JP7071377B2 - 単回注射により少なくとも2つの製剤を制御された量で個別に投与するシリンジ-コネクタ装置 - Google Patents
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Description
したがって、医療従事者が行う注射回数と、患者が受ける穿刺の回数を出来る限り制限することが望まれる。しかし、混合してはならず、よってそれら注射可能形態を組み合わせて単回注射としてはならない注射剤を分離することが有益で、好ましく又は必須でさえある。
本発明の装置の多くの可能な使用のなかでも、即時作用型、中間作用型、遅延作用型若しくは基礎インスリン、それらのプレミックス及びGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)アナログ又は他のペプチド若しくは活性分子のような糖尿病の慢性治療に使用される種々の注射液が挙げられる。これら治療薬は、注射可能な複数用量として、インスリン型シリンジに採って注射するバイアル形態又は二重スクリュー針で注射するインジェクタペンの形態で提供されることがある。
困難なことの1つは、治療薬が患者ごとに個別化されることが多く、患者の生涯の間に変化するので、各治療薬の用量を各患者及び各注射時期に適合させる必要があることである。
このことはまた、注射可能な治療薬を単純化して経済的に正当で関心をひく技術革新のコストを高額にしている。
注射忍容性は子供及び幼児において特に重大であり、筋肉注射の場合にはなおさらである。この投与経路は小児では回避すべきであるが、時にはIMが治療のために唯一可能なものとなることがある。
注射の間の痛みを克服するために医療関係者が見出した解決策の1つは、同じ注射部位に局所麻酔薬を投与した後に、治療薬を注射することである。例えば、局所麻酔薬としては、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、アルチカイン、又はトリメカインであり得る。
この解決策は、注射箇所(皮内、皮下、筋肉内…)がどこであっても全ての注射薬に適応できる。注射時に痛みがあることが当業者に知られている幾つかの注射剤は、とりわけ、例えば、抗生物質、ヘパリン、或る種のワクチン(破傷風)又は例えばプロメタジン(Phenergan(登録商標))などの別の製剤、コルチコステロイド及びグルココルチコイド、例えばメチルプレドニゾロン、抗貧血薬、ビタミンなどが有る;これら薬剤は、投与中の痛みを減らすこの注射技術の恩恵を受け得る。
この注射法は、同一の針を経由して2つの製剤を注射できるが、例えば強度が関与する連結ルアー又はルアーロック針-シリンジの強固な取り付けに関連する多くの不便な点を有し、痛みを引き起こし得る望ましくない動きを伴わずに行うことは困難であり得る。
単一刺穿で2つの製剤を注射するこの方法は、最適ではなく、医療従事者と患者の両者にとって不便であり、加えて、注射部位に感染部位を作ってしまう可能性が増大する。
注射回数を減らす現在の解決策は、これら治療薬を同一処方又は同一の注射装置に組み合わせることから実質的になるものであるが、これらニーズに対して部分的にしか応えていない。この解決策は、例えば、組み合わされる各治療薬の中間的比率を設定するものであり、個々の状況にある個々の患者の具体的治療ではなく、平均的な状況に対応するアプローチに従う非常に限定された数の製剤を組み合わせ得るにすぎない。
注射回数を減少させる最も簡単な解決策としては注射する異なる製剤の混合があるが、実際にはその適合性が問題になる。多くの注射剤の全ての可能な併用に関して、相互作用の可能性予測は非常に困難といえる。したがって、この併用方法は危険性が大きくて、治療効果又は併用治療の忍容性の課題が生じる。患者が受ける穿刺の数と、これにより同じ治療で影響を受けた部位数の減少が頻回注射治療で有効な進展であるとしても、多くの場合には倍数比例で2つの製剤を混合する単純な解決策では十分でなく、さらに2つ以上の製剤でも達成されず、こうした混合結果について知識は不十分である。
・患者に対して:痛みの制限、治療快適性の向上、特に慢性治療での注射部位数の制限、
・医療従事者に対して:投与手順の簡素さ、及びスピード、安全性、無菌状態の維持、異なる製剤の混合の非適合性に関連するリスクへの対応、
・製薬会社及び販売業者に対して:簡素さ、登録の迅速性、治療変化の必要性への適応性、競合する別の解決策との競争力、
・登録認定機関に対して:衛生確保、一定の治療での低価格、ケアの速度、資格が不足している担当者による治療、自己治療。
現在使用されている第1の方法は、同一剤形での2つの製剤の併用方法である(以下「コンボ製剤(combo-formulation)」という)。
この「コンボ製剤」オプションは2つの治療薬が同一組成物に処方された、新たな製剤の具体的な併用を確定して開発している。治療薬の間の物理化学的な非適合性、安定性問題、個別の製剤に関連して投与する体積の制約、又は新しく完全な臨床研究は,併用治療の進展を大幅に制限している。更には費用面からも、かかる方法の産業的な開発には制限がある。
固定比率のコンボ製剤の一例としては、持続性インスリン又はトレシーバ(Tresiba)(登録商標)製剤としてのみ市販されている基礎インスリンと、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)製剤として販売されているGLP-1アナログを併用した、NOVO NORDISK社製のXultophy(登録商標)製剤である。このコンボ製剤はこの2つの製剤の併用要件のすべてを満たせず、またこれは2つの注射で治療中の患者に適応せず、又は基礎インスリンとGLP-1アナログとの併用要件に適応せず、したがって、持続性インスリン又は基礎インスリンと、GLP-1又はペプチドアナログを考慮した個別的、又は累進的比率、又は治療を患者に提案するのが望ましい。
考えられる別の方法は同一の装置で2つの製剤を併用する方法である。
これらの装置オプションは、異なる注射剤を1つの製剤へ併用させ、かつ同時に少ない回数で実施するニーズに対する医療技術解決策を目指しており、新たな医薬組成物という手段に訴えることない代わりに投与装置を通した物理的障壁を使用する。
目的は依然として注射すべき流体又は液体を混合することなく、及び/又は接触を出来る限り減少させて、個別注射の効果と同等の結果が得られる単一針刺入での複数の製剤の注射である。ここでも多くの場合、実際には2つの製剤での併用である。
例えば第一の解決策では通常は同一のY接続部に通じる2つの個別のリザーバに並んで平行に2つの製剤を配置する。リザーバは同一のシステムか、又は個別の圧力又は輸送系を有する2つのシステムで操作できる。これらは大きくて従来の注射装置よりもかさばる装置である。またこの装置は製剤を分離しておけるが、相互汚染又は予想される化学的非適合性の危険性を排除できない。
同様に2つの製剤を固定用量/体積比率で注射しない場合は複雑である。
依然として、投与時には2つの製剤の適合性の課題に関する危険性が増大する撹拌又は動的プロセスでは、単一針に通じる接続部で、また共通の注射通路で2つの製剤を混合させないようにするのは困難であり、加えて製剤の剤形と、これを注射液体剤形にした場合の適合性との用途制限がある。
「平行」なリザーバ配列に配置された液体用の単一針注射装置は米国特許第4609371号に開示されている;このシステムは従来の注射装置と比べて幅広であるという大きな欠点がある。
かかる装置の用途例では製剤ランタス(Lantus)(登録商標)でのみ市販されている遅延放出又はグラルギン基礎インスリンと、製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)でのみ市市販されているGLP-1のペプチドアナログを併用する。この場合においても2つの製剤の注射用量は固定比率である。
第二の解決策では2つの製剤を直線的に前後に並べている。この装置は平行に配置したシステムと比べて大型でなく、かさばらないが、蓄積プロセス相及び注射相では製剤に簡易性が少なく、又は分離若しくは隔離の効率が悪い。このことから、かかる解決策は相互汚染の危険性が大きい。2つの製剤は一般的でないリザーバに充填しなければならないので、より特殊的であり有効性を認めがたく、普遍性が低くいために結果的に高価な方法である。
米国特許第USP3911916号では二端子の針が注射終了時にプランジャを貫通している装置が記載されており、コンパートメント(又は室)を注射針と接触する下流に配置が可能である。米国特許第USP 3923058号においても類似の装置の記載がある。
最近の多くの開発ではシリンダー内にバイパスがある二区画のシリンジが開発されている。この様な装置は高価で複雑であり、特異的な密封性又は安定性に問題がある。かかる事例としては米国特許第US5080649号、US201109290号6又はUS2014103045号に記載された装置などである。
別の方法が米国特許第US4,439,184号にあるように、プランジャで区分けされた単一のリザーバからのバイパス問題に対して提案されている。
米国特許第USP4723937号では装置が単一のリザーバ及び中間プランジャを含んでいる:近位(又は上流)部は空の状態にするために、遠位(又は下流)部はプランジャの変形によりバイパスとして作動する部分に位置しているプランジャにより空の状態にされる。
米国特許第USP3680558号及び4702737号では装置は相互に流れる2つ以上のリザーバを有するシステムを使用している。この解決策は下流から上流にかけて薄くなっている異なる特殊なリザーバを含んでおり、必然的に体積が小さくなることから急速にジェスチャー注射の通常の距離に対して、非適合性な長さになる装置全体の長さが必要である。この特異的装置は固定用量及び前充填な体裁を含む。
米国特許第USP4723937号では上流のリザーバはカートリッジであり、この場合には特にインジェクタペンで作動する。この解決策の場合には第1の下流の製剤が、多用量カートリッジ内の第2の上流の製剤と接触する可能性が有り相互汚染のリスクがある。別の不利な点としては、ここで注射された第1の下流の製剤が依然として固定用量でユニークなドーズ型、前充填であることである。
また米国特許第US 2010/0286513号では平行に2本のシリンジよるか、又は伸縮リザーバに沿っているかのいずれかを用いて、単一穿刺により異なる注射剤を送達する解決策を提示する引用された別の装置が記載されている。米国特許第US 3,680,558号では、再充填可能なプランジャの回転の効果で開閉するバルブの「テレスコープ式コンパートメント」が記載されるがこの装置は複雑で精密でない。
本発明のシリンジ-コネクタ装置はここで述べたニーズ全てに新たな答えを提示するものである。疾患の進行による患者別の特殊性に基づき、あらゆる用量又は比率で、これらの治療の併用が可能である。
出願者は多回注射剤を必要とされている全ての治療において、注射の回数を制限したい場合に新たな解決策及び一般的な用途提供する、上記の定義した新たな「シリンジ-コネクタ型」の装置を発明した。
上記に示したように、すでに述べたニーズを満たす一部の解決策である場合でも、前充填のシステム及び/又は特殊な用途において2つの特殊な製剤のみの併用ができる。これは用途可能性及び併用の分野を開くものではなく未解決であった、はるかに一般的な課題に対して時間厳守の解決策である。
下記の定義を本出願に使用する:
リザーバとは、製剤を含有し得る、本装置に含まれる容積(好ましくは、円筒形のもの)を意味する。
シールとは、2つの剛体パーツを気密性接触させることが可能である圧縮可能な可撓性要素(好ましくは、ブチルゴムの円形リング)を意味する。
ルアー又はルアーロックノズルとは、接触により針の標準的な雌型端部が固定される、シリンジの標準的な雄型又は雌型の円錐台形端部を意味する。
インジェクタペンアダプタとは、本発明の装置の注射針をインジェクタペン針の内針の等価物に変える、特異的な着脱可能なプラスチックパーツを意味する。このピースは、本発明の装置の一方の端部でインジェクタペンをねじ込むデコイ及び投与時まで注射針を隠す保護部材として働く。
プランジャとは、2つの製剤を分離する、本装置の本体内又はリザーバ内の可動パーツを意味する。プランジャは、下流のリザーバ室の内容物を逐次押出して空にすることができる。
中空とは、閉鎖―開口機構を必要とせず永続的に開口している接続通路であって、製剤を近位部分から遠位部分に通過させる接続通路が貫通したパーツを意味する。
逐次投与とは、1つ1つであるが、その間に製剤が接触することなく連続して行われる投与を意味する。
遠位とは、投与部位に最も近い本装置の領域を意味する。また、遠位は、本装置を流れる流体の動きに言及するときは、本装置の下流部分として定義される。
近位とは、投与部位から最も遠い本装置の領域を意味する。また、近位は、本装置を流れる流体の動きに言及するときは、本装置の上流部分として定義される。
注射とは、製剤を1つ1つ、同一通路に通して同一の場所にある端部へ送達することを意味する。したがって、この技法は、他の状況に、例えば針による治療用又は予防用薬剤の投与にも、局所若しくは眼科投与にも、又は他の応用分野の全てにおいても適用できる。
非制限的接続部とは、例を挙げると、標準的な接続部、又は汎用雄型若しくは雌型コネクタ、ルアー、ルアーロック、ネジ、セプタム、針を意味する。
本発明の装置及び方法は、オンライン配置を利用するが、上述した幾つかの解決策とは異なり、本発明のシリンジ-コネクタ装置は、予め充填されていなくてもよく、あらゆる用量/容積、全ての標準的な注射可能調製物の注射装置のあらゆる組合せに適合し、既存の即席調製法に従って用いられる。
上述のとおり、上流リザーバが下流リザーバへ入るアプローチを利用するオンライン解決策は、各注射リザーバの形状及び体積を制限し、アセンブリの長さを増加させる。また、この解決策は、内部中空プランジャの直径が、連結される注射装置のリザーバ容積及び投薬量から独立している本発明の装置と比較してリザーバにより行われる投薬の精度を制限し、精度は独立のリザーバにより確保され、独立のリザーバは、標準的な注射システムの長さと類似する程度に、本装置の長さを縮小させる。
常に開口している内部プランジャを備える本発明は、例えばバルブ又はセプタムシステムより遥かに単純化な解決策であり、注射に関してと同様に、充填のために組み合わされる製剤の特性から独立している。
驚くことに、本出願人は、高価で開発に時間のかかる複雑な解決策を避けて、少数の基本パーツからなり、単純という利点を有し、使用が容易であって、充填-準備、制御、開始準備及び注射についての標準的な準備ツール及び手順との組合せを可能とする装置を取得する方法を見出した。
図面の簡単な説明
図1~9:
- 中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に挿入される端から近位接続部(1a)に位置する他方の端まで、内部流路(1b)により開口し、
- 中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、そのストロークの間に、リザーバ(2)内部の一方の端から他方の端までの位置に従ってリザーバ(2)の1又は2以上の容積を変化させ;
- 近位接続部(1a)はリザーバ(2)の外部から常にアクセス可能の状態にあり、
- リザーバは、遠位接続部(2a)に位置する一方の端で開口し、中空プランジャ(1)を導入して移動させ得るように他方の端で開口する
ことを特徴とする、単回注射により少なくとも2つの製剤を制御された用量で個別に投与するシリンジ-コネクタ型装置である。
製剤は、好ましくは、所望の順序で、制御された速度及び時間で逐次投与され、同じ当初注射点から異なる部位又は深度での投与が可能である。
本発明のシリンジ-コネクタ型装置は、異なるサイズで、異なるタイプの近位及び遠位接続部を備えて作製される。本装置は、投与すべき製剤及びその特定の制約にも使用分野にも関係なく、問題が多い全ての組合せ投与又は注射可能な同時治療薬に関して普遍的な解決策を提供する。本装置は、投与すべき全ての製剤、例えば予め凍結乾燥されているか又はされていない溶液又は懸濁液の形態の全ての液体注射剤に適合させることができる。
上記のように、本発明は、少なくとも2つの液体、固体又は半固体の製剤を単回注射する装置であって、同時に、製剤間の接触の回避を可能にし、全ての治療に適応できる幅広い範囲の体積の注射が可能となり、例えば針、シリンジ、インジェクタペン、カートリッジ又は注入システムボトルその他のポケットなどの現行の全ての注射装置を使用でき、製造が単純で経済的であり、前記装置と適合する縮小寸法を有する装置を提案する。
リザーバ内の中空プランジャは、下流端部と近位接続部の上流端部とを接続する内部導管の形態である内部流路により常に開口し、このように該導管は装置の外部に対して開口し;
リザーバはまた、針などの注射要素を保持できる遠位接続部にある下流端で開口し;
中空プランジャは、リザーバ内を密封様式でスライド式に移動可能であり、十分な長さであり、その結果、プランジャがリザーバの下流底部に押し込まれたときに、シリンジなどの注射装置を保持できる形態である近位接続部に位置する上流端が、リザーバ本体自体の外でアクセス可能なままである。
中空プランジャは、プランジャロッドとして作用し、注射装置をリザーバ内に進入させることなく、単独でリザーバを押し潰すことができる。
中空プランジャにより、針を保持できるリザーバの出口を、本装置から独立している別の下流注射装置内の別の製剤源に接続することができる。
中空プランジャの近位接続部は、従来の注射システムへ直接接続させ得るアダプタ(限定されないが、例えば、ルアー、ルアーロック、ネジ、セプタム又は針など)の1つであり得る。
本装置は、全てのサイズのシリンジ及び全てのタイプの注射リザーバと適合性であり、2又は3以上の製剤の即席充填により予め充填しないで用いることもできる。
中空プランジャの開口したままの通路内の製剤(好ましくは、液体)の通過は、両方向であり得る。リザーバの充填も両端で行うことができ、このことにより、あらゆるタイプの構成及び充填が可能となる。
より詳細には、本発明は、リザーバ(2)内を移動可能な少なくとも1つ(好ましくは、単一)の中実プランジャ(12)を備え、
- 少なくとも1つの中実プランジャ(12)は、中空プランジャ(1)の導入前にリザーバ(2)内に導入され、
- 内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部(2c)から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたって、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封を破壊するように意図された断面変動、好ましくは直径(18a)の増加を有し、
- 内壁(2b)が断面変動(18a)を有する区間を除き、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、
- 中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の底部(2c)と接触状態にあるとき、もはやリザーバ(2)の内壁(2b)と密封を形成せず、このことにより、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間を製剤が通過することが可能になる
ことを特徴とする上記装置に関する。
本発明の一実施形態において、少なくとも1つの中実プランジャの表面変動(例えば少なくとも1つのスロット又は溝の形態である)により、中実プランジャ(12)の上流に位置する所定体積の1又は2以上の製剤の通過を達成することができる。
したがって、本発明の主題は、少なくとも1つの中実プランジャ(12)、好ましくは単一の中実プランジャを備え、該少なくとも1つの中実プランジャが、遠位面に表面変動(18b)、好ましくは少なくとも1つのスロット又は溝を備えることを特徴とする装置である。
本発明の一実施形態において、内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しいか又は該厚さより僅かに長い距離にわたって、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封を破壊するように意図された断面変動、好ましくは断面直径(18a)の増加を有する。
また、(リザーバ内壁の)直径を増加させる距離は、リザーバの厚さに対して同じオーダーの値/率のものであり、リザーバ長の残る部分では、中実プランジャはリザーバ内壁と共に密封バリアを形成するので該プランジャの直径及び該内壁の直径は実質的に同一である。
表面増加を有するリザーバの部分の長さは、中実プランジャの厚さより5%~60%長くてもよい。
好ましくは、リザーバ直径は、プランジャの厚さに対して10%~50%長くあり得る距離にわたって、プランジャの直径と比較して1.5%~30%増加していてもよい。
より好ましくは、リザーバ直径は、プランジャの厚さに対して15%~40%長くあり得る距離にわたって、プランジャの直径に対して1.75%~20%増加していてもよい。
好ましくは、リザーバ直径は、プランジャの厚さより20%~30%長くあり得る距離にわたって、プランジャの直径に対して2%~10%増加していてもよい。
本発明に従って製造した装置では、リザーバ直径は、プランジャの直径に対して2.44%増加し、すなわち、プランジャの厚さL=3.5mmより27.27%長い距離にわたって、リザーバ直径D=8.4mmであった。
また、表現 プランジャの直径と実質的に等しいか又は該直径より僅かに長いとは、好ましくは、直径が増加する箇所での内壁とプランジャとの間の空間が、常に少なくとも0.2mmであることを意味する。言い換えれば、リザーバの当該箇所での内壁直径は、プランジャ直径より少なくとも0.2mm大きくなくてはならない。また、表現 プランジャの厚さと実質的に等しいか又は該厚さより僅かに長いとは、好ましくは、リザーバ直径の増加が、常に、少なくとも0.5mm増加したプランジャ厚に等しい距離にわたって生じるという意味である。
好適な実施形態において、中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたる直径の増加は、中実プランジャがこの位置にあるときには、リザーバ壁と中実プランジャの外周との間に空間が生じ、この部分で、充填された流体の移動に必要な力が変化しないように、該空間は針の内面又は内部流路に等しい。
- 少なくとも1つの中実プランジャ(12)は、中空プランジャ(1)の導入前にリザーバ(2)内に導入され、
- 内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部(2c)から、好ましくは中実プランジャの厚さに実質的に等しい距離にわたって、表面又は直径の増加(18a)を有し、
- 内壁(2b)が表面又は直径の変動(18a)を有する区画を除き、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、
- 中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の底部(2c)と接触状態にあるとき、もはやリザーバ(2)の内壁(2b)と密封を形成せず、このことにより、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間を製剤が通過することが可能になる
ことを特徴とする。
より詳しくは、本発明は、シリンジ-コネクタが1又は2以上のシリンジ型の投与装置、インジェクタペン、注入バッグ、ボトル、インジェクタ、ポンプ、針、カテーテル又はコネクタに接続することができることを特徴とする上記の装置に関する。
したがって、ユーザは、自身のニーズに従って、本発明の装置に、例えば、市販の構成でのシリンジ及び/又はインジェクタペン及び/又は注入システムを、操作も追加の開発も要することなく接続することができる。
ユーザは、特別な操作なしで本発明の装置に治療用又は予防用薬剤を逐次装填でき、標準的な方法に従って組合せ注射を行うことができる。
本発明の装置は、その1又は2以上のリザーバが一緒に又は別々に特異的製剤として登録されるべきである充填済み装置ではない。本発明の装置は、予め充填されていないシステムであってもよいので、前述の或る種の装置が有する、ライフサイクル間に生じ得る安定性、適合性及び密封性の問題を必ずしも解決する必要はない。
本発明の装置を用いることにより、注射可能な治療薬であれば、患者は、少なくとも2つの治療薬(どんな形態であれ)を単回注射で異なる容量で受容できる。
好ましくは、本発明のシリンジ-コネクタ装置は、各端で他の注射装置とのコネクタとして使用でき、注射時にシリンジとして使用できるように、直列に構成され、例えば、針が遠位又は下流端部に接続され、シリンジが他方の近位又は上流端部に接続される。
好ましくは、本発明の装置の接続部は、シリンジ、インジェクタペン又は注入装置などの注射装置において汎用アダプタとなるような、ルアー、ルアーロック又はネジ針などの標準的なものである。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、例えば皮内、皮下、筋肉内又は静脈内注射などの注射への従来の種々のアプローチにおける単回注射を可能にする。この組合せ注射は、正確に同一部位、例えば、いずれかの組織への注射固定点の出口に行うことができる。この組合せ注射は異なる点でも行うことができる。針を埋め込む力及び本装置を押し込む力に従って選択される構成によれば、例えば、針が皮下に導入される直ぐに最も下流の製剤の皮下注射を開始し、この注射を完了まで継続することができ、その後、針刺入の最深点へ到達したら、別の箇所での別の製剤の注射を行うことができる。この分離はまた、下記の構成を用いて固定点で達成可能である。また、治療有効性に好ましければ、逐次モードの注射により、各注射間の時間を制御することも可能である。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、好ましくは、単回使用用であり、注射療法のあらゆるニーズに適合可能である。本シリンジ-コネクタ装置は、好ましくは、使用直前に即席に充填されるが、注射すべき製剤の1つ又は全てが予め充填されていてもよい。
本発明の装置は、種々の注射可能剤形、例えば液体、半固体又は固体形態、例えば凍結乾燥形態又は粉体形態、例えば遅延放出微粒子形態に適切である。例えば、凍結乾燥固体形態の1つの注射製剤のみが予め充填されており、本装置を再構成混合液のみを含む液体リザーバに接続することができる。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、単一の製剤を注射可能である。また、本装置は、別々に維持される少なくとも2つの製剤又は3つの製剤の投与を単回注射に組み合わせることができる。本装置によれば、単回注射で4つ以上の製剤の投与も可能となる。
より詳しくは、本発明は、シリンジ-コネクタが充填前に滅菌され、注射剤と適合する材料で作製されており、リザーバが透明であり、中空プランジャ又はリザーバが目盛付きであることを特徴とする上記の装置に関する。
また、より詳しくは、本発明は、注射時に皮膚上又は投与領域での支持を提供するため、針が設けられている遠位接続部の一部分が、最大限で単一針のカニューレにわたって、当該装置の直径に匹敵する直径まで拡大していることを特徴とする上記の装置に関する。
また、より詳しくは、本発明は、中空プランジャがリザーバの底に導入されたとき、シリンジ-コネクタが、再使用を回避し、単一針の異なる注射深度を制御できるロック機構を有する上記の装置に関する。
本発明の装置は、注射が終了すると針(シールド針)を覆う安全システム若しくは機構、又はユーザの損傷リスクを低減し、(システムが一旦稼働されると本装置の再使用が不可能となる)ユニークな使用を確保する格納式針システム(より安全な装置)を備えることができる。
本装置の実施形態の領域、構成及び可能な寸法に限定されることなく、下記の実施例を読むことによりサイズ及び用途の例を理解できる。
本発明の装置の利益を享受できる治療用途は数多くある。現在の研究活動と腫瘍学の進歩により、個別の患者に対して複数の注射可能な治療薬及び用量で、患者に特有である頻度で薬品治療を届ける、いわゆる個別化医療が提供されている。
本発明を直接適用し、即時に適用できる分野の1つは、インスリン療法の分野及び糖尿病一般の治療の分野であり、これら分野では、各注射剤は、患者及びその食事に従って選択されて適合され得、各注射は1日数回まで変化する可能性がある。
本発明のシリンジ-コネクタ装置の治療用途又は予防用途の例示であって非限定的な例として、糖尿病、ホルモン療法、抗生物質療法、腫瘍学、免疫学、ワクチン及び応急処置が挙げ得る。これはヒトだけでなく、獣医学にも適用可能であり、例えば、しばしば注射が複雑である、抗生物質療法又は複数回の注射を行い得る他の予防治療に適用可能である。
例えば、本発明の装置は、どんな形態(注射装置、インジェクタペン又はボトル)であれ、ランタス(Lantus)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)(登録商標)、トジェオ(Toujeo)(登録商標)製剤で市販されているグラルギン基礎インスリンとリキスミア(Lyxumia)(登録商標)製剤で市販されているGLP-1リキシセナチドのペプチドアナログとをあらゆる所望の用量で単回注射に組み合わせることができる。
本発明の装置は、注射前に製剤同士を接触又は混合させずに異なる製剤の注射を可能とする。このことは、適合性の問題に対する解決策を提供し、例えば、生理学的pH又はpH7近傍の注射製剤を中性pHでは沈降するか又は変化する(そのため、通常では別の製剤と非適合性である)酸性pHの製剤と共に単回注射で注射することが可能となり、これら製剤が別々に注射されたかのように、これら全ての製剤の治療応答を得ることが可能となる。
この新たな組合せ治療は、同じ論理に従う本発明の装置の用途への道を開き、特に、既にこれらの製剤を異なる種々の用量の組合せ剤形で使用しており、注射回数の減少を切望する患者に道を開くものである。
また、本発明の装置は、注射回数の減少が服薬率改善につながる可能性が明確である子供及び未成年者にも適用できる。
a)インスリン又はインスリン誘導体、より好ましくはトレシーバ(Tresiba)(登録商標)、ランタス(Lantus)(登録商標)、トジェオ(Toujeo)(登録商標)、ヒューマログ(Humalog)(登録商標)、ヒューマリン(Umulin)(登録商標)、レベミル(Levemir)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)(登録商標)、アクトラピッド(Actrapid)(登録商標)、ノボミックス(Novomix)(登録商標)、ミックスタード(Mixtard)(登録商標)、アピドラ(Apidra)(登録商標)、ノボラピッド(NovoRapid)(登録商標)などの速効型、半遅効型、遅効型、基礎インスリン又はインスリン混合物から選択されるインスリン又はインスリン誘導体、
b)GLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、好ましくはリラグルチド(例えば市販製剤ビクトーザ(Victoza)(登録商標)に含まれるもの)、リキシセナチド(例えば市販製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)に含まれるもの)、アルビグルチド(例えば市販製剤タンゼウム(Tanzeum)(登録商標)に含まれるもの)、エキセナチド(例えば市販製剤にバイエッタ(Byetta)(登録商標)又はビデュリオン(Bydureon)(登録商標)に含まれるもの)、デュラグルチド(例えば市販製剤トルリシティ(Trulicity)(登録商標)に含まれるもの)、セマグルチド又はタスポグルチドから選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、
c)溶液状態で安定な形態又は再構成される固形若しくは凍結乾燥形態のグルカゴン又はグルカゴンアナログ
の少なくとも1つから選択される少なくとも2つの製剤が糖尿病の治療に投与されることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、2つの製剤が投与され、投与される2つの製剤の一方が上記の(a)群から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、他方の製剤が上記の群(b)から選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、2つの製剤が投与され、投与される2つの製剤の一方が上記の(a)群から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、他方の製剤が上記の同じ群(a)から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、3つの製剤が投与され、投与される3つの製剤の1つが上記の群(a)から選択されるインスリン又はインスリン誘導体であり、別の1つの製剤が上記の群(b)から選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログであり、第3の製剤が上記の群(c)から選択されるグルカゴン又はグルカゴンアナログであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
より詳しくは、本発明は、投与すべき製剤が糖尿病の治療に使用され、一方で、インスリン又はインスリン誘導体、好ましくはトレシーバ(Tresiba)(登録商標)又はランタス(Lantus)(登録商標)などの速効型、半遅効型、遅効型又は基礎インスリンから選択されるインスリン又はインスリン誘導体、及び、リラグルチド(例えば市販製剤ビクトーザ(Victoza)(登録商標)に含まれるもの)、リキシセナチド(例えば市販製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)に含まれるもの)、エキセナチド(例えば市販製剤バイエッタ(Byetta)(登録商標)又はビデュリオン(Bydureon)(登録商標)に含まれるもの)又はタスポグルチドなどのGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ;又は、上記のペプチドの1つ、より詳しくはGLP-1アナログとの組合せでのグルカゴン又はグルカゴンアナログからなることを特徴とする、複数の注射が近い間隔で上記のシリンジ-コネクタ型を用いて行われる上記の使用に関する。
また、グルカゴン又はグルカゴンアナログは、低血糖などの糖尿病に関連する救急治療にも使用され得、溶液状態での不安定性により、本発明の装置においては、固体又は凍結乾燥形態で充填され得、投与直前にリザーバ内で直接再構成され得る。
a)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)作動薬、好ましくは市販製剤デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)、スプレファクト(Suprefact)(登録商標)、又はシナレル(Synarel)(登録商標)から選択されるGnRH作動薬、
b)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)拮抗薬、好ましくは市販製剤セトロタイド(Cetrotide)(登録商標)又はオルガルトラン(Orgalutran)(登録商標)から選択されるGnRH拮抗薬、
c)卵胞刺激ホルモン、好ましくは市販製剤ゴナールエフ(Gonal-F)(登録商標)、プレゴン(Puregon)(登録商標)、メノプール(Menopur)(登録商標)、パーゴベリス(Pergoveris)(登録商標)、フォスチモン(Fostimon)(登録商標)から選択される卵胞刺激ホルモン
の少なくとも1つから選択される少なくとも2つの製剤が女性不妊症の治療で投与されることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、2つの製剤が投与され、投与される2つの製剤の一方が上記の群(d)から選択されるGnRH作動薬であり、他方の製剤が上記の群(f)から選択される卵胞刺激ホルモンであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
本発明の好適な実施形態において、より詳しくは、本発明は、2つの製剤が投与され、投与される2つの製剤の一方が上記の群(e)から選択されるGnRH拮抗薬であり、他方の製剤が上記の群(f)から選択される卵胞刺激ホルモンであることを特徴とする、複数の注射が上記のシリンジ-コネクタ型装置を用いて行われる使用に関する。
より詳しくは、本発明は、前述の体積で投与される製剤が固体形態、半固体形態で、凍結乾燥されていてもいなくてもよく、事前に充填されているか又はシリンジ-コネクタ装置の使用時に充填されることを特徴とする、上記のシリンジ-コネクタ型装置の上記の使用に関する。
より詳しくは、本発明は、
詰められるべき製剤が、中実プランジャ(12)をリザーバ(2)内に配置した後に遠位接続部(2a)側からリザーバ(2)内に導入されるか、又は中実プランジャ(12)若しくは中空プランジャ(1)をリザーバ内へ導入する前若しくは後に中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入されることを特徴とする、リザーバ(2)内部において中実プランジャ(12)及び中空プランジャにより複数の容積に区画された上記のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法に関する。
したがって、本発明は、シリンジ-コネクタ内の1又は2以上の製剤、限定されることなく、例を挙げると粉体又は凍結乾燥の形態の製剤を調製し、条件付ける方法に関する。
本発明によれば、シリンジ-コネクタ装置は、好ましくは、1又は2以上の製剤の所望の複数の可変量又は体積で別々に充填され得るリザーバであって、異なり得る体積比に従って、複数の量又は体積の他の製剤を含むことができる1又は2以上の注射装置に接続し得るリザーバとして使用され、異なる製剤を隔離し、混合を回避し、単一針を介する注射を可能とする。
より具体的には、本発明は、シリンジ-コネクタ装置が、制御された複数の量の1又は2以上の投与すべき製剤を注射するための注射装置を接続する装置として、前記1又は2以上の製剤を単一針を通して注射する装置として使用される方法に関する。
「油圧プランジャ」作用は、円筒管、プランジャ及び流体排出用オリフィスから構成される本発明の装置の構成から生じ、例えば標準的な装置において、流体を押圧するが固体要素に対しては押圧しない。流体は、比較的低い粘性に起因して、より大きな減衰能を有し、そのことにより注射の力を低下させることができ、その硬さがより低い吸収係数を示す固体要素とは対照的である。
加えて、この構成はまた、針又はカニューレの針の刺入速度を調節する。従来のシリンジ型アセンブリでは、力は針に直接伝達される;(例えば未熟なユーザが)大きすぎる力で又は乱暴に注射した場合、この力は、組織に対して直接影響し、患者に痛みを生じさせる。本発明の装置に従うアセンブリについては、針は、先端部及び針斜面(bevel)の断面に依存して得られる針刺入-切断-組織損傷プロセスに対応する速度で組織に侵入する:速度が速すぎると「油圧プランジャ」効果が速度を抑えて針刺入を遅くする。他方、針刺入が遅すぎるか又は一定でない場合、「油圧プランジャ」効果により針の揺れ又は遅すぎる針刺入が回避される。本発明の装置は、当業者に公知の従来の産業技術で得ることができ、例えば、プラスチックパーツ(例えば、透明なもの)又は使用に適合する別の材料の機械加工又は熱成形により得ることができる。
本発明のシリンジ-コネクタ装置は、既知の標準的なプロセスであって、既に存在する多くのコネクタ及び注射装置に妥当であるプロセスに従って、低コストでの大量生産が可能である。これは、一般には、当該分野で使用されるプラスチックの射出成形加工である。
本発明の装置の構成部品は、例えば使い捨てシリンジと同じタイプの機械で同じ方法により自動モードで、同じ位置配置精度で組立てることができる。
これらの例のように、プランジャは、一般に使用されるゴム、シリコン又はブチルで作製することができる。分離プランジャは、これらの材料から作製することができるか、又はプラスチックパーツがこの目的のために設けられた溝又はリングに有するシールを使用する。Oリングなどの市販の標準的なシール要素の使用も可能である。シリンジの場合又はインジェクタペンの針の場合と同様に、プラスチックパーツと金属パーツ(例えば、注射用針又は穿刺セプタム)とを、プラスチックパーツにオーバーモールド又は接着することにより組み合わせることができる。
本発明の一実施形態において、中空プランジャ(1)は、上流部がリザーバ(2)の外部で、雌型の近位接続部(1a)、ルアー又はルアーロックにより終端し、リザーバ(2)は、下流部が、雄型の遠位接続部(2a)、ルアー又はルアーロックにより終端する。
一般に、中空プランジャ(1)は、下流のリザーバ(2)内部と上流の装置外部とを近位接続部(1a)の内部を経て連通する内部通路(1b)により永続的に穿孔され又は開口している。
上記のように、内部通路(1b)は、種々の直径、外径及び断面のものであり得るが、好ましくは、使用後の装置内に残るデッドボリュームを減少させ、詰め込み時又は投与時に異なる製剤の最善の分離が確実となるように、使用(例えば、手動での使用)のために許容される力及び圧力に応じた、シリンジ-コネクタ装置に用いられる製剤の通過と適合する限り最小の直径で直線状に作製される。
図1bでは、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の下流側に示されており、2つのジョイント(3)(例えば、Oリング)を備えるプランジャヘッドで終端する。図1の場合及びより一般的な様式では、この機能的プランジャ部分は、従来のアプローチに従って作製されることができ、例えば密封目的でプランジャヘッドに設けられた1若しくは2以上の溝に嵌合する円筒状リングの形態であるか又はプランジャヘッドの周囲に位置するか若しくはプランジャヘッドの一部である(滑面を有する)1若しくは2以上のリップにより開口したブチルプランジャの形態である1若しくは2以上の独立のシールを備えて、又は1若しくは2以上のコンタクトリングを備えて作製することができる。
これら手段又は別の好適な手段により、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)の内壁(2b)で、漏れのない製剤の隔離及び移動に十分な接触及び密封性を確保する。また、これら手段又は別の好適な手段により、摩擦力を制御して、異なるものを一緒に移動させる際に所望の順序を得ることも可能である。
例えば、図1bでは、リザーバ(2)は、リザーバ(2)の内部を装置の外部(下流側)と連通している遠位接続部(2a)において下流で開口していることが示されている。
中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に、中間の距離に導入されて図示されている。中空プランジャ(1)は、内壁(2b)と密封を維持しながら、リザーバ(2)内部を、上流端から、リザーバ底部(2c)と接触する下流端まで移動できる。この変位は、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)で実行される並進作用で操作できる。この変位はまた、リザーバに導入され又はリザーバから排出された製剤の体積の影響によって操作できる。
一般に、例えば、遠位接続部(2a)に標準的な雌型ルアーストッパを配置し、近位接続部(1a)に所定体積の第1の製剤が充填された標準的なシリンジを配置することができ、中空プランジャを底部(2c)からリザーバ内の上流位置まで移動させることができ、この位置は標準的なシリンジから移される体積に依存する。例えば、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパを配置し、遠位接続部(2a)に注射装置に接続されるカテーテルの端部を配置することができ、移送すべき体積に従ってプランジャを移動させることができる。
本発明の一実施形態において、中空プランジャ(1)は、上流部がリザーバ(2)の外部で、雌型の近位接続部(1a)、ルアー又はルアーロックにより終端し、リザーバ(2)は、下流部が、固定針(4)型の遠位接続部(2a)により終端する。
リザーバ(2)は、遠位接続部(2a)において、リザーバ(2)の内部を装置の外部(下流側)と連通している固定針(4)により、下流で開口していることが示されている。遠位接続部(2a)は、本明細書に示されるように、注射時に肌とのより広い接点を提供するように延伸していてもよい外側部分を備え得る。
中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に、中間の距離に導入されて図示されているか(図2b)、又は導入前に、リザーバ(2)の外部に、該リザーバ(2)の(中空プランジャ(1)が導入される)上流開口部の前方にある状態で図示されている(図2c)。
このアセンブリは、好ましくは、本装置の製造の間に、梱包(例えば、個々のブリスターへの梱包)の前に行われる。中空プランジャ(1)は、内壁(2b)と密封を維持しながら、リザーバ(2)内部を、上流端から、リザーバ底部(2c)と接触する下流端まで移動できる。この変位は、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)で実行される並進作用で操作される。この変位はまた、リザーバ(2)内の製剤体積の変化の影響によって操作できる。
本発明の一実施形態において、インジェクタペンアダプタ(11)は、遠位接続部(2a)において、リザーバ(2)の下流端に配置する。したがって、配置されたインジェクタペンアダプタ(11)は、針部分が固定針(4)により提供されるインジェクタペンの標準的なネジ型及び針型接続部と同等の接続部を再現する。
標準的な雄型ルアーストッパ又は製剤Bが充填されたシリンジ(図3に示さず)が中空プランジャ(1)の上流端に近位接続部(1a)で予め配置される場合、任意のインジェクタペンをリザーバ(2)の下流端部にネジ止めして、所定用量の製剤Aを詰め込むことができ、これは、同じ用量の製剤Aを直接注射するための通常の使用プロトコルと同じ手順又は操作に従って、インジェクタペンにより制御され、移送される。次に、インジェクタペンをネジ抜いてインジェクタペンアダプタを取外し、選択した注射部位に固定針(4)を刺入することにより、製剤Bが充填され、近位接続部(1a)に固定されたシリンジを用いて注射することができる。例えば、指で支持してシリンジ及びプランジャロッドの基部を保持し、底部(2c)に接触してリザーバ(2)が押し潰されるまでリザーバ(2)内に中空プランジャ(1)を押し込むことで、先ず製剤Aが注射される。次に、製剤Bが、指による支持とプランジャロッドとの間の作用により、充填されたシリンジから通常の使用プロトコールに従って注射される。このようにして、製剤A、次に製剤Bが、2つの製剤が接触せず混合もされずに、固定針(4)の単一刺入点で注射される。必要であれば、多くの注射で既に実施されているように、各ステージ間の休止を制御して、製剤Aの注射と製剤Bの注射の間の正確な時間を順守することもできる。
本発明の一実施形態において、中空プランジャ(1)は、上流部がリザーバ(2)の外部で、標準的なネジ及び針型の近位接続部(1a)(例えば、インジェクタペン用の針のもの)により終端し、リザーバ(2)は、下流部が固定針型(4)の遠位接続部(2a)により終端する。
中空プランジャ(1)は、中空プランジャ(1)と中実プランジャ(12)との間に位置するリザーバ(2)内の一部分(下流側)と、本装置の外側にある近位接続部(1a)の内部部分(上流側)とを連通する内部通路(1b)により永続的に穿孔され又は開口している。例えば、この内部通路(1b)は、図1及び図2に示すものと同じ様式及び同じ目的で記述され、作製される。
リザーバ(2)は、遠位接続部(2a)において、リザーバ(2)の内部を装置の外部(下流側)と連通している固定針(4)により、下流で開口していることが示されている。遠位接続部(2a)は、本明細書に示されるように、注射時に肌とのより広い接点を提供するように延伸していてもよい外側部分を備え得る。
中実プランジャ(12)は、図4b及び図4cにおいて、リザーバ(2)内に、中空プランジャ(1)の下流で(作製時及び使用前に本装置の種々のパーツの組立又は実装後にあるべき)正確な位置に導入されて図示されている。中空プランジャ(1)は、中実プランジャ(12)の後部に接触した状態の、使用前の好ましい位置に示されている。中実プランジャ(12)は、本装置の充填時に、必要であれば、遠位接続部(2a)を介してリザーバ(2)に詰め込まれた1又は2以上の所定の体積の製剤及び中空プランジャ(1)がその上流に接触させ得る変位に従ってリザーバ(2)内部の上流に移動できる位置にある。この構成では、中実プランジャ(12)の下流に詰め込まれた製剤/体積と、中実プランジャ(12)の上流に詰め込まれた製剤/体積との間での接触はない。中実プランジャ(12)の正確な位置の下流にあるリザーバ(2)には、リザーバ(2)の内壁(2b)が内壁直径の変動(18a)を有する部分が存在し、この変動により、中実プランジャ(12)が正確な位置の下流に移動すると、中実プランジャ(12)の下流及び上流の体積/製剤が、例えば中実プランジャ(12)の周囲を移動することにより固定針(4)を介する投与が可能となる様式で連通状態とされ得る。
中実プランジャ(12)は、従来のアプローチに従って作製でき、例えばプランジャヘッドに密封目的で設けられた1若しくは2以上の溝に嵌合する円筒状リングの形態の1若しくは2以上の独立シールを備えて、又はプランジャヘッドの周囲に1若しくは2以上のリップスを有する中実ブチルプランジャの形態、例えば、例えば、バイパスを備える二区画のシリンジの中間プランジャ、或いは、滑面又は1若しくは2以上のコンタクトリングを備えて成形されたプラスチックパーツ部品で作製できる。これら手段又は別の好適な手段によって、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の内壁(2b)で、所定体積の製剤を分離し移動させるに十分な接触及び密封性を確保する。2つのインジェクタペンから2つの製剤を単回注射で注射するための中実プランジャ(12)を備えるシリンジ-コネクタ装置の使用例を図6に具体的に示す。
例えば、3つの異なる製剤A、B、C(例えば、このうちの1つ、例えばAが他の2つB及びCと全く非適合性である)の所定容量を単回注射で注射することが望まれる場合、本タイプのシリンジ-コネクタ装置は、標準的なシリンジを取り付けることが可能なように、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)がルアー又はルアーロック型のものである構成の中実プランジャ(12)を用いて使用できる。この実施形態において、インジェクタペンアダプタ(11)が遠位接続部(2a)に取り付けられた場合、初めに所定体積の製剤Aが、下流側の遠位接続部(2a)においてインジェクタペンアダプタ(11)にねじ込まれた標準的なインジェクタペンから詰め込まれて、次に所定体積の製剤Bを含む第1のシリンジを接続して製剤Bを中実プランジャ(12)と中空プランジャ(1)との間に充填することができる。次いで、第1のシリンジは取り外されて、製剤Cが詰め込まれた第2のシリンジが接続される。下流のインジェクタペンアダプタ(11)が取り外されて、近位端部(1a)で中空プランジャ(1)を操作して、先ず製剤Aが固定針(4)を通して注射される。次に、製剤Aが有効になるか又は注射部位から拡散するに十分な時間を経過させてから、指による支持で保持されているシリンジから中空プランジャ(1)の作動により製剤Bを注射する。必要であれば、2回目の時間経過をさせる。次に、製剤Cが標準的な方法でシリンジを操作することにより注射される。
このプロセスは、4以上の製剤の注射についても同じであり、より多くの中間プランジャを有することが、種々の半固体又は固体液体製剤の分離を可能とする可能性がある。
本発明の一実施形態において、中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)内の上流から下流への密封移動を終了すると、リザーバ(2)の一部である底部(2c)と接触し、そこで移動を終えて、内壁断面の変動(18a)によりリザーバ(2)の内壁(2b)との密封性が喪失する。内壁断面の変動(18a)は、手動で使用可能な作動力及び圧力により中実プランジャ(12)の上流の1又は2以上の所定体積の製剤が本装置の下流へ流れることを可能とするに十分に大きい。この内部断面の変動(18a)は、例えば、製剤の喪失に重要なデッドボリュームを構成しない程度に十分に小さい。内壁断面の変動(18a)は、例えば、内部通路(1b)の断面又は種々の用途のための本装置の各構成において用いられる注射針の断面に相当する断面の開口を提供する。
上記のように、内壁断面の変動(18a)は、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封性を破壊するよう意図されている。また上記のように、内壁断面の変動(18a)は、例えば、リザーバ(2)の内径の僅かな増加により得てもよい。この密封性の破壊は、リザーバ(2)の環状断面の変形により得てもよい。
また、本発明は、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封性を破壊することができる別の変動、例えば、リザーバ(2)の底部(2c)から所与の長さにわたって内壁(2b)に沿った少なくとも1つのスロット又は溝を備える。
本発明の一実施形態において、中実プランジャ(12)の上流に位置する1又は2以上の製剤の体積を通過させるための中実プランジャの表面変動は、少なくとも1つの隙間又は溝の形態で達成することができる。
例えば、本装置の別の部分で遭遇するよりも大きい作動力又は圧力に繋がる通過が無いので、中実プランジャ(12)の上流に位置する製剤(単数又は複数)の全ての体積が流れて充分な深度を確保できる。有利にはデッドボリュームを制限するために、この中実プランジャの表面変動は出来る限り最小又は微細になる。
例えば、図4aもまた、組立前の本装置の各パーツ分解図を模式的に示す。中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)と中空プランジャ(1)の間に、リザーバ(2)の外側で、該プランジャを導入するリザーバ(2)の上流開口部の前方に示される。製造プロセスにおいて、好ましい組立順に従って、初めに中実プランジャ(12)がリザーバ内に正確な位置(例えば、本装置の使用前に中実プランジャが占めるバイパス域の前)で導入され、次に、中空プランジャが、好ましくは、中実プランジャ(12)に接触する。この分解図は、リザーバ(2)の内壁(2b)で、バイパス域の内壁の表面変動(18a)が可能であることを分かり易く可視化している。この型の一実施形態によれば、円筒形態のリザーバ(2)の内径は十分に増加し、その結果、中実プランジャ(12)は内壁(2b)ともはや密着せず、中実プランジャ(12)の上流に位置する所定体積の1又は2以上の製剤は、作動力及び圧力(例えば、手動注射と適合するもの)に従って下流に流れる。
図6aに示す本発明の一実施形態において、製剤A(例えば、製剤Bと非適合性である)を含むインジェクタペンA(13)は、インジェクタペンアダプタ(11)にねじ込まれており、インジェクタペンA(13)により事前に選択され制御された所定体積の製剤Aが、中実プランジャ(12)の下流にあるリザーバ(2)に、インジェクタペンA(13)の作用で詰め込まれる。該体積は、そのサイズに従って、中実プランジャをリザーバ(2)内の上流に移動させることができる。次に、ペンA(13)は、インジェクタペンアダプタ(11)からねじ抜かれ、製剤Bを含む第2のインジェクタペンB(14)(図6bに示すように、インジェクタペンB(14)により事前に選択され制御された所定体積を有する)が、近位接続部(1a)にねじ込まれる。次いで、ペンコネクタアダプタ(11)を取り外し、上記の操作に相当する操作であって、注射装置の標準的な使用に近い操作に従って、製剤A、次いで製剤Bを注射することができる。
本発明の一実施形態において、標準的な雄型ルアーストッパ(8)が近位接続部(1a)に取り付けられる場合、本装置は、例えば製剤Aの多用量バイアル(9)内のセプタムストッパ(10)を通して、所定体積の第1の製剤Aの取り入れに使用できる。次に、リザーバ(2)は、注射すべき所定体積の第1の製剤Aが詰め込まれる。バイアル(9)から本装置の接続を切る。標準的な針(15)は維持しても交換してもよい。標準的な雄型ルアーストッパ(8)を取り外し、注射すべき所定体積の第2の製剤Bが充填されたルアー又はルアーロックシリンジを近位接続部(1a)のルアー端部に接続した後、標準的な針(15)を刺入し、初めに第1の製剤Aを、次に第2の製剤Bを、皮膚への針(15)の単一刺入点で、製剤Aと製剤Bを混合することなく、注射することができる。内部通路(1b)に含まれる空気は、注射されるまで製剤A及びBを分離されたまま維持する。
この場合、第1の製剤Aが下流側から採取される多くの場合と同様に、この製剤Aは中空プランジャの内部通路(1b)を充填しておらず、該通路は完全に又は部分的に空気で満たされたままである。次に、製剤Bが詰め込まれた別の注射装置が中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)に接続された場合、空気残量を除去する必要は無く、直接注射することができる。この事例では、製剤A及びBは接触することがなく、内部通路(1b)の空気層により分離されたままである。製剤Bの多用量注射装置が近位接続部の上流で接続されている場合でも、その内容物は製剤Aで汚染されず、当該注射装置は、通常通り、複数回の再使用が可能である。
本発明の一実施形態において、製剤Aで充填されたシリンジのルアーノズルが近位接続部(1a)に接続されると、図8aに示されるように、通常に、シリンジを操作でき、その操作により制御された所定容量の製剤Aを詰め込むことができる。製剤Aは、空プランジャ(1)を上流に移動させることにより、内部通路(1b)を通過して本装置のリザーバ(2)を満たす。次に、製剤Aが充填されたシリンジは接続が切られ、製剤Bのシリンジ(7)が、図8bに示すように、同じ上流端部に接続され、その後、標準的なルアー雌型キャップ(6)が取り外され、遠位接続部(2a)で標準的な針が固定され、前述の図について記載したステップに従って、一度で製剤A及びBが注射される。この標準的な針は、皮膚に刺入される前に、予めセプタムを穿刺することはない。この事例では、製剤Aと製剤Bとは、本装置内に限って幾分接触するが、異なる2つのシリンジを用いる場合に2つの製剤を含み得る他のリザーバ内で両製剤が接触するリスクはない。
本発明の別の実施形態において、安全弁(16)システムは、リザーバ(2)及び中空プランジャ(1)の外表面上のチャネル(17)が備え、安全弁(16)はチャネル(17)内を移動する。使用開始時に、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の下流位置にあるが、底部(2c)と接触しておらず、使用終了時にのみ、底部(2c)と接触する位置になる。このようにして、中空プランジャ(1)は、本装置の使用初期に、上流に自由に移動できる。中空プランジャ(1)は、本装置の使用の後続の時期に、下流に自由に移動できる。この異なる時期において、安全弁(16)は、チャネル(17)内を両方向に自由に動く。本装置の使用終了時に、中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内の最深位置に、底部(2c)に接触して到達すると、安全弁(16)は、チャネル(17)から出て中空プランジャ(1)に被さるので、図9bに示すように、リザーバ(2)内での中空プランジャ(1)の全ての移動が妨げられる。
第1の形態(例えば、図2に図示されているものであるが、これに限定されない)は、近位接続部(1a)で、例えば雌型ルアーチップにより、終端する内部通路(1b)が貫通した単一中空プランジャ(1)であって、リザーバ(2)の内壁(2b)に対して移動して、中空プランジャ(1)と、薬剤注射用の針を有するリザーバ(2)の底部(2c)との間にチャンバを生じる中空プランジャ(1)から構成される。
この第1の形態は、例えば、シリンジ-バイアル、シリンジ-シリンジ、シリンジ-インジェクタペン接続部に使用できる。必要であれば、接続された注射装置に含まれる製剤Bと、シリンジ-コネクタ装置のチャンバに含まれる製剤Aとの間の生じ得る混合に対するバリアは、空気、特に2つの製剤を分離する内部通路(1b)内の空気により確保することができる。
第2の形態(例えば、図4の図示されているものであるが、これに限定されない)は、中空プランジャ(1)の下流に、中実プランジャ(12)を有し、これは、リザーバ(2)に含まれる流体Aが流体Bを含む容器を汚染する可能性を防ぐ物理的なバリアとなり、幾つかの構成では同じ針(4)を通して第2の流体Cの投与も可能にする。
実施例1:第1の構成における本発明の装置にて実施される投与の機能及び精度の実証
200μg/mLのペプチド1溶液の調製:
約50mgのペプチドを秤量し、5mlの0.1%酢酸(この重量もまた秤量する)中に溶解する。1/10の希釈により、2mg/mlのこの第1の溶液から200μg/mlの最終溶液を得る。
ペプチド1は、低濃度HPLC分析で容易に検出でき、0.1%酢酸溶液に溶解されたときに安定であり、その特性は当業者に知られている。
100IU/mlの遅効型ヒトインスリン溶液(ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH):
この溶液はELI LILLY社がヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHの商品名で販売しているヒトインスリンの市販溶液である。この製剤は中間作用性インスリンである。この溶液は濃度100IU/mlで10mlの市販バイアルに含まれる。
この構成では、本装置は、標準的な雄型ルアーストッパ(図2には示していないが、図7に(8)として示す)を備え、このストッパは中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)の端部に位置して、中空プランジャを閉鎖プランジャに変換する。この錐体状の標準的な雄型ピースはルアーロック雌型端部に嵌合する。このようにして、シリンジとして本装置を使用でき、市販の10mlバイアルから直接5UI(50μl)のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHを採取する。
リザーバの壁(2b)は透明であり、先ず、採取されたインスリンの全てがリザーバの遠位チャンバにあること、及び、本装置の針(4)が閉鎖されていないことを目視で確認する。リザーバ(2)の壁又は中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)に導入された製剤の容量を知るための目盛を備える;本装置は、針シリンジのように充填される。
遠位チャンバにヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンを充填した後、ペプチド1を含むシリンジを、該溶液を含むバイアルから調製する。本装置のデッドボリュームを補償するため、20μlを注射すべきペプチド1の容量に加える。すなわち、合計170μlである。
注射すると、ペプチド1がリザーバの遠位チャンバに残留し得るインスリンを押出すので、余分なインスリンを追加する必要はない。中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)を閉鎖するキャップを取り外してペプチド1を含むシリンジのルアーチップを接続する。これで本装置の注射準備が完了する。
標準的な投与手順を用いて、先ず遠位チャンバが押し潰され、次いでシリンジ内に含まれるペプチド1が内部通路(1b)を通って注射される。2つの放出された製剤を共に、HPLCによる分析用にバイアルに採集する。
200μg/mlのペプチド1溶液の調製:
約50mgのペプチドを秤量し、5mlの0.1%酢酸(この重量もまた秤量する)中に溶解する。1/10の希釈により、2mg/mlのこの第1の溶液から200μg/mlの最終溶液を得る。
100IU/mlの遅効型ヒトインスリン溶液(ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH):
この溶液はELI LILLY社がヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHの商品名で販売しているヒトインスリンの市販溶液である。この溶液は濃度100IU/mlで10mlの市販バイアルに含まれる。
この構成により、2つのシリンジを用いて近位接続部(1a)経由でリザーバを充填することができる:第1のシリンジは20IU(20μL)のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンを含み、第2のシリンジは120μlのペプチド1を含む。本装置は、針(4)を覆って液体が通過するのを防止する、標準的な雌型ブチルルアーストッパ(図8において(6)で示す)を備える。
第1のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンシリンジは、10mLの市販バイアルから充填され、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)の雌型ルアーチップに挿入されるシリンジの雄型錐体状ルアーによって接続される。
この接続を通してヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンをリザーバの遠位チャンバに注入する;本装置は別の端部を塞がれており、チャンバが充填されるにつれて中空プランジャ(1)が動く。第1のシリンジの内容物を本発明の装置中に放出すると、120μlのペプチド1を有する第2のシリンジを同様に調製するが、20μlは本装置のデッドボリュームに対応する過剰容量を構成する。第2のシリンジにペプチド1を充填したら、中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)のルアーチップにある空の第1のシリンジと置き換える。針を覆うキャップを取り外せば本装置の注射準備が完了する。
注射は、実施例1に記載したプロトコールに従って行う。
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アナログ(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))の溶液:
この溶液は、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)の商品名でNOVO NORDISK社により販売されているリラグルチドの市販溶液である。この製剤はGLP-1アナログである。この溶液は、6mg/mLの濃度で予め充填された使い捨てビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンに含まれる。
初回の使用前には、ビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンは、該装置が不良品でないことを確認するため指示マニュアルの記載の通りに準備する。
この目的のためには、本装置に固定するインジェクタペンのための標準的な針を使用して、該針を用いたときのフローをチェックする。
ビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンは、製剤の用量を見るための窓を備え、プライミング量を示す特別な印が付いている。
用量セレクタをこの印に合わせて注射ボタンを押すると、製剤が一滴、針から流れ出る。製剤が出てこない場合、針を代える前に手順を3回繰り返し、新しい針で製剤が一滴流れ出るまで上記の全プロセスを繰り返す。このフロー制御オペレーションはインジェクタペンを代える度に実施する。
この溶液はELI LILLY社がヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHの商品名で販売しているヒトインスリンの市販溶液である。この製剤は中間作用性インスリンである。この溶液は濃度100IU/mlで10mlの市販バイアルに含まれる。
この構成では、本発明の装置は、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパ(図2に示さず、図7で(8)として示す)と、リザーバ本体(2)の遠位接続部(2a)に留められ又はねじ込まれるインジェクタペンアダプタ(11)とを備える。GLP-1アナログ(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))を含むインジェクタペンはこのアダプタ(11)にねじ込まれる。針(4)(インジェクタペンアダプタ(11)内に隠れている)を有する本装置を上方に向けて保持することが可能であり、推奨される。インジェクタペンをねじ込むことにより、遠位接続部(2a)の針(4)はインジェクタペン接続部として作用し、カートリッジの膜を穿孔する。
針(4)を備える本装置を上方に向けて維持し、インジェクタペンアダプタ(11)をリザーバの遠位部に配置したままで、インジェクタペンをねじ回す;このようにして針(4)を保護する。
ヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPHインスリンの520μlシリンジ(このうち、20μlは本装置のデッドボリュームに対応する過剰体積である)を、市販のヒューマリン(Umuline)(登録商標) NPH溶液バイアルから標準的方法で調製する。
6mg/mlのGLP-1アナログ溶液及び100UI/mlのインスリン溶液の本発明による投与:
注射は、実施例1に記載したプロトコールに従って行う。
6mg/mlのグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アナログ溶液(ビクトーザ(Victoza)(登録商標)):
この溶液は、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)の商品名でNOVO NORDISK社により販売されているリラグルチドの市販溶液である。この製剤はGLP-1アナログである。この溶液は、6mg/mLの濃度で予め充填された使い捨てビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンに含まれる。
初回の使用前には、ビクトーザ(Victoza)(登録商標) インジェクタペンは、標準的なインジェクタペン用の針を用いて、使用説明書(フロー検証)に記載の通りに準備する。
この溶液は、ランタス(Lantus)(登録商標)の商品名でSANOFI-AVENTIS社により販売されているグラルギンインスリンの市販溶液である。この製剤は遅効型インスリンアナログである。この溶液は、100IU/mLの濃度で予め充填された使い捨てソロスター(SoloStar)(登録商標)インジェクタペンに含まれる。
初回の使用前には、ランタス(Lantus)(登録商標)溶液を含むソロスター(SoloStar)(登録商標)インジェクタペンは、該装置が不良品でないことを確認するため使用説明書の記載の通りに準備する。
この目的のためには、本装置に固定するインジェクタペンのための標準的な針を使用してフローをチェックする。ランタス(Lantus)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンは、製剤の用量を見るための窓を備える。用量セレクタを2UIインスリンの印に合わせて注射ボタンを押すと、製剤が一滴、針から流れ出る。製剤が出てこない場合、針を代える前に手順を3回繰り返し、新しい針で製剤が一滴流れ出るまで上記の全プロセスを繰り返す。このフロー制御オペレーションは、ランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンの各使用前に行う。
この実施例では、図6に示した本発明の装置を使用する。インジェクタペンアダプタ(11)は、本装置のリザーバ(2)の遠位接続部(1a)に既に配置されている。ビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンを、空中に保持した本装置にねじ込む(インジェクタペンアダプタ(11)で隠される。インジェクタペンは上方であり、シリンジ-コネクタ装置は下方である)。ねじ込むと固定針(4)はビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むカートリッジの膜を穿孔する。
0.6mg(すなわち、100μl)用量をビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液を含むインジェクタペンに選択する。この用量を針(4)を通してリザーバ内へ完全に移動させる。針(4)を備える本装置を上方に向けて維持し、インジェクタペンアダプタ(11)をリザーバの遠位接続部に配置したままで、インジェクタペンをねじ回す;このようにして針(4)を保護する。
ランタス(Lantus)(登録商標)インスリン溶液を含む第2のインジェクタペンを中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)にねじ込む。15IUの投与用量のためには、本装置のデッドボリューム(2IU)を考慮して17IUの用量をインジェクタペンに選択する。
インジェクタペンアダプタ(11)を取り外して針(4)を露出させると本装置の注射準備が完了する。
投与針を注射部位に挿入すると、遠位チャンバは中空プランジャ(1)により押し潰され、リザーバに含まれるビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液が注射される。この圧潰はインスリンインジェクタペン本体を掴み、注射ボタンを動かさずに本装置を押圧することにより達成される。
次に、ランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンの注射ボタンを押すことにより、インスリンが注射され、その通過後に本装置内の全てのデッドボリュームを占め、残っていたビクトーザ(Victoza)(登録商標)溶液が押出される。インジェクタペンを用いる定期的注射では、全用量が確実に投薬されように、ランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンの注射ボタンを指で押し続けて10分間待つ。
2つの製剤を注射してランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンを本装置からねじ抜いた後、本装置を適切な容器に廃棄する。
0.1mg/mlのトリプトレリン(デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標))の溶液:
この溶液は、デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)の商品名でIPSEN社により販売されているトリプトレリンの市販溶液である。この製剤はGnRHアナログである。この製剤は溶媒アンプルにて再構成される凍結乾燥物の形態である。
各注射の前に、凍結乾燥物は1mLの溶媒アンプルで再構成しなければならない。溶液が完全に透明になり均質化されたら使用の準備完了である。
この溶液は、プレゴン(Puregon)(登録商標)の商品名で社により販売されているフォリトロピンベータの市販溶液である。この製剤は卵胞刺激ホルモン(FSH)アナログである。この溶液は対応するインジェクタペンのプレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)で使用する0.36mLカートリッジに含まれる。
初回の使用前には、プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)カートリッジをペンに装填し、該装置が不良品でないことを確認するため使用説明書の記載の通りに準備する。
この目的のためには、本装置に固定する、プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)カートリッジと共に供給されるインジェクタペンのための標準的な針を使用してフローをチェックする。プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)インジェクタペンは、製剤の用量を見るための窓を備える。用量セレクタをこの目的に設けられた印に合わせて注射ボタンを押すと、製剤が一滴、針から流れ出る。製剤が出てこない場合、針を代える前に手順を3回繰り返し、新しい針で製剤が一滴が流れ出るまで上記の全プロセスを繰り返す。このフロー制御オペレーションは、プレゴンペン(Puregon Pen)(登録商標)インジェクタペンを初めて使用する前にのみ行う。
この構成では、本発明の装置は、近位接続部(1a)に標準的な雄型ルアーストッパ(図2に示さず、図7に(8)として示す)と、リザーバ本体(2)の遠位接続部(2a)に留められ又はねじ込まれるインジェクタペンアダプタ(11)とを備える。針(4)(インジェクタペンアダプタ(11)内に隠れている)を有する本装置を上方に向けて保持することが可能であり、推奨される。インジェクタペンをねじ込むことにより、遠位接続部(2a)の針(4)はインジェクタペン接続部として作用し、カートリッジの膜を穿孔する。
針(4)を備える本装置を上方に向けて維持し、インジェクタペンアダプタ(11)をリザーバの遠位接続部に配置したままで、インジェクタペンをねじ回す;このようにして針(4)を保護する。
1020μlのデカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)を含むシリンジ(このうち、20μlは本装置のデッドボリュームに対応する過剰体積である)を、市販のデカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)溶液バイアルから標準的方法で調製する。
本発明による300IU/0.36mLのフォリトロピンベータ溶液及び0.1mg/mLのトリプトレリン溶液の投与:
注射は、実施例1に記載したプロトコールに従って行う。
6mg/mlのグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)アナログ溶液(ビクトーザ(Victoza)(登録商標)):
この溶液は、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)の商品名でNOVO NORDISK社により販売されているリラグルチドの市販溶液である。この溶液は、6mg/mLの濃度で予め充填された使い捨てビクトーザ(Victoza)(登録商標)インジェクタペンに含まれる。初回の使用前には、ビクトーザ(Victoza)(登録商標)インジェクタペンは、標準的なインジェクタペンの針を使用して実施例2(フロー検証)に記載の通りに準備する。
100IU/mlの遅効型インスリンアナログ溶液(ランタス(Lantus)(登録商標)):
この溶液は、ランタス(Lantus)(登録商標)の商品名でSANOFI-AVENTIS社により販売されているグラルギンインスリンの市販溶液である。この製剤は遅効型インスリンアナログである。この溶液は、100UI/mLの濃度で予め充填された使い捨てソロスター(SoloStar)(登録商標)インジェクタペンに含まれる。
製剤の充填に用いる装置間の交差汚染を防ぐ物理的バリアとしての中実プランジャ(12)の作用を検証するため、これらインジェクタペンを用いて非汚染の証拠を集める。HPLC分析はランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンが汚染されたか、又は本発明の装置に含まれるは微量のGLP-1(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))を含むかを決定する。
実施例4で使用された4UI(40μl)のランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンカートリッジを、HPLC分析用のバイアルに放出させ、0.1%酢酸溶液で1mLに補充する。同様にビクトーザ(Victoza)(登録商標)のバイアルを調製する。HPLC分析後、2つのクロマトグラムを比較し、基礎インシュリン溶液(ランタス(Lantus)(登録商標))のクロマトグラム上でGLP-1(ビクトーザ(Victoza)(登録商標))に対応する有意なシグナルの不存在を検証する。
本発明の装置の使用後にランタス(Lantus)(登録商標)インジェクタペンに含まれるカートリッジの非汚染が実証される。
2つのシリンジ及び1つのインジェクタペンからの3つの異なる溶液のための本発明の装置の調製:
中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)がルアー型である点で異なる実施例5の装置を用いて本実施例を行う。
このステップは実施例5の2つの流体と同様に実施する。
ステップ2:第2のチャンバの充填(流体B)
このステップは注射すべき製剤Bの所定量を予め充填したシリンジから実施される:実施例1のように、シリンジを中空プランジャ(1)の近位接続部(1a)により接続する。
次に、投与用量に対応する用量の製剤Bを、中空プランジャ(1)の内部通路(1b)を通して注射する:中空プランジャ(1)は、中実プランジャ(12)より移動し易いため、リザーバに対して移動して、流体Bが充填された第2の近位チャンバが創出される。投与すべき製剤B用量は、(本装置に寸法に依存する)最大容量を超えてはならない。
シリンジBの内容物が完全に本装置内に放出された後、シリンジBを近位接続部(1a)から切り離し、シリンジCに取り替える。
放出すべき第3の製剤に対応するシリンジCの調製は標準的な方法で行う:しかし、本装置のデッドボリュームを考慮して、若干超過した製剤を、放出すべき容量に追加する。過剰量は本発明の装置の寸法に依存する。製剤シリンジCを中空プランジャ(1)のルアーチップに配置して、本装置の注射準備が完了する。
ステップ4:注射
注射を行うには、中実プランジャ(12)と中空プランジャ(1)の間に形成された第2の遠位チャンバに含まれる製剤BがシリンジCに逆流しないように、シリンジCのプランジャロッドを維持することが必要である。製剤Aは、中実プランジャ(12)により押出され、次に製剤Bが中空プランジャ(1)により押出され、最後に内部通路(1b)を経由して製剤Cが押出される。
本実施例は、ユーザーが針を皮膚に突き刺す時の注射の衝撃及び痛みを、より詳しくは針刺入終了時の装置と皮膚との衝撃に関して測定するために開発した。
精巧なモデルにより、脆弱面(例えば、薄い一枚の紙など)に対するこの衝撃により生じる損傷の視覚的描写が得られる。
脆弱面を、注射を模擬する特異的支持体の表面(インジェクションパッド)に置き、その場に、注射を行うに十分に強固に保持する。この脆弱面は、注射の間に、支持体と接触する本装置の衝撃に応じて、跡が付くか又は穿孔される。試験装置が残した跡の差異により、標準的な注射中の皮膚との接触の利便性を確認できる。
標準的な針を備えた標準的なシリンジを用いると、直径約2mmの穿孔が見られ、脆弱面に直径約1cmの変形又は視認可能な裂け目を伴う。
同じ針を備える本発明の装置の場合には、脆弱面上に、本装置の支持円の跡に囲まれた、針カニューレに対応する中心切欠が見られる。裂け目も急激な変形も視認できない。
このモデルにより、皮膚表面に対する注射圧力のより良好な分布を可能とする拡大部分のおかげで、本発明の装置の使用が患者の痛みを少なくすることが確証される。
構成要素リスト:
1. 中空プランジャ
a) 近位接続部
b) 内部通路
2. リザーバ
a. 遠位接続部
b. 内壁
c. 底部
3. シール
4. 固定針
5. シリンジA
6. 標準的な雌型ルアーストッパ
7. シリンジB
8. 標準的な雄型ルアーストッパ
9. ボトル
10. セプタムバイアル
11. インジェクタペンアダプタ
12. 中実プランジャ
13. インジェクタペンA
14. インジェクタペンB
15. 標準的な針
16. 安全弁
17. チャネル
18. a. 内壁表面の変化
b. 中実プランジャ表面の変化
19. 深度制御
20. 止めノッチ
21. 安全フック
Claims (16)
- リザーバ(2)内を移動できる中空プランジャ(1)を備え、
- 中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に挿入される端から近位接続部(1a)に位置する他方の端まで、内部流路(1b)により開口し、該近位接続部(1a)は別のリザーバを有する別の注射装置に接続可能であり、
- 中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、そのストロークの間に、リザーバ(2)内部の一方の端から他方の端までの位置に従ってリザーバ(2)の1つの容積を変化させ、
- 近位接続部(1a)はリザーバ(2)の外部から常にアクセス可能な状態にあり、
- リザーバは、遠位接続部(2a)に位置する一方の端で開口し、中空プランジャ(1)を導入して移動させ得るように他方の端で開口する、
単回注射により2つの製剤を制御された量で個別に投与するシリンジ-コネクタ型装置。 - リザーバ(2)内を移動できる中空プランジャ(1)及びリザーバ(2)内を移動可能な少なくとも1つの中実プランジャ(12)を備え、
- 中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内に挿入される端から近位接続部(1a)に位置する他方の端まで、内部流路(1b)により開口し、該近位接続部(1a)は別のリザーバを有する別の注射装置に接続可能であり、
- 近位接続部(1a)はリザーバ(2)の外部から常にアクセス可能な状態にあり、
- リザーバは、遠位接続部(2a)に位置する一方の端で開口し、中実プランジャ(12)及び中空プランジャ(1)を導入して移動させ得るように他方の端で開口し、
- 少なくとも1つの中実プランジャ(12)は、中空プランジャ(1)の導入前にリザーバ(2)内に導入され、
- 少なくとも1つの中実プランジャ(12)及び中空プランジャ(1)は、リザーバ(2)内を2以上の容積に分画することができ、
- 中空プランジャ(1)は、そのストロークの間に、リザーバ(2)内部での位置に従ってリザーバ(2)の2以上の容積を変化させ、
- 内壁(2b)は、リザーバ(2)の底部(2c)から、中実プランジャの厚さに実質的に等しいか又は該厚さより僅かに長い距離にわたって、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間の密封を破壊するように意図された断面変動を有し、
- 内壁(2b)が断面変動(18a)を有する区間を除き、中空プランジャ(1)及び中実プランジャ(12)は、各々リザーバ(2)の内壁(2b)と共に密封バリアを形成し、
- 中実プランジャ(12)は、リザーバ(2)の底部(2c)と接触状態にあるとき、もはやリザーバ(2)の内壁(2b)と密封を形成せず、このことにより、中実プランジャ(12)とリザーバ(2)の内壁(2b)との間を製剤が通過することが可能になる
単回注射により少なくとも2つの製剤を制御された量で個別に投与するシリンジ-コネクタ型装置。 - 少なくとも1つの中実プランジャ(12)を備え、該少なくとも1つの中実プランジャ(12)が遠位面に表面変動(18b)を備える請求項2に記載の装置。
- シリンジ-コネクタが、1又は2以上のシリンジ型投与装置、インジェクタペン、注入バッグ、ボトル、カートリッジ、インジェクタ、ポンプ、針、カテーテル又はコネクタに接続可能である請求項1に記載の装置。
- 内部流路(1b)の直径が、遠位接続部(2a)に針が設けられているときには、針導管(4)の直径と等しいか又はより大きい請求項1に記載の装置。
- シリンジ-コネクタが、近位端部及び/又は遠位端部に、雄型又は雌型であり得、ルアー、ルアーロック、ネジ、針、セプタム、バルブ型の接続部から選択され得る接続部(1a)及び(2a)を備える請求項1に記載の装置。
- シリンジ-コネクタへのインジェクタペンの固定を可能にするアダプタ(11)が、針(4)の周囲で遠位接続部(2a)に固定される請求項1に記載の装置。
- シリンジ-コネクタが充填前に滅菌され、注射材と適合する材料で作製されており、リザーバは透明であり、中空プランジャ又はリザーバは目盛付きである請求項1に記載の装置。
- 注射時に皮膚上での支持を提供するために、針が設けられている遠位接続部(2a)の一部分が、最大限で単一針のカニューレにわたって、当該装置の直径に匹敵する直径まで拡大している請求項1に記載の装置。
- 中空プランジャ(1)がリザーバ(2)の底(2c)に導入されたとき、シリンジ-コネクタが、再使用を回避し、単一針の異なる注入深度を制御できるロック機構を有する請求項1に記載の装置。
- 糖尿病、不妊症、ホルモン療法、腫瘍学の治療で、例えばワクチンとして、又は複数の注射を近い間隔で行わなければならない治療で使用される、請求項1又は2に記載のシリンジ-コネクタ型装置。
- 下記の群(a)~(c):
a)インスリン又はインスリン誘導体、より好ましくは速効型、半遅効型、遅効型、基礎インスリン又はインスリン混合物、例えば、トレシーバ(Tresiba)(登録商標)、ランタス(Lantus)(登録商標)、トジェオ(Toujeo)(登録商標)、ヒューマログ(Humalog)(登録商標)、ヒューマリン(Umulin)(登録商標)、レベミル(Levemir)(登録商標)、バサグラー(Basaglar)(登録商標)、アクトラピッド(Actrapid)(登録商標)、ノボミックス(Novomix)(登録商標)、ミックスタード(Mixtard)(登録商標)、アピドラ(Apidra)(登録商標)、ノボラピッド(NovoRapid)(登録商標)から選択されるインスリン又はインスリン誘導体、
b)GLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、好ましくはリラグルチド(例えば市販製剤ビクトーザ(Victoza)(登録商標)に含まれるもの)、リキシセナチド(例えば市販製剤リキスミア(Lyxumia)(登録商標)に含まれるもの)、アルビグルチド(例えば市販製剤タンゼウム(Tanzeum)(登録商標)に含まれるもの)、エキセナチド(例えば市販製剤バイエッタ(Byetta)(登録商標)又はビデュリオン(Bydureon)(登録商標)に含まれるもの)、デュラグルチド(例えば市販製剤トルリシティ(Trulicity)(登録商標)に含まれるもの)、セマグルチド又はタスポグルチドから選択されるGLP-1又はGLP-1のペプチドアナログ、
c)溶液状態で安定な形態又は再構成される固形若しくは凍結乾燥形態のグルカゴン又はグルカゴンアナログの少なくとも1つから選択される少なくとも2つの製剤が投与される糖尿病の治療で使用される、請求項11に記載のシリンジ-コネクタ型装置。 - 下記の群(a)~(c):
a)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)作動薬、好ましくはトリプトレリン(例えば市販製剤デカペプチル(Decapeptyl)(登録商標)に含まれるもの)、ブセレリン(例えば市販製剤スプレファクト(Suprefact)(登録商標)に含まれるもの)、リュープロレリン(例えば市販製剤リュープロン(Lupron)(登録商標)に含まれるもの)、ゴセレリン(例えば市販製剤ゾラデックス(Zoladex)(登録商標)に含まれるもの)、又は(例えば市販製剤シナレル(Synarel)(登録商標)に含まれるもの)から選択されるGnRH作動薬、
b)GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)拮抗薬、好ましくはセトロレリクス(例えば市販製剤セトロタイド(Cetrotide)(登録商標)又はアンタゴン(Antagon)(登録商標)に含まれるもの)又はガニレニクス(例えば市販製剤オルガルトラン(Orgalutran)(登録商標)又はアンタゴン(Antagon)(登録商標)に含まれるもの)から選択されるGnRH拮抗薬、
c)卵胞刺激ホルモン、好ましくはフォリトロピンアルファ(例えば市販製剤ゴナールエフ(Gonal-F)(登録商標)、ブラベル(Bravelle)(登録商標)、フェルチネクス(Fertinex)(登録商標)、フォリスチム(Follistim)(登録商標)に含まれるもの)、フォリトロピンベータ(例えば市販製剤プレゴン(Puregon)(登録商標)に含まれるもの)、メノトロピン(例えば市販製剤メノプール(Menopur)(登録商標)、メトロジン(Metrodin)(登録商標)、パーゴナール(Pergonal)(登録商標)、レプロネクス(Repronex)(登録商標)に含まれるもの)、フォリトロピンアルファとルトロピンアルファの混合物(例えば市販製剤パーゴベリス(Pergoveris)(登録商標)に含まれるもの)、又はウロフォリトロピン(Urofolitrophin)(例えば市販製剤フォスチモン(Fostimon)(登録商標)に含まれるもの)から選択される卵胞刺激ホルモン
の少なくとも1つから選択される少なくとも2つの製剤が投与される女性不妊症の治療で使用される請求項11に記載のシリンジ-コネクタ型装置。 - 前記体積で投与されるべき製剤が、固体、半固体、凍結乾燥又は非凍結乾燥形態であり、事前に充填されているか又はシリンジ-コネクタ装置の使用時に充填される請求項11に記載のシリンジ-コネクタ型装置。
- 詰められるべき製剤を、中空プランジャ(1)をリザーバ(2)内へ導入した後に遠位接続部(2a)側から、又は中空プランジャ(1)をリザーバ(2)内へ導入する前に中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入する工程
を含む、請求項1に記載のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法。 - (i)詰められるべき1つの製剤を、中実プランジャ(12)をリザーバ(2)内に導入した後に遠位接続部(2a)側から、又は中実プランジャ(12)をリザーバ(2)内へ導入する前に中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入する工程、その後
(ii)詰められるべき別の製剤を、中実プランジャ(12)をリザーバ(2)内へ導入した後であって、中空プランジャ(1)をリザーバ(2)内へ導入する前に中空プランジャ(1)側からリザーバ(2)内に導入する工程
を含み、少なくとも1つの中実プランジャが2以上の中実プランジャからなる場合には、工程(ii)は中実プランジャの数に対応して繰り返され、
詰められるべき製剤は、中実プランジャ(12)及び中空プランジャ(1)により区画されたリザーバ(2)の複数の容積に導入される、請求項2に記載のシリンジ-コネクタ装置を充填する方法。
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