JP7078398B2 - 蛍光寿命分析のための光源 - Google Patents
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Description
本明細書において記載されている図は、例示を目的としたものにすぎないことを、当業者は理解しよう。いくつかの事例において、本発明の様々な態様は、本発明の理解を容易にするために、誇張又は拡大されて示されている場合があることを理解されたい。図面において、同様の参照符号は、概して様々な図全体を通じて同様の特徴、機能的に類似する及び/又は構造的に類似する要素を参照する。図面は、必ずしも原寸に比例してはおらず、むしろ、本教示の原理を例示しているところが強調されている。図面は、決して本教示の範囲を限定するようには意図されていない。
I.導入
本発明者らは、1GHzを下回るパルス繰り返し数を有する従来の超短パルス光源は、一般的に大きく、高価で、多くのモバイル用途には適していないことを認識し、諒解するに至った。例えば、従来の超短パルス・レーザは、コンパクトなポータブル機器に組み込むことができない。本発明者らは、小さい短パルス又は超短パルス光源が、広範囲の時間領域用途のための新規で有用なデバイスを可能にすることができることを認識し、諒解するに至った。そのような用途は、限定ではないが、飛行時間イメージング、測距、蛍光及び蛍光寿命分析、生物又は化学分析、光コヒーレンス・トモグラフィ(OCT)、及び医療ポイント・オブ・ケア(POC)計装を含む。いくつかの事例において、POC計装は、生体試料からの蛍光発光を検出し、生体試料の特性を決定するために蛍光発光を分析するための装置を含むことができる。パルス光源を使用して、そのような計装において蛍光発光を励起することができる。本発明者らは、いくつかの実施形態による、コンパクトな短パルス及び超短パルス光源、及び、約2ナノ秒を下回り、さらには100ピコ秒未満のパルス持続時間を有する様々な波長にある光パルスを生成することができるシステムを着想した。
「蛍光分子」という用語は、蛍光タグ、分子プローブに付着され得る蛍光マーカ、蛍光色素分子、及び自己蛍光分子を指すために使用され得る。「蛍光発光」という用語は、蛍光タグ、分子プローブに付着され得る蛍光マーカ、蛍光色素分子、及び自己蛍光分子から発する光を指すために使用され得る。
本発明者らは、レーザダイオード及び発光ダイオードから短パルス及び超短光パルスを生成するためのパルサ回路及び技法を着想した。パルス化回路及び技法は、いくつかの実施態様においては、半導体レーザを利得切換し、最大100MHzの繰り返し数(10ナノ秒程度と短いT)において約1Wのピーク・パワーを有する、約85ピコ秒(ps)パルスの列(FWHM)を生成するために利用されている。いくつかの実施形態において、ユニポーラ又はバイポーラ電流波形を、パルサ回路によって生成することができ、光パルスを励起し、パルスのテールにおける発光を抑制するように、レーザダイオードの利得媒体を駆動するために使用することができる。いくつかの実施形態において、ユニポーラ又はバイポーラ電流波形を、パルサ回路によって生成することができ、短パルス又は超短光パルスを出力するように1つ又は複数の発光ダイオードを駆動するために使用することができる。
図1-1を再び参照すると、短パルス又は超短パルスを生成するために使用される方法及び装置にかかわらず、システム1-100は、分析システム1-160の少なくともいくつかの電子的動作(例えば、データ取得及び信号処理)を、光源からの光パルスの繰り返し数と同期させるように構成されている回路を含むことができる。パルス繰り返し数を分析システム1-160上の電子装置に同期させるための少なくとも2つの方法が存在する。第1の技法によれば、マスタ・クロックをタイミング・ソースとして使用して、パルス光源におけるパルスの発生と機器電子装置の両方をトリガすることができる。第2の技法において、パルス光源からタイミング信号を導出し、機器電子装置をトリガするために使用することができる。
上述したパルス光源は、様々な時間領域用途にとって有用である。いくつかの実施形態において、パルス光源は、蛍光寿命、蛍光波長、蛍光強度、又はそれらの組み合わせに基づいて、生体試料の状態又は特性を検出及び/又は特性化するように構成されているシステムにおいて使用することができる。パルス光源はまた、飛行時間システムにおいても使用することができる。飛行時間システムは、短パルス又は超短光パルスによって標的を照射し、その後、標的からの後方散乱放射を検出して、標的の3次元画像を形成し、又は、標的までの距離を決定するイメージング・システム及び測距システムを含み得る。
装置及び方法の様々な構成及び実施形態を実装することができる。いくつかの例示的な構成をこの節で説明するが、本発明は、リストされている構成及び実施形態のみには限定されない。
(4)半導体ダイオードの端子に接続されている複数のワイヤ・ボンドをさらに備える(1)乃至(3)のいずれか1つのパルス光源。
(7)パルス発生器、駆動回路、及び半導体ダイオードは同じ基板上に位置する(5)のパルス光源。
(9)パルス発生器は、2つの差動クロック信号からユニポーラ・パルスを形成する第1の論理ゲートを備える(5)乃至(8)のいずれか1つのパルス光源。
(11)パルス発生器は、単一のクロック信号を受信し、4つのクロック信号を第1の論理ゲートに出力するように構成されているファン・アウト・ゲートをさらに備える(9)又は(10)のパルス光源。
(15)トランジスタは高電子移動度電界効果トランジスタを含む(1)乃至(14)のいずれか1つのパルス光源。
(19)ドレイン端子に並列に接続されている第1のキャパシタ及び抵抗器をさらに備える(18)のパルス光源。
(21)パルス発生器及び駆動回路は、約30Hzと約200MHzとの間の繰り返し数にあるバイポーラ電気パルスによって、半導体ダイオードを変調するように構成されている(5)乃至(20)のいずれか1つのパルス光源。
(26)レーザダイオードは、複数の量子井戸を含む(25)のパルス光源。
(28)半導体ダイオードはスラブ結合光導波路レーザダイオードである(1)乃至(27)のいずれか1つのパルス光源。
(30)可飽和吸収体は、半導体ダイオードと同じ基板内に形成されている(1)乃至(29)のいずれか1つのパルス光源。
(32)U字形状に形成されている伝送線路をさらに備える(31)のパルス光源。
(35)単一の電荷蓄積間隔の間に光子到来時刻を少なくとも2つの時間ビンに弁別するように各々が構成されている複数の画素を有する光検出器アレイと、パルス光源によって照射される対象の画像を光検出器アレイ上に形成するように構成されている光学系とをさらに備える(1)乃至(34)のいずれか1つのパルス光源。
(37)光検出器アレイから蛍光寿命を表す信号を受信し、対象の電子画像のデジタル・データを発生させるように構成されている信号処理電子装置をさらに備え、電子画像は、蛍光寿命に基づいて対象の少なくとも1つの特性を示す(35)又は(36)のパルス光源。
(40)光パルスの振幅を制御するために、ユニポーラ・パルスのパルス振幅ではなく、パルス持続時間を調整する工程をさらに含む(38)又は(39)の方法。
(42)光パルスは、50psと500psとの間の半値全幅持続時間を有する(38)乃至(40)のいずれか1つの方法。
(47)光パルスの一部分を、可飽和吸収体を用いて差動的に減衰させる工程をさらに含む(38)乃至(46)のいずれか1つの方法。
(52)電気パルスを生成する工程は、電気パルスを形成するために、トランジスタのゲート端子に並列に結合されている2つの論理ゲートを用いて2つの差動クロック信号を処理する工程を含む(38)乃至(51)のいずれか1つの方法。
(54)2つの異なる蛍光分子又は分子が位置する環境と関連付けられる異なる減衰率を有する少なくとも2つの異なる蛍光寿命を区別する工程であって、光パルスは単一の固有波長にある、区別する工程をさらに含む(53)の方法。
(56)試料のある領域の電子画像を生成する工程と、画像内で蛍光寿命に基づく少なくとも1つの特性を示す工程とをさらに含む(55)の方法。
(59)光を発するように構成されている半導体ダイオードと、光パルスを生成するために半導体ダイオードにバイポーラ電流パルスを印加するように構成されている駆動回路と、光パルスを試料に送達するように構成されている光学系と、光検出器であって、光検出器の単一の電荷蓄積間隔の間に光子到来時刻を少なくとも2つの時間ビンへと弁別するように構成されている、光検出器とを備える蛍光寿命分析システム。
(62)電流駆動回路は、パルス発生器からの出力に結合されているゲート端子を有し、半導体ダイオードの端子と基準電位との間に接続されている通電端子を有するトランジスタを備える(60)又は(61)のシステム。
(65)半導体ダイオードの端子に接続されている複数のワイヤ・ボンドをさらに備える(59)乃至(63)のいずれか1つのシステム。
(67)光パルスは、270nm、280nm、325nm、340nm、370nm、380nm、400nm、405nm、410nm、450nm、465nm、470nm、490nm、515nm、640nm、665nm、808nm、及び980nmの群から選択される固有波長を有する(59)乃至(63)のいずれか1つのシステム。
(71)光を発するように構成されている半導体ダイオードと、第1の論理ゲートであって、第1の論理ゲートの出力において第1のパルスを形成するように構成されている、第1の論理ゲートと、第1の論理ゲートに結合されている駆動回路とを備え、駆動回路は、第1のパルスを受信し、第1のパルスの受信に応答して光パルスを生成するために、半導体ダイオードにバイポーラ電気パルスを印加するように構成されているパルス光源。
(73)第1の論理ゲートに結合されているファン・アウト・ゲート及び遅延要素をさらに備え、遅延要素は、ファン・アウト・ゲートからの少なくとも1つの出力を遅延させる(72)のパルス光源。
(75)第1の論理ゲートは、2つの差動クロック信号から第1のパルスを形成するように構成されている(71)乃至(74)のいずれか1つのパルス光源。
(78)半導体ダイオードの端子に接続されている複数のワイヤ・ボンドをさらに備える(71)乃至(77)のいずれか1つのパルス光源。
(82)光を発するように構成されている半導体ダイオードと、半導体ダイオードの端子に結合されているトランジスタを含む駆動回路とを備え、駆動回路は、ユニポーラ・パルスを受信し、ユニポーラ・パルスの受信に応答して半導体ダイオードにバイポーラ電気パルスを印加するように構成されており、トランジスタは、電流源と基準電位との間で半導体ダイオードと並列に接続されているパルス光源。
(85)単一の電荷蓄積間隔の間に光子到来時刻を少なくとも2つの時間ビンに弁別するように各々が構成されている複数の画素を有する光検出器アレイと、パルス光源によって照射される対象の画像を光検出器アレイ上に形成するように構成されている光学系とをさらに備える(82)乃至(84)のいずれか1つのパルス光源。
(90)各回路分岐内に、トランジスタの通電端子と接地電位との間に接続されているキャパシタをさらに備える(86)乃至(89)のいずれか1つのパルス光源。
(95)無線周波数増幅器の入力に接続するDCブロックをさらに備える(92)乃至(94)のいずれか1つのパルス光源。
VI.結論
このように、パルス・レーザのいくつかの実施形態のいくつかの態様を説明したが、様々な変更、修正、及び改善が当業者には容易に想到されることが諒解されるべきである。そのような変更、修正、及び改善はこの開示の1部であるように意図されており、本発明の精神及び範囲内にあることが意図されている。本教示を様々な実施形態及び例に関連して説明したが、本教示がこのような実施形態又は例に限定されることは意図されていない。逆に、本教示は、当業者には諒解されるであろうような、様々な代替形態、修正、及び均等物を包含する。
また、説明されている技術は、そのうち少なくとも1つの例が提供されている方法として具現化され得る。方法の1部分として実施される動作は、任意の適切な様式で順序付けられてもよい。したがって、動作が示されているものとは異なる順序で実施され、たとえ例示的な実施形態においては順次の動作として示されていたとしても、いくつかの動作を同時に実施することを含んでもよい実施形態が構築されてもよい。
Claims (26)
- 光を発するように構成されている半導体ダイオードと、
前記半導体ダイオードの端子に結合され、かつユニポーラ・パルスを受信する、1つのみのトランジスタを含んでなる駆動回路であって、前記ユニポーラ・パルスの受信に応答して前記半導体ダイオードにバイポーラ電気パルスを印加する、前記駆動回路と、
前記駆動回路に結合されたパルス発生器であって、2つの差動クロック信号から前記ユニポーラ・パルスを形成する第1の論理ゲートを備え、及び、前記ユニポーラ・パルスを前記駆動回路に出力する、前記パルス発生器とを備え、
前記バイポーラ電気パルスの印加に応じて前記半導体ダイオードから50ps~500psの半値全幅持続時間を有する光パルスが発生する、パルス光源。 - 前記バイポーラ電気パルスは、第1の大きさ及び第1の極性を有する第1のパルスと、後続する、前記第1の大きさとは異なる第2の大きさを有する、反対の極性の第2のパルスとを含む、請求項1に記載のパルス光源。
- 前記第2の大きさは前記第1の大きさの25%~90%である、請求項2に記載のパルス光源。
- 前記ユニポーラ・パルスのパルス長は、50ps~500psである、請求項1に記載のパルス光源。
- 前記パルス発生器は、単一のクロック信号を受信し、4つのクロック信号を前記第1の論理ゲートに出力するように構成されているファン・アウト・ゲートをさらに備える、請求項1に記載のパルス光源。
- 前記パルス発生器は、前記ユニポーラ・パルスのパルス長を、1ps~5psの増分で変化させるように構成されている調整可能遅延要素をさらに備える請求項1に記載のパルス光源。
- 前記トランジスタは、前記半導体ダイオードのカソードと、基準電位との間に接続されている通電端子を有し、前記第1の論理ゲートに結合されているゲート端子を有する請求項1に記載のパルス光源。
- 前記トランジスタは高電子移動度電界効果トランジスタを含む、請求項7に記載のパルス光源。
- 前記トランジスタは、50ps~2nsの持続時間にわたって、前記半導体ダイオードを通じて4アンペアまでを切り換える、請求項7に記載のパルス光源。
- 前記第1の論理ゲートと並列に接続されており、前記2つの差動クロック信号から第2のユニポーラ・パルスを形成するように構成されている第2の論理ゲートをさらに備え、前記第2の論理ゲートからの出力は前記トランジスタの前記ゲート端子に結合される請求項7に記載のパルス光源。
- 前記トランジスタのドレイン端子は、前記半導体ダイオードのカソードに直に接続する請求項7に記載のパルス光源。
- 前記ドレイン端子に並列に接続されている第1のキャパシタ及び抵抗器をさらに備える請求項11に記載のパルス光源。
- 前記半導体ダイオードのアノードと、前記トランジスタのソース端子との間に接続されている第2のキャパシタをさらに備える請求項11に記載のパルス光源。
- 前記パルス光源から発せられた光パルスは、270nm、280nm、325nm、340nm、370nm、380nm、400nm、405nm、410nm、450nm、465nm、470nm、490nm、515nm、640nm、665nm、808nm、及び980nmの群から選択される固有波長を有する請求項1乃至3のいずれか1項に記載のパルス光源。
- 前記半導体ダイオードから光パルスを受信する可飽和吸収体をさらに備える、請求項1乃至3のいずれか1項に記載のパルス光源。
- 前記駆動回路はU字形状に形成されている伝送線路を有した伝送線路パルス発生器を備える請求項1乃至3のいずれか1項に記載のパルス光源。
- 単一の電荷蓄積間隔の間に光子到来時刻を少なくとも2つの時間ビンに弁別するように各々が構成されている複数の画素を有する光検出器アレイと、
前記パルス光源によって照射される対象の画像を前記光検出器アレイ上に形成するように構成されている光学系とをさらに備える請求項1乃至3のいずれか1項に記載のパルス光源。 - パルス発生器がシステム・クロックから少なくとも1つのクロック信号を受信する工程と、
ユニポーラ・パルスを形成するために、トランジスタのゲート端子に結合されている論理ゲートを用いて2つの差動クロック信号を処理することによって、前記パルス発生器が前記少なくとも1つのクロック信号から前記ユニポーラ・パルスを生成する工程と、
前記ユニポーラ・パルスの形態でパルスを受け取る、1つのみの前記トランジスタの前記ゲート端子を駆動する工程であって、前記トランジスタの通電端子は、光を発するように構成されている半導体ダイオードに接続されている、前記トランジスタの前記ゲート端子を駆動する工程と、
前記ユニポーラ・パルスによる前記トランジスタの活性化に応答して光パルスを生成するために、前記半導体ダイオードにバイポーラ電気パルスを印加する工程とを含み、前記光パルスは50ps~500psの半値全幅持続時間を有する、光パルスを生成する方法。 - 前記光パルスの振幅を制御するために、前記ユニポーラ・パルスのパルス振幅ではなく、パルス持続時間を調整する工程をさらに含む請求項18に記載の方法。
- 30Hz~200MHzの繰り返し数にある一連の光パルスを生成するために、前記受信する工程、前記生成する工程、前記駆動する工程、及び前記印加する工程を繰り返す工程をさらに含む請求項18又は19に記載の方法。
- 前記バイポーラ電気パルスは、第1の振幅を有する第1のパルスと、反対の極性の、前記第1のパルスとは異なる大きさの第2の振幅を有し、前記第1のパルスの後にある第2のパルスとを含む請求項18又は19に記載の方法。
- 前記光パルスの一部分を、可飽和吸収体を用いて差動的に減衰させる工程をさらに備える、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記2つの差動クロック信号の間の位相遅延によって、前記ユニポーラ・パルスの長さを設定する工程をさらに備える、請求項18に記載の方法。
- 前記半導体ダイオードからの前記光パルスを用いて試料を照射する工程と、
前記試料から蛍光寿命を検出する工程と、
2つの異なる蛍光分子又は前記分子が位置する環境と関連付けられる異なる減衰率を有する少なくとも2つの異なる蛍光寿命を区別する工程であって、前記光パルスは単一の固有波長にある、区別する工程とをさらに備える、請求項18又は19に記載の方法。 - 前記試料のある領域の電子画像を生成する工程と、
前記電子画像内で蛍光寿命に基づく前記試料の少なくとも1つの特性を示す工程とをさらに備える、請求項24に記載の方法。 - 前記半導体ダイオードからの光パルスを用いて試料を照射する工程と、
単一の光検出器の単一の電荷蓄積間隔の間に、前記単一の光検出器を用いて、前記試料から後方散乱される光子の到来時刻を少なくとも2つの時間ビンに弁別する工程とをさらに備える、請求項18又は19に記載の方法。
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