KR102185828B1 - 피칼리박테리움 프로스니치 균주를 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
피칼리박테리움 프로스니치 균주를 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 또는 이의 배양물 또는 건조물을 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료에 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다. 전통적인 프로바이오틱스가 일반적으로 아토피성 질환에 대한 치료 효과가 미미한데 비해서, 본 발명의 약학적 조성물은 스테로이드계 약물과 동등한 수준으로 아토피성 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내기 때문에 파마바이오틱스(pharmabiotics) 치료제로서 유망할 뿐만 아니라 식품 및 화장품의 개발에 유용하다.
Description
본 발명은 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii) EB-FPDK11 균주를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
엄밀한 의미에서 ‘아토피’라는 용어는 외부로부터 신체 내로 들어오는 이물질에 대하여 비정상적으로 IgE를 생성하는 성향을 의미한다. 따라서 ‘알레르기’라는 용어와 동일하지는 않지만 실제적으로는 같은 의미로 혼용하고 있다. 이러한 과민반응이 임상적으로 증상으로 발현되는 경우를 ‘아토피성 질환’ 혹은 ‘알레르기 질환’으로 부르며, 전통적으로 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 담마진, 아나필락시스(anaphylaxis), 음식 알레르기(food allergy) 등이 아토피성 질환으로 분류되고 있다.
현재까지 알려진 아토피성 질환의 발병 원인은 정확히 밝혀져 있지 않지만, 보편적으로 유전적, 면역학적 요인이 관여하는 것으로 추정되며, 기타 환경적, 정신적 요인 등이 악화 요인으로 작용한다는 것이 전문가들의 보편적인 견해이다. 아토피성 질환은 단일 질환으로 발생하기 보다는 아토피성 피부염, 천식 및 알레르기 비염 등이 행진(atopic march)을 이루어 발생하거나 동시에 나타나는 다중 질환으로 알려져 있다.
아토피성 질환 중 아토피성 피부염(Atopic Dermatitis)은 잘 알려진 바와 같이 신생아 또는 소아에게 발병하며 성인이 될 때까지 지속될 수도 있는 만성 재발성 피부 질환이다. 아토피성 피부염의 주요 증상은 병변의 초기인 급성기에는 주로 가려움증이 심한 홍반성 구진과 수포가 발생하고, 긁게 되면 진물이 나오는 삼출성 병변으로 변하는데 이때 이차 감염이 흔히 발생한다. 병변이 진행되어 아급성기에는 찰상, 구진이 발생하며, 만성기에 접어들면 피부가 두껍게 되는 태선화(lichenification) 현상이 일어난다. 아토피 환자들은 잦은 재발과 증상 악화로 응급실 및 입원 치료를 반복하게 되고, 정상적인 학교생활, 사회생활, 또는 직장 생활이 곤란하게 되어 정신적 고통까지 겪게 되고, 정상적인 삶을 어렵게 만들 수 있다.
아토피성 질환은 근본적으로 치료하기 어렵고 증상이 심해지는 경향이 있기 때문에, 아토피성 질환은 치료를 목표로 하지 않고 적절한 치료를 통해 증상이 통제되고 있다. 현재 아토피성 피부염은 주로 스테로이드, 항히스타민제 및 항생제와 같은 약물 요법에 의해 치료되고 있다. 현재 가장 널리 사용되는 치료제는 스테로이드제로 알려진 덱사메타손(dexamethasone)이다. 스테로이드계 약물은 항염증 및 면역 억제 효과가 탁월하지만 장기간 사용하면 피부 약화, 전신 호르몬 증상 및 중독성 효과와 같은 부작용이 발생되는 문제점이 있다. 항히스타민제는 비만 세포에서 히스타민이 방출되는 것을 막아 가려움증 증상을 감소시키지만, 일시적인 조치로 사용되며 오랫동안 불면증, 불안 및 식욕 부진과 같은 부작용을 야기할 수 있다.
이처럼 합성 의약품은 장기간 사용 시에 부작용이 심하여, 아토피성 질환에 대해 효과적이면서도 부작용이 없는 새로운 아토피 치료법이 요구되고 있다. 부작용이 없는 아토피 치료법으로서 미생물 신약이 새로운 치료법으로 관심을 받고 있다. 이에 프로바이오틱스의 효능과 기능도 큰 주목을 받고 있지만 미생물이 체내에 어떻게 작동하는지 등은 상당 부분 난제로 남아 있고, 효능에 있어서도 장내 환경을 건강하게 유지하는데 다소 도움을 줄 뿐 확실한 약학적 효능까지 기대하기는 어려운 것이 현실이다. 따라서 난치성 질환인 아토피성 질환에 대해서 검증된 약학적 효능을 갖는 차세대 파마바이오틱스(pharmabiotics) 치료제의 개발이 절실하게 요구되고 있다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 한계를 극복하기 위한 것으로, 본 발명의 하나의 목적은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주(KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 구체적 기술적 과제는 면역 과민반응 매개체인 IgE 과다 분비를 억제하고, Th1 타입 싸이토카인과 Th2 타입 싸이토카인의 균형적 면역조절에 탁월한 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주(KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주(KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 완화 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은, 기탁번호 KCCM12621P의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주, 상기 균주의 배양물 또는 건조물을 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 양상은, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주(KCCM12621P), 상기 균주의 배양물 또는 건조물을 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 개선용 식품에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양상은, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주(KCCM12621P), 상기 균주의 배양물 또는 건조물을 포함하는 아토피성 질환 완화 또는 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 아토피 질환의 치료 효과가 뛰어나며, 스테로이드계 약물과 동등한 수준으로 아토피성 피부염의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 Th1 세포와 Th2 세포의 균형적인 면역조절에 탁월하며, 특히 아토피성 피부염의 중증도에 따라 서로 다른 면역조절기작을 통해 Th1 타입 싸이토카인과 Th2 타입 싸이토카인의 균형적 면역조절을 이루는 것이 특징이다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 아토피성 피부염의 발증의 주요 인자인 혈청 면역글로불린 IgE의 양을 직접적으로 감소시키는 효과를 갖는다. 이에 따라 아토피성 질환 예방 및 치료에 사용될 수 있는 약학적 조성물, 건강기능성 식품, 화장료 조성물 등에 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치(F. prausnitzii) EB-FPDK11 균주(KCCM12621P)와 표준균주(type strain)인 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 균주의 현미경 관찰 결과이다.
도 2는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 PCR 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 지놈 DNA의 RAPD (Random Amplified Polymorphic DNA) 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 다른 피칼리박테리움 프로스니치 균주들의 계통발생적 관계를 비교 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 단쇄지방산을 분석한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 용혈 활성 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 처리 시에 아토피성 피부염이 유발된 실험동물의 피부 상태를 나타내는 사진이다.
도 8은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주에 의한 피부염 지수(dermatitis score)의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군(EB-FPDK11), 덱사메타손 투여 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 귀 부종의 정도를 비교하여 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 귀 두께(ear thickness)의 변화를 분석한 결과이다.
도 11은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 실험동물의 긁기 빈도(scratch frequency)를 나타내는 그래프이다.
도 12는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 비장 사진이다.
도 13은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 비장 무게를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 알레르기 질환을 매개하는 가장 중요한 면역 지표인 IgE의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 15는 PBS 또는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 처리한 마우스의 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 결과이다.
도 16은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 IL-4, IL-6에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 17은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 혈중 Th1 싸이토카인, IFN-γ및 IL-12에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 18 및 도 19는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 혈중 Th1 싸이토카인과 Th2 싸이토카인 생성능에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 PCR 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 지놈 DNA의 RAPD (Random Amplified Polymorphic DNA) 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 다른 피칼리박테리움 프로스니치 균주들의 계통발생적 관계를 비교 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 단쇄지방산을 분석한 그래프이다.
도 6은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주와 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주의 용혈 활성 실험 결과이다.
도 7은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 처리 시에 아토피성 피부염이 유발된 실험동물의 피부 상태를 나타내는 사진이다.
도 8은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주에 의한 피부염 지수(dermatitis score)의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군(EB-FPDK11), 덱사메타손 투여 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 귀 부종의 정도를 비교하여 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 귀 두께(ear thickness)의 변화를 분석한 결과이다.
도 11은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 실험동물의 긁기 빈도(scratch frequency)를 나타내는 그래프이다.
도 12는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 비장 사진이다.
도 13은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 비장 무게를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군, 양성대조군(DEX) 및 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군의 알레르기 질환을 매개하는 가장 중요한 면역 지표인 IgE의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 15는 PBS 또는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 처리한 마우스의 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 결과이다.
도 16은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 IL-4, IL-6에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 17은 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 혈중 Th1 싸이토카인, IFN-γ및 IL-12에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 18 및 도 19는 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 혈중 Th1 싸이토카인과 Th2 싸이토카인 생성능에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
이하에서 첨부 도면을 참조하여 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 "약"이란 용어는 인용된 특정 수치와 관련하여 사용될 때, 그 수치가 인용된 수치에서 1% 이하로 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 바와 같이, "약 100"이란 표현은 99 및 101과 그 사이의 모든 수치(예: 99.1, 99.2, 99.3, 99.4, 등)를 포함한다.
본원 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 '포함' 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 경우에 “아토피성 질환(atopic disease)”이라는 용어는 알레르기성 반응을 발생시키는 유전되는 경향성의 질병의 한 군을 의미한다. 아토피성 질환의 예로는 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(건초열), 담마진, 알레르기성 결막염, 아나필락시스, 혈관 부종, 음식 알레르기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 아토피성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료하다", "치료" 등의 용어들은 일시적 또는 영구적으로 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 제거하거나, 또는 상기 질병이나 병태의 증상의 발현을 방지하거나 늦추는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개선"은 비정상적인 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 것을 의미한다.
파마바이오틱스(pharmabiotics)는 건강 또는 질병에 대하여 검증된 약학적 역할(pharmacological role)을 갖는 사람 유래의 세균 또는 그의 산물들로 정의된다 (“Probiotics and pharmabiotics,” Bioeng Bugs. 2010 Mar-Apr; 1(2): 79-84.). 본 발명의 하나의 양상은 기탁번호 KCCM12621P의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 (Faecalibacterium prausnitzii EB-FPDK11) (KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는, 파마바이오틱스(pharmabiotics) 제제로 사용가능한 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 기탁번호 KCCM12621P의 피칼리박테리움 프로스니치 (Faecalibacterium prausnitzii) EB-FPDK11 균주는 서열번호 1의 16s rRNA 유전자를 갖는다.
본 발명에서 사용되는 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 건강한 한국인의 분변에서 분리되었고, 막대형이며, 혐기성 세균이고, 운동성이 없으며, 그램-음성이고, 내생포자를 형성하지 않는, 점액-분해성 세균(mucin-degrading bacteria)이다. 몇 가지 점액분해효소를 생성하여 점액을 탄소 및 질소 공급원으로 사용할 수 있고, 글루코스, 갈락토스, N-아세틸글루코사민 및 락토스를 포함하여 다양한 탄소원을 대사할 수 있으며, 프로피온산과 아세트산 같은 단쇄지방산을 주요 대사물질로 생성한다.
알레르기 항원 공격에 대응하여 생성되는 IgE는 아토피성 질환과 관련된 강력한 작용제 메카니즘을 촉발한다. 비만 세포 및 호염기구 상의 고친화성 수용체에 결합하는 경우, IgE는 알레르기 항원과 교차결합하여, 히스타민, 류코트리엔 및 기타 염증 매개자의 탈과립화 및 방출을 유도할 수 있다. 이들 제제는 조기 및 후기 알레르기 반응과 관련된 천명, 기관지 수축 및 비염의 징후를 직접적으로 매개하며, 비만 세포 및 호염기구에 의해 방출되는 싸이토카인 및 케모카인은 국소 염증 반응에 기여한다. 따라서 IgE의 중화가 아토피성 질환 치료를 위한 주효한 치료 전략이 될 수 있다.
본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 (Faecalibacterium prausnitzii) EB-FPDK11 균주는 탄수화물의 혐기성 발효를 통해 부티레이트, 아세테이트 및 프로피오네이트와 같은 단쇄지방산(SCFA)을 생성한다. SCFA 수용체는 대식세포, 수지상 세포 및 호중구에서 발현되며, T 및 B 세포 매개 반응을 조절할 수 있다. SCFA는 또한 조절 T (Treg) 세포의 생성 및 변조에 중요한 역할을 한다. 부티레이트는 조절 T(Treg) 세포의 흉선 외 분화를 유도하고 프로피오네이트는 주변에서 Treg의 생성을 강화한다. SCFA는 또한 히스톤 데아세틸라제 억제제 활성에 의해 Th17, Th1 및 IL-10 생성 T 세포로의 T 세포 분화를 조절할 수 있다.
아토피성 피부염 환자의 B 세포와 단구는 저친화성 IgE 수용체의 표현이 증가되어 있고, 말초혈액 단핵구에서는 IL-4 분비가 증가하고, 인터페론 감마 분비는 감소하여 결과적으로 IgE 생성이 증가하게 된다. 아토피 환자는 T 보조세포의 아군 중에서 IL-4, IL-5를 주로 분비하는 Th2 세포가 증가하고, IL-2와 INF-σ를 분비하는 Th1 세포가 상대적으로 저하되어 있다. IL-4는 면역글로불린 생성 시 IgE로 분화를 유도하고, 유착분자들을 활성화시켜 단구나 호산구 등 염증 세포들을 염증이 일어나는 조직 세포로 이동하도록 도와준다. IL-5는 호산구의 생존 기간을 늘리고, 호염구에서 히스타민 분비를 촉진시킨다. 알레르기 질환에서는 선택적 표적 기억 Th2 세포(selective target memory Th2 cells)가 존재하여 선택적 표적 장기에 병변을 일으킨다.
본 발명의 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 Th2가 우세한 상황에서 Th1/Th2 균형을 맞추는 작용을 한다. 따라서 Th2 반응 과잉으로 인한 Th1/Th2 불균형으로 유발되는 아토피성 피부염, 천식, 및 비염의 등의 예방 또는 치료에 효과적이다. 일반적으로 아토피성 피부염에서 싸이토카인 농도의 변화는 분화되지 않은 T-헬퍼세포-1(Th1)이 T-헬퍼세포-2(Th2)로 분화가 매우 촉진되는 Th2의 활성화에 기초한 면역 체계에 의하여 유발되는 것으로 알려져 있다. 이러한 Th2 세포의 활성화 과정에서, Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-9 및 IL-10을 생성한다.
본 발명의 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 생균제를 포함하거나 저온살균된 균주를 포함할 수 있다. 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 배양되고, 원심분리와 같은 분리 과정으로 회수되며, 건조, 예컨대, 동결건조에 의해 생균제 형태로 제조하여 이용될 수 있다. 피칼리박테리움 프로스니치 균주의 저온살균은 50°C 이상 100°C 미만의 온도에서 10분 이상 가열하는 것을 의미한다. 예를 들어, 70°C에서 30분간 저온살균할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 108 내지 1012 CFU의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균을 가진 배양물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 포함하는 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있으나, 반드시 이들로 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 장내 또는 경구 투여용 제품으로 제형화될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법을 사용하여, 위장을 통과한 뒤 소장에 도달하여 활성 성분인 미생물이 신속하게 장내에 방출되도록 장용 피복되어 제품화될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있으나, 반드시 이들로 제한되지 않을 수 있다.
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본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 외에도 바인더, 분해제, 코팅제, 윤활제 등과 같은 제약학적으로 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제와 함께 제형화되어 조제될 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 부형제는 수크로스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 설탕 및 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 부분적으로 전젤란틴화된 전분 등의 전분을 포함한다. 바인더는 덱스트린, 소듐알지네이트, 카라지난, 구아검, 아카시아, 아가 등의 폴리사카라이드, 트라가칸트, 젤라틴, 글루텐 등의 천연-발생 거대분자 물질, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스소듐 등의 셀룰로스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 비닐아세테이트 수지 등의 고분자를 포함한다.
본 발명에서 사용가능한 분해제로는 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체 및 소듐카복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 윤활제의 예들은 활석, 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 히드로스실리콘 다이옥사이드, 다양한 종류의 왁스 및 히드로게네이티드 오일 등을 포함한다.
코팅제로는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로스 등의 수불용성 중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스아세테이트석시네이트 등의 장성 중합체 및 메틸셀룰로스, 히드록시 프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 중합체를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에서 유효성분인 상기 균주들의 투여량은 다양한 질병의 유형, 환자의 연령, 체중, 성별, 환자의 의학적 상태, 상태의 중증도, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 따라서 용량 요법은 광범위하게 변할 수 있지만, 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 표준 방법을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 성인 환자의 경우, 1Х108 이상의 생균 또는 저온살균된 세균이 필요에 따라 한번 또는 여러 번으로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 포함하는 것이라면 그 함량을 특별히 제한하지 않으며, 예를 들어, 상기 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 1×108 세포/㎖ 내지 1×1012 세포/㎖ 의 농도로 포함할 수 있으나, 반드시 이들로 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 농도는 1×108 세포/㎖ 내지 1×1010 세포/㎖, 2×108 세포/㎖ 내지 1×1010 세포/㎖, 3×108 세포/㎖ 내지 1×1010 세포/㎖, 5×108 세포/㎖ 내지 1×1010 세포/㎖, 1×108 세포/㎖ 내지 5×109 세포/㎖, 2×108 세포/㎖ 내지 5×109 세포/㎖, 3×108 세포/㎖ 내지 5×109 세포/㎖, 5×108 세포/㎖ 내지 5×109 세포/㎖ 일 수 있으나, 반드시 이들로 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주, 이들의 배양물 또는 건조물을 포함하는 식품 또는 건강기능성 식품에 관한 것이다.
본 발명의 균주 함유 식품은 우유 또는 유제품과 같은 식품 또는 영양 제품으로서 또는 식품보조제 또는 건강기능성 식품으로서 섭취될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따라서 상기 제품은 유제품, 음료수, 쥬스, 수프 또는 어린이용 식품과 같은 식품을 예로 들 수 있지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양상은 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주, 이들의 배양물 또는 건조물을 포함하는 아토피성 피부염을 완화하거나 개선하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 유효 성분 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 피부 알레르기, 피부 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 진균에 의한 감염 및 습진으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 피부 상태를 개선하는 기능성을 갖는 것을 특징으로 할 수 있으나, 그 기능이 반드시 이러한 상태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 팩, 마사지크림 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 분리 및 동정
1.1.
균주의 분리 및 동정
건강한 한국인(여성, 9세, BMI 15.5)의 분변으로부터 피칼리박테리움 프로스니치를 분리하기 위하여, Martin의 방법에 따라 혐기성 챔버를 이용해서 엄격한 무산소 조건 (5% H2, 15% CO2 및 80% N2) 하에서, 0.5% 효모 추출물, 0.1% D-셀로비오스, 0.1% D-말토오스를 첨가한 YBHI 배지 (brain heart infusion medium supplemented with 0.5% yeast extract) (Difco사제, 미국 디트로이트)를 이용하여 배양한 후 EOS(Extremely Oxygen Sensitivity) 균종을 선별한 뒤 분리하였다.
1.2. 현미경 관찰
분리된 균주가 피칼리박테리움 프로스니치 균주인지 여부를 확인하기 위해서, 분리된 균주를 현미경으로 관찰하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 표준균주인 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주(A)와 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주(B)를 1000배의 배율로 확대해서 관찰한 결과, 균주의 모양이 모두 곧은 또는 굽은 막대형 세포로 유사한 형상인 것을 확인하였다.
1.3. PCR 분석
피칼리박테리움 프로스니치 균주인지 여부를 확인하기 위해서, 분리된 균주를 하기 표 1의 FP-특이성 프라이머(서열번호 2 및 서열번호 3)를 사용하여 PCR 분석을 실시하였다. 그 결과, 도 2와 같이 양성대조군 균주인 피칼리박테리움
프로스니치 A2-165 균주와 유사한 밴드로 결과값이 나온 것을 확인할 수 있었다.
| Designation | Direction | Sequence (5'→3') | Amplicon size | 서열번호 |
| FP1 | Forward | ACT CAA CAA GGA AGT GA | 192 bp | 서열번호 2 |
| FP2 | Reverse | CAG AGG TAG GCG GAA TT | 192 bp | 서열번호 3 |
1.4.
Random Amplified Polymorphic DNA (RAPD) 분석
상기와 같이 분리된 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주가 이미 보고된 동종의 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 동일한 균주인지 여부를 검증하기 위해서, 분자 타이핑의 일종인 RAPD를 실시하였다. 이를 위해 균체로부터 추출한 지놈 DNA를 대상으로 하기 표 2의 범용 프라이머를 이용하여 DNA를 증폭한 후 1% 아가로스 겔에서 1시간 30분동안 전기영동하고, UV 천공기 상에서 DNA 분절 패턴을 비교하여, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
| Designation | 방향 | 서열 (5'→3') | 서열번호 |
| ERIC-1 | Forward | ATG TAA GCT CCT GGG GAT TCA C | 서열번호 4 |
| ERIC-2 | Reverse | AAG TAA GTG ACT GGG GTG AGC G | 서열번호 5 |
| (GTG)5 | Forward/Reverse | GTG GTG GTG GTG GTG | 서열번호 6 |
도 3을 통해서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 비교할 때, 상이한 RAPD 밴드 패턴을 보였다. 따라서 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 종은 같지만, 다른 균주인 것을 확인하였다.
1.5. 16S rRNA BLAST
분리된 균주가 피칼리박테리움 프로스니치 균주인지 여부를 확인하기 위해서, 16S rRNA 염기서열을 분석한 후 BLAST(Basic local alignment search tool)를 하여 확인한 결과, 피칼리박테리움 프로스니치 종과 99% 이상 일치하는 것을 확인하였다.
1.6.
전장 16S rRNA 유전자 염기서열을 이용한 계통수(phylogenetic tree) 분석
상기와 같이 분리된 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 전장(full-length) 16S rRNA 유전자 염기서열 분석을 위하여, 하기 표 3의 27F 및 1541R 프라이머를 이용하여 16S rRNA 유전자를 증폭한 후 3730xl DNA분석기를 이용하여 염기서열을 결정하였다. 이와 같이 얻은 본 발명의 EB-FPDK11 균주 및 이미 공표된 동종의 다른 균주들의 16S rRNA 유전자 염기서열들을 이용하여 계통수(phylogenetic tree)를 작성하여 도 4에 나타내었다.
| Designation | Direction | Sequence (5'→3') | Amplicon size | 서열번호 | |
| 27F | Forward | AGA GTT TGA TCM TGG CTC AG | 1,465 bp | 서열번호 7 | |
| 1492R | Reverse | GGT TAC CTT GTT ACG ACT T | 1,465 bp | 서열번호 8 | |
도 4에 도시된 바와 같이, 16s rRNA 유전자 염기서열 분석을 통해서 진화학적 유연관계를 계통수(phylogenetic tree)를 통해서 분석한 결과 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 유전학적으로 피칼리박테리움 프로스니치 종에 속하는 균주임을 확인하였다. 사람의 분변에서 분리한 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 피칼리박테리움 프로스니치 (A2-165)를 대조군으로 한 생화학적 방법 (API) 및 분자생물학적 방법 (16s rRNA 서열분석, 16s rRNA BLAST 분석, RAPD)을 통해 동정하였고, 후술하는 항생제 내성 검사를 통해서 프로바이오틱스의 기능을 가질 수 있는 안전한 균주임을 확인하였다. 이러한 결과들을 토대로 분리된 피칼리박테리움 프로스니치 균주를 ‘피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11’ 균주로 명명하고, 한국미생물보존센터(KCCM)에 기탁하여 수탁번호 KCTC 12398BP를 부여받았다.
실시예 2: 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 특성 및 안전성 분석
2.1. 기능성 대사체(단쇄지방산) 분석
분리된 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 기능성 대사체
확인을 위해 배양액에 함유된 단쇄지방산(SCFA, short chain fatty acids)의 함량을 가스크로마토그래피로 분석하였다. 이를 위하여 YBHI 배지 [Brain-heart
infusion medium supplemented with 0.5% w/v yeast extract (Difco), 0.1% w/v Dcellobiose, 0.1% w/v D-maltose)에 균주를 24시간 배양한 후 12,000Хg에서 5
분간 원심분리하여 상층액을 회수하였으며, 상층액은 0.2μm 실린지 필터를 이용하
여 여과한 뒤 분석에 사용하였다. FFAP column (30 mХ0.320 ㎜, 0.25 ㎛ phase)
이 장착된 가스크로마토그래피 (Agilent 7890N)를 이용하였으며, 조건은 표 4와 같
이 설정하였다.
| Flow | H2: 40 ㎖/min, Air: 350 ㎖/min |
| Injector temp. | 240℃ |
| Detector temp. | 250℃ |
| Oven temp. | 40℃(hold 2 min) →65℃/10 min (hold 2 min)→240℃/10 min (hold 5 min) |
| Injection vol. | 2 ㎕ |
| Split ratio | 20:1 |
기능성 단쇄지방산을 분석한 결과, 도 5의 그래프에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 아세테이트를 소비하고 부티레이트를 생성하는 것을 확인하였다.
2.2.
항균제 감수성 확인
상기와 같이 분리된 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 항균제 감수성을 파악하기 위하여 Clinical & Laboratory Standard Institute (CLSI) 가이드라인의 broth microdilution 방법에 따라 혐기성 세균용 항균제 피페라실린-타조박탐(PTZ), 세프티독심(CTZ), 클로람페니콜(CHL), 클린다마이신(CLI), 메로페넴(MEM), 목시플록사신(MXF), 메트로니다졸(MTZ), 시프로플록사신(CIP))에 대한 최소저지농도 (minimum inhibitory concentration, MIC)를 결정하고(CLSI, 2017), 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 항생제 | MICa Breakpoints (μg/㎖) | QC | 시험 균주 | |||
| S | I | R | ATCC 29741b | A2-165 | EB-FPDK11 | |
| PTZ | ≤32/4 | 64/4 | ≥128/4 | 8/4 | ≤256/4 (R) | ≤256/4 (R) |
| CTZ | ≤32 | 64 | ≥128 | 16 | 64 (I) | 128 (R) |
| CHL | ≤8 | 16 | ≥32 | 8 | 64 (R) | 8 (S) |
| CLI | ≤2 | 4 | ≥8 | 4 | ≤0.125 (S) | ≤0.125 (S) |
| MEM | ≤4 | 8 | ≥16 | 0.5 | >64 (R) | >64 (R) |
| MXF | ≤2 | 4 | ≥8 | 8 | 16 (R) | 32 (R) |
| MTZ | ≤8 | 16 | ≥32 | 2 | 4 (S) | 0.5 (S) |
| CIP | ≤1 | 2 | ≥4 | >32 | 32 (R) | 16 (R) |
| PTZ : Piperacillin-tazobactam, CTZ : ceftizoxime (3rd gen), CHL : chloramphenicol, CLI : clindamycin, MEM : meropenem, MXF : moxifloxacin (4th gen), MTZ : metronidazole, CIP : ciprofloxacin (2nd gen), aMIC : minimal inhibitory concentration, b Bacteroides thetiotaomicron ATCC 29741 |
||||||
표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 피페라실린-타조박탐(PTZ), 세프티족심(CTZ), 메로페넴(MEM)과 플루오로퀴놀론 계열의 항생제인 목시프록사신(MXF)과 시프로플록사신(CIP)에 내성을 나타냈으며, 클로람페니콜(CHL), 클린다마이신(CLI)과 메트로니다졸(MTZ)에는 감수성을 나타내었다. 표준균주(A2-165)와 비교하면, 클로람페니콜(CHL) 항생제에 대한 내성에 있어서 큰 차이를 보였다.
2.3. 용혈활성 (hemolytic activity) 분석
상기와 같이 분리된 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 안전성 검증을 위해 용혈활성 보유 여부를 평가하였다. 이를 위하여 트립틱 소이 아가 (17.0 g/L 카제인의 췌장 소화물, 3.0 g/L 대두콩의 췌장 소화물, 2.5 g/L 덱스트로오즈, 5.0 g/L 염화나트륨, 2.5 g/L 인산칼륨, 15 g/L 아가)에 5% w/v defibrinated sheep blood를 첨가하여 제조한 혈액 한천 배지를 이용하여 균주를 배양하였으며, 그 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 콜로니 주변의 완전히 투명한 부분이 나타나지 않아 병원성과 관계된 β-hemolysis를 일으키지 않는 것을 확인하였다.
실시예 3: 피칼리박테리움 프로스니치 균주의 아토피성 질환 치료 효능 확인
3.1. 균주 시료
본 실험에 사용한 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 생균은 1x108 CFU/150μl PBS (25% 글리세롤, 0.05% 시스테인/ PBS) 농도로 제조하였다.
3.2. 동물 모델 및 샘플링
아토피성 피부염 병변을 관찰하기 위해 6주령의 체중 21-25g 가량의 수컷 NC/Nga 마우스 (SLC, Inc, Japan)를 대한바이오링크 (충청도, 한국)에서 공급받았다. 동물실험은 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)의 Animal use and Care Protocol을 준수하여 진행하였다. 일주일 동안 적응기간을 가진 후, 9주간 사육이 진행되었고, 사육환경은 일정한 온도(22℃)와 상대습도 (40~60%)를 유지하며 12시간 주기로 명암을 조절하면서 사육하였다.
3.3. 아토피성 피부염 유발
6주령의 NC/Nga 마우스의 등 부위를 깨끗하게 제모한 후, 피부의 미세 상처가 치유되도록 24시간 방치하였다. 1% 2,4-디니트로클로로벤젠(DNCB) 용액(Sigma- Aldrich Korea)을 마우스의 등 부위에 1주일에 2번 씩, 3주 동안 도포하여 면역반응을 유발한 후, 0.5% DNCB 용액을 일주일에 2 번씩 도포하여 접촉성 피부염을 유도하였다. 정상군을 제외한 모든 그룹에서 심한 상처와 진무름에 의한 아토피성 피부염이 유발되었다. 본 실시예에 사용된 DNCB는 아세톤과 올리브 오일이 3:1로 혼합된 용액에 0.5%와 1%로 희석하여 사용하였다.
각각의 해당하는 약물을 이용하여 아토피성 피부염 유도 후 6 주 동안 매일 경구 투여를 실시하였다. 양성대조군으로 덱사메타손을 60 ㎍/㎖로 증류수로 희석하여 매일 200 ㎕씩 경구 투여하였다 (도 7 참조).
| 그룹 | 투여군 | 투여 약물 |
| 그룹 I | 정상군 (Normal) | PBS |
| 그룹 II | 아토피 유도군(DNCB-아토피 유도) | PBS |
| 그룹 III | A2-165 표준균주 투여군 | A2-165 생균, 1x108 CFU |
| 그룹 IV | EB-FPDK11 균주 투여군 | EB-FPDK11 생균, 1x108 CFU |
| 그룹 V | 양성대조군(덱사메타손 투여군) | 60 ㎍/㎖, 200 ㎕ |
3.4. 아토피성 피부염 평가
DNCB에 의해서 아토피성 피부염을 유발시킨 후, 덱사메타손(DEX), ATCC BAA-835 균주 및 EB-AMDK19 균주 함유 조제로 6주 동안 치료를 진행하고, 임상증상을 확인하기 위해 피부 상태와 이를 점수화시킨 피부염 지수(dermatitis score)를 확인하였다. 아토피성 피부염에서 일반적으로 사용되는 임상적 육안평가법인 SCORAD(Scoring Atopic Dermatitis) 인덱스를 수정하여, 임상적 육안평가법으로 관능 평가를 실시하였다. 피부 건조상태(dryness), 부종(edema), 홍진과 출혈(erythema/hemorrhage), 미란과 상처(erosion/excoriation)를 증상이 없음(0 점), 증상 약함(1 점), 보통 (2 점), 증상 심함 (3 점)으로 점수화하여 매주 측정하고, 평가 결과는 도 8에 나타내었다.
6주간의 치료 기간 동안 일주일 간격으로 각 그룹의 피부 상태를 육안으로 관찰하여 피부염 지수(Dermatitis score)로 측정한 결과, 아토피 유도군(DNCB)은 6주 경과하는 동안, 아토피성 피부염 증상이 유지되는 반면, A2-165 표준균주, EB-FPDK11 균주와 덱사메타손(DEX)을 투여한 실험군에서는 아토피성 피부염의 증상이 현저하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
6주차 피부염 지수 기준에 의한 수치 평가에서 아토피 유도군(DNCB)에 비해 A2-165 표준균주 투여군(P=0.02) 및 본 발명의 EB-FPDK11 투여군 (P=0.02)에서 각각 32.5%, 30.9%의 감소 현상을 확인할 수 있었다. 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군에 비해 본 발명의 EB-FPDK11 균주 투여군이 더 우수한 아토피 피부 상태 개선 효과를 나타냄을 확인하였다.
3.5. 아토피성 피부염에 의한 귀 부종에 미치는 영향
실험 종료 후, 마우스를 CO2로 마취하여 희생한 후, 두께 측정기 (thickness gauge, Digimatic thickness gauge, 547-301, Mitutoyo, Japan)를 이용하여 속도변화법으로 마우스의 양쪽 귀의 부종 정도를 측정하여, 그 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
NC/Nga 마우스의 귀 부종은 6주차에서 정상군이 0.55 mm, 아토피 유도군(DNCB)이 1.50 mm로 나타났으며, A2-165 투여군은 1.37 mm, EB-FPDK11 투여군은 1.16 mm (P=0.02), 양성대조군(DEX)은 1.00 mm (P<0.001)로 나타났다. 귀 부종 상태로 아토피 정도를 관찰한 결과, 양성대조군(DEX)에서 가장 우수한 아토피 개선 효과를 보였고, 또한 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 EB-FPDK11 균주 투여군에서 모두 우수한 아토피 개선 효과를 보였다. 이와 같이 본 발명의 약학적 조성물은 DNCB-유발된 마우스의 귀 부종 동물 모델에서 현저한 부종억제 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
3.6. 긁는 횟수(Scratching score) 측정
실험 종료 전 날에 각각 가려움증으로 인한 환부 긁는 횟수를 측정하였다. 긁는 횟수(scratching frequency) 측정은 마우스에 10분동안 적응기간을 준 다음 10분 동안의 긁는 횟수를 카운터기를 이용해 측정하였다.
DNCB를 처리한 아토피성 피부염 유도군은 정상군과 비교 시 몸을 긁는 횟수(scratching frequency)가 유의적으로 증가하였다 (P<0.001). 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군과 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 투여군 모두에서 긁기 횟수는 아토피 유도군보다 각각 69.4% 감소(P=0.01), 76.19% 감소 (P=0.01) 됨을 확인하였다. 양성대조군은 아토피 유도군(DNCB)보다 59.4% (P=0.05) 정도 긁는 횟수가 감소됨을 보였다. 따라서 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 투여군은 덱사메타손을 투여한 양성대조군이나, 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군에 비해서 더 우수한 항소양 효과를 나타냄을 확인하였다.
3.7. 비장 무게 및 크기 측정
비장은 1차와 2차 림프기관의 특성을 모두 나타내며, 적혈구를 여과하는 적색 속질(red pulp)과 체액성면역과 세포성면역 활성을 나타내는 백색 속질(white pulp)로 구성되어 있으며, 면역반응에서 또 다른 중요한 기관이다(Mebius, R E and Kraal, G 2005 Structure and function of the spleen Nat Rev Immunol 5, pp606-616). 또한, 비장은 B 세포 발생의 최종단계가 진행되는 곳이며, 동시에 혈액에서 유래된 항원에 반응하는 특화된 기관으로서 기능을 갖는다(Boehem, T and Bleul, CC 2007 The evolutionary history of lymphoid organs Nat. Immunol 8, 131-135). 아토피성 피부염의 반응은 면역기관 내 다양한 반응을 유도하며, 이러한 반응은 일차적으로 면역기관인 비장 무게에 영향을 줄 수 있다.
따라서 본 발명의 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물이 DNCB에 의해서 아토피성 피부염이 유도된 NC/Nga 마우스의 면역장기에 미치는 영향을 관찰하기 위해서 비장(spleen)의 무게를 측정하였다. 보다 구체적으로 실험이 끝난 뒤 실험동물을 CO2로 마취한 후 경추탈골법으로 희생시키고 개복하여 비장 조직을 채취하였다. 상기 채취된 비장 조직을 생리식염수에 세척한 뒤 물기를 제거하고 미세저울을 이용해 무게를 측정하고 이들의 크기를 육안으로 관찰하였다. 그리고 그 결과를 도 12 및 도 13에 나타내었다.
아토피 유도군(DNCB)의 비장 무게는 정상군에 비하여 약 2배 증가하였고(P<0.001), A2-165 표준균주, EB-FPDK11 균주, 덱사메타손 투여군에서는 아토피 유도군(DNCB)에 비해 각각 17.37%(P=0.010), 19.98% (P=0.0006), 23.26%(P=0.007) 감소됨을 확인하였다. 특히, 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 본 발명의 EB-FPDK11 균주 투여균 모두에서 양성대조군(DEX)과 유사한 효과를 나타내었다. 따라서 본 발명의 EB-FPDK11 균주를 포함하는 조성물이 면역을 억제하는 효과가 우수하다는 것을 확인할 수 있다.
3.8. 혈청 내 IgE 농도 측정
실험 종료 시에 CO2로 마취한 후, 심장 천자로 혈액을 채취하며, 채취한 혈액은 10,000 rpm에 5분동안 원심분리를 수행하여 혈청(serum)을 분리하여 IgE 농도를 측정하여, 그 결과를 도 14에 나타내었다. IgE 농도 측정은 ELISA 키트(IgE 마우스 uncoated ELISA kitcat#88-50460, Invitrogen, CA, USA)를 이용하였다.
도 14를 참조하면, 아토피 유도군(DNCB)에서는 혈청내 IgE의 생성량은 정상군에 비해 약 13배 증가하였으나 (1545.08 ng/㎖, P<0.001), 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 투여군과 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여군 모두에서 DNCB 처리한 대조군에 비해 현저하게 감소하였다. A2-165 균주, EB-FPDK11 균주, 덱사메타손(DEX) 투여한 투여군에서 아토피 유도군(DNCB)에 비해 각각 32.23% 감소, 40.00% 감소, 40.70% 감소로 유의적으로 현저하게 감소함을 확인하였다(P<0.001). 따라서 본 발명의 EB-FPDK11 균주 함유 조성물이 IgE 생성 억제 효능이 덱사메타손 투여군에서의 효과에 필적하여, 아토피 증상을 완화시키는데 효과가 큰 것으로 확인하였다.
3.9. 조직병리학적 관찰
실험 종료 시에 마우스를 희생시킨 다음 피부를 적출하여 10% 포름알데하이드 용액에서 고정하고 파라핀 블록을 제작하여 박편을 제조한 후, 헤마톡시린&에오신(hematoxylin & eosin, H&E) 염색을 실시하여 표피층 및 진피층의 두께 변화를 광학현미경으로 200배 확대하여 관찰하고, 그 결과를 도 15에 나타내었다.
NC/Nga 마우스의 등 피부 조직을 H&E 염색하여 관찰한 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이 아토피 유도군(DNCB)은 정상군과 비교하여 표피층이 진피층쪽으로 두껍게 내려가 확장된 비후화와 피부 장벽의 심각한 손상 및 염증세포의 침윤 증가의 조직병리학적 소견을 보였다. 피칼리박테리움 프로스니치 투여군과 양성대조군(DEX군) 모두에서 현미경 관찰시, 염증세포의 침윤이 감소되는 양상을 보였고 아토피성 피부염 유발시 관찰되는 표피 두께와 진피 두께 모두 확장됨이 억제되어 정상군과 비슷한 조직 병리학적 특징을 나타냈다.
도 15(A)에서 보이는 각화 과다증(hyperkeratosis)과 상피 비대 증식(hyperplasia) 현상을 정상군의 두께를 0점, 정상군 두께의 2배를 1점, 3배를 2점, 4배를 3점, 4배 이상을 4점으로 점수화하여 조직학적으로 등급화하였다.
도 15(B) 및 (C)의 그래프에서 보는 것과 같이, 각화 과다증과 상피 비대 증식 현상은 정상군에 비해 아토피 유도군(DNCB)에서 유의미하게 3~4배 증가되었으며, 아토피 유도군(DNCB)에 비해 양성대조군을 포함한 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 모두에서 유의미하게 현저히 억제됨을 확인하였다. 특히, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11을 투여한 군에서는 A2-165 표준균주보다 각화 과다증과 상피 비대 증식 현상이 현저하게 감소되어 양성대조군(DEX)군과 비슷한 조직병리학적 소견을 관찰할 수 있었다.
3-10 혈청 내 싸이토카인 농도 측정
아토피성 피부염 유도 후 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여에 따른 면역반응을 확인하기 위해 Th1과 Th2에 관련한 싸이토카인의 농도를 측정하였다. 모든 실험의 통계는 GraphPad Prism 7.04. One-way ANOVA를 사용하였다.
실험 종료 시에 마우스들을 CO2로 마취한 후, 심장 천자로 혈액을 채취하며, 채취한 혈액은 10,000 rpm에 10 분 동안 원심분리를 수행하여 혈청을 분리하여 -80℃에서 보관하였다. ELISA 키트(Invitrogen, CA, USA)를 이용하여 IL-4, IL-12, IFN-γ, IL-6 싸이토카인의 농도를 측정하고, 그 결과를 도 16 및 도 17에 나타내었다.
우선적으로 Th2 세포 활성에 의해 유도되고 염증 반응의 지표로도 알려진 싸이토카인 IL-4와 IL-6의 농도를 확인하였다. 도 16(A)에서 보는 것과 같이 IL-4 농도는 아토피 유도군인 아토피 유도군(DNCB)에서 정상군보다 20.54%, P=0.02 증가하였다. 또한 아토피 유도군에 비해 양성대조군인 양성대조군(DEX), 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주와 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 투여군 모두에서 유의미하게 감소하여 정상군 수준의 IL-4 농도가 측정되었다. 또한, 마우스 혈중 IL-6의 농도를 측정한 결과, 아토피 유도군(DNCB)에서 정상군에 비해 1.54 배(P=0.009) 증가하였고, 아토피 유도군(DNCB)에 대비하여 양성대조군(DEX)은 35.5%(P=0.009) 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주는 41.8%(P=0.003) 및 본 발명의 EB-FPDK11 투여군에서는 40.7%(P=0.01) 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 16(B) 참조).
3-11 EB-FPDK11 균주가 혈중 Th1 싸이토카인, IFN-γ와 IL-12에 미치는 영향
본 실험에서, Th1 싸이토카인인 IFN-γ와 이의 inducer인 IL-12을 측정한 결과, 도 17을 통해서 확인되는 바와 같이, 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 투여군에서 모두 유의미하게 증가하는 것으로 나타났다. IL-12의 농도를 측정한 결과, 정상군에 비해서 아토피 유도군(DNCB)은 유의미하게 감소하였고(P=0.03), 아토피 유도군(DNCB)에 비해서 양성대조군(P=0.008), 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주(P=0.03) 투여군, EB-FPDK11 투여군(P=0.004)에서는 유의미하게 증가하였다. 특히 본 발명의 EB-FPDK11 투여군은 A2-165 표준균주 투여군에 비해서도 더욱 유의미하게 증가하는 결과를 보였다. 마우스의 혈중 IFN-γ의 농도는 아토피 유도군(DNCB)에 비해, 양성대조군(DEX) 투여군(P=0.03)과 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11(P=0.03) 각각 유의미하게 증가하였다. 따라서 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 투여가 혈청 IL-12 및 IFN-γ의 생성을 촉진하여 Th1 분화를 유도하는데 있어서 덱사메타손 보다 좋은 효능을 보이는 것으로 확인하였다.
3-12 아토피 동물 모델에서 EB-FPDK11 균주 투여가 Th1과 Th2 싸이토카인 생성능에 미치는 영향
면역학적 관점에서 알레르기성 아토피성 피부염은 Th1과 Th2 특정 면역반응이 과도하게 발생하여 균형이 깨져 생기는 질환이다. 따라서 앞서 측정한 싸이토카인의 농도를 토대로 Th2/Th1 싸이토카인의 비율로 표현하여 도 18 및 도 19에 나타내었다.
도 18(A)를 참조하면, IL-4/IFN-γ을 분석한 결과, 정상군에 비교하여 아토피 유도군(DNCB)이 유의미하게 증가하였고, 아토피 유도군(DNCB)에 대비하여 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주, EB-FPDK11 균주 투여군 모두 유의미하게 감소하여 양성대조군(DEX)과 비슷한 수준으로 확인하였다. IL-4/IL-12을 분석한 결과, 아토피 유도군(DNCB)에서 정상군과 비교하여 35.4% (P=0.02) 증가하였다. 이는 아토피성 피부염에 대표적으로 나타나는 Th2 싸이토카인의 증가를 의미한다. 양성대조군(DEX)을 포함한 피칼리박테리움 프로스니치 투여군인 A2-165 표준균주와 EB-FPDK11 투여군 모두에서 아토피 유도군(DNCB) 대비 유의적으로 수치가 감소하는 것(각각 DEX: 23.7%(P=0.02), A2-165: 30.4%(P=0.002), EB-FPDK11: 23.0%(P=0.04))을 확인하였다 (도 18(B) 참조).
또한 도 19를 참조하면, IL-6/IFN-γ와 IL-6/IL-12의 비율도 앞의 결과와 유사한 양상을 확인할 수 있었다. IL-6/IFN-γ의 비율을 살펴보면, 아토피 유도군인(DNCB)은 정상군과 비교하여 유의미하게 증가하였으며, DNCB에 대비하여 양성대조군(DEX), 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주 및 EB-FPDK11 모두에서 유의하게 감소함을 확인하였다(도 19(A) 참조).
도 19(B)를 참조하면, IL-6/IL-12 비율은 아토피 유도군인(DNCB)에서 정상군과 비교하여 58%(P=0.02) 증가하였고, 반면에 아토피 유도군(DNCB)과 대비하여 양성대조군(DEX)는 35.8%(P=0.002), 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165 표준균주는 46.8%(P=0.01) 및 EB-FPDK11 투여군은 44%(P=0.04) 감소하였다.
종합적으로 고찰해보면, 아토피성 피부염을 유도한 마우스에서 IL-4/IFN-γ, IL-4/IL-12, IL-6/IFN-γ 및 IL-6/IL-12 가 정상군에 비해 증가함을 확인하였고, 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주가 이를 억제하는 것을 관찰하였다. 다시 말해 본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 섭취는 아토피 유발시 유도되는 Th2 싸이토카인인 IL-4, IL-6의 생성을 억제하고 그 결과 IgE의 과도한 생산을 제어하는 것을 확인하였다. 또한, Th1 싸이토카인 IFN-γ, IL-12의 생성을 촉진하여 Th1과 Th2의 면역 밸런스를 이루어 아토피성 피부염을 효과적으로 호전시키는 작용을 하는 것으로 해석된다.
본 발명의 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 (Faecalibacterium prausnitzii EB-FPDK11)를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 아토피 질환의 치료효과가 뛰어나며, 특히 기존의 프로바이오틱스 제제가 가지고 있는 한계를 월등히 개선하여, 덱사메타손과 같은 스테로이드계 약물과 동등한 수준으로 아토피성 피부염의 예방, 개선 또는 치료효과를 나타내기 때문에 산업상 이용 가능성이 크다.
본 명세서에 기재된 구체적 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 그 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 다양하게 변형 및 변화되어 실시될 수 있고, 이러한 사실은 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 정해져야 하며, 상기의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 보호범위에 포함되는 것으로 의도된다.
<110> Enterobiome Co., Ltd.
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING ATOPIC
DISESASE COMPRISING FAECALIBACTERIUM PRAUSNITZII STRAIN
<130> P20-ETB-04
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
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Claims (10)
- 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 (Faecalibacterium prausnitzii) (KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주는 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주의 생균제를 포함하거나 저온살균된 균주를 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주를 108 내지 1012 CFU의 함량으로 포함하거나, 동등한 수의 생균 또는 저온살균체를 가진 배양물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아토피성 질환은 천식, 알레르기성 비염, 담마진, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 아나필락시스 또는 음식 알레르기인 것을 특징으로 하는 아토피성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 (Faecalibacterium prausnitzii EB-FPDK11)(KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는, 아토피성 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 피칼리박테리움 프로스니치 EB-FPDK11 균주 (Faecalibacterium prausnitzii EB-FPDK11)(KCCM12621P)를 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 완화 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 아토피성 피부염은 피부 알레르기, 피부 두드러기, 아토피성 피부염, 건선 또는 습진인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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