JP7016085B2 - 脂肪関連疾患及び/又は炎症の予防又は治療剤 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
[1]フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物を含む、脂肪関連疾患及び/又は炎症の予防又は治療剤。
[2]脂肪関連疾患が、メタボリックシンドローム関連疾患又は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、前記[1]に記載の剤。
[3]フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌が、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC(登録商標)27768(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27768)、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC27766(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27766)又はフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)である、前記[1]又は[2]に記載の剤。
[4]前記[1]~[3]のいずれかに記載の剤を含む、脂肪関連疾患及び/又は炎症を予防又は治療するための組成物。
[5]医薬品組成物、食品組成物及び化粧品組成物のいずれかである、前記[4]に記載の組成物。
[6]前記[1]~[5]のいずれかに記載の剤又は組成物を製造するための、フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物の使用。
[7]フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)又はその処理物。
[8]フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物をヒト又はヒト以外の動物に投与する工程を含むことを特徴とする、脂肪関連疾患及び/又は炎症の予防又は治療方法。
[8-2]脂肪関連疾患が、メタボリックシンドローム関連疾患又は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、前記[8]に記載の方法。
[8-3]フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌が、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC(登録商標)27768(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27768)、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC27766(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27766)又はフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)である、前記[8]又は[8-2]に記載の方法。
[9]脂肪関連疾患及び/又は炎症を予防又は治療するための、フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物の使用。
[9-2]脂肪関連疾患が、メタボリックシンドローム関連疾患又は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、前記[9]に記載の使用。
[9-3]フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌が、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC(登録商標)27768(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27768)、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC27766(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27766)又はフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)である、前記[9]又は[9-2]に記載の使用。
[10]脂肪関連疾患及び/又は炎症を予防又は治療するために使用するためのフィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物。
[10-2]脂肪関連疾患が、メタボリックシンドローム関連疾患又は非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、前記[10]に記載の、使用するためのフィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物。
[10-3]フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌が、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC(登録商標)27768(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27768)、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC27766(Faecalibacterium prausnitzii ATCC27766)又はフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)である、前記[10]又は[10-2]に記載の、使用するためのフィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌又はその処理物。
本発明において用いられるフィーカリバクテリウム属の菌は、特に限定されるものでなく、例えば、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)等であってもよい。フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイとしては、例えば、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC27768、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ ATCC27766、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)等が挙げられる。さらに本発明において用いられるフィーカリバクテリウム属の菌は、例えば、形態的特徴(例えば、コロニーの形状、細胞の形等)、生理、生化学性状(例えば、糖の資化性、生育温度、至適pH等)、化学分類学的性状(菌体脂肪酸組成等)等の性状を既知のフィーカリバクテリウム属の菌と比較し、その性状の比較結果に基づき同一又は実質的に同一と同定した菌であってもよく、16S rRNA遺伝子の塩基配列の解析に基づき同一又は実質的に同一と同定した菌等であってもよい。
フィーカリバクテリウム属の菌の取得方法は、特に限定されるものでなく、例えば、公知又は自体公知の方法に従い、例えば、ヒト又は非ヒト動物の糞便等から取得する方法(例えば、本願明細書の実施例1を参照してもよい)であってもよく、自然界又は生体内から取得する方法であってもよく、ATCC等の機関等から入手する方法であってもよく、市販されているものを取得する方法等であってもよい。
また、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)は、独立行政法人製品評価技術基盤機構 バイオテクノロジーセンター 特許微生物寄託センター(NPMD)(住所:郵便番号292-0818 日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、2018年6月11日にブダペスト条約に基づく国際寄託のために受領された。
当該菌は、上記寄託センターに申請することで入手され得るが、例えば、形態的特徴(例えば、コロニーの形状、細胞の形等)、生理、生化学性状(例えば、糖の資化性、生育温度、至適pH等)、化学分類学的性状(菌体脂肪酸組成等)等の性状をフィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)と比較し、その性状の比較結果に基づき同一又は実質的に同一と同定した菌であってもよく、16S rRNA遺伝子の塩基配列の解析に基づき同一又は実質的に同一と同定した菌であってもよい。
本発明において、フィーカリバクテリウム属の菌の培養方法は、例えば、市販の培地に菌を添加してインキュベーター内にて培養する等の公知又は自体公知の方法であってよい。
本発明のフィーカリバクテリウム属の菌(上記の通り、フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)等を含む。以下同じ。)としては、生菌が好ましいが、菌の処理物を用いてもよい。菌の処理物とは、フィーカリバクテリウム属の菌に何らかの処理を加えたものをいい、その処理は特に限定されない。該処理物として具体的には、該菌体の超音波などによる破砕液、該菌体の培養液又は培養上清、それらを濾過又は遠心分離など固液分離手段によって分離した固体残渣などが挙げられる。また、該処理物としては、細胞壁を酵素又は機械的手段により除去した処理液、トリクロロ酢酸処理又は塩析処理などして得られるタンパク質複合体(タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質など)又はペプチド複合体(ペプチド、糖ペプチド等)などの菌体内成分であってもよく、菌が細胞膜外へ分泌等した菌体外成分等であってもよい。さらに、これらの濃縮物、これらの希釈物又はこれらの乾燥物なども該処理物に含まれる。また、該菌体の超音波などによる破砕液、該細胞の培養液又は培養上清などに対し、例えば各種クロマトグラフィーによる分離などの処理をさらに加えたものも本発明における該処理物に含まれる。本発明のフィーカリバクテリウム属の菌の生菌体又は死菌体も本発明における該処理物に含まれる。前記死菌体は、例えば、酵素処理、約100℃程度の熱をかける加熱処理、抗生物質などの薬物による処理、ホルマリンなどの化学物質による処理、γ線などの放射線による処理などにより得ることができる。
また、上記菌体液には、さらに保護剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は静電気防止剤など当業界で一般に用いられている添加剤を通常の配合割合で添加してもよい。
ここでシングルミクロンの液滴とは、噴霧液滴の粒径が小数第1位を四捨五入して1~10μmであるものをいう。
噴霧乾燥装置は、シングルミクロンの噴霧液滴を形成できるものであれば、上記形式のいずれの噴霧乾燥装置であってもよいが、4流体ノズルを有する噴霧乾燥装置を使用するのが好ましい。
また、ノズルエッジの先端の衝突焦点に向かって、両サイドから圧縮気体と液体を一点に集合させる外部混合方式の装置がよい。この方式であれば、ノズル詰まりがなく長時間噴霧することが可能となる。
圧縮気体の圧力としては、通常約1~15kg重/cm2、好ましくは約3~8kg重/cm2である。
ノズルにおける気体量は、ノズルエッジ1mmあたり、通常約1~100L/分、好ましくは約10~20L/分である。
乾燥室の入り口温度は、通常約2~400℃、好ましくは約5~250℃、より好ましくは約5~150℃である。入り口温度が約200~400℃の高温であっても、水分の蒸発による気化熱により乾燥室内の温度はそれほど高くならず、また、乾燥室内の滞留時間を短くすることにより、生菌の死滅や損傷をある程度抑えることができる。
出口温度は、通常約0~120℃、好ましくは約5~90℃、より好ましくは約5~70℃である。
すなわち、シングルミクロンの菌体乾燥物を得るためにはシングルミクロンの噴霧液滴を噴霧するのが好ましい。噴霧液滴の粒径を小さくすると、噴霧液滴の単位質量あたりの表面積が大きくなるので、乾燥温風との接触が効率よく行われ、乾燥温風の熱による菌体の死滅又は損傷を極力抑えることができる。その結果として、生菌率が上がり生菌数の多い菌体乾燥物が得られる。
本発明の剤は、フィーカリバクテリウム属の菌又はその処理物を含有する。そして、このような剤は、脂肪関連疾患及び/又は炎症を予防又は治療するために使用することができる。
脂肪関連疾患は、例えば、脂肪が関連する疾患であってもよく、脂肪が関連する疾患に付随して発症等する疾患等であってもよい。脂肪が関連する疾患は、例えば、脂肪に起因して悪化又は発症する疾患等が挙げられる。脂肪に起因して悪化又は発症する疾患としては、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)(非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を含む)、高脂血症等が挙げられる。メタボリックシンドロームは、複数の病気や異常が重なっている状態を表し、複数の病気や異常としては、例えば、肥満症(例えば、脂質代謝異常、脂肪肝等)、糖代謝異常、インスリン抵抗性異常、狭心症や心筋梗塞などの心疾患や動脈硬化性疾患(例えば、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症等)等が含まれる。脂肪が関連する疾患に付随して発症等する疾患としては、例えば、肝硬変、肝臓がん等が挙げられる。
炎症は、特に限定されるものでなく、例えば、突発性の炎症であってもよく、持続性の炎症等であってもよい。また、炎症箇所は、全身であってもよく、局所等であってもよい。炎症の原因は、特に限定されるものでなく、例えば、外因による炎症であってもよく、内因による炎症であってもよい。外因としては、例えば、物理的因子(例えば、機械的刺激、熱、紫外線等)、化学的因子(例えば、強酸、強アルカリ、有害薬品等)、生物学的因子(例えば、細菌、ウイルス、寄生虫等)等が挙げられる。内因としては、例えば、アレルギー、自己免疫異常(例えば、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ等)、炎症物質の産生(例えば、エンドトキシン)、臓器の機能異常、ストレス(例えば、腱鞘炎、変形性関節症)等が挙げられる。炎症の程度は、特に限定されるものでなく、例えば、軽度~重度の炎症が挙げられる。
本発明の剤の投与形態(又は剤形)は、脂肪関連疾患及び/又は炎症を予防又は治療できる限り特に限定されず、例えば、経口又は非経口投与(剤)等であってもよい。
経口剤としては、例えば、本発明の剤を、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤(例えば、糖衣錠等)、丸剤、カプセル剤、散剤、被覆錠剤、顆粒剤、トローチ剤等の固形剤;水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液剤、ゼリー状製剤等の半固形製剤等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等)、座剤(例えば、直腸座剤、膣座剤等)、外用剤(例えば、経皮製剤、軟膏剤、経鼻投与製剤等)等が挙げられる。
本発明の剤の形状は、特に限定されないが、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等が挙げられる。また、用時調製により、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等になったものも含まれる。
本発明の剤中に含まれる菌又はその処理物の含有量は、特に限定されないが、例えば、菌の乾燥質量に換算して、剤の全量に対して、約0.0001質量%~約50質量%程度、約0.001質量%~約30質量%程度、約0.01質量%~約10質量%程度等であってもよく、菌の処理物の乾燥質量に換算して、剤の全量に対して、約0.0001質量%~約50質量%程度、約0.001質量%~約30質量%程度、約0.01質量%~約10質量%程度等であってもよい。
また、投与間隔も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、1日につき1~3回程度であってもよく、数ヶ月に1~3回程度であってもよい。
投与回数も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、1回投与であってもよく、ある間隔をおいて持続投与等してもよい。
本発明は、本発明の剤を含有する医薬品に使用され得る。
本発明の医薬品の製造方法は、本発明の剤を原料に含んで製造されるものであれば特に限定されず、従来公知又は自体公知の方法に従って製造することができる。
経口剤としては、例えば、本発明の剤を、薬学的に許容される担体と混合し、錠剤(例えば、糖衣錠等)、丸剤、カプセル剤、散剤、被覆錠剤、顆粒剤、トローチ剤等の固形剤;水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の液剤、ゼリー状製剤等の半固形製剤等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、注射剤(例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等)、座剤(例えば、直腸座剤、膣座剤等)、外用剤(例えば、経皮製剤、軟膏剤、経鼻投与製剤等)等が挙げられる。
本発明の医薬品の形状は、特に限定されないが、例えば、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等が挙げられる。また、用時調製により、液体状、流動状、ゲル状、半固形状、固体状等になったものも含まれる。
また、投与間隔も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、1日につき1~3回程度であってもよく、数ヶ月に1~3回程度であってもよい。
投与回数も、剤型、投与対象等に応じて適宜選択され、例えば、1回投与であってもよく、ある間隔をおいて持続投与等してもよい。
また、本発明の剤は、食品の分野で使用され得る。すなわち、本発明の剤は、食品用添加剤等であってもよい。このような食品用添加剤は、食品を構成する。そのため、本発明には前記剤を含む食品(食品組成物)も含まれる。
また、本発明の剤は、化粧品の分野で使用され得る。本発明の剤は、抗炎症効果を有するため、本発明の剤を含有する本発明の化粧品は、皮膚の炎症等を予防又は治療等することができる。
本発明における化粧品としては、本発明の剤を含有するものであれば特に限定されず、薬用化粧品等の薬事法における定義では医薬部外品に分類されるものも含む。
日本薬局方外医薬品規格「ビフィズス菌」の項に記載の方法に従い、以下のように希釈液を調製した。無水リン酸一水素ナトリウム:6.0g、リン酸二水素カリウム:4.5g、ポリソルベート80:0.5g、L-塩酸システイン:0.5g、カンテン:1.0gを精製水1000mLに混合し、高圧蒸気滅菌器を用いて121℃で15分間加熱滅菌し、pH6.8~7.0に調整した。
5%羊脱繊維血液添加トリプチックソイ寒天平板培地を以下のように調製した。トリプチックソイ寒天培地(Difco社製)40.0gを蒸留水950mLに溶解させた後、121℃で15分間加熱滅菌した。約47℃に冷ましたトリプチックソイ寒天培地に羊脱繊維血液(日本バイオテスト研究所社製)50mLを添加した後、滅菌プレートに適量添加して5%羊脱繊維血液添加トリプチックソイ寒天平板培地(寒天平板培地Aなどということもある)を調製した。
5%羊脱繊維血液添加トリプチックソイブロスを以下のように調製した。トリプチックソイブロス(和光純薬工業株式会社製)30.0gを蒸留水950mLに溶解させた後、121℃で15分間加熱滅菌した。約47℃に冷ましたトリプチックソイブロス(和光純薬又は日本バイオテスト)に羊脱繊維血液を50mL添加し、5%羊脱繊維血液添加トリプチックソイブロス(トリプチックソイブロスBなどということもある)を調製した。
ここで調製したものを以降の実施例で使用した。
前記希釈液900μLにヒト糞便試料100mgを加え、ボルテックスミキサーを用いて均質になるように混合した。さらに前記希釈液を用いて、10倍ずつ段階希釈したものを調製した後、コンラージ棒を用いて寒天平板培地Aに100μLずつ塗布した。塗布後の寒天平板培地Aは嫌気性菌培養装置(株式会社ヒラサワ)を用いて、速やかに、嫌気条件下、37℃で48~96時間、分離培養した。培養後に爪楊枝及びループを用いて、寒天平板培地A上に出現したコロニーを新たな寒天平板培地Aに画線塗抹した後、速やかに、嫌気条件下、37℃で48~96時間、純培養した。同様の純培養処理を再度繰り返し行った後に、出現したコロニーを掻き取り、20%グリセロールと等量の液体培地の混合液に懸濁し、-80℃で保存した。従来の方法に従い、フェノール抽出法を用いて抽出したDNAに対し、16S rRNA(16SリボソームRNA)のホモロジー解析を実施し、菌種を同定した。なお、分離培養及び純培養の作業は全て嫌気性チャンバー(株式会社ヒラサワ社製)内で実施した。
Faecalibacterium prausnitzii標準株ATCC27768(F.prausnitzii ATCC27768)の遠心菌体の調製を行った。具体的には、F.prausnitzii ATCC27768の凍結保存菌株を37℃で48時間静置培養後、トリプチックソイブロスBに、容量比で培養菌液100に対して1の割合になるように接種し、37℃で48時間静置培養した。得られた培養菌液を遠心分離し、PBSで2回洗浄、遠心して遠心菌体を得た。
8週齢のC57BL/6Jマウスに対して、高フルクトース高脂肪飼料(AMLN飼料などということもある;リサーチダイエット社製)を20週間摂取させると同時に、F.prausnitzii ATCC27768を一日につき一回、20mg/マウスの量を経口投与した。通常の飼料(MF飼料、オリエンタル酵母工業社製)を摂取させ、F.prausnitzii ATCC27768を投与しない群をノーマル群とした。高フルクトース高脂肪飼料を摂取させ、F.prausnitzii ATCC27768を経口投与しない群をコントロール群とした。
(体重、摂餌量、肝臓重量及び精巣上体周囲の脂肪重量の測定)
試験期間中は、常法に従って、一週間に一回、試験動物の体重及び摂餌量の測定を行った。
AMLN飼料給餌開始から20週間時に、18時間絶食させた後、常法に従って、肝臓及び精巣上体周囲脂肪を採取し、各組織重量を測定した。
グルコース量測定用試薬グルコースCII-テストワコー(和光純薬工業社製)及びインスリン量測定用試薬超高感度マウスインスリン測定キット(森永生科学研究所社製)を用いて、添付のプロトコールに従い、全採血より得た血漿に含まれるグルコース及びインスリンの含有量を測定した。HOMA-IRは、前記の式(1)を用いて算出した。
F.prausnitzii ATCC27768投与群において、コントロール群と比較して有意に体重増加が抑制された(図1)。摂餌量については、F.prausnitzii ATCC27768投与群及びコントロール群に違いは見られなかった(図2)。また、コントロール群は、ノーマル群と比較して肝臓及び精巣上体周囲の脂肪重量が有意に増加した(図3及び4)。それに対し、F.prausnitzii ATCC27768投与群では、AMLN飼料摂取による肝臓及び精巣上体周囲脂肪重量の増加が有意に抑制された(図3及び4)。さらに、F.prausnitzii ATCC27768の投与により、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-IRが有意に改善した(図5)。また、コントロール群と比較してF.prausnitzii ATCC27768投与群では、インスリン量に減少傾向が見られた。
これらの結果により、F.prausnitzii ATCC27768は、抗肥満効果及び耐糖能改善効果を有することを明らかにした。またこれらの結果により、F.prausnitzii ATCC27768を投与することにより、メタボリックシンドロームの進行を抑制できることを明らかにした。
(血液化学解析)
全採血より得た血漿に含有する総コレステロール量、ALT及びASTの値は株式会社エスアールエルに依頼して測定した。また、肝臓中の脂質解析における総コレステロール量及びトリグリセライド量は、株式会社スカイライト・バイオテックに依頼して測定した。
試験動物より採取した肝臓は、常法に従い、10%ホルマリンで浸水固定させた後、パラフィンブロックを作製し、パラフィン切片を作製した。このパラフィン切片に対し、オイルレッドO染色原液(武藤化学社製)又はシリウスレッド染色液(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社製)を用いて、添付のプロトコールに従い、肝臓のパラフィン切片を染色し、染色後のパラフィン切片を写真撮影した。
試験動物より採取した肝臓から、RNA抽出試薬(キアゲン社製)を用いて、添付のプロトコールに従って、全RNAを抽出した。逆転写試薬(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)を用いて、添付のプロトコールに従って、cDNAを作製し、作製したcDNAを鋳型として、定量性リアルタイムPCRを行った。定量性リアルタイムPCRは、リアルタイムPCR試薬(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)及びリアルタイムPCR装置(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)を用いて、添付のプロトコールに従い行った。定量性リアルタイムPCRにより、コラーゲン1α1(Collagen1α1)、αSMA、TNFα及び18S rRNAの遺伝子発現量を測定した。コラーゲン1α1、αSMA及びTNFα遺伝子に対するプライマー並びにプローブは、表1に示した配列のものを使用した。18S rRNAの遺伝子発現量は、Eukaryotic 18S rRNA Endogenous Control(VIC(登録商標)/MGB(商品名) probe、primer limited)(ABI社製、Cat. No:4319413E)を用いて測定した。遺伝子発現量は、各遺伝子の発現量に対して、18S rRNAの発現量に対する相対値を算出して評価した。
F.prausnitzii ATCC27768投与群は、コントロール群と比較して、血漿中の総コレステロール量並びに肝臓中の総コレステロール量及びトリグリセライド量が有意に減少した(図6、7及び8)。さらにF.prausnitzii ATCC27768の投与により、肝機能のマーカーであるALT値及びAST値が有意に改善した(図9及び10)。また、F.prausnitzii ATCC27768の投与は、肝臓中の肥大化した脂肪滴及び矢頭で示したコラーゲン繊維を顕著に減少させた(図11及び12)。また、F.prausnitzii ATCC27768の投与は、肝臓の線維化の因子であるコラーゲン1α1及び線維化に関与する肝星細胞の活性を示すαSMAの相対遺伝子発現量を有意に減少させた(図13及び14)。
これらの結果により、F.prausnitzii ATCC27768が、脂肪肝及び/又は肝臓の線維化に対する抑制効果を有することを確認した。また、肝機能の改善効果を有することから、F.prausnitzii ATCC27768を投与することにより、NAFLD症状の形成を抑制できることを確認した。
(血液化学解析)
実施例3に記載の血液化学解析と同様に、全採血より得た血漿に含まれるエンドトキシン量を測定するために、測定試薬LAL Chromogenic Endpoint Assay(Hycult Biotech Inc.社製)を用いて、エンドトキシンの含有量を測定した。
実施例4に記載の遺伝子発現解析と同様に、IL-6及び18S rRNAの遺伝子発現量を定量性リアルタイムPCRを用いて測定した。IL-6遺伝子に対するプライマー及びプローブは、表2に示した配列のものを使用した。18S rRNAの遺伝子発現量は、実施例4に記載の18S rRNA遺伝子発現量測定方法と同じ方法によって測定した。遺伝子発現量は、IL-6遺伝子の発現量に対して、18S rRNAの発現量に対する相対値を算出して評価した。
F.prausnitzii ATCC27768投与群では、コントロール群と比較して、炎症性サイトカインであるTNFα及びIL-6の相対遺伝子発現量が有意に減少した(図15及び16)。また、腸管から全身の炎症反応を惹起する血漿エンドトキシン量が、F.prausnitzii ATCC27768の投与により、ノーマル群及びコントロール群の血漿エンドトキシン量よりも有意に減少した(図17)。これらの結果から、F.prausnitzii ATCC27768は、抗炎症効果を有することを明らかにした。
Faecalibacterium prausnitzii標準株ATCC27768(F.prausnitzii ATCC27768)及びFaecalibacterium.prausnitzii TY-2株(F.prausnitzii TY-2)(受領番号NITE ABP-02743)の遠心菌体の調製を行った。具体的には、F.prausnitzii ATCC27768又はF.prausnitzii TY-2の凍結保存菌株を37℃で48時間静置培養後、トリプチックソイブロスBに、容量比で培養菌液100に対して1の割合になるように接種し、37℃で48時間静置培養した。得られた培養菌液を遠心分離し、PBSで2回洗浄、遠心して遠心菌体を得た。
30kGyのγ線をFaecalibacterium prausnitzii標準株ATCC27768(F.prausnitzii ATCC27768)又はFaecalibacterium.prausnitzii TY-2株(F.prausnitzii TY-2)(受領番号NITE ABP-02743)の遠心菌体に約190分間照射することで死菌体を作製した。照射は株式会社コーガアイソトープに委託した。
8週齢のC57BL/6Jマウスに対して、高フルクトース高脂肪飼料(AMLN飼料などということもある;リサーチダイエット社製)を20週間摂取させると同時に、γ線未照射F.prausnitzii ATCC27768,γ線照射F.prausnitzii ATCC27768,γ線未照射F.prausnitzii TY-2又はγ線照射F.prausnitzii TY-2を一日につき一回、20mg/マウスの量を経口投与した。通常の飼料(MF飼料、オリエンタル酵母工業社製)を摂取させ、F.prausnitzii ATCC27768及びF.prausnitzii TY-2を投与しない群をノーマル群とした。高フルクトース高脂肪飼料を摂取させ、F.prausnitzii ATCC27768及びF.prausnitzii TY-2を経口投与しない群をコントロール群とした。
(病理解析)
試験動物より採取した肝臓は、常法に従い、10%ホルマリンで浸水固定させた後、パラフィンブロックを作製し、パラフィン切片を作製した。このパラフィン切片に対し、シリウスレッド染色液(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社製)を用いて、添付のプロトコールに従い、肝臓のパラフィン切片を染色し、染色後のパラフィン切片を写真撮影した。
γ線未照射F.prausnitzii ATCC27768、γ線照射F.prausnitzii ATCC27768,γ線未照射F.prausnitzii TY-2、又はγ線照射F.prausnitzii TY-2の投与は、いずれも肝臓中の矢頭で示したコラーゲン繊維を顕著に減少させた(図18)。
これらの結果により、γ線未照射F.prausnitzii ATCC27768,γ線照射F.prausnitzii ATCC27768,γ線未照射F.prausnitzii TY-2株又はγ線照射F.prausnitzii TY-2株が、肝臓の線維化に対する抑制効果を有することを確認した。すなわち、フィーカリバクテリウム(Faecalibacterium)属の菌の生菌体及び死菌体が、肝臓の線維化に対する抑制効果を有することを確認した。
Claims (5)
- フィーカリバクテリウム プラウスニッツィイ TY-2(受領番号NITE ABP-02743)又はその遠心菌体若しくは死菌体である処理物。
- 請求項1に記載の菌又はその処理物を含む、肝臓の線維化の予防又は治療剤。
- 肝臓の線維化の予防又は治療剤を製造するための、請求項1に記載の菌又はその処理物の使用。
- 請求項2に記載の剤を含む、肝臓の線維化を予防又は治療するための組成物。
- 医薬品組成物、食品組成物及び化粧品組成物のいずれかである、請求項4に記載の組成物。
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