JP6989976B2 - ウアリ抽出物を有効成分として含む認知機能改善用組成物 - Google Patents
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Description
ており、特に現代社会では、学業、業務、結婚、育児等の社会的な要因、天気、交通等の
周辺の環境的な要因等の様々な原因により、老若男女を問わず過度に発生しているため、
非常に重要な社会的問題として認識されている。我が社会が急激に発展し多様化するにつ
れて、現代人に求められる役割が増大することによって、色々なストレスによる不安障害
及び精神疾患を訴える人々が増えている。また、年齢が高いほど、より多くのストレスを
感じ、個人の性格、趣味、解消法、周辺環境、統制能力等に応じてその強度が異なるが、
ストレスの大半は、うつ病及び疲労もまた伴う。
らすこともあり、高い再発率と共に速い患者発生率のために非常に重要な疾患として認識
されている。うつ病の原因はアドレナリン、ドーパミン(dopamine)又はセロト
ニン(serotonin)等の脳神経伝達物質の障害によるものとされ、海馬部位の萎
縮及び成人神経生成の抑制等の脳損傷も伴う。現在知られた代表的なうつ病治療剤として
は、三環式抗うつ剤(tricyclic antidepressant:TCA)が
あるが、副作用が大きいという短所を有している。特に、アミトリプチリン等は、国内で
幅広く処方されているが、様々な副作用等の多くの問題を有している。
回復での不均衡による身体的及び精神的活性に対する減少した能力の知覚」に定義され、
具体的には、疲れは主に、肉体的疲労によって作業能力が低下する状態、そしてストレス
は、精神的疲労によって恒常性の乱れが起こる状態をいう。疲れが持続的に発生すると、
慢性的な状態の慢性疲労症候群という疾病に発展したりもする。現在、慢性疲労症候群(
Chronic Fatigue Syndrome、CFS)の主要症状として長期間
持続する疲労感は、微熱、頭痛、咽喉痛、筋肉関節痛、注意力集中障害、記憶力の低下、
睡眠障害及びうつ病等の非特異的な症状と共に有する一群の症候群であり、身体検査と常
規検査の場合に、一般的に明らかな異常が見られない。
ルモンが密接な関わりがある。外部刺激及びストレスに対し、体内では視床下部が神経伝
達物質及びホルモンの分泌を担当しており、視床下部から中枢神経系へのシグナル伝達を
通じて各神経末端でドーパミン(dopamine)、ノルアドレナリン(noradr
enaline)及びセロトニン(serotonin)等の神経伝達物質の遊離を調節
することによって、感情状態、心拍動数、血圧及び骨格筋の血流増加等の生理活性を調節
するようになる。
amine)形態の神経伝達物質の一種として脳の神経細胞の興奮の伝達の役割をし、注
意集中、緊張、motivation状態を主に調節することが知られており、過多に分
泌される場合には、精神分裂のような疾患を誘発し、不足する場合には、パーキンソン病
のような運動障害を誘発することが知られている。
患の一種として運動及び認知障害を引き起こす退行性脳神経疾患であって、1817年に
ジェームズ・パーキンソンにより初めて報告された。この疾患の発病率は、米国で人口1
0万人当たりに100人~150人程度であって、約75万人~100万人の患者が報告
されており、毎年6万人余りの人々が新たに診断される傾向である。韓国でも、人口の老
齢化により、その発病率及び有病率が増加し続けると予想される。組織病理学的には黒質
(substantia nigra)に位置するドーパミン神経細胞の消失が特徴的に
現れ、その神経繊維の投射部位である尾状核(caudate nucleus)と被殻
(putamen)のドーパミンが減少し、特徴的な振戦(tremor)、動作緩慢(
bradykinesia)、硬直(rigidity)、姿勢の障害(disturb
ance of posture)等の運動及び認知機能の障害が現れる。
機能を補う薬剤、又はその他の神経細胞の破壊を予防又は遅延させる目的や、その他のう
つ病等の付随的な症状を調節するための薬物治療等がある。代表的な薬物として、ドーパ
ミン前駆物質であるレボドパ(levodopa、L-dopa)成分のマドパー(Ma
dopar)、ドーパミン受容体作動薬(agonist)成分のブロミジン(brom
idine)、リスリド(lisuride)、そして抗アセチルコリン性薬物であるア
ルタン(artane)、コゲンチン(cogentin)等の様々な神経薬理学的補償
性治療法が開発されている。この中で、ドーパミンの前駆体であるレボドパは、脳内の足
りないドーパミンの濃度を補充することにより、パーキンソン病の症状を改善させるのに
最も効果的に用いられているが、3~5年以上長期間投与すると、薬物効果時間が次第に
短くなるか(wearing-off)、薬物の効果に対する運動調節機能の変動が激し
くなる現象(on-off現象)、運動障害(dyskinesia)等の副作用が現れ
る(Freed et al.、N.Engl.J.Med.327:1549-55(
1992))。
my)、淡蒼球切除術(pallidotomy)、深部脳刺激術(deep brai
n stimulation)、神経細胞移殖術(Neuronal cell tra
nsplantation)等が行われている。しかしながら、治療効果の持続期間が患
者に応じて大きな差を示し、希に、手術による発声不全(hypophonia)、構音
障害(dysarthria)、記憶力減衰等の副作用を伴う(Ondo et al.
、Neurology 50:266-270(1998);Shannon et a
l.、Neurology 50:434-438(1998))。
は、大脳皮質(cerebral cortex)と海馬(hippocampus)で
機能損傷されたコリン性シグナリング及び伝達(cholinergic signal
ing and transmission)によりアルツハイマー病が由来するという
可能性に中心をおいている(Bartus et al.、Science.217(4
558):408-14(1982));及びCoyle et al.、Scienc
e.219(4589):1184-90(1983))。このような脳の領域は、記憶
及び知能と繋がっているため、脳のこれらの部分の機能的な欠陥は、記憶及び判断に対す
る確かな損傷を与え、知的能力を失わせる。神経シグナリング(neuronal si
gnaling)に損傷が生じる正確な過程が論争対象となってはいるが、老人斑(se
nile plaque)及び神経原線維濃縮体(neurofibrillary t
angle:NFT)が神経損傷の主原因とされている。アミロイドβ(Aβ)の蓄積に
よる老人斑は、この病の最も大きな特徴であって、アルツハイマー病は、死後剖検により
確診が可能である(Khachaturian、Arch.Neurol.42(11)
:1097-105(1985))。
コリンの量を増加させるか、アセチルコリンが長期間存在できるようにするか、又は神経
細胞の伝達にアセチルコリンがさらに効果的に作用するようにする薬物と治療法が提示さ
れており、アルツハイマー病患者のアセチルコリン活性度を高める様々な化合物が用いら
れている。現在、最も効果的な接近方法は、シナプスでアセチルコリンを速く分解して神
経シグナリングを防ぐアセチルコリンエステラーゼの活性を抑制する方法である。実際、
このような阻害剤(例えば、tacrine、donepezil及びrivastig
mine)は、現在FDAが認めたアルツハイマー病の治療薬物として市販されている。
多くの場合、前記薬物は、病の破壊的な進行を防ぐのに有効であるが、神経系の病の以前
状態への回復には、よく適用されていない。
現在のところでは一時的な症状の改善を提供するものである。その結果、現在のアルツハ
イマー病の治療は、病の進行過程を戻すのではなく病の症状を改善するのに焦点をおいて
いる。病の生物学的な知識に対してはより多く知っているが、臨床への適用結果は未だに
成功的ではない。
たらす脳血管疾患であって、俗に中風ともいい、韓国では死亡原因の先頭を走っている。
しかも、産業化と医学の発展による平均寿命の延長により、その発病率が次第に増加する
傾向である。脳卒中は、脳のどの部位でも発生しうるし、身体のほぼ全ての機能に障害を
もたらしうる。医学的に脳卒中は、脳の血管が塞がって特定部位に血液循環障害が生じて
現れる「虚血性脳卒中」と、脳出血による「出血性脳卒中」とに分類され、その中でも、
成人病の原因として知られた高血圧、動脈硬化症と密接な連関性のある虚血性脳卒中の発
生比率がより高い方である。
どこでも血管が塞がると発病し、そのため、その血管が支配していた脳組織が死ぬ現象、
すなわち、「脳梗塞」が発生するようになる。一度発生した脳梗塞部位は、その機能をよ
みがえることができず、よって、脳梗塞による中枢神経系障害は回復されずに永久的に残
る。したがって、脳卒中の治療において最も重要なのは、脳卒中の発病危険因子として知
られた高血圧、糖尿病、高脂血症等の予防法と共に、脳虚血そのものに対する予防である
。また、脳卒中の発病により脳梗塞が生じた時、脳浮腫を減少させ、虚血状態であるとこ
ろは適切に循環するようにして二次的な脳損傷を減らすのにその焦点をおいている。
あるガングリオシド(ganglioside)、ニモジピン(Nimodipine)
、GABAアゴニストであるクロメチアゾール(clomethiazole)等があり
、硫酸マグネシウムとグリシン拮抗剤は、第2相臨床研究中であり、現在、ピラセタム(
piracetam)に対して大規模の臨床研究が進行中である。しかしながら、現在、
試みられている神経細胞保護剤は虚血進行過程のそれぞれ異なる段階に作用する製剤であ
って、このような様々な過程に同時に作用する複合療法の開発が必要であるが、副作用と
薬物相互間の干渉の問題を解決しなければならないという課題を抱えている。
当時に投与される薬物によって治療を期待するよりは、持続的な虚血予防と、虚血後の神
経細胞のアポトーシスの抑制のための機能性食品の摂取がより効果的であると判断されて
いる。
しており、薬物治療の場合は、主にジアゼパム(diazepam)、ロラゼパム(lo
razepam)、クロナゼパム(clonazepam)、アルプラゾラム(alpr
azolam)のようなベンゾジアゼピン(benzodiazepine)系の抗不安
薬が主に用いられており、アザピロン(azapirone)系のブスピロン(busp
irone)は、選択的にセロトニン(serotonin)受容体に作用して選択的に
不安症候を緩和できる薬物として用いられている。また、最近ではこのような薬物の副作
用を補完できる天然物に由来したストレス調節物質の研究が活発に行われており、実際に
ストレス性不安及びうつ病の治療機能を有する認知機能改善用食品の必要性は非常に大き
い。
水、炭素数1~10のアルコール及びこれらの混合溶媒からなる群より選択された溶媒を
用いて抽出した抽出物であることが可能である。
をさらに含むことができる。
に関するものである。
とができる。
きる。
経系の接合部分等の構造をなすニューロン、神経支持細胞、グリア、シューマン細胞等を
含む。
ult)を軽減又は改善(amelioration)する作用、又は神経性インサルト
により損傷を受けた神経細胞の保護又は回復させる作用を意味する。
因、神経毒性原因及び化学的原因等)によりもたされる神経細胞又は神経組織の損傷を意
味する。
る全ての疾患を意味し、特に脳神経疾患は脳の神経細胞又は神経組織の損傷により誘発さ
れる全ての疾患を意味する。
このような疾患又は疾病にかかり易い傾向のある動物での疾患又は疾病の発生を抑制する
ことを意味する。
の軽減、及び(c)疾患又は疾患の除去を意味する。
各地の山と野原によく育つ多年生草本であり、半影や日の当たる所に土壌肥沃度に関係な
く生育する。花は、黄色であり、直径が3cm~7cmであり、葉と同じ長さの花茎の上
に咲く。実は、黒色種子であって、銀色の冠毛が付いている。西洋タンポポとの差は萼か
ら分かり、韓国タンポポの場合は萼がそのままであるが、西洋タンポポ(Taraxac
um officinale Weber)の場合は、下方に垂れている。これが最も区
分し易い方法である。若葉は食用、根を含む全草は薬用として用いられる。
ing)は、常緑性多年草であって、根茎や胞子で繁殖する。済州島と南部地方に分布し
、湿気の多い岩表面や老木の茎表面に付いて生育する。横に伸びる根茎は、直径が2mm
~3mm程度であり、表面に狭い皮針形の鱗片がある。葉は、節間の短い根茎から出るの
で集まって出るように見え、線形で、長さが10cm~20cm程度であり、先が尖って
いる。胞子嚢群は、丸く、裏面上部の主脈両側に1行で付いており、黄色を帯びる。包膜
はない。根茎は、太く、直径が2mm~3mm程度であり、葉は、長さ10cm~30c
m、幅5mm~15mm程度であることが「ヒメノキシノブ」とは異なる。観賞用、盆栽
用として用いられたりもし、薬用として用いられる。
があって細い。高さは2m程度である。葉は、小さい葉が5個~11個であり、楕円状倒
卵形、楕円形又は長い楕円形であり、葉柄は1cm~3cmである、奇数羽状複葉である
。縁はのっぺりしており、葉先が鈍いか又は窪んでおり、葉下は丸い。根の部位は薬用と
して用いられる。
gea)植物であり、アジサイ属は、アジサイ科(Hydrangeaceae)に属し
、約23種の木本低木からなる。西半球とアジア東部が原産地である。韓国で育つアジサ
イ属植物としては、ヤマアジサイ(H.serrata)とツルアジサイ等がある。ヤマ
アジサイとツルアジサイは山や野に育ち、庭園に植える種類はアジサイとその品種である
。ヤマアジサイは韓国の各所で見られるが、ツルアジサイは鬱陵島及び済州島のみに生育
する。この他に、ノリウツギ、アメリカノリノキ等が外国から入手され、庭園等に造園用
として植えられている。
高木であり、その実である栗(Castane crenata)は、実、内皮及び外皮
からなっている。栗皮とも言われる内皮は渋味を出すため、栗の中身を食用として用いる
ためには一般的に除去した後に利用するが、栗皮抽出物は薬用として用いられる。
lin等を含んでおり、高麗人参や鹿茸よりも効能が良く、抗癌効果がある。オオバコの
葉茎には利尿作用をする物質があるため、常習便秘には陽光に干したオオバコを煎じて飲
む。生葉を青汁にして服用しても良く、すりつぶして熱湯をかけてお茶の代わりに飲んで
も良い。全草や種子には痰を除去する成分があるため、気管支喘息や痰が止まらない時に
は1日に15g~20gを煎じて食間に飲む。腎臓炎により浮腫ができた時にも塩分吸収
を減らし、種子を1日に5g~15gを煎じて飲む。緩和、利尿、去痰、抗菌、抗炎、抗
癌、黄疸、扁桃腺、止血、瘡に良い。
山に生育する。背は1m程度であり、根葉は、葉柄が長く、心臓模様であり、鋭く小さい
鋸歯があり、茎葉は、小さく、下部は鞘状で茎を包む。7月~9月に黄色の花が総状花序
で咲く。
育する。高さは60cm~100cmである。草全体に毛がなく、根茎が太い。根に付い
た葉は、花が咲くまで残っており、長さ24cm、幅20cm程度である。葉裏面脈に沿
って毛が生え、縁に尖った鋸歯がある。葉柄は、長さが40cm程度であり、羽がなく、
下側が広い。茎に付いた葉は3個であり、下方のものは根に付いた葉とほぼ同じであるが
、上側に行くほど葉柄が短くなって葉鞘になり、葉も小さくなる。花は、黄色であり、8
月~9月に茎先に総状花序に付く。下から上に咲き、直径は3cm程度である。苞は皮針
形で長さ2mm~3mmであり、花柄は長さが1cm~3.5cmである。総苞は狭い筒
状であり、苞片は5個である。花冠は、長さ20mm~25mm、幅3mm~4mmであ
る。冠毛は、花冠より短く、淡い褐色である。実は、痩果で10月に熟し、逆さまの皮針
形である。色は褐色を帯びる白色であり、長さ6mm~7mmである。
させるステップ、試料を浸出後に乾燥させるステップ、乾燥した試料を有機溶媒を用いて
再浸出させるステップ、試料を浸出後に乾燥させるステップ、水を用いて浸出させるステ
ップ、及び浸出するステップを含んで、天然抽出物を得ることができる。
さらに含むことができる。
る通常の抽出方法であってよい。具体的には、洗浄及び乾燥により異質物が除去された天
然物を、水、炭素数1~10、好ましくは炭素数1~6のアルコール又はこれらの混合溶
媒を用いて抽出した抽出物であってもよく、前記溶媒を試料に順次適用して抽出した抽出
物であってもよい。
を基準に、天然物の粉砕物10g~30g、還流時間1時間~3時間及び50%~100
%の炭素数1~10、好ましくは炭素数1~6のアルコールによるものである。より具体
的には、炭素数1~6のアルコール100mLを基準に、天然物の粉砕物10g~20g
、還流時間1時間~2時間及び70%~90%の炭素数1~4のアルコールによるもので
ある。
~10、好ましくは炭素数1~6のアルコールによるものである。より具体的には、20
℃~25℃、30時間~54時間及び70%~80%の炭素数1~6のアルコールによる
ものである。
の炭素数1~10、好ましくは炭素数1~6のアルコールによるものである。具体的には
、40℃~50℃、1時間~2.5時間及び70%~80%の炭素数1~6のアルコール
によるものである。
2倍~20倍である。抽出のために、試料は抽出溶媒に浸出のために1時間~72時間放
置され、より具体的には24時間~48時間放置される。
いられる分画溶媒は、水、ヘキサン、ブタノール、エチル酢酸、エチルアセテート、メチ
レンクロライド及びこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか1つ以上であり、
好ましくは、エチルアセテート又はメチレンクロライドである。
出物をさらに含むことができる。
シ果柄抽出物は、トウガラシの実から果柄部を分離し、それを乾燥して粉末化した後、前
記天然抽出物の製造方法と同様の方法を利用して抽出する。
を抽出した後、それを認知機能改善用組成物の成分として用いる場合、トウガラシ果柄に
含まれた有効成分により、認知機能の改善作用が倍増される。
による疾患及び精神疾患等を含むが、これらに限定されるものではない。より具体的には
、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症の
ような神経退行性疾患;脳卒中(特に、虚血性脳卒中)等の虚血又は再かん流による神経
細胞の損傷による疾患;精神分裂症、うつ病及び心的外傷後ストレス障害のような精神疾
患等の予防又は治療に利用できる。
神経細胞の損傷による疾患(例えば、脳卒中)の予防又は治療に特に有用である。
じて現れる。前記天然複合抽出物を含む組成物による神経細胞の保護作用は、様々なメカ
ニズムにより発揮され、例えば、神経細胞の死滅を抑制することによって発揮され、この
ような神経細胞の死滅は、神経細胞の壊死(necrosis)及びアポトーシスを含む
。神経細胞のアポトーシスを抑制する場合、本発明の天然複合抽出物を含む組成物のター
ゲットのうちの1つはカスパーゼ(caspase、Guy et al.、Cell
91:443-4461987)であり、前記酵素の活性を抑制してアポトーシスを抑制
する。
n)の増進にも非常に優れた効能を示す。本発明の天然複合抽出物を含む組成物は、認知
機能の増進を裏付ける様々な指標、例えば、記憶指数(MQ)、学習スロープ、記憶維持
度、想起効率性、描き/記憶一致度、言語/視覚一致度、知能/記憶一致度、そして短期
記憶と注意集中力の全てに優れた効能を発揮して、全体的に人間の認知機能を大幅に増進
する作用をする。
伴う認知機能の悪化を改善するか又は予防するのに優れた効能を示す。
機能の増進を達成する。
て認知機能の損傷を防止する。
認知機能の改善は、学習能力、記憶能力及び/又は集中力の増進である。
及び予防に卓越した効果があることが知られており、患者を対象にコリン作動薬やコリン
エステラーゼ阻害剤が用いられている。現在まで開発された薬物には、アセチルコリン前
駆体(acetylcholine precursor)としてレシチン(Lecit
hin)、受容体作動薬(Receptor agonist)としてRS-86及びニ
コチン等があり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(acetylcholinest
erase inhibitor)としてFDAの承認を受けて国内でも市販中のタクリ
ン(Tacrine)と最近承認を受けたアリセプト(Aricept)等があるが、効
果が一時的で微弱であり、深刻な毒性のため、未だにその使用に論議の余地が多い状態で
ある。
るので、認知機能を増進するための医薬又は機能性食品として非常に有用である。
れるものであって、炭水化物類化合物(例えば、ラクトース、アミロース、デキストロー
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース等)、アカシアゴ
ム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、塩溶液、アルコール、アラビア
ゴム、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プ
ロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル等
を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他
に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤等をさらに含むが、これ
らに限定されるものではない。
静脈内注入、皮下注入、筋肉注入等で投与してもよい。
、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度及び応答感度等の要因によっ
て様々であり、通常の熟練した医師であれば、所望の治療又は予防に効果的な投与量を容
易に決定及び処方することができる。本発明の好ましい実現例によれば、好適な投与量は
、成人基準に、1日に1回50mg~10gである。
が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体及び/又は賦形剤を用いて製
剤化することによって、単位容量形態で製造されるか、又は多用量容器内に入れて製造で
きる。このとき、剤形は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液の形態である
か、又はエキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤
又は安定化剤をさらに含むことができる。
、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素及び調味剤を含む。例えば、ドリンク剤に製造さ
れる場合には、本発明の天然複合抽出物を含む組成物の他に、クエン酸、異性化糖、砂糖
、ブドウ糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、トチュウ抽出液、ナツメ抽出液、甘草抽出液等をさ
らに含むことができる。食品に対する容易な接近性を考慮すれば、本発明の食品組成物は
、神経性疾患の治療又は予防、酸化ストレスによってもたされる疾患の治療又は予防及び
認知機能の改善に非常に有用である。
て含んでいるので、人体に対する副作用が化学的合成医薬と比較して極めて少ない。
うに、本発明の実施例について詳細に説明する。ただし、本発明は種々の互いに異なる形
態に実現できるものであって、ここで説明する実施例に限定されるものではない。
1.ウアリ抽出物(E1)の製造
1)試料の抽出
乾燥したウアリを、70%エタノールを用いて各々常温で48時間浸出させた後に、試料を濾過(filter)して濃縮した。
70%エタノールで抽出したウアリ抽出物1gを、蒸留水30mLに溶解させた後、ヘキサンを用いて3回分画を実施し、分離した水層を再び3回分画した。前記3回分画ステップにおいて、ウアリ抽出物はメチルクロライドを用いて分画した。3回分画した後、分離した水層を再びエチルアセテートを用いて3回分画し、分離した水層を再びn-ブタノールを用いて3回分画し、得られた溶液を濃縮して各分画物を確保した。
タンポポ(E3)、ノキシノブ(E4)、コマツナギ(E5)、ヤマアジサイ(E6)
、栗皮(E7)、オオバコ(E8)、オタカラコウ(E9)、メタカラコウ(E10)、
トウガラシの実(E11)、及びトウガラシ果柄(E12)を、前記ウアリ抽出物と同様の方法を利用して濃縮物を製造した。その後、各濃縮物1gを蒸留水30mLに溶解させて天然抽出物を製造した。
下記表1に示す組成により、構成成分を混合してS1~S7の認知機能改善用組成物を
製造した。
前記製造例で製造した認知機能改善用組成物(天然複合抽出物を含む組成物)が、虚血
による脳梗塞面積に及ぼす影響を確認するために、下記の実験を行った。
A.薬物処理及び局部的な虚血誘導動物モデルの作製
体重200g~250gの雄ラット(Sprague-Dawley rat)を利用
して、局部的な虚血誘導動物モデルを作製した。薬物は、実験番号S1~S7 1g/k
gを虚血誘導の1時間前に1回又は虚血誘導の1時間後に1回口腔投与した(口腔投与群
、n=6)。実験動物にケタミン(ketamine)30mg/kg~40mg/kg
を筋肉注射して麻酔させた後に、仰臥位で頸部に皮膚切開を加え、頸動脈(common
carotid artery)、外頸動脈(external carotid a
rtery)及び内頸動脈(internal carotid artery)を探し
て周囲組織と分離した。先ず、外頸動脈の分枝である上部の上甲状腺動脈と喉頭と動脈を
電気焼灼し、内頸動脈の分枝である翼突口蓋(pterygopalatine)動脈を
電気焼灼し、外頸動脈を切って4-0ナイロン糸(ETHICON、INC)を外頸動脈
を通して内頸動脈に挿入した後、頸動脈分枝においてナイロン糸が16mm~18mm入
るように位置させ、中大脳動脈(Middle Cerebral Artery)起始
部を閉塞した。
虚血誘導6時間後、動物を断頭して脳を摘出した。摘出した脳は、前極(anteri
or pole)から2mm間隔で切片し、2%トリフェニルテトラゾリウムクロライド
(triphenyl tetrazolium chloride:TTC、Sigm
a社)溶液で37℃にて30分間反応させた後、4%パラホルムアルデヒド(Sigma
社)溶液に入れて固定させた。染色された組織切片を撮影した後、写真をMCID im
age processing system(Imaging Research I
nc.)を利用して、赤色で染色された正常部位とは異なり脳梗塞が発生して白色に変わ
った部位の面積を測定し、全体脳切片の面積に対する脳梗塞の面積の比率を求めた後に、
平均値を計算した。また、各々の脳切片の全体体積で脳梗塞部位が占める体積の比率を測
定した。
あるレベルにまで減少させている。図1のとおり、脳切片の全体体積に対する脳梗塞の体
積の比率を測定してみた結果、S2、S3、S5及びS6の前処理が、局部的虚血による
脳梗塞部位の減少により有意な効果を示した。
ウガラシの実を用いた場合(S7)に比べて、トウガラシ果柄を用いた場合、その効果に
優れることを確認した。なお、図1における各測定値は、平均±標準誤差を示す。
実験例2-1:実験動物の準備
実験動物は雄ラット(Sprague Dawley、140g~180g、デハン実
験動物センター)であって、これらは一定の環境(室内温度25±1℃、相対湿度60±
10%)で1週間、1つの飼育ボックス当たりに4匹ずつ入れ、水と飼料を制限なしに摂
取するようにして環境に適応させた後に、実験に使用した。ラットのうち、一般の飼育状
態で動きが少なく発育状況が低下し、強制水泳で非正常的な常同的な行動を見せたり、水
泳能力が顕著に落ちるものは除外し、本実験では総50匹を使用した。
本実験では、絶望行動検査(behavioral despair test)とも
言われる、標準化された検査法である強制水泳検査(forced swimming
test:FST)を利用した。ラット類は生態学的に水を嫌うため、水に露出される場
合、その環境から脱するために特徴的な行動をする。すなわち、実験動物は水から脱する
ために強制的に水泳をし、一定時間が経過すると、これ以上水泳をしなくなる。この原理
を利用した強制水泳検査法は、薬物開発時の抗うつ効果を確認する基本的な実験として知
られている。FSTの過程は、最初の提案者であるPorsoltら(Porsolt
et al.、Eur.J.Pharmacol.51(3)、291-294、197
8)の方法に従って、次のように実施した。
15cmの高さまで満たし、そこに前記実験例2-1のラットを強制的に落とした後に1
5分間放置した。初めての数分間は、そこを脱するためにラットが激しい抵抗を見せるが
、時間が経過するほど、不動時間(immobilization time)を示す時
間が次第に増加し、最後の数分間はほぼ不動状態に体を維持した。典型的な不動状態とは
、ラットが顔の一部だけを水面に出したまま、体の均衡を維持するために若干の動きをす
るだけであって、水上に浮かんでいる状態である。強制水泳が終わったラットは、体の水
気を拭いた後、37℃の乾燥器で体を30分間乾燥させ、再び飼育ボックスに戻した。
は、一次強制水泳と同様の条件で5分間だけ水槽にいるようにし、この期間中の総不動時
間を測定した。二次強制水泳時、ラットは、学習された絶望(learned help
lessness)の結果、大半が一次強制水泳時よりも長い時間、不動状態を示す。強
制水泳モデルにおいて、うつ病の症状指標と見なされる不動状態の増加は、抗うつ剤の処
置によって再び減少するため、このような不動状態の減少が抗うつ剤の作用と関連がある
と考えられている。強制水泳検査において、幾つかの薬物の場合、薬物の急性処置時には
その効果が現れないが、長期処置時に効果が現れる場合があるので、本実験では、7日間
薬物処置をした後に、二次強制水泳を試みた。一般に、抗うつ剤の抗うつ効果は、少なく
とも2週間の薬物投与後に得られるため、この方法は強制水泳検査で多く利用されている
。不動状態の計測は、二次強制水泳時の全過程をビデオ撮影をしておき、不動時間を測定
して、対照群と実験群との間の不動時間を比較評価した。ビデオ画面分析を通じて、3人
の訓練された評価者が不動時間を秒時計で計測し、評価者間の平均値を求めて分析資料と
して利用した。
本発明のS1~S7を、100mg/mLの溶液に調製して口腔投与した。全ての試料
は蒸留水に溶解させて口腔投与した。1回投与時には、二次強制水泳の1時間前に投与し
、7日間に亘る長期繰り返し投与をする場合には、一次強制水泳が終了してから30分後
の投与を7日間繰り返した。
本発明のS1~S7の1回急性処置時(1g/kg)の抗うつ効果を確認した。投与量
は、既存の研究結果(Eur.J.Pharmacol.138(3)、413-416
、1987;Neuropharmacology 28(3)、229-233、19
89)を参照して、1回投与時に20mg/kgとした。実験結果は図2に示すとおりで
ある。
した実験群において有意に短縮されたことが分かる(**、P<0.05)。なお、図2
における各測定値は、平均±標準偏差を示す。
本発明のS1~S7の長期繰り返し処置時の抗うつ効果を確認した。S1~S7を50
mg/kgで1日に1回、7日間口腔投与して、1回処置時と同様の実験を行った。実験
結果は図3に示すとおりである。
によって短縮された(P<0.1)。なお、図3における各測定値は、平均±標準偏差を
示す。
実験例3-1:実験動物の準備
4週齢のICR雄マウス(Samtako Bio Korea、韓国)を、1週間の
適応期間を経た後、12時間の単位で照明の点灯及び消灯が繰り返され、室内温度18℃
~23℃、湿度60%が維持される空間で飼育した。固形飼料を供給し、ストレスを誘導
する過程の他には、飼料及び給水を制限しなかった。
ストレス誘発方法として、Willnerら(Wilner et al.、Redu
ction fo sucrose preference by chronic u
npredictable mild stress、1987)の方法を修正して利用
した。具体的には、断食、断食後の食餌制限(少量の飼料供給)、断水、断水後の空の水
筒の提供、傾いた飼育場、1つの飼育場内に多数の実験動物を飼育、輝く明かり、冷たい
部屋、持続的な明かり等の、予想できない様々な精神的なストレス状況を生み出してスト
レスを誘発した。
前記準備した実験動物にS1~S7の認知機能改善用組成物を投与して、血中コルチゾ
ール量を測定した。
本発明のS1~S7を、50mg/kgで1日に1回、7日間口腔投与した。全ての試
料は蒸留水に溶解させて口腔投与し、7日間に亘る長期間繰り返し投与した。
本発明のS1~S7を長期間に亘って繰り返し処置して、血中コルチゾール量を測定し
た。実験結果は図4に示すとおりである。
ゾール量が有意に減少していることが分かる。なお、図4における各測定値は、平均±標
準偏差を示す。
ドーパミンは、中枢神経系の神経伝達物質であって、ノルエピネフリンの前駆物質であ
り、認知と注意集中力、補償、運動機能の調節等に関与する。慢性ストレス状況ではドー
パミン分泌が抑制されることが知られているため、ドーパミン測定実験を通じて、本発明
の認知機能改善用組成物によるストレスの予防及び改善効果を確認した。
with electrochemical detection(HPLC-ECD)
方法を利用してドーパミン濃度を測定した。その結果について、正常対照群のドーパミン
濃度と比較した値(% of normal control)を、平均と標準誤差で示
した。Student’s T-testを利用した統計処理により有意性を検証し、S
1~S7の認知機能改善用組成物投与群及びストレス対照群を比較して、p<0.05の
ときに有意であるとみなした。その結果を図5に示す。
対照群に比べて顕著に低いことが分かる。一方、S1~S7の認知機能改善用組成物投与
群は、ストレス対照群に比べて、ドーパミン濃度が高く維持されたことが分かる。特に、
S2、S3、S5及びS6を投与した実験群は、ドーパミンの低下を抑制する効果に優れ
ると言える。
その結果について、正常対照群のセロトニン濃度と比較した値(% of contr
ol)を、平均と標準誤差で示した。Student’s T-testを利用した統計
処理により有意性を検証し、S1~S7の認知機能改善用組成物投与群及びストレス対照
群を比較して、p<0.05のときに有意であるとみなした。その結果を図6に示す。
対照群に比べて顕著に低いことが分かる。一方、S1~S7の認知機能改善用組成物投与
群は、ストレス対照群に比べて、セロトニン濃度が高く維持されたことが分かる。特に、
S2、S3、S5及びS6を投与した実験群は、セロトニンの低下を抑制する効果に優れ
ると言える。
スの解消効果を示すことが分かる。
1.官能性評価試験
S1~S7の認知機能改善用組成物を薄めて茶飲料を製造した。前記茶飲料を10人の
試飲者が試飲し、味と香りを1~10の指数で示した。その平均値(0.05四捨五入の
適用)を下記表2に示す。前記指数は、その数字が大きいほど嗜好度が高い。
嗜好度が上昇することが分かる。
の高い香りと味で、ストレス解消及び抗うつ効果に優れた認知機能改善用の機能性食品を
提供することができる。
範囲はこれらに限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲で定義している本発明の
基本概念を用いた当業者の様々な変形及び改良の形態も、本発明の権利範囲に属するもの
である。
Claims (6)
- ウアリ抽出物を第1天然抽出物として含み、
タンポポ抽出物、ノキシノブ抽出物、コマツナギ抽出物、ヤマアジサイ抽出物、栗皮抽出物、オオバコ抽出物、オタカラコウ抽出物、メタカラコウ抽出物及びトウガラシ果柄抽出物を第2天然抽出物として含む組成物であり、
前記組成物における前記第2天然抽出物の含有量は、前記ウアリ抽出物100重量部に対して、前記タンポポ抽出物が50重量部~100重量部、前記ノキシノブ抽出物が40重量部~60重量部、前記コマツナギ抽出物が40重量部~60重量部、前記ヤマアジサイ抽出物が40重量部~60重量部、前記栗皮抽出物が40重量部~60重量部、前記オオバコ抽出物が40重量部~60重量部、前記オタカラコウ抽出物が40重量部~60重量部、前記メタカラコウ抽出物が40重量部~60重量部、及び前記トウガラシ果柄抽出物が30重量部~40重量部であり、
前記第1天然抽出物及び前記第2天然抽出物は、エタノールにて抽出されてなる抽出物である、ウアリ抽出物を有効成分として含む認知機能改善用組成物。 - 前記認知機能は、学習能力、記憶能力又は集中力である、請求項1に記載のウアリ抽出物を有効成分として含む認知機能改善用組成物。
- 脳神経疾患に伴う頭脳又は認知機能の悪化を改善する、請求項1に記載のウアリ抽出物を有効成分として含む認知機能改善用組成物。
- ストレス解消、気分改善及び抗うつ効果を示す、請求項1に記載のウアリ抽出物を有効成分として含む認知機能改善用組成物。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物を含む、認知機能改善用の薬剤学的組成物。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物を含む、認知機能改善用の機能性食品組成物。
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