단 | 그래핀 양자점을 포함하는 항염증용 조성물 |
KR20190060491A (ko) * | 2017-11-24 | 2019-06-03 | 서울대학교산학협력단 | 나노크기의 산화 그래핀을 포함하는 항염증용 조성물 |
KR102031712B1 (ko) * | 2017-11-24 | 2019-10-14 | 바이오그래핀 주식회사 | 그래핀 양자점을 포함하는 항염증용 조성물 |
KR102031706B1 (ko) * | 2017-11-24 | 2019-10-14 | 바이오그래핀 주식회사 | 나노크기의 산화 그래핀을 포함하는 항염증용 조성물 |
WO2019103541A1 (ko) * | 2017-11-24 | 2019-05-31 | 서울대학교 산학협력단 | 그래핀 나노구조체를 포함하는 항염증용 조성물 |
US11786549B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-10-17 | Seoul National University R&Db Foundation | Anti-inflammatory composition comprising graphene nano-structure |
JP2021503512A (ja) * | 2017-11-24 | 2021-02-12 | ソウル大学校産学協力団Seoul National University R&Db Foundation | グラフェンナノ構造体を含む抗炎症用組成物 |
KR20200001500A (ko) * | 2018-06-26 | 2020-01-06 | 세종대학교산학협력단 | 나노 산화 그래핀을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR102215201B1 (ko) | 2018-06-26 | 2021-02-15 | 세종대학교산학협력단 | 나노 산화 그래핀을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
JP2021532041A (ja) * | 2018-07-06 | 2021-11-25 | バイオグラフェン インコーポレイテッドBiographene Inc. | 神経タンパク質の異常な線維化または凝集に関連する疾患治療剤としてのグラフェン量子ドット |
JP7266800B2 (ja) | 2018-07-06 | 2023-05-01 | バイオグラフェン インコーポレイテッド | 神経タンパク質の異常な線維化または凝集に関連する疾患治療剤としてのグラフェン量子ドット |
JP2021532045A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-25 | グラフェナノ メディカル ケア ソシエダ リミターダ | グラフェン生成物及びそれを用いた治療法 |
JP2021532046A (ja) * | 2018-07-17 | 2021-11-25 | グラフェナノ メディカル ケア ソシエダ リミターダ | グラフェン生成物及びそれを用いた化粧品 |
JP7381113B2 (ja) | 2018-07-17 | 2023-11-15 | グラフェナノ メディカル ケア ソシエダ リミターダ | グラフェン生成物及びそれを用いた治療法 |
JP2022523317A (ja) * | 2019-01-30 | 2022-04-22 | バイオグラフェン インコーポレイテッド | リソソーム蓄積症の予防または治療のための薬学的組成物 |
JP7266801B2 (ja) | 2019-01-30 | 2023-05-01 | バイオグラフェン インコーポレイテッド | リソソーム蓄積症の予防または治療のための薬学的組成物 |
WO2021006490A1 (ko) * | 2019-07-09 | 2021-01-14 | 코스맥스 주식회사 | 그래핀 양자점을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
WO2021010596A1 (ko) * | 2019-07-16 | 2021-01-21 | 코스맥스 주식회사 | 산화 그래핀을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
WO2021157818A1 (ko) * | 2020-02-05 | 2021-08-12 | 바이오그래핀 주식회사 | 그래핀 기반 신장 질환 치료용 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014315289A1 (en) | 2016-03-17 |
WO2015034930A1 (en) | 2015-03-12 |
CA2923035A1 (en) | 2015-03-12 |
EP3041578A4 (en) | 2017-08-09 |
EP3041578A1 (en) | 2016-07-13 |
US20160193249A1 (en) | 2016-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016529310A (ja) | 炭素材料による炎症性疾患の処置 | |
Li et al. | In Vivo-assembled phthalocyanine/albumin supramolecular complexes combined with a hypoxia-activated prodrug for enhanced photodynamic immunotherapy of cancer | |
Li et al. | HDAC inhibition potentiates anti-tumor activity of macrophages and enhances anti-PD-L1-mediated tumor suppression | |
Ou et al. | Combination of NIR therapy and regulatory T cell modulation using layer-by-layer hybrid nanoparticles for effective cancer photoimmunotherapy | |
Quan et al. | Nanomedicines for inflammatory arthritis: head-to-head comparison of glucocorticoid-containing polymers, micelles, and liposomes | |
Li et al. | Delayed systemic Nogo-66 receptor antagonist promotes recovery from spinal cord injury | |
Ahamad et al. | Immunomodulatory nanosystems for treating inflammatory diseases | |
Bouhy et al. | Inhibition of the Ca2+-dependent K+ channel, KCNN4/KCa3. 1, improves tissue protection and locomotor recovery after spinal cord injury | |
Hua et al. | Targeted nanoparticles that mimic immune cells in pain control inducing analgesic and anti-inflammatory actions: a potential novel treatment of acute and chronic pain condition | |
Valois et al. | The effect of DMSA-functionalized magnetic nanoparticles on transendothelial migration of monocytes in the murine lung via a β2 integrin-dependent pathway | |
KR20180114517A (ko) | 암 치료용 약학 조성물 | |
Qiu et al. | Photodynamic/photothermal therapy enhances neutrophil-mediated ibrutinib tumor delivery for potent tumor immunotherapy: More than one plus one? | |
Adekiya et al. | A review of nanotechnology for targeted anti-schistosomal therapy | |
JP5663741B2 (ja) | アミノ酸抱合シアノアクリレートポリマー粒子 | |
CN111542329B (zh) | 包含石墨烯纳米结构的抗炎组合物 | |
IL265935A (en) | Targeting corals for tumor toxicity and MRI | |
Zhu et al. | Extremely effective chemoradiotherapy by inducing immunogenic cell death and radio-triggered drug release under hypoxia alleviation | |
Zhao et al. | In vivo therapeutic evaluation of polymeric nanomedicines: effect of different targeting peptides on therapeutic efficacy against breast cancer | |
Yan et al. | Reactive oxygen species-responsive nanocarrier ameliorates murine colitis by intervening colonic innate and adaptive immune responses | |
Song et al. | Applications of magnetite nanoparticles in cancer immunotherapies: present hallmarks and future perspectives | |
Yang et al. | mTOR-mediated immunometabolic reprogramming nanomodulators enable sensitive switching of energy deprivation-induced microglial polarization for Alzheimer’s disease management | |
Wang et al. | Temozolomide hexadecyl ester targeted plga nanoparticles for drug-resistant glioblastoma therapy via intranasal administration | |
Singh et al. | CD44 receptor targeted nanoparticles augment immunity against tuberculosis in mice | |
Jiang et al. | A tissue-tended mycophenolate-modified nanoparticle alleviates systemic lupus erythematosus in MRL/Lpr mouse model mainly by promoting local M2-like macrophagocytes polarization | |
Wu et al. | Preparation of betulinic acid galactosylated chitosan nanoparticles and their effect on liver fibrosis |