JP7084057B2 - 新規抗pad2抗体 - Google Patents
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Description
3ヵ月齢のボリスブラウン3羽に対してKLH修飾されたペプチド抗原(配列番号1、PAD2の341~357位)を各333 μgずつ腹腔に免疫した。一次免疫には完全フロイントアジュバンド(014-09541、Wako)、二次および三次免疫には不完全フロイントアジュバンド(011-09551、Wako)を用いて抗原を免疫した。四次免疫はPBS(phosphate buffered saline)に希釈した抗原を静脈注射した。隔週で翼下静脈より採血を行い、ELISAによって抗体価の確認を行った。3次免疫まで実施し、4次免疫を最終免疫とした。最終免疫3日後、ニワトリの脾臓を回収し、 Ficoll paque PLUS(17-1440-03、GE Healthcare)を用いた密度勾配遠心によりリンパ球を単離し、TRIzole Reagent(15596026、Life Technologies)を用いてRNAを抽出した。抽出したRNAからPrimeScript II 1st Strand cDNA Synthesis Kit(6210A、TAKARA)を用いたRT-PCRによりcDNAの合成を行い、scFvファージライブラリーを作製した。発現ベクターはpPDSのマウスκ鎖の代わりにニワトリλ鎖を挿入したタイプの発現ベクターを使用した。scFvファージライブラリーの作製は、参考文献:"Nakamura et al., J Vet Med Sci. 2004 Ju;66 (7): 807-814"に記載の方法に従って行った。
(2-1)ELISA
以下の条件でELISAを行い、S4等のヒトPAD2に対する反応性を評価した。
(2-1-1)材料
・抗体:抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、WO/2014/086365の抗PAD2抗体(#2、#34)、抗ジニトロフェニル(DNP)抗体(ネガティブコントロール抗体)。上記#2、#34は、WO/2014/086365の実施例に記載の可変領域のアミノ酸配列をもとに作製したものを使用した(以下の実施例も同じ)。
・抗原:完全長ヒトPAD2抗原
抗PAD2抗体のELISAの結果から、50%効果濃度(EC50)の値を求めた。結果を表2に示す。値が小さいほど反応性が高いことを示す。いずれの抗体もPAD2に対する高い反応性を示した。
Biacore(GE Healthcare、Biacore T200)によって、S4等のヒトPAD2に対する親和性を評価した。
(2-2-1)材料
・抗体:抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)
・抗原:完全長ヒトPAD2抗原
Biacore(GE Healthcare、Biacore T200)によって、S4等のヒトPAD2に対する親和性を評価した。親和性の測定には、Mouse Antibody Capture Kit(GE Healthcare、BR-1008-38)を用いた。具体的には、メーカー提供の標準プロトコルに従い、NHS/EDCを使用し、CM5チップ表面のフリーカルボキシル基を利用したアミンカップリング法によって、ウサギ抗マウスポリクローナル抗体をCM5チップ表面に固定化した。次に、S4等をウサギ抗マウスポリクローナル抗体にキャプチャーした。Biacore T200に種々の濃度のヒトPAD2を供し、カイネティクスセンサーグラムを作成した。
以下の条件で、抗PAD2抗体がPAD2のシトルリン化活性を阻害する能力を測定した。
・組換蛋白質:完全長組換えヒトPAD2を含む粗画分
・基質:BAEE(Nα-ベンゾニル-L-アルギニンエチルエステルヒドロクロリド)
・抗体:抗DNP抗体(ネガティブコントロール)、抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、WO/2014/086365の抗PAD2抗体(#34)
作製した抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、#34、抗DNP抗体(ネガティブコントロール)それぞれについて1-6000 nMの抗体溶液を5μL、3.75 ng/μL(50nM)ヒトPAD2を5μL調製し、Tris-HCl 緩衝液(pH 7.6)、NaCl、DTTを全量が44μLになるように混合した。この溶液を室温で30分静置させた後、5μLの100 mM BAEE(ベンゾイルアルギニンエチルエステル)、1μLの0.05 M CaCl2を同時に加えてよく攪拌した。このときの溶液は、全量50μL、終濃度20 mM Tris-HCl (pH 7.6)、150 mM NaCl、1 mM DTT、10 mM BAEE、1 mM CaCl2、5 nMヒトPAD2、及び0.1-600 nM各抗体である。この溶液を37℃で4時間静置させ、5Mの過塩素酸を12.5μLを加えて反応を停止させた。この溶液中に含まれるシトルリン化されたBAEEを比色定量した。
ヒトPAD2に50%活性阻害を与える抗体濃度(EC50)を表4に示す。600 nM以下で50%活性阻害を与える抗体濃度を算出できなかった場合はND(Not determined)と表記した。S4等の抗体が、#34に比べて高い阻害活性能を有していることが示された。
以下の条件で、抗PAD2抗体がカルシウム結合体PAD2のシトルリン化活性を阻害する能力を測定した。
・組換蛋白質:完全長組換えヒトPAD2を含む粗画分
・基質:BAEE(Nα-ベンゾニル-L-アルギニンエチルエステルヒドロクロリド)
・抗体:抗DNP抗体(ネガティブコントロール)、抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、WO/2014/086365の抗PAD2抗体(#2)
3.75 ng/μL(50nM)ヒトPAD2を5μL調製し、Tris-HCl 緩衝液(pH 7.6)、NaCl、DTTを全量が29μLになるように混合した。この溶液に、CaCl2を5μL添加し室温で30分静置させた。この溶液に対して、作製した抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、#2、抗DNP抗体(ネガティブコントロール)それぞれについて0.5-3000 nMの抗体溶液を10μL、100 mM BAEE (ベンゾイルアルギニンエチルエステル)を5μL、水を1μLそれぞれ同時に加えてよく攪拌した。このときの溶液は、全量50μL、終濃度20 mM Tris-HCl (pH 7.6)、150 mM NaCl、1 mM DTT、10 mM BAEE、1 mM CaCl2、5 nMヒトPAD2、及び0.1-600 nM各抗体である。この溶液を37℃で4時間静置させ、5Mの過塩素酸を12.5μLを加えて反応を停止させた。この溶液中に含まれるシトルリン化されたBAEEを比色定量した。
ヒトPAD2に25%活性阻害を与える抗体濃度(EC25)を表5に示す。600 nM以下で25%活性阻害を与える抗体濃度を算出できなかった場合はND(Not determined)と表記した。カルシウム結合体PAD2のシトルリン化活性に関して、S4等の抗体が、#2に比べて高い阻害活性能を有していることが示された。
以下の条件で、抗PAD2抗体がPAD2のシトルリン化活性を阻害する能力を測定した。このとき、基質に子牛胸腺由来ヒストンを使用した。
・組換蛋白質:完全長組換えヒトPAD2を含む粗画分
・基質:子牛胸腺由来ヒストン
・抗体:抗DNP抗体(ネガティブコントロール)、抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170)、WO/2014/086365の抗PAD2抗体(#2、#34)
作製した抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170)、#2、#34、抗DNP抗体(ネガティブコントロール)それぞれについて1-6000 nMの抗体溶液を5μL、3.75 ng/μL(50nM)ヒトPAD2を5μL調製し、Tris-HCl 緩衝液(pH 7.6)、NaCl、DTTを全量が44μLになるように混合した。この溶液を室温で30分静置させた後、5μLの子牛胸腺由来ヒストン、1μLの0.05 M CaCl2を同時に加えてよく攪拌した。このときの溶液は、全量50μL、終濃度20 mM Tris-HCl (pH 7.6)、150 mM NaCl、1 mM DTT、1.8 mg/mL ヒストン、1 mM CaCl2、5 nMヒトPAD2、及び0.1-600 nM各抗体である。この溶液を37℃で4時間静置させ、5Mの過塩素酸を12.5μLを加えて反応を停止させた。この溶液中に含まれるシトルリン化された子牛胸腺由来ヒストンを比色定量した。
ヒトPAD2に50%活性阻害を与える抗体濃度(EC50)を表6に示す。600 nM以下で50%活性阻害を与える抗体濃度を算出できなかった場合はND(Not determined)と表記した。S4等の抗体が、#2及び#34に比べて高い阻害活性能を有していることが示された。
以下の条件で、抗PAD2抗体がPAD2のシトルリン化活性を阻害する能力を測定した。このとき、基質に牛由来ミエリン塩基性蛋白質を使用した。
・組換蛋白質:完全長組換えヒトPAD2を含む粗画分
・基質:牛由来ミエリン塩基性蛋白質
・抗体:抗DNP抗体(ネガティブコントロール)、抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、WO/2014/086365の抗PAD2抗体(#2、#34)
作製した抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S47、S108、S113、S170、S309)、#2、#34、抗DNP抗体(ネガティブコントロール)それぞれについて6000 nMの抗体溶液を5μL、3.75 ng/μL(50nM)ヒトPAD2を5μL調製し、Tris-HCl 緩衝液(pH 7.6)、NaCl、DTTを全量が44μLになるように混合した。この溶液を室温で30分静置させた後、5μLの牛由来ミエリン塩基性蛋白質、1μLの0.05 M CaCl2を同時に加えてよく攪拌した。このときの溶液は、全量50μL、終濃度20 mM Tris-HCl (pH 7.6)、150 mM NaCl、1 mM DTT、1.8 mg/mL 牛由来ミエリン塩基性蛋白質、1 mM CaCl2、5 nMヒトPAD2、及び600 nM各抗体である。この溶液を37℃で4時間静置させ、5Mの過塩素酸を12.5μLを加えて反応を停止させた。この溶液中に含まれるシトルリン化された牛由来ミエリン塩基性蛋白質を比色定量した。
各抗体添加時のヒトPAD2のシトルリン化活性能の測定結果を図2に示す。図2の値は、TBSの値を100%としたときの平均値および標準偏差である。#2及び#34の抗体には阻害活性が見られなかった。一方で、S4等の抗体は高い阻害活性能を示した。抗DNP抗体(ネガティブコントロール)に対して有意差がみられた抗体には、*(p<0.01)と示した。
(7-1)方法
抗原配列(YLNRGDRWIQDEIEFGY、配列番号1)のアミノ酸残基を3アミノ酸ずつアラニンへ置換することで、6個のAla変異体(配列番号3~8)を合成した。各Ala変異体と作製した抗PAD2抗体(S4、S10、S24、S108、S170、S309)の反応性を評価(ELISA)した。S4等の抗体が有意な反応性を示さなかったAla変異体の、Ala置換前のアミノ酸残基をエピトープと評価した。
AAARGDRWIQDEIEFGY(配列番号3)
YLNAAARWIQDEIEFGY(配列番号4)
YLNRGDAAAQDEIEFGY(配列番号5)
YLNRGDRWIAAAIEFGY(配列番号6)
YLNRGDRWIQDEAAAGY(配列番号7)
YLNRGDRWIQDEIEFAA(配列番号8)
S4等の各Ala変異体およびオリジナル抗原配列に対する50%効果濃度(EC50)の値を図3に示す。この結果からわかるように、S4等はPAD2の344~357位に対応する位置に変異を有するAla変異体に有意な反応性を示さなかった。このことから、S4等は341~357位の中でも特にPAD2の344~357位内のアミノ酸を認識していることが明らかになった。
Claims (16)
- PAD2(Peptidylarginine deiminase 2)の341~357位、又は配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるペプチド、に特異的に結合する、PAD2阻害活性を有する、抗PAD2抗体。
- 配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるペプチドに特異的に結合する抗体である、請求項1に記載の抗PAD2抗体。
- PAD2の344~357位に特異的に結合する抗体である、請求項1又は2に記載の抗PAD2抗体。
- PAD2のシトルリン化活性を阻害する、請求項1~3いずれかに記載の抗PAD2抗体。
- PAD2に対するKD(M)が9.0×10-8以下である、請求項1~4いずれかに記載の抗PAD2抗体。
- 前記結合部位は、3アミノ酸置換のアラニンスキャンによって同定される結合部位である、請求項1~5いずれかに記載の抗PAD2抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1~6いずれかに記載の抗PAD2抗体。
- 抗原結合性断片である、請求項1~7いずれかに記載の抗PAD2抗体。
- 請求項1~8いずれかに記載の抗PAD2抗体をコードする、ポリヌクレオチド又はベクター。
- 請求項1~8いずれかに記載の抗PAD2抗体を含む、組成物。
- 請求項1~8いずれかに記載の抗PAD2抗体を含む、PAD2のシトルリン化活性阻害剤。
- 請求項9に記載のポリヌクレオチド又はベクターを含有する細胞を増殖させる工程を含む、抗PAD2抗体の生産方法。
- 配列番号1で示されるアミノ酸配列からなるペプチド。
- 化学修飾ペプチドである、請求項13に記載のペプチド。
- 請求項13又は14に記載のペプチドを含む抗原組成物。
- 請求項13又は14に記載のペプチドで哺乳類(ヒトを除く)又は鳥類を免疫する工程を含む、抗PAD2抗体の生産方法。
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