JP7071257B2 - 脳神経刺激装置電極の取付け - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に援用される２０１５年５月３１日出願のオーストラリア仮特許出願第２０１５９０２０２１号明細書の利益を主張する。

本発明は、脳における神経調節に関し、特に、深部脳刺激装置（ＤＢＳ）電極アレイの埋込みを最適化するため、および／または埋め込まれたＤＢＳアレイの術後の取付けを最適化するために、刺激に起因する脳内の活動を監視するための方法に関する。

神経調節は、療法効果をもたらすために生物学的組織に電気刺激を印加することを含む。神経調節は、経皮電気神経刺激（ＴＥＮＳ）や経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）などによる非侵襲性となり得、または深部脳刺激（ＤＢＳ）の場合のように１つもしくは複数の電極および制御刺激装置の埋込みを必要とする場合には高侵襲性になり得る。ＤＢＳは後期パーキンソン病の最も有効な治療法となっているが、皮質下核の深くへの２本のリード線の埋込み、および胸部に埋め込まれた１つまたは複数のパルス発生器への接続を必要とする高侵襲性の療法である。多様な疾病を治療するために多くのＤＢＳ電極標的構造が研究されており、電極の好ましい位置は、治療されている疾病により異なる。パーキンソン病の場合、好ましい標的は、淡蒼球（ＧＰｉ）および視床下核（ＳＴＮ）の内節である。ＧＰｉは、ハンチントン病およびトゥレット障害に関する標的にもされており、側坐核は、慢性うつ病およびアルコール依存に関する標的とされており、脳弓、視床下部、およびマイネルト基底核は、アルツハイマー病の標的とされている。

パーキンソン病は、黒質でのドーパミン放出細胞に影響を及ぼす変性疾患である。大脳基底核の機能およびこの変性がパーキンソン病にどのように関係しているかについて述べる多くの理論が提案されているが、そのような理論は全て、パーキンソン病の全ての側面を述べるにはかなり不十分であり、ＤＢＳのメカニズムの理解に相当な研究努力が注がれている。

ＤＢＳおよび大脳基底核のメカニズムについて理解できていない１つの大きい理由は、刺激に対する神経組織の直接の応答を測定することが難しいことである。知見の大半は、遠心構造での単一セル測定に基づいており、近年まで、標的構造の直接の複合応答を適切に測定することは不可能であった。なぜなら、刺激部位の近くで記録するとき、大きいアーチファクト（電気的および電極アーチファクト）が組織応答を覆い隠す傾向があるからである。

この観点から、ＤＢＳ電極アレイの埋込みは、典型的には、定位脳手術によってアレイを標的構造に挿入して、３次元座標によって定義される位置に電極アレイを位置決めするかまたは物理的に取り付けることを含む。しかし、患者間で解剖学的および神経学的なばらつきがあること、および対象の神経構造に対する各電極接点のサイズが比較的大きいことを前提とすると、一般に、定位脳手術による位置決めは、療法効果も刺激力の最小化も最適にしない。したがって、外科的埋込み後、デバイスの取付けは、典型的には、試行錯誤による刺激パラメータの臨床的な探索と、最良の療法効果をもたらすアレイの電極および刺激パラメータの選択とをさらに含む。

本明細書に含まれている文献、行為、材料、デバイス、物品などの任意の論述は、単に本発明に関する文脈を提供する目的のためのものである。これらの事項の任意のものまたは全てが、先行技術の基礎の一部を成すこと、または本出願の各クレームの優先日前に存在していた本発明に関連する分野における共通の一般知識であったことを認めるものとみなすべきではない。

本明細書を通じて、「含む」という語またはその活用変化は、記載された要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の包含を示唆するが、任意の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の除外を示唆しないことを理解されたい。

本明細書において、ある要素が選択肢の列挙の「少なくとも１つ」であり得るという記述は、その要素が列挙された選択肢のうちの任意の１つであり得るか、または列挙された選択肢のうちの２つ以上の任意の組合せであり得るものと理解されるべきである。

第１の態様によれば、本発明は、脳神経刺激装置電極アレイを取り付ける方法であって、
第１の大脳半球での所望の標的構造に少なくとも第１の電極を位置決めするステップと、
対側大脳半球での対応する標的構造に少なくとも第２の電極を位置決めするステップと、
第１の電極から所望の標的構造に電気刺激を印加するステップと、
電気刺激に応答して第２の電極で観察された神経応答を記録するステップと、
記録された神経応答を参照して、第１の電極および第２の電極の少なくとも１つの取付けを評価するステップと
を含む方法を提供する。

第２の態様によれば、本発明は、脳神経刺激装置デバイスであって、
第１の大脳半球での所望の標的構造に位置決めされるように構成された少なくとも第１の電極と、
対側大脳半球での対応する標的構造に位置決めされるように構成された少なくとも第２の電極と、
第１の電極から所望の標的構造に電気刺激を印加するように構成されたパルス発生器と、
電気刺激に応答して第２の電極で観察された神経応答を記録するように構成された測定回路構成と、
記録された神経応答を参照して、第１の電極および第２の電極の少なくとも１つの取付けを評価するための処理装置と
を含む脳神経刺激装置デバイスを提供する。

本発明は、第１の大脳半球での所望の標的構造に第１の電極から電気刺激を印加するようにさらに構成され、さらに、電気刺激に応答して、対側大脳半球での対応する標的構造に位置決めされた第２の電極で観察された記録された神経応答を受信し、かつ記録された神経応答を参照して第１の電極および第２の電極の少なくとも１つの取付けを評価するように構成された、コンピュータソフトウェア、コンピュータプログラムコード手段を含むコンピュータプログラム製品、非一時的なコンピュータ可読媒体、または上記ソフトウェアもしくは製品の制御下で動作するコンピューティングデバイスを提供する。

神経刺激装置は、深部脳刺激装置を含むことがある。

標的構造は、視床下核を含むことがある。

したがって、本発明は、同側刺激および対側神経応答測定によって深部脳電極の取付けを行うことを可能にする。本発明のいくつかの実施形態は、同側刺激電極の埋込みがＳＴＮの尾側部などの所望の位置に達したときに、観察される対側神経応答がピークに達するという認識の下で、記録された神経応答を参照して第１の電極を取り付けることができる。追加または代替の実施形態は、対側記録電極の埋込みがＳＴＮの尾側部などの所望の位置に達したときに、観察される対側神経応答がピークに達するという認識の下で、記録された神経応答を参照して第２の電極を取り付けることができる。したがって、長手方向および軸方向での位置決めを術中に最適化することができ、例えば、同側電極および対側電極の位置決めを交互に繰り返して最適化することができる。さらに、いくつかの実施形態では、第２の電極から刺激が印加され、第１の電極によって対側応答が記録されるように、第１の電極と第２の電極との役割を逆にする追加のステップにより、電極の取付けがさらに最適化されることがある。術後の長手方向電極選択および／または軸方向電極選択および／または周方向電極選択もそのようにして行うことができる。

神経測定は、好ましくは、本出願人による国際公開第２０１２／１５５１８３号パンフレットの教示に従って得られ、その特許文献の内容が参照により本明細書に援用される。

標的構造への第１の電極の取付けを評価することにより、本発明のいくつかの実施形態は診断法を提供することができる。疾病状態を診断するために、対側神経応答の存在、振幅、形態、および／または潜伏期を健康的な範囲と比較し、および／または経時変化について監視することができる。例えば、対側応答の欠如または異常な形態は、パーキンソン病の徴候ではないことがあるが、半球間の神経接続性の問題を示すことがあり、これは、同様の臨床的に観察可能な徴候を誘発する可能性がある。したがって、本発明によって提供される対側応答の形態に関する知識は、いくつかの実施形態では、単に対象の疾病のみにとどまらない診断ツールとして使用することができ、したがって、療法によって治療することができない徴候を別個に識別することができるようにし、かつＤＢＳ／レボドパ療法に対する補足となる手段の選択を補助し得るようにすることがある。本発明の方法は、いくつかの実施形態では、刺激の療法効果を決定するため、薬剤の療法効果を決定するため、および／または疾病状態を監視するために適用することができる。その後、診断に基づいて療法応答を命令、要求、および／または管理することができる。

以下、添付図面を参照して本発明の一例を述べる。

埋込式の深部脳刺激装置を示す。 埋込式の神経刺激装置のブロック図である。 埋込式の刺激装置と脳組織との相互作用を示す概略図である。 一方の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 一方の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 一方の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 一方の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 一方の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 一方の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。 逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。

図１は、埋込式の深部脳刺激装置１００を概略的に示す。刺激装置１００は、患者の胸部の適切な位置に埋め込まれた電子モジュール１１０と、脳内に埋め込まれ、適切なリード線によってモジュール１１０に接続された２つの電極アセンブリ１５０、１５２とを含む。埋込式の神経デバイス１００のいくつかの動作態様は、外部制御デバイス（図示せず）によって再構成可能である。さらに、埋込式の神経デバイス１００は、データを収集する役割を果たし、収集されたデータは外部デバイスに伝送される。

図２は、埋込式の神経刺激装置１００のブロック図である。モジュール１１０は、バッテリ１１２および遠隔測定モジュール１１４を含む。本発明の実施形態では、外部デバイスと電子モジュール１１０との間で電力および／またはデータを伝送するために、遠隔測定モジュール１１４により、赤外線（ＩＲ）、電磁気、容量性、および誘導性の伝送などの任意の適切なタイプの経皮伝送が使用されることがある。

モジュール制御装置１１６は、患者設定１２０および制御プログラム１２２などを記憶する関連するメモリ１１８を有する。制御装置１１６は、パルス発生器１２４を制御して、患者設定１２０および制御プログラム１２２に従って電流パルスの形態で刺激を発生させる。電極選択モジュール１２６は、発生されたパルスを電極アレイ１５０および１５２の適切な電極に切り替えて、選択された電極の周囲の組織に電流パルスを送達する。測定回路構成１２８は、電極選択モジュール１２６によって選択された電極アレイの検知電極で検知された神経応答の測定値を得るように構成される。

図３は、埋込式の刺激装置１００の電極アレイ１５０と神経組織１８０（この場合には視床下核）との相互作用を示す概略図である。しかし、代替実施形態は、任意の適切な脳構造に隣接して位置決めすることができる。図３には示されていないが、対側大脳半球においてアレイ１５２が同様に動作する。電極選択モジュール１２６は、周囲の神経組織１８０に電流パルスを送達するために電極アレイ１５０の刺激電極２を選択し、また、正味ゼロの電荷移動を維持するために刺激電流を回収するためにアレイ１５０の戻り電極４を選択する。

神経組織１８０への適切な刺激の送達は、療法の目的で、同側と対側との両方の大脳半球における関連する神経経路に沿って伝播する複合活動電位を含む神経応答を誘起する。

さらに、デバイス１００は、神経組織１８０内を伝播する複合活動電位（ＣＡＰ）の存在および強度を検知するように構成され、ここで、そのようなＣＡＰが電極２および４からの刺激によって誘起されるか、そうではなく例えばアレイ１５２の対側電極によって誘起されるかは関係ない。このために、電極選択モジュール１２６により、アレイ１５０の任意の電極を測定電極６および測定基準電極８として機能するように選択することができる。測定電極６および８によって検知された信号は、測定回路構成１２８に渡され、測定回路構成１２８は、例えば、内容が参照により本明細書に援用される本出願人による国際公開第２０１２１５５１８３号パンフレットの教示に従って動作することがある。

本発明では、刺激されている同側大脳半球に対して対側大脳半球で神経応答を観察し得ることが認識されている。理論によって拘束されることを意図するものではないが、これは、対側ＳＴＮで見られる対側応答が、刺激されている同側ＳＴＮの最も尾側の部分から逆側の大脳半球への投射に由来することを示唆する。

さらに、本発明では、ＳＴＮが標的とされるときに、そのような対側応答の観察を使用してリード線の一方または両方の配置を最適化し得ることが認識されている。したがって、この実施形態では、電極１５０および１５２の外科的配置は、以下のように実施される。まず、リード線１５０および１５２の両方が、定位脳手術を使用してそれらのおよその位置に埋め込まれる。次いで、同側のリード線１５０に刺激が送達されると共に、対側のリード線１５２で記録が行われる。同側のリード線は、外科医によって漸進的に配置変更され、さらなる刺激が送達され、観察される対側応答の振幅が監視される。同側刺激電極１５０が理想的にＳＴＮの深くに位置するとき、刺激に対して対側でリード線１５２によって観察される応答は最大値に達する。したがって、リード線１５０を移動させ、リード線１５２を介して対側での応答を観察して、対側応答での最大値を識別する（その時点で、同側の電極は理想的に位置されているとみなすことができる）ことにより、刺激リード線に関してリード線１５０の配置が最適化される。

対側の第２のリード線１５２の配置は、リード線１５２および１５０の役割を逆にして上記のステップを繰り返すことによって調節することができる。さらに、電極が記録電極であるとき、一方または両方の電極の位置が改良されることがある。すなわち、記録電極が理想的な位置に移動したとき、観察される応答が最大になる。

図４ａ～４ｆは、所与の刺激に対する同側応答および対側応答を示す。特に、図４ａおよび４ｂは、同側電極Ｅ１およびＥ２に送達される可変振幅の刺激に応答して同側電極Ｅ３およびＥ４で観察された同側応答を示し、ここで、電極Ｅ１～Ｅ４は全てリード線１５０によって支持され、Ｅ１が同側ＳＴＮに最も深く挿入されており、Ｅ４が最も浅く挿入されている。図４ｃ～４ｆは、対側リード線１５２によって支持された電極Ｅ５～Ｅ８で観察された対側応答を示し、Ｅ５が対側ＳＴＮに最も深く挿入され、Ｅ８が最も浅く挿入されている。

図４ｃ～４ｆにおいて、観察された対側での応答が同時に生じ、Ｅ５～Ｅ８の任意の電極間で伝播遅延が生じていないことは注目に値する。また、対側応答のタイミングは、同側電極Ｅ４で刺激から最も遠くで記録された同側応答のタイミングとほぼ一致する。理論によって拘束されることを意図するものではないが、同側リード線においてＥ１／Ｅ２での刺激源から最も遠い電極Ｅ４まで取られた経路は、対側でのＥ１／Ｅ２から電極Ｅ１～Ｅ４までの神経経路とほぼ同じ距離または遅延であると考えることができる。

電極アレイ１５０および１５２を定位置に留めた状態で、（図４の場合のようにアレイ１５０ではなく）アレイ１５２によって逆側の半球にも刺激が印加された。図５ａ～５ｆは、逆側の半球に印加された刺激に対する同側応答および対側応答を示す。特に、図５ａ～５ｄは、リード線１５２の同側電極Ｅ５およびＥ６に可変振幅の刺激が送達されたのに応答して、リード線１５０の同側電極Ｅ１～Ｅ４で観察された対側応答を示す。ここでも、Ｅ１は対側ＳＴＮに最も深く挿入され、Ｅ４は最も浅く挿入された。図５ｅおよび５ｆは、リード線１５２によって支持された電極Ｅ７およびＥ８で観察された同側応答を示し、Ｅ５が同側ＳＴＮに最も深く挿入されており、Ｅ８が最も浅く挿入されている。

図５は、対側の効果が双方向性であり、したがって刺激と記録との役割がアレイ間で交番され得ることを示す。図５ａ～５ｄは、対側応答が刺激振幅に比例して再び増加し、再び同時に生じることを示す。しかし、図５ａ～５ｄで見られる対側応答は、図４ｃ～４ｆでは見られないマルチピーク形態を示す。また、対側応答のピークは、同側ＥＣＡＰのピークと位置が合わない。したがって、対側応答のいくつかの態様は一方的である。図４および５の結果が得られた患者は片側のパーキンソン病の硬直を示していたことに留意されたい。さらに、対側応答の差は、各半球での異なる伝導速度に起因する可能性が高いことに留意されたい。同側刺激によって測定したときに伝導速度が最も低い側では、対側応答が到来するのもより遅く、これは、第２のピークが図５ａ～５ｄのみで見える理由を説明していると思われる。

脳内の電極位置およびＳＴＮの標的化に関して利用可能ないくつかの自由度がある。そのような自由度は、電極アレイの深さ、アレイに沿った電極の位置（すなわち、従来の刺激電極では１～４）、電極の向き、または放射状に分布された電極アレイからの電極の選択、ならびにＳＴＮの内外軸および背腹軸に対する電極アレイの位置を含む。任意のまたは全てのそのような因子は、本発明に従って最適化されるか、または少なくとも改善もしくは監視されることがある。

埋込みが完了した後、本発明に従って臨床的取付けを行うこともできる。ＤＢＳプログラムパラメータおよび電極選択の目標は、最もロバストな療法効果をもたらす領域を効率的に活性化することである。ＳＴＮの最も尾側の部分は、運動機能に関連すると識別されており、したがって多くの場合にＤＢＳの標的となる。したがって、プログラムパラメータおよび電極配置の調節は、現行の技法への補足として対側応答を見ることによって行うことができる。ＳＴＮで観察される対側応答を最大化することがＳＴＮの同側尾部区域の最大の刺激に対応する。

広範に述べた本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態において示される本発明に対して多くの変形形態および／または修正形態がなされ得ることが当業者に理解されるであろう。したがって、本実施形態は、あらゆる点で例示的なものであり、限定または制約ではないとみなされるべきである。

１００ 深部脳刺激装置、神経刺激装置、刺激装置
１１０ 電子モジュール
１５０、１５２ 電極アセンブリ、電極アレイ、電極、リード線
１１２ バッテリ
１１４ 遠隔測定モジュール
１１６ モジュール制御装置
１１８ メモリ
１２０ 患者設定
１２２ 制御プログラム
１２４ パルス発生器
１２６ 電極選択モジュール
１２８ 測定回路構成
１８０ 神経組織
２ 刺激電極
４ 戻り電極
６ 測定電極
８ 測定基準電極

Claims (10)

1. 脳神経刺激装置デバイスであって、
   第１の大脳半球での所望の標的構造に位置決めされるように構成された少なくとも第１の電極と、
   対側大脳半球での対応する標的構造に位置決めされるように構成された少なくとも第２の電極と、
   前記第１の電極から前記所望の標的構造に電気刺激を印加するように構成されたパルス発生器と、
   前記電気刺激に応答して前記第２の電極で観察された神経応答を記録するように構成された測定回路構成と、
   前記記録された誘起複合活動電位神経応答を参照して、前記記録された誘起複合活動電位神経応答の最大値を求めることによって前記第１の電極および前記第２の電極の少なくとも１つの取付けを評価するための処理装置と
   を含む脳神経刺激装置デバイス。
2. 神経刺激装置が深部脳刺激装置を含む、請求項１に記載の脳神経刺激装置デバイス。
3. 前記電極が視床下核に位置決めされるように構成される、請求項２に記載の脳神経刺激装置デバイス。
4. 前記処理装置が、前記記録された誘起複合活動電位神経応答の最大値を求めることによって前記第１の電極を取付けるように構成される、請求項１～３のいずれか一項に記載の脳神経刺激装置デバイス。
5. 前記処理装置が、前記記録された誘起複合活動電位神経応答の最大値を求めることによって前記第２の電極を取付けるように構成される、請求項１～４のいずれか一項に記載の脳神経刺激装置デバイス。
6. 前記処理装置が術中の電極の位置決めを提供するように構成される、請求項１～５のいずれか一項に記載の脳神経刺激装置デバイス。
7. 前記処理装置が、
   前記対側大脳半球において、前記第２の電極から前記対応する標的構造にさらなる電気刺激を印加し、
   前記第１の電極を用いて、前記標的構造からのさらなる対側誘起複合活動電位神経応答を記録し、かつ
   前記記録されたさらなる対側誘起複合活動電位神経応答を参照して、前記第１の電極および前記第２の電極の少なくとも１つの前記取付けを評価する
   ようにさらに構成される、請求項１～６のいずれか一項に記載の脳神経刺激装置デバイス。
8. 前記処理装置が術後の電極の選択を提供するように構成される、請求項１～７のいずれか一項に記載の脳神経刺激装置デバイス。
9. 前記処理装置が、現在の取付けを過去の取付けと比較することによって前記取付けを評価して、経時変化に関して前記取付けを監視するように構成される、請求項１～８のいずれか一項に記載の脳神経刺激装置デバイス。
10. 脳神経刺激装置電極アレイを取り付けるための非一時的なコンピュータ可読媒体であって、
    第１の大脳半球での所望の標的構造に位置決めされた第１の電極から前記所望の標的構造に電気刺激を印加するためのコンピュータプログラムコード手段と、
    前記電気刺激に応答して、対側大脳半球での対応する標的構造にある第２の電極で観察される誘起複合活動電位神経応答を記録するためのコンピュータプログラムコード手段と、
    前記記録された誘起複合活動電位神経応答を参照して、前記記録された誘起複合活動電位神経応答の最大値を求めることによって前記第１の電極および前記第２の電極の少なくとも１つの取付けを評価するためのコンピュータプログラムコード手段と
    を含む非一時的なコンピュータ可読媒体。

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