JP7022879B2 - Gdf15融合タンパク質及びその使用 - Google Patents
Gdf15融合タンパク質及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7022879B2 JP7022879B2 JP2018558704A JP2018558704A JP7022879B2 JP 7022879 B2 JP7022879 B2 JP 7022879B2 JP 2018558704 A JP2018558704 A JP 2018558704A JP 2018558704 A JP2018558704 A JP 2018558704A JP 7022879 B2 JP7022879 B2 JP 7022879B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fusion protein
- gdf15
- seq
- group
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 title claims description 144
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title claims description 143
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title claims description 143
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 title claims description 135
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 56
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 55
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 55
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 48
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 39
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 22
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 22
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 12
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 11
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 88
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 75
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 71
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 63
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 62
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 58
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 44
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 38
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 38
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 34
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 32
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 17
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 15
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 14
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 12
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 10
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 102000046181 human GDF15 Human genes 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 8
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 8
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 102220479451 Puromycin-sensitive aminopeptidase-like protein_C34S_mutation Human genes 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102220518385 Ciliogenesis and planar polarity effector 1_W32A_mutation Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040304 GDNF family receptor alpha-like Human genes 0.000 description 2
- 101001038371 Homo sapiens GDNF family receptor alpha-like Proteins 0.000 description 2
- 102220603653 Integrin beta-1-binding protein 1_I89R_mutation Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 238000011050 LAL assay Methods 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 101150085449 Gdf15 gene Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100392289 Mus musculus Gdf15 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 1
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserine Natural products OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N isovaline Chemical compound CCC(C)(N)C(O)=O GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/495—Transforming growth factor [TGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/51—Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Description
実施形態1は、(a)半減期延長タンパク質、(b)リンカー、及び(c)GDF15タンパク質を含み、N末端からC末端に(a)-(b)-(c)の順序で配列された融合タンパク質に関する。
他のTFGβファミリーのメンバーと同様、GDF15は、小胞体内で二量体を形成し、フーリン様に切断されて分泌型の成熟GDF15(アミノ酸197~308)を生じるプレプロタンパク質として合成される。分泌型の成熟GDF15ホモ二量体は約25kDaであり、各単量体は最大で4つの分子内ジスルフィド結合を形成することができ、1つの分子間ジスルフィド結合によってホモ二量体の構成要素同士が連結されている。
HSA分子とGDF15分子との間の異なるリンカーについて評価した。配列(GGGGS)nを含む可撓性リンカーと、配列(AP)n又は(EAAAK)nを含む構造化リンカー(ただし、nは2~20である)の両方を評価した。
半減期延長タンパク質としてのヒト血清アルブミンを、GDF15のN末端にリンカーによって融合させた組換えタンパク質を設計した。この設計によれば、GDF15の二量体化のための界面が不安定化しないため、天然の分子間鎖ジスルフィド結合が形成され、融合されたHSAタンパク質がそれぞれのGDF15アームから伸びたGDF15ホモ二量体が得られる。このアプローチによれば、HSA-GDF15ホモ二量体を作製するうえで1個の遺伝子しか必要としない。
本発明者らはGDF15のアミノ酸位置198のアルギニン残基(R198)がHSA-GDF15融合分子内でプロテアーゼ分解を受けやすいことを観察した。このような分解によって不均一な集団が生じ、治療組成物としては望ましくない。このような切断は、プロテアーゼ阻害剤カクテルによって防止することができる。各精製方法をプロテアーゼの除去について調べた。表4に、HPLCにより測定される、HSA-GDF15融合タンパク質の精製について試験した2種類のHSAアフィニティーカラムを示す。精製の時点で、いずれの方法によって精製されたHSA-GDF15融合タンパク質も純度100%であり、完全であった。低濃度(2~5mg/ml)では、いずれの方法により精製されたタンパク質も4週間の試験期間全体にわたって完全に保たれた。しかしながら、高濃度(40~50mg/ml)では、抗体に基づいたHSA樹脂(CaptureSelect社)のみがプロテアーゼを含まないタンパク質を生じ、これは4週間の試験期間全体にわたって完全に保たれた。HSA-リガンドに基づいた樹脂(Albupure社)により得られたタンパク質は、初期には完全であったが、高濃度で保存した場合、時間とともに分解した。プロテアーゼ阻害剤カクテル(PI)及びEDTAの添加により、Albupure社の樹脂を用いて精製された高濃度のHSA-GDF15融合タンパク質の分解は完全に停止した。したがって、精製法は、安定した治療組成物を生成するうえで重要な役割を担っている。これに相当する分解は、インビボでもエクスビボでも観察されず、治療組成物がいったんプロテアーゼを含まないものとして調製されると、融合タンパク質の分解はインビボでは問題とならないことを示している。したがって、CaptureSelect社の樹脂を用いた方法のように、製造時に潜在的なプロテアーゼを効果的に除去することができる精製法は、均質で完全かつ安定したGDF15治療薬を効果的に製造するうえで不可欠である。
図1A及び図1Bに示されるGDF15結晶構造によれば、欠失変異体に関与するGDF15のN末端は、二量体形成及び全体のタンパク質フォールディングにとって重要ではないことが予測される。この結晶構造によれば、このようなN末端欠失はいずれの潜在的な受容体相互作用にも影響しないことも予測される。GDF15のN末端の様々な欠失を含むHSA-GDF15融合タンパク質をインビボ活性について試験した。
表5は、GDF15のインビボ活性を消失させ、GDF15の機能的エピトープを同定するために作製したGDF15の12種類の突然変異体を示している。これらの突然変異体には、5種類の1重突然変異体、2種類の2重突然変異体、及び5種類の3重突然変異体が含まれる。これらの突然変異を含むHSA-GDF15融合タンパク質をそれらの生物物理特性及び活性について特性評価を行った(表5)。12種類の突然変異体のうち、1つは発現がみられず、4つは時間とともに凝集体を形成し、これらの変異がタンパク質フォールディング及び生物物理特性を妨げることを示した。残りの7種類の突然変異体のうち、4つはGDF15の1重突然変異を有するものであり、これらの変異体を、マウスで野生型と比較した食物摂取量の低下について試験した。3つの1重突然変異体(I89R、I89W及びW32A)はインビボ活性を失ったが、残りの変異体(Q60W)は野生型と同様の活性を示した。これらの結果は、I89R、I89W及びW32A変異が、GDF15の受容体/共受容体との相互作用を妨げることを示し、GDF15の機能性エピトープが残基I89及びW32の周辺にあることを示唆するものであった。突然変異の番号付けは、融合タンパク質中に存在する成熟GDF15に基づいている。例えば、「1」は成熟GDF15(配列番号6)の1番目のアミノ酸を指し、「89」は成熟GDF15タンパク質の89番目のアミノ酸を指す。
発現
20mlよりも多く発現させるため、Expi293(商標)発現培地中で増殖させたHEK Expi293(商標)細胞を用いて発現を行った。細胞を8%CO2下で125RPMで振盪しながら37℃で増殖させた。Expi293(商標)発現キットを使用して細胞を1ml当たり2.5×106個でトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞1Lにつき、1mgの全DNAを25mlのOpti-MEMに希釈し、2.6mlのExpi293(商標)試薬を25mlのOpti-MEMに希釈し、室温で5分間インキュベートした。希釈したDNAと希釈したExpi293試薬を加え合わせ、室温で20分間インキュベートした。次に、このDNA複合体を細胞に加えた。細胞を振盪インキュベーターに一晩入れた。トランスフェクションの翌日、5mlのキットのEnhancer1を50mlのキットのEnhancer2に希釈し、2つのEnhancerの全量を細胞に加えた。トランスフェクトした細胞をインキュベーター内に再び4日間戻してから収穫した。細胞を6000gで30分間遠心分離して濃縮した後、精製工程に先立って0.2μmのフィルターで濾過した。
CaptureSelect樹脂及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いた2段階精製を用いた。一過性にトランスフェクトしたExpi293(商標)細胞からの細胞上清を、樹脂1ml当たりタンパク質10mgの適当な容量で、予め平衡化した(PBS、pH7.2)HSA CaptureSelectカラム(ThermoFisher Scientific社より販売されるCaptureSelectヒトアルブミンアフィニティーマトリクス)にロードした。ローディング後、未結合タンパク質をカラム容量(CV)の10倍量のPBS(pH7.2)でカラムを洗浄することによって除去した。カラムに結合したHSA-GDF15を10CVの20mM Tris(pH7.0)中の2M MgCl2で溶出した。ピーク画分をプールし、濾過(0.2μ)し、4℃のPBS(pH7.2)に対して透析した。透析後、タンパク質を再び濾過し(0.2μ)、適当な体積にまで濃縮した後、26/60Superdex 200カラム(GE Healthcare社)にロードした。高い純度でサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)から溶出したタンパク質画分(SDS-PAGEにより測定したもの)をプールした。タンパク質の濃度は、BioTek Synergy HTTM分光光度計で280nmの吸光度で測定した。精製したタンパク質の質を、SDS-PAGE、及び分析用サイズ排除HPLC(SE-HPLC、Dionex HPLC system社)によって評価した。内毒素レベルをLALアッセイ(Pyrotell(登録商標)-T、Associates of Cape Cod社)を用いて測定した。
この実験の目的は、C57B1/6マウスの食物摂取の阻害に対するFP1の用量応答性の効果を実証することであった。
*PBSに対してp≦0.05;**PBSに対してp≦0.01;***PBSに対してp≦0.001;****PBSに対してp≦0.0001
一元配置分散分析:テューキーの多重比較検定;n=8/群
この実験の目的は、スプラーグ・ドーリーラットの食物摂取の阻害に対するFP1の用量応答性の効果を実証することであった。
この実験の目的は、DIOC57Bl/6マウスに処理を行った2週間全体を通じて食物摂取量、体重、及びグルコースホメオスタシスに対するFP1の効果を評価することであった。
この実験の目的は、肥満で高血糖症のレプチン欠損ob/obマウスにおける8日間の処理にわたって体重及び血糖値に対するFP1の効果を評価することにあった。
マウスにおける薬物動態
FP1を、雌性C57Bl/6マウスに、PBS(pH7)中、2mg/kgの用量で静脈内及び皮下投与した。両方の投与経路後に、血液試料を採取し、血清を処理して、薬剤濃度を7日間にわたって測定した。FP1の濃度をイムノアッセイ法により測定した。血清中の薬剤濃度/時間プロファイルを表19及び20にまとめて示し、図10に示す。
FP1を、雌性スプラーグ・ドーリーラットに、PBS(pH7)中、2mg/kgの用量で静脈内及び皮下投与した。両方の投与経路後に、血液試料を採取し、血清を処理して、薬剤濃度を7日間にわたって測定した。FP1の濃度をイムノアッセイ法により測定した。血清中の薬剤濃度/時間プロファイルを表22及び23にまとめて示し、図11に示す。
FP1を、ナイーブな雄性カニクイザル(Macaca fascicularis)に、PBS(pH7)中、1mg/kgの用量で静脈内及び皮下投与した。両方の投与経路後に、血液試料を採取し、血清を処理し、イムノアッセイバイオアナリシスを用いて、薬剤濃度を21日間にわたって測定した。血清中の薬剤濃度/時間プロファイルを表25及び26にまとめて示し、図12に示す。
この研究の目的は、ヒト血漿中のFP1のエクスビボ安定性を分析することにあった。新鮮な非凍結ヒト血漿を、遠心分離により2名の被験者(男性1人、女性1人)のヘパリン添加血から調製した。FP1を、静かに混合しながらこの基質中で、0、4、24及び48時間、37℃でインキュベートした。FP1の濃度を、イムノアッセイ法により測定した。開始濃度(0時間)からの平均の差(%)は、-4.1~-12.9の範囲であり、経時的な増加はみられず、FP1がエクスビボのヒト血漿中で48時間まで安定であることが示された(表32及び図15)。
動物及び臨床試料中の抗薬剤抗体(ADA)を検出するために免疫応答(IR)アッセイが開発される。IRアッセイは、ADAの状態を薬物動態/毒物動態(PK/TK)の結果と比較するためのADA陽性試料を同定するものであり、FP1への曝露及び薬物動態の評価を可能とするものである。臨床IRアッセイは、血清試料をスクリーニングし、ADA陽性試料の特異性を確認し、確認された陽性試料のADA力価を測定するために使用される。中和抗体(NAb)アッセイの開発が、プログラムの第1相でADA陽性被験者からの確認された陽性試料に使用するために行われる。更に、プログラムの第2相で用いるために、内因性GDF15に対するADA交差反応性の決定が行われる。ファースト・イン・ヒューマン(FIH)試験に先立って免疫原性リスクの評価が行われ、更なる免疫応答特性評価が認められる場合には実施することができる。
GDF15の内因性の標的受容体は同定されていないため、FP1ではインビトロの結合データ及び機能性のデータがない。しかしながら、ラット、マウス、及びカニクイザルにおける単回及び複数回用量の薬物及び効果試験によって、これらの種におけるFP1の活性が実証され、食物摂取量を低下させ、体重を減少させ、経口耐糖能を調節する効果が示されている。ラット及びサルは、効果試験の結果に基づき、これらの種における受容体に対するFP1の内因性効果(ヒトに対する)が完全に特性評価がなされていないという理解のもと、それぞれ齧歯類及び非齧歯類毒物試験用の種とされるであろう。
FP2を、1回の投与後に雄性C57Bl/6マウスの食物摂取量を低下させる性質について評価した。Taconic Biosciences社(ニューヨーク州ハドソン)より入手した雄性C57Bl/6Nマウス(10~12週齢)を実験で使用した。マウスは、12時間の明暗サイクル(午前6時/午後6時)を行った調温室内で1匹ずつ収容し、水及び食餌を自由に取らせた。雄性C57Bl/6マウスはBioDAQケージ内で最低72時間、環境順応させた。その後、マウスを食物摂取量に基づいて1群8匹ずつの6群に最後の24時間にグループ分けした。午後4:00~5:00の間に、動物の体重を測定し、溶媒又は化合物を皮下注射により投与した。各ケージについて、食物摂取量の変化をBioDAQシステムにより、化合物の投与後48時間にわたって継続的に記録した。この実験では、6xHis-FP1を比較に用いた。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
***PBSに対してp≦0.001
****PBSに対してp≦0.0001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
6xHis-FP1の8nmol/kg(n=6)投与群を除き、n=8/群とした。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
***PBSに対してp≦0.001
****PBSに対してp≦0.0001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
6xHis-FP1の8nmol/kg投与群(n=6)を除き、n=8/群とした。
FP2を、1回の投与後に雄性スプラーグ・ドーリーラットの食物摂取量及び体重増加を低下させる能力について評価した。動物は、体重200~225gのものをCharles River Labs社(マサチューセッツ州ウィルミントン)より入手し、配送の1週間以内に使用した。動物は、12時間の明暗サイクルを行った調温室内で、Alphaドライ床材及び濃縮用プラスチックチューブの入ったケージに1匹ずつ収容した。動物は自由に水を摂取させ、実験用齧歯類の餌である、Irradiated Certified PicoLab(登録商標)Rodent Diet 20、5K75*(ASAP社(ペンシルベニア州クエーカータウン)を介してPurina Mills社(ミズーリ州セントルイス)より供給されるもの)を与えた。投与に先立って各ラットについて動物の体重を測定し、記録した。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
****PBSに対してp≦0.001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
n=8/群
データは、平均値±SEMとして表す。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
***PBSに対してp≦0.001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
n=8/群
FP2を、8日間にわたって雄性DIO C57Bl/6マウスに反復投与し、食物摂取量及び体重を低下させ、グルコースホメオスタシスを改善する能力について評価した。Taconic Biosciences社(ニューヨーク州ハドソン)より入手した雄性DIO C57Bl/6マウス(21週齢、高脂肪食を15週間与えたもの)を実験で使用した。マウスは、12時間の明暗サイクル(午前6時/午後6時)を行った調温室内で1匹ずつ収容し、水を自由摂取させ、研究用食事D12492(Research Diets社、ニュージャージー州ニューブランズウィック)を与えた。マウスを1週間以上マウス飼育室で環境順応させてから実験に供した。実験の評価項目は、食物摂取量、体重、体組成、及び血糖評価項目(OGTT、血糖値)の測定値とした。投与の1日前に動物の体重を測定し、体重(BW)別にグループ分けした。皮下注射によりマウスに投与した。FP2を投与した動物には、この化合物を0日目、3日目、及び6日目、9日目、及び12日目に投与した。溶媒群及びロシグリタゾン群には、滅菌PBSをこれらの日に同様に投与した。ロシグリタゾンは、0.015重量/重量%で食餌中で自由に与えた。体重及び食物摂取量を、15日間にわたり毎日記録した。血糖値を0、7、及び13日目に測定した。経口グルコース負荷試験(OGTT)を14日目に実施した。OGTTの間、インスリン値を選択された時点に測定した。15日目にマウスをCO2で安楽死させ、曝露用の最終血液試料を心臓穿刺により採取した。各投与群3匹のマウスで合計15匹のマウスで別々のPKアームを行った。
薬力学(PD)(有効性)アームの大半の動物が、恐らくは免疫原性のために、薬物動態(PK)試料を得た最後の実験日には検出不能な薬剤濃度を有していた。したがって、PDアームからの個々のPKの代わりに、PKアームからの平均PKプロファイルを使用して、対応する用量レベルでPDアームのベースラインからの体重変化率(%)について曝露-反応(それぞれ、3、6及び9日目)を実施した。この方法では、PKアームが薬剤曝露に関してPDアームと同様の挙動を示すと仮定している。
*溶媒に対してp<0.05
使用した統計分析法は、二元配置ANOVA RM、テューキーの多重比較検定である。
*溶媒に対してp<0.05
使用した統計分析法は、血糖値については、二元配置ANOVA RM、テューキーの多重比較検定、
AUCについては、一元配置ANOVA、テューキーの多重比較検定である。
*溶媒に対してp<0.05
使用した統計分析法は、インスリン値については、二元配置ANOVA RM、テューキーの多重比較検定、
AUCについては、一元配置ANOVA、テューキーの多重比較検定である。
マウスにおける薬物動態
FP2を雌性C57Bl/6マウスに皮下投与した場合の薬物動態特性を評価した。FP2を雌性C57Bl/6マウス(Sage Laboratories社、ミズーリ州セントルイス)にPBS(pH7.3~7.5)中、2.0mg/kgの用量レベルで、皮下(各時点につきn=5の試料)及び静脈内(各時点につきn=5の試料)投与した。最後の時点の試料の採取は、最終瀉血により行った。血液試料を採取し、血清を処理し、薬物濃度を168時間まで測定した。FP2の濃度は、イムノアッセイ法により測定した。血漿中の薬物濃度プロファイルを表51及び52にまとめて示し、図25に示す。
FP2をスプラーグ・ドーリーラット(Sage Laboratories社、ミズーリ州セントルイス)にPBS(pH7.3~7.5)中、2.0mg/kgの用量レベルで、皮下(各時点につきn=5の試料)及び静脈内(各時点につきn=5の試料)投与した。最後の時点の試料の採取は、最終瀉血により行った。血液試料を採取し、血清を処理し、薬物濃度を168時間まで測定した。FP2の濃度は、イムノアッセイ法により測定した。血漿中の薬物濃度プロファイルを表54及び55にまとめて示し、図26に示す。これらのデータから計算した薬物動態パラメータを表56にまとめて示す。
FP2を、3匹の雄のカニクイザルにそれぞれPBS(pH7.0~7.6)中、1mg/kgで皮下に、1mg/kgで静脈内に投与した。血液試料を採取し、血漿を処理し、薬物濃度を21日目まで測定した。
FP2のエクスビボ安定性を、新鮮なヘパリン添加血漿中、37℃で48時間まで調べた。新鮮な非凍結ヒト血漿を、遠心分離により2名の被験者(男性1人、女性1人)のヘパリン添加血から調製した。FP2を、静かに混合しながらこの基質中で、0、4、24及び48時間、37℃でインキュベートした。FP2の濃度を、イムノアッセイ法により測定した。独立した免疫親和性捕捉の後にLCMSを行って、アッセイ条件下でこの基質中に存在する完全な二量体の濃度を定量した。
ナイーブなカニクイザルへの1回投与後の食物摂取量及び体重に対するFP1及びFP2の影響を評価した。
HSA-GDF15:GDF15ヘテロ二量体の生物活性を調べた。
HSAとGDF15とを連結する異なるリンカーの熱安定性を調べた。フラグメント化及び凝集する性質を評価するため、異なるリンカーを有するHSA-GDF15融合タンパク質を10mg/mlに希釈した。EDTA及びメチオニンを加えた後、試料を40℃以下で14日間インキュベートした。次いで試料を1mg/mlの濃度に希釈し、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)で評価した。完全なタンパク質並びに凝集体及びフラグメントの割合(%)をこれらのタンパク質について定量した。表64は、APの繰り返しからなるリンカーを有するHSA-GDF15タンパク質が熱ストレス下でフラグメント化に対して最も安定的であることを示している。
Claims (21)
- a.配列番号2のアミノ酸配列と、
b.アミノ酸配列(GGGGS)n(ただし、nは7又は8である)(配列番号42又は43)を含む35~48アミノ酸の長さを有するリンカーと、
c.配列番号8のアミノ酸配列からなる短縮されたGDF15と、を含み、
N末端からC末端に(a)-(b)-(c)の順序で配列され、
前記配列番号2のアミノ酸配列のC末端が、前記リンカーを介して、前記短縮されたGDF15のN末端に融合した、融合タンパク質。 - 前記リンカーが、配列(GGGGS)n(ただし、nは8である)(配列番号43)を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、配列番号12のアミノ酸配列からなるものである、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号92のアミノ酸配列を含む融合タンパク質。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 配列番号97~99からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項5に記載の単離核酸分子。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含むベクター。
- 配列番号97~99からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項7に記載のベクター。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項1に記載の融合タンパク質を作製する方法であって、
(1)融合タンパク質が生成する条件下で融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞を培養することと、
(2)前記宿主細胞により産生された前記融合タンパク質を回収することと、を含む、方法。 - 請求項1に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 代謝性疾患を治療又は予防するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病、血糖値の上昇、インスリン値の上昇、肥満、脂質異常症、糖尿病性腎症、心筋虚血性障害、鬱血性心不全、及び慢性関節リウマチからなる群から選択される代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、配列番号60のアミノ酸配列を含む融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 2型糖尿病、血糖値の上昇、インスリン値の上昇、肥満、脂質異常症、糖尿病性腎症、心筋虚血性障害、鬱血性心不全、及び慢性関節リウマチからなる群から選択される代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、配列番号92のアミノ酸配列を含む融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 請求項4に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含むベクター。
- 請求項4に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項4に記載の融合タンパク質を作製する方法であって、
(1)融合タンパク質が生成する条件下で融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞を培養することと、
(2)前記宿主細胞により産生された前記融合タンパク質を回収することと、を含む、方法。 - 配列番号95のヌクレオチド配列を含む、請求項16に記載の単離核酸分子。
- 配列番号110のヌクレオチド配列を含む、請求項16に記載の単離核酸分子。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021212546A JP7481319B2 (ja) | 2016-05-10 | 2021-12-27 | Gdf15融合タンパク質及びその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662333886P | 2016-05-10 | 2016-05-10 | |
US62/333,886 | 2016-05-10 | ||
PCT/US2017/031197 WO2017196647A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-05-05 | Gdf15 fusion proteins and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021212546A Division JP7481319B2 (ja) | 2016-05-10 | 2021-12-27 | Gdf15融合タンパク質及びその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019523637A JP2019523637A (ja) | 2019-08-29 |
JP7022879B2 true JP7022879B2 (ja) | 2022-02-21 |
Family
ID=60266761
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018558704A Active JP7022879B2 (ja) | 2016-05-10 | 2017-05-05 | Gdf15融合タンパク質及びその使用 |
JP2021212546A Active JP7481319B2 (ja) | 2016-05-10 | 2021-12-27 | Gdf15融合タンパク質及びその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021212546A Active JP7481319B2 (ja) | 2016-05-10 | 2021-12-27 | Gdf15融合タンパク質及びその使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10336812B2 (ja) |
EP (1) | EP3454832A4 (ja) |
JP (2) | JP7022879B2 (ja) |
KR (2) | KR20230169417A (ja) |
CN (1) | CN109451726A (ja) |
AR (1) | AR108442A1 (ja) |
AU (3) | AU2017263237B2 (ja) |
BR (1) | BR112018072946A2 (ja) |
CA (1) | CA3022865A1 (ja) |
CL (1) | CL2018003148A1 (ja) |
CO (1) | CO2018012096A2 (ja) |
CR (2) | CR20230026A (ja) |
DO (1) | DOP2018000245A (ja) |
EA (1) | EA201892561A1 (ja) |
EC (1) | ECSP18083561A (ja) |
IL (2) | IL302720A (ja) |
MA (1) | MA44986A (ja) |
MX (1) | MX2018013784A (ja) |
MY (1) | MY191030A (ja) |
NI (1) | NI201800121A (ja) |
PE (2) | PE20190352A1 (ja) |
PH (1) | PH12018502361A1 (ja) |
SG (2) | SG10201912739XA (ja) |
SV (1) | SV2018005781A (ja) |
TW (2) | TWI760333B (ja) |
WO (1) | WO2017196647A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201808284B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5977814B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-08-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | 増殖分化因子15(gdf−15)を使用して代謝障害を治療または改善する方法 |
NZ754961A (en) | 2013-07-31 | 2022-04-29 | Amgen Inc | Growth differentiation factor 15 (gdf-15) constructs |
EP3184106A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Growth differentiation factor 15 as biomarker for metformin |
US10336812B2 (en) * | 2016-05-10 | 2019-07-02 | Janssen Biotech, Inc. | GDF15 fusion proteins and uses thereof |
BR112018072034A2 (pt) | 2016-05-24 | 2019-02-12 | Novo Nordisk A/S | compostos mic-1 e usos dos mesmos |
GB201710229D0 (en) * | 2017-06-27 | 2017-08-09 | Tdeltas Ltd | Compounds for new use |
US20190224278A1 (en) * | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Intelligent Synthetic Biology Center | Producing method of antimicrobial peptide with enhanced adhesion and uses thereof |
TWI724392B (zh) | 2018-04-06 | 2021-04-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 生長分化因子15促效劑化合物及其使用方法 |
MX2020010659A (es) | 2018-04-09 | 2020-10-28 | Amgen Inc | Proteinas de fusion del factor de diferenciacion de crecimiento 15. |
US11713345B2 (en) | 2018-10-22 | 2023-08-01 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Glucagon like peptide 1 (GLP1)-growth differentiation factor 15 (GDF15) fusion proteins and uses thereof |
US20210379203A1 (en) * | 2018-10-26 | 2021-12-09 | Vrije Universiteit Brussel | New Tools for Improving Gene Therapy and Use Thereof |
EP3883960A4 (en) * | 2018-11-20 | 2022-11-09 | Janssen Pharmaceutica NV | GDF15 ANALOGS AND METHODS FOR USE IN LOWERING BODY WEIGHT AND/OR REDUCING FOOD INGESTATION |
WO2020175935A1 (ko) * | 2019-02-27 | 2020-09-03 | 주식회사 대웅제약 | 알부민이 결합된, slit3 단백질의 lrrd2를 포함하는 골 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2020175931A1 (ko) * | 2019-02-27 | 2020-09-03 | 주식회사 대웅제약 | 알부민이 결합된, slit3 단백질의 lrrd2를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
MX2021012964A (es) * | 2019-04-23 | 2021-12-10 | Lg Chemical Ltd | Polipeptido de fusion que comprende region fc de inmunoglobulina y gdf15. |
WO2021067655A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Amgen Inc. | Use of gdf15 for treating cardiometabolic syndrome and other conditions |
CN112618698B (zh) * | 2019-10-08 | 2021-10-08 | 北京东方百泰生物科技股份有限公司 | 一种人白细胞介素10-Fc融合蛋白的注射制剂 |
US20230002460A1 (en) * | 2019-11-26 | 2023-01-05 | Yuhan Corporation | Long-acting gdf15 fusion protein and pharmaceutical composition comprising same |
JP2023505833A (ja) * | 2019-12-11 | 2023-02-13 | エルジー・ケム・リミテッド | O-グリコシル化可能なポリペプチド領域およびgdf15を含む融合ポリペプチド |
CN115260313B (zh) | 2019-12-31 | 2023-07-18 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
CN114560938B (zh) * | 2020-03-30 | 2023-05-23 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗gdf15中和性单克隆抗体及其应用 |
WO2022089435A1 (en) * | 2020-10-27 | 2022-05-05 | Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. | Fusion proteins of gdf15 and use thereof |
WO2023025120A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Gdf15 fusion proteins and uses thereof |
WO2023154953A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Gdf15 polypeptides for treating and preventing autoimmune diseases |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015017710A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (gdf-15) constructs |
WO2015198199A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Hsa-gdf-15 fusion polypeptide and use thereof. |
WO2015197446A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Novo Nordisk A/S | Mic-1 fusion proteins and uses thereof |
WO2016069925A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Acceleron Pharma Inc. | Methods and compositions using gdf15 polypeptides for increasing red blood cells |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8591198A (en) | 1997-07-31 | 1999-02-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Growth differentiation factor-15 |
US7919084B2 (en) * | 2002-06-17 | 2011-04-05 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
AU2004251145C1 (en) * | 2003-06-12 | 2011-04-14 | Eli Lilly And Company | GLP-1 analog fusion proteins |
US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
WO2010048670A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Method of prognosis in chronic kidney disease |
TW201101990A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-16 | zhen-zheng Huang | Plant media |
AR077764A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-09-21 | Univ Nat Cheng Kung | Polipeptidos selectivos para integrina alfavbeta 3 conjugados a una variante de seroalbumina humana (hsa) y usos farmaceuticos de los mismos |
US9714276B2 (en) | 2012-01-26 | 2017-07-25 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (GDF-15) polypeptides |
US9550819B2 (en) | 2012-03-27 | 2017-01-24 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
US9695228B2 (en) * | 2012-11-21 | 2017-07-04 | Janssen Biotech, Inc. | EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules |
AR094271A1 (es) * | 2012-12-21 | 2015-07-22 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos anti-gdf15 |
EP2948559B1 (en) * | 2013-01-25 | 2018-05-02 | Janssen Biotech, Inc. | Kv1.3 antagonists and methods of use |
JP6272907B2 (ja) | 2013-01-30 | 2018-01-31 | エヌジーエム バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 代謝障害の処置における組成物及び使用方法 |
US9161966B2 (en) * | 2013-01-30 | 2015-10-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | GDF15 mutein polypeptides |
JP6704358B2 (ja) | 2014-07-30 | 2020-06-03 | エヌジーエム バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 代謝障害を治療するための組成物および使用方法 |
GB201512733D0 (en) * | 2015-07-20 | 2015-08-26 | Genagon Therapeutics Ab | Therapeutic agents for treating conditions associated with elevated GDF15 |
US10336812B2 (en) * | 2016-05-10 | 2019-07-02 | Janssen Biotech, Inc. | GDF15 fusion proteins and uses thereof |
CA3038846A1 (en) * | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for screening for modulators of gdf15-like biological activity |
US11713345B2 (en) * | 2018-10-22 | 2023-08-01 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Glucagon like peptide 1 (GLP1)-growth differentiation factor 15 (GDF15) fusion proteins and uses thereof |
-
2017
- 2017-05-04 US US15/586,463 patent/US10336812B2/en active Active
- 2017-05-05 SG SG10201912739XA patent/SG10201912739XA/en unknown
- 2017-05-05 IL IL302720A patent/IL302720A/en unknown
- 2017-05-05 SG SG11201809700YA patent/SG11201809700YA/en unknown
- 2017-05-05 KR KR1020237041129A patent/KR20230169417A/ko active Application Filing
- 2017-05-05 CA CA3022865A patent/CA3022865A1/en active Pending
- 2017-05-05 MA MA044986A patent/MA44986A/fr unknown
- 2017-05-05 IL IL262652A patent/IL262652B2/en unknown
- 2017-05-05 BR BR112018072946-9A patent/BR112018072946A2/pt active Search and Examination
- 2017-05-05 CR CR20230026A patent/CR20230026A/es unknown
- 2017-05-05 PE PE2018002341A patent/PE20190352A1/es unknown
- 2017-05-05 PE PE2023003061A patent/PE20240015A1/es unknown
- 2017-05-05 MY MYPI2018704153A patent/MY191030A/en unknown
- 2017-05-05 CR CR20180532A patent/CR20180532A/es unknown
- 2017-05-05 CN CN201780042988.XA patent/CN109451726A/zh active Pending
- 2017-05-05 JP JP2018558704A patent/JP7022879B2/ja active Active
- 2017-05-05 AU AU2017263237A patent/AU2017263237B2/en active Active
- 2017-05-05 EA EA201892561A patent/EA201892561A1/ru unknown
- 2017-05-05 WO PCT/US2017/031197 patent/WO2017196647A1/en unknown
- 2017-05-05 MX MX2018013784A patent/MX2018013784A/es unknown
- 2017-05-05 KR KR1020187035159A patent/KR20190003746A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-05-05 EP EP17796596.9A patent/EP3454832A4/en active Pending
- 2017-05-08 TW TW106115164A patent/TWI760333B/zh active
- 2017-05-08 TW TW111109196A patent/TW202225183A/zh unknown
- 2017-05-10 AR ARP170101236A patent/AR108442A1/es unknown
-
2018
- 2018-11-06 CL CL2018003148A patent/CL2018003148A1/es unknown
- 2018-11-08 EC ECSENADI201883561A patent/ECSP18083561A/es unknown
- 2018-11-08 CO CONC2018/0012096A patent/CO2018012096A2/es unknown
- 2018-11-09 NI NI201800121A patent/NI201800121A/es unknown
- 2018-11-09 SV SV2018005781A patent/SV2018005781A/es unknown
- 2018-11-09 PH PH12018502361A patent/PH12018502361A1/en unknown
- 2018-11-09 DO DO2018000245A patent/DOP2018000245A/es unknown
- 2018-12-07 ZA ZA2018/08284A patent/ZA201808284B/en unknown
-
2019
- 2019-05-15 US US16/412,819 patent/US11208464B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-19 AU AU2021218103A patent/AU2021218103B2/en active Active
- 2021-11-18 US US17/455,649 patent/US20230119382A1/en active Pending
- 2021-12-27 JP JP2021212546A patent/JP7481319B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-13 AU AU2023266233A patent/AU2023266233A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015017710A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (gdf-15) constructs |
WO2015198199A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Hsa-gdf-15 fusion polypeptide and use thereof. |
WO2015197446A1 (en) | 2014-06-24 | 2015-12-30 | Novo Nordisk A/S | Mic-1 fusion proteins and uses thereof |
WO2016069925A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Acceleron Pharma Inc. | Methods and compositions using gdf15 polypeptides for increasing red blood cells |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Journal of Laboratory and Clinical Medicine,2004年,Vol.143, No.2,pp.115-124 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7022879B2 (ja) | Gdf15融合タンパク質及びその使用 | |
JP6567613B2 (ja) | 代謝障害を処置するための融合タンパク質 | |
JP6621752B2 (ja) | 変異した線維芽細胞増殖因子(fgf)1および使用方法 | |
KR102217254B1 (ko) | 대사 장애를 치료하기 위한 이중 기능 단백질 | |
EP2791338B1 (en) | Soluble igf receptor fc fusion proteins and uses thereof | |
TW201302782A (zh) | 治療fgf-21-相關病症之方法 | |
WO2016208696A1 (ja) | Bdnfを含む融合蛋白質 | |
KR20220130678A (ko) | 프로그라눌린 변이체들 | |
US20230103583A1 (en) | Method of enhancing aqueous humor outflow and reducing intraocular pressure | |
EA042423B1 (ru) | Гибридные белки gdf15 и их применение | |
NZ787709A (en) | Gdf15 fusion proteins and uses thereof | |
CN115485290A (zh) | 作为血管生成素模拟物和Tie2激动剂治疗血管疾病的C4结合蛋白C端区段和血管生成素-1纤维蛋白原样域之间的嵌合融合体 | |
WO2014014816A2 (en) | Methods of treating glucose metabolism disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200430 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210824 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211130 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20211227 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20211227 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7022879 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |