JP7050360B2 - 弱毒化した肺炎球菌菌株を含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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Description
例えば、前記グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌であってもよい。
弱毒化した肺炎球菌菌株THpep27の製造
本願の実施例で使用された肺炎球菌菌株であるTHpep27変異株は、Choi SYなど(Inactivated pep27 mutant as an effective mucosal vaccine against a secondary lethal pneumococcal challenge in mice.
Clin Exp Vaccine Res.2013)の文献で報告された菌株であり、韓国特許登録第10-1252911号に開示されたpep27突然変異肺炎球菌菌株で選別のためのエリスロマイシン耐性マーカー(ermAM)を有しないことを除いては同じ菌株である。
本願で試験された肺炎球菌菌株は、下記の表1に提示されている。
4週齢の雄性CD1、BALB/cマウス(オリエント、韓国)を感染実験に使用した。本実施例で動物使用は、韓国成均館大学校動物倫理委員会で韓国動物保護法の指針によって承認された。
マウス(BALB/c雌性、6~8週齢、Koatech,Korea)に約1×108個のΔpep27を50μl PBSに懸濁して1週間隔で3回接種し、最後の接種10日後で、50μl PBSに0.02致死量(LD)になるようにH1N1インフルエンザウイルスを準備して、咽喉で感染させて、毎日体重をモニタリングした。インフルエンザ感染後、10~12日後に、1×108個のD39を50μl PBSに懸濁してマウス咽喉に感染させた後、生存率を測定した。
マウス咽喉にΔpep27(THpep27変異株)を1×107~1×108個で2週ごとに3回接種した。最終接種1週間後に脾臓を取り出し、Tリンパ球を刺激するために分離した脾臓細胞に抗-CD3e(5μl/ml;eBioscience)および抗-CD28(3μl/ml;eBioscience)抗体処理した(Bashourなど、2014)。24時間培養後に収穫して、培養培地のサイトカイン水準を測定した。
気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavage;BAL)、血清および脾臓細胞でインターロイキン(Interleukin:IL)-17、腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターフェロン(IFN)-γ、IL-4およびIL-10の濃度は、市販中の酵素結合免疫吸着分析(enzyme-linked immunosorbent assay;ELISA)キット(BD Biosciences,San Diego,CA,USA)を使用して製造社の指示に基づいて測定した。
マウス咽喉に1×107~1×108個のΔpep27を2週ごとに3回接種した。最終接種7日後、眼窩採血で血清を得て、-80℃でELISAするまで保管した。以前に記述されたように、抗体を滴定し(Roche et al.,2007;Kim et al.,2012;Cohen et al.2013)Ig亜型は、マウスIgイソタイピングELISAキット(eBioscience,USA)を利用して測定した。
マウス(BALB/c 4匹/グループ)をΔpep27で咽喉接種し、上記したように、H1N1またはH3N2インフルエンザウイルスで感染させた後、肺サンプルを収集し、すでに報告された方法に基づいて分析した(Shim et al,2013)。
腹腔大食細胞を分離して培養した後、RNAiso plus(TAKARA,Japan)を使用してトータルRNAを抽出した。RT-PCRは、ワン-ステップRT qPCRキット(Enzynomics,Korea)を使用して行った。遺伝子特異プライマー配列は、次のとおりである:IL-10遺伝子(Forward [F]:5’-AGC CAC CTC ATG CTA GAG C(配列番号10)、Reverse [R]:5’-GCC TGG TCT GGC ATC ACT AC(配列番号11));IL-1βの遺伝子(F:5’-CTG GTG TGT GAC GTT CCC AT(配列番号12);R:5’-TGT CGT TGC TTG GTT CTC CT(配列番号13));TNF-a遺伝子(F:5’-CAC AAG ATG CTG GGA CAG TGA(配列番号14);R:5’-TCC TTG ATG GTG GTG CAT GA(配列番号15))。GAPDH遺伝子(プライマーF:5’-TGC ATC CTG CAC CAC CAA(配列番号16);R:5’-TCC ACG ATG CCA AAG TTG TC(配列番号17))を対照群とした。
Δpep27接種後、肺および脾臓で誘導される遺伝子発現を測定するために、マウス(Balb/c 4週齢)に1×107~1×108個の肺炎球菌Δpep27(THpep27:Choi et al.,2013)を麻酔せず、2週間隔で3回咽喉に接種した(i.n.)。肺および脾臓でTrizol試薬(Invitrogen)を使用してRNAを抽出し、500ngのトータルRNAを利用してシーケンシングライブラリーを構築した。以後、シーケンシングのためにLEXOGEN Quant-Seqライブラリー準備キット(Cat#001.24)を利用して標準プロトコルによってRNAライブラリーを構築した。遺伝子発現は、Illumina NextSeq 500を使用した高速大量(high-throughput)シーケンシングで測定した。
ベース呼び出しにIllumina Casava1.8ソフトウェアを使用した。配列読み取りは、アダプタ配列のために整頓され、fastx_trimmerを使用して低複雑性または低品質配列に対してはこれ以上処理しないようにした後、Bowtie2を使用してmm10全体ゲノムにマッピングされた。読み取り回数の抽出および正規化は、edgeRを使用して行われた。Ingenuity Pathway Analysisを利用した実験およびシステム生物学分析は、e-biogen(Seoul,Korea)で行った。
マウス(C57BL/6雄性、4週齢)にケタミン100μlを腹腔内注入して麻酔した後、1×107~1×108個の△pep27を1週間間隔で3回咽喉接種した。マウスの体重を測定し、無作為で実験群当たり2匹を使用して4つの実験群に分けた。それぞれの一連の実験で使用されたマウス実験群は、次のとおりである:デキストランサルフェートナトリウム(DSS)処理をしない対照群、5%DSSだけを投与した実験対照群、Pep27接種だけをした実験群、およびPep27+5%DSSを投与したグループ。マウスに平均分子量5000(Sigma Chemical Co.,St.Louis,Missouri,USA)のDSS(5%、w/v)を連続14日間飲むようにして大腸炎を誘導した(Wirtz et al,2007)。DSS溶液は、毎日新しく準備した。対照群マウスは、水道水だけを飲むようにした。
腸疾患(IBD)試料採取
5%DSS投与14日後、実験動物をCO2窒息で犠牲にさせ、事後開腹術を施行した。盲腸から肛門まで全体大腸を除去し、近位部、中間部および末端部に分け、選択された組織を分離してリン酸塩緩衝食塩水(PBS)で洗浄した後、分析するまで-80℃に保管した。
大腸炎の進行は、飲用量と体重減少、便の一貫性、直腸出血および便での総血液の存在を測定して毎日評価し、臨床症状も評価した。マウスの病的状態(退屈さ、無気力)も毎日モニタリングした。
2)便の一貫性(Stool consistency)、正常または良好に形成されたペレット=0;肛門にくっつかない練り粉形の絆創膏=1;肛門についた状態として残っている液体便2;若干の血で粘りつく、3;完全な液体であるか、血があったり、または10分後にも排泄されないこと;4;
3)直腸出血、血液なし、0;肛門に血液が見える、1;毛に血液が見える、2;直腸で激しい出血、4点。
4)一般的な外観、正常、0;粘液質、1;無気力であり、立毛(piloerect)、2;無気力であり、曲げた。3;動かず、痛い、4。
すべてのデータは、二回の独立的な実験値の平均±標準偏差で示した。統計学的比較は、一元分散分析法を使用してBonferroni’s testを使用して行われた。0.05未満のP値は、統計的に有意であると見なされた。
2-1.事例#1:HTSとシステム生物学分析は、主な病変からの防御機能を提示した。
2-1-1.Δpep27接種は、多様な病変からマウスを防御した
肺でのシステム生物学分析は、Δpep27咽喉接種が胃腸炎および大腸が非正常に変化することを防御することを提示する(図1)。また、脾臓でのシステム生物学分析は、Δpep27接種によりインフルエンザウイルス感染から防御されることを示す(図2)。
肺でのシステム生物学分析は、また、Δpep27の接種により肺でTGF-βが誘導されることを示す(図3)。図3で緑色は、遺伝子発現が抑制されたことを示し、赤色は、遺伝子が誘導されたことを意味する。Δpep27接種によりTregが誘導されることを確認するために、接種したマウスの脾臓細胞をFACS分析した。その結果、Δpep27接種をする場合、Th2、Th17およびTreg細胞集団が増加したが、Th1細胞は増加せず(図4)、このように誘導されたTreg細胞は、免疫寛容で任意の役割をすることができることを示唆する。Tregが誘導されることを裏付けるために、脾臓細胞および血清のサイトカイン水準を測定した。 一貫して脾臓でインターフェロン(IFN)-γ、IL-4,IL-17およびIL-10が有意に誘導された(図5)。また、血清でもIFN-γ、IL-17およびIL-10が有意に誘導されたが、IL-4水準は、有意に変化しなかった(図6)。このような結果は、Treg細胞誘導により抗炎症性サイトカインIL-10の生産が誘導されて、免疫寛容を強化させることを提示する。
免疫寛容反応を裏付けるために、肺および気管支肺胞洗浄液(BAL)でIL-10およびIL-17 mRNA水準を測定した。一貫して、Δpep27接種によって肺でIL-10とIL-17 mRNA水準がいずれも有意に増加した(図7および図8)。
咽喉接種が記憶反応を起こすことができるかを確認するために、接種したマウスからの脾臓細胞を収穫し、記憶反応を測定した。実験結果、Δpep27接種によって脾臓で中央記憶T細胞(CD4,CCR7,CD62L)と記憶Tfh細胞(CD4,CXCR5,CCR7)が増加した(図9)。
肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)とインフルエンザAウイルス(IAV)は、呼吸器感染の主な原因菌である(Bosch et al,2013,Shak et al,2013)。肺炎球菌またはIAV自体が呼吸器疾患を起こすが、インフルエンザウイルス感染後、二次感染が起こって死亡率が増加する(Mina and Klugman,2013)。しかしながら、現在利用可能な肺炎球菌多糖類接合ワクチンPCV13は、2次肺炎球菌感染を効果的に防御しなかった(Metzger et al,2015)。
以前の研究で、マウスにΔpep27を咽喉接種すると、IgGが誘導され、異種肺炎球菌感染から防御されることを確認した(Kim et al,2012)。本願では、Δpep27接種が全菌(whole bacterial cells)だけでなく、特定の抗原に対する抗体力価を増加させることができるかを確認した。実験結果、Δpep27咽喉接種で血清型2番(D39)全菌だけでなく、血清型3番および6Bに対してもIgG力価を増加させて、同種および異種型肺炎球菌がすべて非免疫化対照群より有意に高い体液免疫が誘導されたことを示した(図11)。また、インフルエンザ感染後のサイトカイン水準を測定したとき、免疫化された実験群は、INF-γ、TNF-α、IL-1β水準がすべて非免疫化対照群より顕著に低くて、免疫寛容現象があることを提示した(図12)。また、免疫化で特定の抗原、PspAタンパク質および血清型2番多糖類莢膜に対するIgG力価を測定したとき、Δpep27接種はPspA力価を増加させたが、多糖類莢膜に対する力価は増加させなかった(図13)。
Δpep27接種でインフルエンザウイルス数が減少するかを調査するために、インフルエンザウイルス感染後、体重が減少するかを測定した。興味深く、Δpep27ワクチンを接種したすべてのマウスは、インフルエンザ感染後にも体重が減少しなかったが、ワクチンを接種しないマウスは、体重が顕著に減少した(図16)。Δpep27ワクチン接種によってインフルエンザウイルス感染による体重減少が抑制されるので、追加にΔpep27ワクチン接種によって肺でインフルエンザウイルス複製がどんな影響を受けるかを確認するために、インフルエンザ感染したマウス肺でのウイルス数をTCID50で測定した。驚くべきことに、ワクチンを接種したマウスは、ワクチンを接種しない対照群より有意に低いウイルス数を示した(図17)。この結果は、Δpep27咽喉ワクチン接種によって肺炎球菌感染だけでなく、インフルエンザウイルス感染も顕著に減少することを意味する。
2-3-1.Δpep27接種によるグラム陰性細菌感染防御
Δpep27ワクチン接種で他の細菌感染の定着を防げることができるかを確認するために、マウスにΔpep27ワクチンを接種した後、グラム陰性菌である肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)を感染させて組織内菌数を測定した。ワクチン接種群は、感染24時間後、肺および血液内肺炎桿菌の数が、ワクチンを接種しない対照群より有意に減少したので(図18)、Δpep27ワクチン接種によってグラム陰性細菌感染を予防することができることが立証された。
Δpep27ワクチン接種が他の細菌感染の定着を防げることができるかを再確認するために、マウスにΔpep27ワクチンを接種した後、グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を感染させて組織内生存細菌数を測定した。興味深く、Δpep27ワクチン接種群は、マウスの肺および鼻洗浄液で細菌集落数が、ワクチンを接種しない対照群に比べて顕著に減少した(図19)。この結果は、Δpep27ワクチン接種がグラム陽性細菌のような他の細菌感染を予防することができることを立証したものである。
経口免疫寛容現象は、ヒトで関節リウマチ(RA)、アレルギー性疾患、糖尿病、動脈硬化症、大腸炎疾患などで研究されてきた(Faria and Weiner、2005)。サルモネラ由来分泌タンパク質(SseB)を咽喉接種して、内臓および全身IgA、Th1およびTh17反応が誘導され、経口で致命的な感染をさせても、腸組織および脾臓での細菌数が減少した(Pigny et al.,2016)。しかしながら、腸内炎症性疾患を防御する咽喉ワクチンは報告されたことがない。
Δpep27ワクチン接種が腸炎症性疾患を抑制できるかを確認するために、マウスの咽喉にワクチンを接種し、DSSで大腸炎を誘導した。実験結果、5%DSSを飲用水に添加した後、9日目から病気指数が悪化し、体重も顕著に減少した。5%DSSだけを単独で処理したマウスでは、体重が顕著に減少したが、Δpep27を接種し、5%DSS処理した実験群は、DSS単独処理群より有意に体重が少し減少した(図20)。
Δpep27ワクチン接種が腸炎症を減少させることを確証するために、大腸でのサイトカインmRNA水準を測定した。実験結果、Δpep27ワクチン接種群は、炎症誘発性IL-1βmRNA水準が非免疫化された対照群に比べて有意に減少した(図24)。また、咽喉ワクチン接種によってIL-17A、TNF-αおよびIL-6のmRNA水準も、非免疫化された対照群より抑制されたので(図24)、咽喉粘膜ワクチン接種がサイトカイン発現を抑制するという事実が立証された。
1.材料および方法
1.1.弱毒化した肺炎球菌菌株THpep27
Δpep27肺炎球菌菌株(THpep27,D39Δpep27::Cheshire)は、Choi SYなど(Inactivated pep27 mutant as an effective mucosal vaccine against a secondary lethal pneumococcal challenge in mice.Clin Exp Vaccine Res.2013)の文献で報告された菌株であり、韓国特許登録第10-1252911号に開示されたpep27突然変異肺炎球菌菌株で選別のためのエリスロマイシン耐性マーカーを有しないことを除いては、同じ菌株である。
BALB/c雌性マウス(5週齢、オリエント、韓国)を購入後、7日間動物室で純化させて安定させた後に使用した。ケタミン(ケタミン注射、柳韓洋行、韓国)とシラジン(ロムプン、Bayer Korea Ltd、韓国)を4:1で混合した後、PBSで二倍希釈した溶液100μlをマウスに腹腔注射して麻酔させた。チャレンジ(challenge)およびワクチン投与前に麻酔し、実験動物を利用した実験は、韓国成均館大学校動物倫理委員会のガイドラインに基づいて進行された。
(1)マウスを3群(n=7/群)に分けて、滅菌水(PBS)を提供した正常群、OVA(Ovalbumin)で喘息を誘導した後、滅菌水を提供した喘息誘導群、およびpep27変異株(Δpep27)ワクチン投与後、喘息誘導群に区分した。
(1)マウスを3群(n=7/群)に区分して滅菌水(PBS)を提供した正常群、OVAを投与した喘息群(喘息誘導群)、およびOVA投与後、Δpep27変異株ワクチン投与群(喘息治療実験群)に区分した。
肺および気管支組織を分離して10%(v/v)ホルムアルデヒド溶液で固定した後、パラフィン固定(paraffin block)を行った。前記パラフィン固定された組織を4μmの厚さで切った後、H&E染色を実施した。H&E染色された組織は、光学顕微鏡を利用して写真を撮影した。組織化学的検査は、KNOTUS Co.,Ltd.(Korea)に依頼して実施した(図28)。
肺気管支洗浄液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)を採取してサイトカイン水準を測定した。具体的に、マウスの気道を開いて肺気管支洗浄用PBS緩衝液が入っているカテーテルを連結した後、PBS緩衝液1.0mlを廃棄関知にゆっくり押込んで、0.9ml程度を抽出した後、そのまま再び押込んで抽出する過程を二回さらに繰り返して、総0.8mlの肺気管支洗浄液を獲得した。前記採取した肺気管支洗浄液を4℃、3,000rpmで10分間遠心分離した後、上澄み液をサイトカイン測定用肺気管支洗浄液に分離して使用するまで-70℃で冷凍保管した。肺気管支洗浄液のサイトカイン水準は、ELISAキット(ELISA Ready-SET-Go!,eBioscience,San Diego)を利用して測定した。
実験データは、平均±標準偏差で示した。サイトカイン測定に対する統計処理は、One-Way ANOVAを通じて実行された。各群の比較は、ボンフェローニ検定(Bonferroni test)を利用して行われた(*,P≦0.05;**,P≦0.01;***,P≦0.001)。P<0.05であれば、有意な差異があると判断した。
2.1.Δpep27突然変異体の喘息予防効能
2.1.1.Δpep27ワクチン接種による喘息で誘導されるサイトカイン分泌抑制
肺胞でのサイトカイン水準をELISAキットを利用して測定したとき、Δpep27ワクチン接種群は、喘息群よりアレルギー誘発サイトカイン(Th2 cytokine;Choなど、2002)IL-4、IL-5、IL-13の水準がそれぞれ顕著に減少して正常対照群と類似した水準に減少した(図25)。
気道アレルギー疾患は、アレルギー誘発物質の投与時に炎症により気道が顕著に厚くなる(図26、喘息群)。炎症(Hematoxylin-eosin,HE)および杯細胞(goblet cells)(Periodic acid Schiff,PAS)を組織学的免疫化学的染色して400倍で観察したとき、Δpep27ワクチン投与群は、喘息群に比べて顕著に炎症が抑制されて対照群と類似した水準を示した(図26、ワクチン投与群)。
2.2.1.Δpep27ワクチンの喘息関連サイトカイン抑制による治療効能
Δpep27ワクチンを1週間間隔で3回接種し、最終免疫化1週間後にマウスの肺胞液でのサイトカイン水準を定量したとき(図27A)、喘息群では、Th2サイトカイン(IL-4,IL-5,IL-13)水準が顕著に増加したが、ワクチン投与群では、正常群と類似した水準を示した(図27B)。
実験したマウスの肺をHematoxylin-eosin(HE)染色して観察したとき、Δpep27ワクチン投与群(C)は、喘息誘発群(B)に比べて顕著に炎症が顕著に抑制された。特にワクチン投与群は、気管支と血管周辺の炎症細胞の浸潤および粘液分泌が抑制されて、正常対照群(A)とほぼ類似した様相を示した(図28)。
現在まで微生物を利用した喘息予防/治療に対する論文は、不活性化Mycobacterium phlei吸入時に中等程度の子供喘息患者で気管支過敏反応が抑制され(Mingなど、2013)、不活性化されたMycobacterium phlei吸入でIL-23R発現が抑制されて、IL-17生成γδT細胞媒介気道炎症が抑制されることによって、喘息治療に役に立ったことに関するだけであった(Mingなど、2017)。また、弱毒化百日咳菌株BPZE1をマウス咽喉に接種して、アレルギー性気道炎症と接触性皮膚過敏反応を減少させて、これらの疾患の予防および治療に使用され得ることが報告されたことがあり(Liなど、2012)、マウスモデルでジフテリアと破傷風弱毒化毒素単独または百日咳全菌ワクチンと共に接種する場合、アレルギーによって誘導されるTh2免疫反応を抑制して、気道炎症や過敏反応の抑制に利用され得ることが報告されたことがある(Grber など、2006)。
Claims (8)
- 弱毒化した肺炎球菌菌株を含む、炎症性疾患、呼吸器ウイルス感染疾患、肺炎球菌を除いた細菌感染性疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物であり、
前記弱毒化した肺炎球菌菌株は、配列番号1で表示されるpep27遺伝子核酸配列の1番~53番が欠失されたものであり、
前記炎症性疾患は、喘息、気管支炎、肺炎、炎症性腸疾患、および大腸炎から選択されるものであり、
前記呼吸器ウイルスは、インフルエンザウイルスであり、
前記細菌感染性疾患は、グラム陽性菌感染性疾患およびグラム陰性菌感染性疾患から選択されるものであり、
前記グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌であり、
前記グラム陰性菌は、肺炎桿菌であり、
前記アレルギー性疾患は喘息であることを特徴とする薬剤学的組成物。 - 血清型-非依存的に免疫化させるものである、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記弱毒化した肺炎球菌菌株は、Th1サイトカインまたはTh2サイトカインの生成を抑制する、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記Th1サイトカインは、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)およびインターロイキン-12(IL-12)から選択されるものであり、前記Th2サイトカインは、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)およびインターロイキン-13(IL-13)から選択されるものである、請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- 肺、脾臓、血液または脳に非侵襲性である、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 腹腔内または粘膜内に投与するための、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 咽喉粘膜内に投与するための、請求項6に記載の薬剤学的組成物。
- 薬剤学的に許容可能な担体または免疫補助剤をさらに含む、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
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