JP7127725B2 - 速溶出性三次元造形物用材料、速溶出性三次元造形物用フィラメント、速溶出性三次元造形物、及び速溶出性三次元造形物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、熱溶解積層方式の三次元造形によって形成される速溶出性三次元造形物用材料、速溶出性三次元造形物用フィラメント、速溶出性三次元造形物、及び速溶出性三次元造形物の製造方法に関するものである。

従来、コンピュータ上で作成した３Ｄ－ＣＡＤ（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ａｉｄｅｄ ｄｅｓｉｇｎ）データを設計図として、三次元造形物用材料を三次元上に積層配置することで三次元造形物を造形することが可能な３Ｄプリンター技術が知られている。
この３Ｄプリンター技術は、主に積層方式の違いによって複数に分類することができる。例えば、三次元造形物用材料となる熱可塑性樹脂を熱溶解してノズルから押し出し、造形ステージ上に積層させながら造形する熱溶解積層方式（Ｆｕｓｅｄ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ、ＦＤＭ方式）や、三次元造形物用材料となる粉末樹脂を造形ステージ上に敷き詰めて接着剤を吹きつけていく粉末固着方式がある。そのほか、光造形方式、粉末レーザー焼結方式等もある。
そうした中で、例えば特許文献１には、熱溶解積層方式で用いられる三次元造形物用材料の発明として、反りが少なく、表面研磨し易い材料が開示されている。当該材料を用いることで、新規形状の産業用部品の作成や、生産前段階におけるデザイン確認などに有益である旨が開示されている。

また最近では、３Ｄプリンターを用いて製造されたレベチラセタム固形物が、ＳＰＲＩＴＡＭ（登録商標）として、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で医薬品として認可されているなど、３Ｄプリンターが医薬品製剤の新しい製造方法として注目されているところである。
例えば、非特許文献１には、熱溶解積層方式の三次元造形によって作製されたオーダーメード型の徐放性プレドニゾロン錠剤が開示されている。
このプレドニゾロン錠剤は、基剤として水溶性の熱可塑性高分子（ポリビニルアルコール）を含むものであって、医薬有効成分となるプレドニゾロンの溶出率がおよそ８～１８時間で８０％以上であることが開示されている。

また例えば、非特許文献２には、熱溶解積層方式の三次元造形によって作製され、薬物の用量を調整可能な錠剤が開示されている。
この錠剤は、基剤としてポリビニルアルコールを含み、モデル薬物となるフルオレセインの溶出率がおよそ４．５～９時間で８０％以上であることが開示されている。
また例えば、非特許文献３には、熱溶解積層方式の三次元造形によって作製され、放出制御された４－アミノサリチル酸と５－アミノサリチル酸をそれぞれ含む錠剤が開示されている。
この錠剤は、基剤としてポリビニルアルコールを含み、５－アミノサリチル酸の溶出率がおよそ１．５～２．５時間で８０％以上であることが開示されている。

特許第５７５１３８８号公報

European Journal of Pharmaceutical Sciences 68(2015) 11-17 International Journal of Pharmaceutics 476(2014) 88-92 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 89(2015) 157-162

ところで、３Ｄプリンターを用いて固形物（三次元造形物）を製造するにあたって、熱溶解積層方式や粉末固着方式を採用することが一般に考えられるが、粉末固着方式で製造しようとすると、三次元造形物の強度が比較的弱くなってしまい、流通過程で割れや欠け等、固形物が破損するリスクがあった。また、熱溶解積層方式を採用すると、固形物が崩壊しないため、有効成分の溶出速度が遅延する課題があった。
そのため、熱溶解積層方式を採用して、良好な射出成形性と印刷性を兼ね備えながらも、比較的速やかに有効成分が溶出する固形物の開発が求められていた。
具体的には、非特許文献１、２、３のような固形物と比較して、有効成分の溶出速度がより速くなるように調製された速溶出性を示す固形物の開発が求められていた。
また、固形物を好適に三次元造形することが可能な技術が求められていた。

本発明は、上記の課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、熱溶解積層方式の三次元造形によって形成され、速やかに有効成分が溶出する速溶出性三次元造形物の製造方法を提供することにある。
また本発明の他の目的は、熱溶解積層方式によって三次元造形するときに、良好な射出成形性と印刷性を兼ね備えた速溶出性三次元造形物の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究した結果、熱溶解積層方式の三次元造形に用いられる三次元造形物用材料が、有効成分と、特定の水溶性の熱可塑性高分子と、特定の水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、可塑剤成分とを特定の割合で含有することで、比較的速やかに有効成分が溶出する三次元造形物を作製することが可能であることを明らかにして、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは、当該三次元造形物用材料が、三次元造形物用フィラメントを作製するときに、良好な射出成形性を有し、熱溶解積層方式によって三次元造形するときに、良好な印刷性を兼ね備えていることを明らかにして、本発明を完成するに至った。

従って、前記課題は、本発明によれば、熱溶解積層方式の三次元造形において三次元造形物を形成するために用いられる材料であって、有効成分と、水溶性の熱可塑性高分子と、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、可塑剤成分と、を含有しており、前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコールであって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、スクロース、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であって、前記材料の総重量に対して、前記有効成分が０．１～２０重量％であって、前記水溶性の熱可塑性高分子の含量が２０～５５重量％であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量が２０～５５重量％であること、により解決される。
上記構成により、速溶出性の三次元造形物を実現することができる。
また、熱溶解積層方式によって三次元造形するときに、良好な射出成形性と印刷性を兼ね備えた三次元造形物を実現できる。
また上記のように、水溶性の熱可塑性高分子、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコール、並びに可塑剤成分について、それぞれの素材を最適化することや、当該素材の含量を最適化することで、一層良好な射出成形性と印刷性を付与することができ、また、前記有効成分の溶出速度がより速くなるように調整可能な三次元造形物を実現できる。

このとき、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法において前記三次元造形物を形成したときの前記有効成分の溶出率が３０分以内に８０％以上であると良い。
上記構成により、従来と比較して、より一層の速溶出性を示す三次元造形物を作製することができる。

また、前記課題は、熱溶解積層方式の三次元造形において三次元造形物を形成するために用いられるフィラメントであって、有効成分と、水溶性の熱可塑性高分子と、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、可塑剤成分と、を含有しており、前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコールであって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、スクロース、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であって、前記フィラメントの総重量に対して、前記有効成分が０．１～２０重量％であって、前記水溶性の熱可塑性高分子の含量が２０～５５重量％であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量が２０～５５重量％であること、によっても解決される。

また、上記速溶出性三次元造形物用材料からなる三次元造形物であって、前記三次元造形物がリング形状の固形物であると良い。
上記構成により、従来の円柱形状や楕円柱形状の固形物と比較して表面積をより大きく確保することができ、固形物の前記有効成分の溶出をより速くするように調整できる。

また、前記課題は、熱溶解積層方式の三次元造形によって三次元造形物用材料から三次元造形物を製造する方法であって、有効成分と、水溶性の熱可塑性高分子と、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、可塑剤成分と、を混合し、三次元造形物用材料を得る材料混合工程を含み、前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリエチレングリコール‐ポリビニルアルコール‐グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール‐アクリル酸‐メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、スクロース、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であって、前記三次元造形物の総重量に対して、前記有効成分が０．１～２０重量％であって、前記水溶性の熱可塑性高分子の含量が２０～５５重量％であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量が２０～５５重量％であること、によっても解決される。

このとき、前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上であると良い。
また、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であると良い。
また、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、マルチトールであると良い。

本発明によれば、熱溶解積層方式の三次元造形によって形成され、速やかに有効成分が溶出する速溶出性三次元造形物の製造方法を提供することができる。
また、熱溶解積層方式によって三次元造形するときに、良好な射出成形性と印刷性を兼ね備えた速溶出性三次元造形物の製造方法を提供できる。

試験例１の溶出試験の結果データである。 実施例２－１（円柱形状）の固形物を示す斜視図である。 実施例２－２（リング形状１）の固形物を示す斜視図である。 実施例２－３（リング形状２）の固形物を示す斜視図である。 試験例２の形状が異なる固形物による溶出試験の結果データである。 試験例３の溶出試験の結果データである。 試験例４のイヌ経口吸収性試験の結果データである。 試験例５の溶出試験の結果データである。 試験例６の溶出試験の結果データである。 試験例７の溶出試験の結果データである。 試験例８の溶出試験の結果データである。 試験例９の溶出試験の結果データである。 試験例１０の溶出試験の結果データである。

以下、本発明の実施形態について、図１～図１１を参照しながら説明する。
本実施形態は、熱溶解積層方式の三次元造形によって形成される三次元造形物であって、医薬有効成分と、ポリビニルアルコールと、マルチトールと、クエン酸トリエチルとを含有することを特徴とする速溶出性三次元造形物の発明に関するものである。
また、上記の速溶出性三次元造形物を形成するために用いられる速溶出性三次元造形物用フィラメント、及び速溶出性三次元造形物用材料の発明に関するものである。

「三次元造形物用材料」とは、三次元造形において特に熱溶解積層方式に好適に用いられ、経口投与用、経口摂取用、口腔内投与用、直腸内投与用、又は膣内投与用として利用可能な成分から構成される速溶出性材料である。
三次元造形物用材料は、例えば粉末状からなり、各構成成分を好適に配合することにより得られるものであるが、特に形状を限定することなく変更可能である。例えば、各構成成分を配合して得られる粉末を造粒することによりペレット状にしても良い。

「三次元造形物用フィラメント」とは、押出機（エクストルーダー）等を用いて、三次元造形物用材料を圧縮して溶融混練し、押出成形することにより得られるものであって、例えば直径１．０～３．０ｍｍ程度の糸状体として形成されている。

「三次元造形物」とは、熱溶解積層方式の３Ｄプリンター機器を用いて、三次元造形物用フィラメントを熱溶解してノズルから吐出し、造形ステージ上に積層させながら造形することにより得られるものである。
三次元造形物の投与経路は特に制限されない。例えば、経口投与、又は経口摂取、口腔内投与、直腸内投与、膣内投与等が挙げられる。好ましくは、経口投与である。
三次元造形物は、医薬に限定されることはなく、例えば、経口摂取用の固形食品として特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、サプリメント等であっても良い。
三次元造形物は、リング形状からなることが望ましいが、特に形状を限定することなく変更可能であって、従来のように円柱形状や楕円柱形状であっても良い。

次に、三次元造形物用材料の各構成成分について説明する。
三次元造形物用材料は、有効成分と、水溶性の熱可塑性高分子と、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、可塑剤成分と、を含有するものである。
なお、三次元造形物用材料は、さらに各種の添加剤成分を含有していても良い。例えば、結合剤、安定化剤、崩壊剤、崩壊助剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤等を１種以上組み合わせて適宜適量含有していても良い。

「有効成分」とは、医薬品、医薬部外品、健康食品等に含まれる物質のうち生理活性を示すものをいう。有効成分は、三次元造形物の有効成分となるものであって、熱溶融しても安定であれば特に制限されない。例えば、医薬でもよい。他の態様として、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、サプリメント等に含まれる有効成分でも良い。医薬有効成分の場合、難水溶性の医薬有効成分であることが望ましい。
ただし、上記の医薬有効成分に特に限定されることなく、水不溶性又は水溶性の医薬有効成分であっても良いし、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、サプリメント等に含まれる有効成分であっても良い。
三次元造形物用材料（三次元造形物用フィラメント、三次元造形物）の有効成分の含量は、三次元造形物用材料（三次元造形物用フィラメント、三次元造形物）の総重量に対して０．１～４０重量％、好ましくは０．１～２０重量％である。ただし、本発明の効果を達成し得る範囲内であれば、特に限定することなく変更可能である。

「熱可塑性高分子」とは、熱可塑性、すなわち、常温では変化しにくいが、適当に加熱すると塑性を示して自由な変形が可能となり、また冷却すると再び固くなる性質を備えた高分子物質をいう。三次元造形物の基剤となり、良好な射出成形性と印刷性（可塑性）を付与するものである。水に対する有効成分の溶出性を高めるために、水溶性の熱可塑性高分子であることが望ましい。
具体的には、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリエチレングリコール‐ポリビニルアルコール‐グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール‐アクリル酸‐メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上の熱可塑性高分子であることが望ましい。

例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール‐ポリビニルアルコール‐グラフトコポリマー、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上の熱可塑性高分子であっても良い。好ましくは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上の熱可塑性高分子である。
印刷性の観点からはポリビニルアルコールがより好ましい。
また、熱可塑性高分子としてポリビニルアルコールを用いることで、可塑性が高くより強靭なフィラメントが調製できる。

水溶性の熱可塑性高分子がポリビニルアルコールの場合には、高い水溶性を示すものであって、平均分子量（平均重合度）が比較的小さく、鹸化率が比較的低い高分子化合物であることが望ましい。
具体的には、平均分子量が２００００（平均重合度４００）以下であって、好ましくは１００００（平均重合度２００）以下であって、より好ましくは６０００（平均重合度１２０）以下であることが望ましく、また、鹸化率が９０．０ｍｏｌ％以下であって、好ましくは８０．０ｍｏｌ％以下である。

水溶性の熱可塑性高分子の含量は、三次元造形物用材料（三次元造形物用フィラメント、三次元造形物）の総重量に対して２０～９０重量％であって、好ましくは２０～８０重量％であって、より好ましくは２０～４０重量％である。ただし、本発明の効果を達成し得る範囲内であれば、特に限定することなく変更可能である。

「水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコール」とは、良好な可塑性を付与し射出成形性や印刷性を高めたり、水に対する有効成分の溶出性を高めたりするものである。
例えば、良好な射出成形性及び三次元造形時における良好な吐出性及び印刷性を確保するために、熱でカラメル化やメイラード反応を起こしにくい糖アルコールが好ましい。例えば、ガラス転移温度が第十六改正日本薬局方による室温（１～３０℃）以上、好ましくは４０℃以上の糖アルコールであってもよい。
「水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコール」とは、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上の糖アルコールであることが望ましく、好ましくはマルチトール、イソマルト及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上の糖アルコールである。より好ましくはマルチトールである。
ただし、本発明の効果を達成し得る範囲内であれば、上記に特に限定されることなく変更可能であって、例えば、糖としてスクロース等であっても良い。

水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量は、三次元造形物用材料（三次元造形物用フィラメント、三次元造形物）の総重量に対して１０～６５重量％、好ましくは１０～６０重量％であって、より好ましくは２０～６５重量％、更に好ましくは２０～６０重量％、特に好ましくは３５～５５重量％、特に好ましくは２０～５５重量％である。ただし、本発明の効果を達成し得る範囲内であれば、特に限定することなく変更可能である。

「可塑剤成分」とは、三次元造形物用フィラメント、三次元造形物の可塑剤となるものであって、良好な射出成形性と印刷性を確保するために添加するものである。
具体的には、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びヒマシ油からなる群より選択される１種類以上の可塑剤であることが望ましく、好ましくはクエン酸トリエチルである。
ただし、本発明の効果を達成し得る範囲内であれば、上記に特に限定されることなく変更可能である。

可塑剤成分の含量は、三次元造形物用材料（三次元造形物）の総重量に対して１～３０重量％であって、好ましくは１～１０重量％であって、より好ましくは１～５重量％である。ただし、本発明の効果を達成し得る範囲内であれば、特に限定することなく変更可能である。

次に、三次元造形物（固形物）の製造方法について説明する。なお、本発明は本製造方法に特に限定されるものではない。
本実施形態の三次元造形物の製造方法は、水溶性の熱可塑性高分子、有効成分、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコール、並びに可塑剤成分を混合し、三次元造形物用材料を得る材料混合工程と、
前記三次元造形物用材料を圧縮させながら溶融混練する圧縮溶融混練工程と、
圧縮溶融混練した前記三次元造形物用材料を射出成形した後、ワインダーで巻き取ってフィラメントを作製するフィラメント作製工程と、
前記フィラメントを熱溶解してノズルから押し出して、造形ステージ上に積層させながら三次元造形物を造形する造形工程と、を順次行うものである。

つまり、この三次元造形物の製造方法では、まず、材料混合工程において、混合機を用いて、有効成分、水溶性の熱可塑性高分子、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコール、並びに可塑剤成分をそれぞれ所定の配合比で混合し、三次元造形物用材料を得る。
そして、得られた三次元造形物用材料を、圧縮溶融混練工程において、公知の押出機（例えば、エクストルーダー）を用いて、所定の圧力で圧縮させながら溶融混練する。溶融混練後に、フィラメント作製工程において、成形機を用いて射出成形し、射出成形されたものを自動ワインダーで巻き取ることにより、三次元造形物用フィラメントを得る。
なお、三次元造形物用材料を押出機内で好適に溶融混練するためには、溶融温度を１２０～２００℃、好ましくは１４０～１７０℃に設定しておくことが望ましい。また、混練時にはバレル回転数を上げて１００～２００ｒｐｍに設定し、射出成形時にはバレル回転数を下げて５～３０ｒｐｍに設定しておくことが望ましい。また、溶融混練時間を３～１５分に設定しておくことが望ましい。

そして、造形工程において、公知の熱溶解積層方式の３Ｄプリンター機器を用いて、得られた三次元造形物用フィラメントを熱溶解してノズルから吐出し、造形ステージ上に積層させながら造形することにより三次元造形物が得られる。
なお、三次元造形物用フィラメントを好適にノズルから吐出するためには、ノズル温度を８０～２５０℃、好ましくは１１０～２００℃、より好ましくは、１５０℃又は１６０℃以上で、更に２５０℃又は２００℃以下に設定しておくことが望ましい。

上記のように、本発明の三次元造形物用材料（三次元造形物用フィラメント）を用いて三次元造形物を製造することで、良好な射出成形性と印刷性（可塑性）を兼ね備え、医薬有効成分の溶出速度が速くなるように調整された速溶出性を示す固形物を形成することができる。
ここで「射出成形性」について説明すると、三次元造形物用フィラメントは、まず一定の太さで成形される必要がある。成形されたフィラメントの径がばらつくと、３Ｄプリンター機器からの吐出量がばらついてしまい、印刷不良が生じ易くなってしまうからである。また、射出成形後は、比較的速やかに固まる必要がある。固まる時間が遅いと、結果として一定の太さのフィラメントにならないからである。

また「印刷性」について説明すると、三次元造形物用フィラメントは、まず３Ｄプリンター機器にセットするために当該機器付属のシリコンチューブ内に挿入する必要がある。そのとき、幾分曲げることが可能な柔軟性が要求される（少なくとも熱したときに曲げることができればセット可能である）。また、当該機器にセットするために適宜折り曲げたときに折れてしまわない程度の可塑性が必要である。可塑性が低く脆いと一部が欠けて隙間が生じてしまい、安定した印刷が難しくなるからである。また、３Ｄプリンター機器のノズル先端部で溶融した後、一定量で溶融物が吐出されることが求められる。
本発明の三次元造形物用材料を使用すれば、射出成形性と印刷性において良好な結果を示し、所望の三次元造形物を形成することができる。

また「速溶出性を示す三次元造形物」について説明すると、本発明では第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）において、固形物の有効成分の溶出率が１２０分以内に８０％以上を示すもの、好ましくは８５分以内に８０％以上を示すもの、より好ましくは６０分以内に８０％以上示すもの、更に好ましくは３０分以内に８０％以上を示すもの、特に好ましくは溶出率が３０分以内に８５％以上を示すもの、特に好ましくは溶出率が３０分以内に９０％以上を示すもの、特に好ましくは溶出率が１５分以内に８５％以上を示すものである。溶出率の上限は１００％となる。溶出試験に用いる試験液としては、例えば、溶出試験第１液や水などを用いることができる。
本発明の三次元造形物用材料を使用すれば、速やかに有効成分が溶出するような速溶出性固形物を形成することができる。

以下、本発明の実施例について詳しく説明する。なお、本発明は本実施例に限定されるものではない。

＜実施例１：マルチトールの配合比が異なる三次元造形物＞
三次元造形物となる固形物を、表１に示す配合比からなる三次元造形物用材料を用いて射出成形機を備えた混練機であるＸｐｌｏｒｅ（登録商標、ＤＳＭ社製）によりフィラメントを調製し、熱溶解積層方式の３Ｄプリンター機器であるＥａｇｌｅｅｄ（登録商標、レイズ・エンタープライズ社製）を用いて作製した。
具体的な素材としては、有効成分としてＮ²-[(２Ｅ)-３-(４-クロロフェニル)-２-プロペノイル]-Ｎ-[２-オキソ-２-(４-{[６-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル]オキシ}ピペリジン-１-イル)エチル]-３-ピリジン-２-イル-Ｌ-アラニンアミド（アステラス製薬、日本薬局方溶出試験第１液に対する溶解度＞１００μＭ、日本薬局方溶出試験第２液に対する溶解度：２３．２μＭ、以下、化合物Ａと略す）を選択し、熱可塑性高分子としてポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）[Ｍｗ ６０００]、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、以下記載無い場合同じ）を選択し、糖アルコールとしてマルチトール（ＳｗｅｅｔＰｅａｒｌ Ｐ２００ 、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製、以下記載無い場合同じ）を選択し、可塑剤成分としてクエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ Ｃｉｔｒａｔｅ、東京化成工業社製、以下記載無い場合同じ）を選択した。

また、マルチトールの配合比を０重量％としたものを対比例１－１のマルチトール０重量％サンプルとし、マルチトールの配合比を３５重量％としたものを実施例１－１のマルチトール３５重量％サンプルとし、マルチトールの配合比を５５重量％としたものを実施例１－２のマルチトール５５重量％サンプルとし、固形物（ｎ＝２）を作製した。
実施例１－１～２及び対比例１－１の形状は、円柱形状であって、３Ｄ ＣＡＤデータの設定値を固形物の高さ＝１．５ｍｍ、固形物の直径＝１２．０ｍｍとなるようにした。

＜試験例１：有効成分の溶出試験＞
表１に示す実施例１－１～２及び対比例１－１の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ（ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ））に従って、溶出試験を行った。
試験液は溶出試験第１液９００ｍｌを使用し、試験開始後における有効成分（化合物Ａ）の溶出率を紫外・可視吸光光度法（ＵＶ－ＶＩＳ法）によって評価した。

（試験例１の結果、考察）
試験結果を解析して、実施例の固形物による「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図１に示す。
実施例１－１の固形物については、５５分経過後の平均溶出率が８７．９％を示した。
実施例１－２の固形物については、４５分経過後の平均溶出率が８７．５％を示した。

試験例１の結果から、マルチトールを配合することにより、速やかな溶出を示すことが分かった。また、マルチトールの配合割合を増大することにより、さらに速やかに有効成分が溶出することが分かった。

＜実施例２：形状が異なる三次元造形物＞
形状の異なる三次元造形物として、図２Ａに示す円柱形状（実施例２－１）、図２Ｂに示すリング形状１（実施例２－２）、図２Ｃに示すリング形状２（実施例２－３）、計３種類の固形物（ｎ＝２）を作製した。
各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分として化合物Ａを２０重量％、ポリビニルアルコールを２０重量％、マルチトールを５５重量％、クエン酸トリエチルを５重量％となるように調製した。

＜試験例２：有効成分の溶出試験＞
実施例２－１～３の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例２の結果、考察）
試験結果を解析して、実施例２－１～３の固形物による「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図３に示す。
試験例２の結果から、実施例２－１の円柱形状の固形物については、４５分経過後の平均溶出率が８７．５％を示した。実施例２－２のリング形状１の固形物については、２０分経過後の平均溶出率が９５．３％を示した。実施例２－３のリング形状２の固形物については、１０分経過後の平均溶出率が９４．１％を示した。
また、表面積が増大する実施例２－２～３のリング形状を選択することにより、さらに速やかな溶出性を示した。

＜実施例３：有効成分１００ｍｇ含有の三次元造形物＞
有効成分１００ｍｇ含有の三次元造形物として、表３に示す形状、配合比からなる実施例３の固形物を作製した。
なお、実施例３の形状として図２Ｂに示すリング形状１を選択し、各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分として化合物Ａを２０重量％、ポリビニルアルコールを２０重量％、マルチトールを５５重量％、クエン酸トリエチルを５重量％となるように調製した。

＜試験例３：有効成分の溶出試験＞
表３に示す実施例３の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例３の結果、考察）
溶出試験の結果を解析して、実施例３の固形物における「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図４に示す。
試験例３の結果から、実施例３の固形物は、２０分経過後の溶出率が９２．０％を示した。

＜試験例４：イヌ経口吸収性の評価試験＞
実施例３の固形物を用いて、イヌ経口吸収性を評価する試験を行った。
具体的には、実施例の固形物を投与検体とし、イヌに対して実施例３の固形物を少量の水と共に経口投与した。経口投与後、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間の合計８時点で採血を行った。その後、遠心分離によって得られた血漿中の薬物濃度は、液体クロマトグラフ質量分析計を用いて測定した。なお、本試験においてイヌを４匹用意した（ｎ＝４）。
なお、摂餌・摂水としては、実施例３の固形物投与前１６時間から固形物投与後８時間の採血終了時まで絶食とし、また、投与前３０分から投与後２時間の採血終了時まで絶水とした。
胃内のｐＨ調整としては、実施例３の固形物を投与前３０分、固形物を投与後３０分及び９０分に、ペンタガストリン（０．０１５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与した。
投与方法の詳細としては、固形物を投与後、速やかにカテーテルで水を投与し、総投与液量が最高で５０ｍｌとなるようにした。

（試験例４の結果、考察）
試験結果を解析して、実施例３の固形物による「経口投与後の時間（ｈ）」と、「血漿中濃度（μｇ／ｍｌ）」との関係を表したグラフを図５に示す。
また、図５のグラフに基づいて求められた「Ｃｍａｘ（μｇ／ｍｌ）」、「Ｔｍａｘ（ｈ）」及び「ＡＵＣ^０－２４（μｇ・ｈ／ｍｌ）」を表４に示す。

なお、「Ｃｍａｘ（μｇ／ｍｌ）」とは、最高血漿中濃度を示し、「Ｔｍａｘ（ｈ）」とは、最高血漿中濃度の到達時間（Ｃｍａｘに到達する時間）を示す。
「ＡＵＣ^０－２４（μｇ・ｈ／ｍｌ）」とは、経口投与後の時間から２４時間までの血漿中濃度時間曲線下面積を示す。
実施例３のＴｍａｘは１．２±０．８（ｈ）であり、またＡＵＣは３５．１±１１．１（μｇ・ｈ／ｍｌ）であることから、本発明の固形物は生体内でも速やかに薬物を放出する性能を有していると考えられた。

試験例１～４の結果から、本発明の各実施例の三次元造形物用材料（三次元造形物用フィラメント）を用いて三次元造形物を調製することで、良好な射出成形性と印刷性（可塑性）を兼ね備えた速溶出性固形物を作製することができると分かった。

＜実施例４：各種糖及び糖アルコールを含有した三次元造形物＞
有効成分５０ｍｇ含有の三次元造形物として、表５に示す処方、配合比からなるフィラメントを作製し、このフィラメントを用いて、３Ｄプリンターにて実施例４－１～８の固形物を作製した（ｎ＝３）。
なお、実施例４－１～８の形状として図２Ｂに示すリング形状１を選択し、リングの外径＝１２．０ｍｍ、内径＝７．６ｍｍに設定した３Ｄ ＣＡＤデータを元に印刷した。各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分として化合物Ａを２０重量％、ポリビニルアルコールを４０重量％、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールを３５重量％、クエン酸トリエチルを５重量％となるように調製した。

なお、糖又は糖アルコールとして、実施例１と同様のマルチトールの他に、キシリトール（製品名キシリトール、和光純薬工業社製）、マンニトール（製品名Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）、ラクチトール（製品名ラクチトール一水和物、和光純薬工業社製）、スクロース（製品名スクロース、和光純薬工業社製）、エリスリトール（製品名エリスリトール１００Ｍ、物産フードサイエンス社製）、ソルビトール（製品名ソルビトール、関東化学社製）、イソマルト（製品名Ｇａｌｅｎ ＩＱ７２０、ＢＥＮＥＯ－Ｐａｌａｔｉｎｉｔ ＧｍｂＨ社製）を用いた。

＜試験例５：有効成分の溶出試験＞
実施例４－１～８の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例５の結果、考察）
溶出試験の結果を解析して、実施例４－１～８の固形物における「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図６に示す。
試験例５の結果から、実施例４－１～８の固形物は、３０分経過後の溶出率がそれぞれ９１％（実施例４－１：マルチトール）、９５％（実施例４－２：キシリトール）、９３％（実施例４－３：マンニトール）、８５％（実施例４－４：ラクチトール）、９３％（実施例４－５：スクロース）、９０％（実施例４－６：エリスリトール）、８０％（実施例４－７：ソルビトール）及び９２％（実施例４－８：イソマルト）を示した。

＜実施例５：異なる有効成分を含有した三次元造形物＞
有効成分５０ｍｇ含有の三次元造形物として、表６に示す処方、配合比からなるフィラメントを作製し、３Ｄプリンターにて実施例５－１～２の固形物を作製した（ｎ＝３）。実施例５－１は、有効成分としてアセトアミノフェン（製品名局方アセトアミノフェン、山本化学工業社製）、実施例５－２は、有効成分としてテオフィリン（製品名Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ、東京化成工業社製）を配合した。
なお、実施例５－１～２の形状として図２Ｂに示すリング形状１を選択し、リングの外径＝１２．０ｍｍ、内径＝７．６ｍｍに設定した３Ｄ ＣＡＤデータを元に印刷した。各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分を２０重量％、ポリビニルアルコールを４０重量％、マルチトールを３５重量％、クエン酸トリエチルを５重量％となるように調製した。

＜試験例６：有効成分の溶出試験＞
実施例５－１～２の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例６の結果、考察）
溶出試験の結果を解析して、実施例５－１～２の固形物における「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図７に示す。
試験例６の結果から、実施例５－１～２の固形物は、３０分経過後の溶出率がそれぞれ９７％（アセトアミノフェン）、９１％（テオフィリン）を示し、化合物Ａ以外の異なる有効成分においても本発明を適用可能なことが確認された。

＜比較試験例１：不溶性成分を含有した三次元造形物との比較＞
本発明の糖及び／又は糖アルコールの代わりに、不溶性成分のリン酸三カルシウム及びタルクを用いて、有効成分５０ｍｇ含有の三次元造形物として、表７に示す処方、配合比からなるフィラメントを作製し、３Ｄプリンターにて対比例２－１～２の固形物を作製した（ｎ＝３）。
なお、対比例２－１～２の形状として図２Ｂに示すリング形状１を選択し、リングの外径＝１２．０ｍｍ、内径＝７．６ｍｍに設定した３Ｄ ＣＡＤデータを元に印刷した。各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分として化合物Ａを２０重量％、ポリビニルアルコールを４０重量％、リン酸三カルシウム（製品名リン酸三カルシウム 食品添加物、関東化学社製）又はタルク（製品名クラウンタルク局方ＰＰ、松村産業社製）を３５重量％、クエン酸トリエチルを５重量％となるように調製した。

＜試験例７：有効成分の溶出試験＞
表７に示す対比例２－１～２の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例７の結果、考察）
上記溶出試験の結果を解析して、対比例２－１～２の固形物における「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図８に示す。
試験例７の結果から、対比例２－１～２の固形物は、３０分経過後の溶出率がそれぞれ６３％（対比例２－１：リン酸三カルシウム）、６０％（対比例２－２：タルク）といずれも８０％より低い値を示すことが分かった。
従って、糖及び／又は、糖アルコールを添加することで、リン酸三カルシウムやタルク等を含有させるより、速い溶出速度を示す製剤が調製可能なことが確認された。

＜実施例６：マルチトールの配合比が異なる三次元造形物＞
表８に示す処方、配合比からなる実施例６のフィラメントを作製し、３Ｄプリンターにて固形物を作製した（ｎ＝３）。
なお、実施例６の形状として図２Ｂに示すリング形状１を選択し、リングの外径＝１２．０ｍｍ、内径＝７．６ｍｍに設定した３Ｄ ＣＡＤデータを元に印刷した。各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分として化合物Ａを２０重量％、ポリビニルアルコールを５５重量％、マルチトールを２０重量％、クエン酸トリエチルを５重量％となるように調製した。

＜試験例８：有効成分の溶出試験＞
表８に示す実施例６の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例８の結果、考察）
上記溶出試験の結果を解析して、実施例６の固形物における「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図９に示す。
試験例８の結果から、実施例６の固形物は、３０分経過後の溶出率が８０％を示すことが確認された。実施例２－２のマルチトールの添加量５５重量％の処方及び実施例４－１のマルチトールの添加量３５重量％の処方と比較することで、マルチトールの添加量の増加に伴い、溶出率が増加することが分かった。

＜実施例７：熱可塑性高分子が異なる三次元造形物＞
熱可塑性高分子として、ポリビニルアルコールの代わりにポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ [Ｍｗ ４００００]、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ (Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ、 Ｅｖｏｎｉｋ社製)を選択し、表９に示す処方、配合比からなる実施例７－１～２のフィラメントを作製した。各構成成分の配合比としては、総重量１００重量％に対して有効成分として化合物Ａを２０％重量、熱可塑性高分子を４０％重量、マルチトールを３５％重量、クエン酸トリエチルを５％重量となるように調製した。
ポリビニルピロリドンを用いて作製したフィラメントはポリビニルアルコールを用いて製したフィラメントに比べて脆い傾向を示した。

＜試験例９：有効成分の溶出試験＞
表９に示す実施例７－１～２のフィラメントならびに実施例４－１で作製したポリビニルアルコールとマルチトールとを含有したフィラメント、及び対比例２－１で作製したポリビニルアルコールとリン酸三カルシウムとを含有したフィラメントを用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。
なお、有効成分として化合物Ａを５０ｍｇ含む重量のフィラメントを用いた。

（試験例９の結果、考察）
溶出試験の結果を解析して、実施例４－１、７－１～２及び対比例２－１のフィラメントにおける「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図１０に示す。
試験例９の結果から、実施例７－１～２のフィラメントは、５分経過後の溶出率が１００％（実施例７－１：ポリビニルピロリドン）及び９１％（実施例７－２：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）を示した。実施例４－１のポリビニルアルコールとマルチトール含有フィラメントならびに対比例２－１のポリビニルアルコールとリン酸三カルシウムとを含有したフィラメントの５分経過後の溶出率は４４％及び２５％だったことから、ポリビニルピロリドン及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを用いた実施例７－１～２の処方においても速溶性があることが分かった。

＜実施例７－１の固形物：ポリビニルピロリドンを用いた三次元造形物＞
実施例７－１で作製したフィラメントを用いて、３Ｄプリンターにて実施例７－１の固形物を作製した（ｎ＝３）。
なお、実施例７－１の固形物の形状として図２Ｂに示すリング形状１を選択し、リングの外径＝１２．０ｍｍ、内径＝７．６ｍｍに設定した３Ｄ ＣＡＤデータを元に印刷した。印刷物の重量ならびに固形物の高さを表１０に示す。

＜試験例１０：有効成分の溶出試験＞
実施例７－１の固形物を用いて、第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に従って、試験例１と同様にして溶出試験を行った。

（試験例１０の結果、考察）
溶出試験の結果を解析して、実施例７－１の固形物における「試験開始後の時間（ｍｉｎ）」と、「有効成分の溶出率（％）」との関係を表したグラフを図１１に示す。図１１には、実施例４－１の固形物のグラフも併せて表示した。
試験例１０の結果から、実施例７－１の固形物は、３０分経過後の溶出率が９９％を示すことが確認された。

本発明の三次元造形物は、医薬品、医薬部外品、健康食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、サプリメント用の各種造形物として好適に用いられ、産業上の利用可能性を有する。

Claims (8)

1. 熱溶解積層方式の三次元造形において三次元造形物を形成するために用いられる材料であって、
   有効成分と、
   水溶性の熱可塑性高分子と、
   水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、
   可塑剤成分と、を含有しており、
   前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコールであって、
   前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、スクロース、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であって、
   前記材料の総重量に対して、前記有効成分が０．１～２０重量％であって、前記水溶性の熱可塑性高分子の含量が２０～５５重量％であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量が２０～５５重量％であることを特徴とする速溶出性三次元造形物用材料。
2. 第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法において前記三次元造形物を形成したときの前記有効成分の溶出率が３０分以内に８０％以上であることを特徴とする請求項１に記載の速溶出性三次元造形物用材料。
3. 熱溶解積層方式の三次元造形において三次元造形物を形成するために用いられるフィラメントであって、
   有効成分と、
   水溶性の熱可塑性高分子と、
   水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、
   可塑剤成分と、を含有しており、
   前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコールであって、
   前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、スクロース、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であって、
   前記フィラメントの総重量に対して、前記有効成分が０．１～２０重量％であって、前記水溶性の熱可塑性高分子の含量が２０～５５重量％であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量が２０～５５重量％であることを特徴とする速溶出性三次元造形物用フィラメント。
4. 請求項１に記載の速溶出性三次元造形物用材料からなる三次元造形物であって、
   前記三次元造形物がリング形状の固形物であることを特徴とする速溶出性三次元造形物。
5. 熱溶解積層方式の三次元造形によって三次元造形物用材料から三次元造形物を製造する方法であって、
   有効成分と、水溶性の熱可塑性高分子と、水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールと、可塑剤成分と、を混合し、前記三次元造形物用材料を得る材料混合工程を含み、
   前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリエチレングリコール‐ポリビニルアルコール‐グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール‐アクリル酸‐メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上であって、
   前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、スクロース、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であって、
   前記三次元造形物の総重量に対して、前記有効成分が０．１～２０重量％であって、前記水溶性の熱可塑性高分子の含量が２０～５５重量％であって、前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールの含量が２０～５５重量％であることを特徴とする速溶出性三次元造形物の製造方法。
6. 前記水溶性の熱可塑性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択される１種類以上であることを特徴とする請求項５に記載の速溶出性三次元造形物の製造方法。
7. 前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、イソマルト、及びラクチトールからなる群より選択される１種類以上であることを特徴とする請求項５又は６に記載の速溶出性三次元造形物の製造方法。
8. 前記水溶性の糖及び／または水溶性の糖アルコールは、マルチトールであることを特徴とする請求項７に記載の速溶出性三次元造形物の製造方法。

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