JP6987742B2 - 抗ヒトher3抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、キメラ低フコースニューレグリン(NRG)非競合アロステリック抗ヒトHER3抗体及び治療方法におけるその使用に関する。
レセプターチロシンキナーゼ(RTK)のヒト上皮成長因子レセプターErbB/HERファミリーは、4つのメンバー:EGFR(ErbB1/HER1)、HER2(c−Neu、HER2)、HER3(ErbB3/HER3)及びHER4(ErbB4/HER4)を含む。HERレセプターは、1〜4の番号が付された4つの構造ドメインからなる細胞外グリコシル化ドメインと、それに続く膜貫通ドメインと、シグナリング経路へのカップリングのためのキナーゼドメインを含有する細胞内C末端部分とを含む。HER3を除いて、細胞内領域は、チロシンキナーゼ活性を含有する。シグナリングは、リガンド誘導性のレセプター二量体化及びそれに続くリン酸化を介して媒介され、細胞質シグナリング経路が活性化される。HER2は、本来的に「活性な」コンフォメーションであるので、特定のリガンドを有しない。他のHERレセプターは不活性な単量体として存在し、この分子は、二量体化を防止するような形でフォールディングされている。ドメイン1及び3に結合するリガンドは、大きなコンフォメーション変化を誘導し、最終的には、レセプターのドメイン2の二量体化ループを露出させる。二量体化ループのこの露出は、レセプターの二量体化を可能にする。
−配列番号:2に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するH−CDR1;
−配列番号:3に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するH−CDR2;
−配列番号:4に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するH−CDR3;
−配列番号:6に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するL−CDR1;
−配列番号:7に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するL−CDR2;及び
−配列番号:8に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するL−CDR3
からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含み、
ヒト定常領域を有し;並びに
抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の65%未満がフコース分子を含む抗ヒトHER3抗体を開示する。
−配列番号:2に記載されている配列を有するH−CDR1;
−配列番号:3に記載されている配列を有するH−CDR2;
−配列番号:4に記載されている配列を有するH−CDR3;
−配列番号:6に記載されている配列を有するL−CDR1;
−配列番号:7に記載されている配列を有するL−CDR2;及び
−配列番号:8に記載されている配列を有するL−CDR3
からなる群より選択されるCDRの少なくとも1つを含み、
ヒト定常領域を有し;並びに
抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の65%未満がフコース分子を含むニューレグリン非競合アロステリック抗ヒトHER3抗体を開示する。
(a)可変ドメインが、
配列番号:2に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するH−CDR1;
配列番号:3に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するH−CDR2;及び
配列番号:4に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有するH−CDR3
を含む重鎖
並びに
(b)可変ドメインが少なくとも、
L−CDR1として配列番号:6に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有する配列;
L−CDR2として配列番号:7に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有する配列;及び
L−CDR3として配列番号:8に記載されている配列と少なくとも90%又は95%の同一性を有する配列
からなる群より選択される配列を有するCDRを含む軽鎖
を含み、
ヒト定常領域を有し;並びに
抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の65%未満がフコース分子を含むニューレグリン非競合アロステリック抗ヒトHER3抗体を開示する。
(a)可変ドメインが、
−配列番号:2に記載されている配列を有するH−CDR1;
−配列番号:3に記載されている配列を有するH−CDR2;及び
−配列番号:4に記載されている配列を有するH−CDR3
を含む重鎖
並びに
(b)可変ドメインが少なくとも、
−配列番号:6に記載されている配列を有するL−CDR1;
−配列番号:7に記載されている配列を有するL−CDR2;及び
−配列番号:8に記載されている配列を有するL−CDR3
からなる群より選択されるCDRを含む軽鎖
を含み、
ヒト定常領域を有し;並びに
抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の65%未満がフコース分子を含むニューレグリン非競合アロステリック抗ヒトHER3抗体である。
配列番号:2に記載されている配列を有するH−CDR1;
配列番号:3に記載されている配列を有するH−CDR2;及び
配列番号:4に記載されている配列を有するH−CDR3
を有する。
配列番号:6に記載されている配列を有するL−CDR1;
配列番号:7に記載されている配列を有するL−CDR2;及び
配列番号:8に記載されている配列を有するL−CDR3
を有する。
本発明者らは、Lazrek et al (2013)が以前にアッセイしたマウス抗体9F7−F11の相補性決定領域(CDR)を含むGMB301と称されるキメラ低フコース抗ヒトHER3抗体を作製したところ、このGMB301抗体は、抗ガン剤として予想外の特性を有する。
(i)ニューレグリンの非存在下では、GMB301で処置した腫瘍において、腫瘍成長に対する前記抗体の活性が9F7−F11のものと同様であること;及び
(ii)ニューレグリンの存在下では選択的に、検討した腫瘍部位において、GMB301の抗腫瘍活性が9F7−F11の抗腫瘍活性よりも有意に高いことを見出した。
−それは、(そのアロステリック効果により)オートクリン又はパラクリンリガンド依存性腫瘍に対してより効率的である;
−それは、HER3リガンドのアップレギュレーションによって媒介される耐性が生じる場合により効率的である;
−それは、既存の治療用抗体が臨床的に有効ではない症状、例えばトリプルネガティブ乳ガン、膵臓ガン及び他の特定のガン(例えば、腎細胞ガン)を処置するために使用され得る。
「ニューレグリン」という用語は当技術分野におけるその一般的な意味を有し、多くの場合、「ヘレグリン」という用語と互換的に使用される。ヘレグリンファミリーとしては、α、β及びγヘレグリン(Holmes et al., Science, 256: 1205-1210 (1992);米国特許第5,641,869号;及びSchaefer et al. Oncogene 15: 1385-1394 (1997));neu分化因子(NDF)、グリア細胞成長因子(GGF);アセチルコリンレセプター誘導活性(ARIA);並びに感覚及び運動ニューロン由来因子(SMDF)が挙げられる。総説については、Groenen et al. Growth Factors 11:235-257 (1994); Lemke, G. Molec. & Cell. Neurosci. 7:247-262 (1996)及びLee etal. Pharm. Rev. 47:51-85 (1995); Falls and D. (2003). “neuregulins: functions, forms, and signaling strategies.” Experimental Cell Research 284(1): 14-30を参照のこと。
本発明は、好ましくは精製された形態で又は単離された形態で、ニューレグリン(NRG)非競合アロステリック抗HER3抗体を提供する。
(a)可変ドメインが、
−配列番号:2に記載されている配列を有するH−CDR1;
−配列番号:3に記載されている配列を有するH−CDR2;及び
−配列番号:4に記載されている配列を有するH−CDR3
を含む重鎖
並びに
(b)可変ドメインが少なくとも、L−CDR1として配列番号:6、L−CDR2として配列番号:7、及びL−CDR3として配列番号:8からなる群より選択される配列を有するCDRを含む軽鎖
を含み、
ヒト定常領域を有し;並びに
抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の65%未満がフコース分子を含む抗ヒトHER3抗体に関する。
本発明の抗ヒトHER3抗体は、当技術分野で公知の任意の技術、例えば限定されないが、任意の化学的技術、生物学的技術、遺伝的技術又は酵素学的技術(単独又は組み合わせのいずれか)によって生産され得る。
したがって、本発明のさらなる目的は、本発明の抗体をコードする核酸配列に関する。
本明細書で使用される「ベクター」、「クローニングベクター」及び「発現ベクター」という用語は、宿主生物をトランスフォーメーションして導入配列の発現(例えば、転写及び翻訳)を促進するために、DNA又はRNA配列(例えば、外来遺伝子)を宿主細胞に導入し得るビヒクルを意味する。
本発明のさらなる目的は、本発明の核酸及び/又はベクターによってトランスフェクション、感染又はトランスフォーメーションされた宿主細胞に関する。
特定の実施態様では、本発明のヒトキメラ抗体は、以前に記載されているようにVLドメイン及びVHドメインをコードする核酸配列を得、それらを、ヒト抗体CH及びヒト抗体CLをコードする遺伝子を有する動物細胞用発現ベクターに挿入することによってヒトキメラ抗体発現ベクターを構築し、該発現ベクターを動物細胞に導入することによってコード配列を発現させることによって生産され得る。
本発明のさらなる目的はまた、本発明の抗体の機能保存変異体を包含する。
本発明の抗体のグリコシル化は、そのフコース含量を考慮して変更される。
これらの抗体の全ては、当技術分野で公知の任意の方法によって、特異的結合についてアッセイされ得る。多くの異なる競合的結合アッセイフォーマットがエピトープ結合に使用され得る。使用され得るイムノアッセイとしては、限定されないが、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素アッセイ、ゲル拡散沈降素アッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイ及び補体結合アッセイなどの技術を使用した競合アッセイシステムが挙げられる。このようなアッセイはルーチンであり、当技術分野で周知である(例えば、Ausubel et al., eds, 1994 Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & sons, Inc., New Yorkを参照のこと)。例えば、BIACORE(登録商標)(GE Healthcare, Piscaataway, NJ)は、モノクローナル抗体のパネルをエピトープビニングするためにルーチンに使用される様々な表面プラズモン共鳴アッセイフォーマットの1つである。加えて、ルーチンな交差ブロッキングアッセイ、例えばAntibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane, 1988に記載されているものが実施され得る。
検出可能な標識
本発明の抗体は、抗HER3イムノコンジュゲートを形成するために、検出可能な標識とコンジュゲートされ得る。適切な検出可能な標識としては、例えば放射性同位体、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識、生物発光標識又は金コロイドが挙げられる。このような検出可能に標識されたイムノコンジュゲートを作製及び検出する方法は、当業者に周知であり、以下により詳細に記載する。
別の態様では、本発明は、抗ヒトHER3モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートを提供する。本明細書で使用される「抗ヒトHER3モノクローナル抗体−薬物コンジュゲート」は、治療剤にコンジュゲートされた本発明の抗ヒトHER3モノクローナル抗体を指す。
典型的には、抗体−薬物コンジュゲート化合物は、薬物ユニットと抗体ユニットとの間にリンカーユニットを含む。いくつかの実施態様では、リンカーの切断が、細胞内環境において抗体から薬物ユニットを放出するように、リンカーは、細胞内条件下で切断可能である。また他の実施態様では、リンカーユニットは切断可能ではなく、薬物は、例えば抗体分解によって放出される。
本発明の抗体又はイムノコンジュゲート、特に抗体−薬物コンジュゲートは、任意のHER3発現ガンを処置するために有用であり得る。本発明の抗体は単独で、又は任意の適切な薬剤と組み合わせて使用され得る。HER3発現ガンの例としては、限定されないが、ガン腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病が挙げられる。
投与のために、本発明の抗ヒトHER3モノクローナル抗体又は抗体−薬物コンジュゲートは、医薬組成物として製剤化される。
医薬組成物の形態、投与経路、用量及びレジメンは、当然のことながら、処置すべき症状、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び性別などに依存する。
本発明の抗体は、中性形態又は塩形態の組成物に製剤化され得る。薬学的に許容し得る塩としては、(タンパク質の遊離アミノ基を用いて形成される)酸付加塩、及び無機酸(例えば、塩酸又はリン酸)又は有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など)で形成されるものが挙げられる。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化鉄)及び有機塩基(例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど)から誘導され得る。
最後に、本発明はまた、少なくとも1つの本発明の抗体を含むキットを提供する。本発明の抗体を含有するキットは、HER3発現の検出において、又は治療的アッセイ若しくは診断的アッセイにおいて使用される。本発明のキットは、例えば組織培養プレート又はビーズ(例えば、セファロースビーズ)などの固体支持体にカップリングされた抗体を含有し得る。in vitroにおいて、例えばELISA又はウエスタンブロットにおいてHER3を検出及び定量するための抗体を含有するキットが提供され得る。検出に有用なこのような抗体は、蛍光又は放射性標識などの標識と共に提供され得る。
ヒトCg1及びCk遺伝子の下流にある親9F7−F11抗体のVH及びVL DNA配列を哺乳動物発現ベクターにサブクローニングすることによって、低フコースキメラ抗体GMB301を得た。実質的には、YB2/0細胞株(ATCC(登録商標)、参照CRL−1662)において、このような低フコース抗体を生産した。
Maxisorp(登録商標)プレート(Nunc)コーティングウェル中で、GMB301を、ヒトHER3−Fc(リコンビナントHER3細胞外ドメインFc融合物、R&Dsystems)50ngと共に37℃で1時間インキュベーションした。
A.6〜8週齢の無胸腺雌性BALB/cヌードは、Janvier and Charles Rivers Laboratoriesから購入した。EGFRhigh、HER2/3low、PTEN/PIK3CA wt、NRGnegative及びKRAS/BRAF突然変異NRG1β非依存性膵臓ガン細胞HPAC(3×106個)を無胸腺BALB/cヌードマウスの右脇腹に皮下注射した。HPACは、リガンドNRG1βを分泌しない。実験動物研究に関するフランスのガイドラインにしたがって、全てのin vivo実験を行った(承諾番号B34−172−27)。
LFBのEmabling(登録商標)Technologyにしたがって、H4B−121 emabling(H4B−121−emb)をYB2/0細胞株において生産し、低フコースH4B−121を作製した。
特異的溶解の%=(サンプル値からのLDH放出−エフェクターの自発的放出−ターゲットの自発的放出)/(ターゲットの最大放出−ターゲットの自発的放出)*100
を使用して、各サンプルの特異的溶解の%を決定した。
リコンビナントヒトHER3細胞外ドメイン(ECD)はR&D Systemsから購入し、H4B−121は、実施例4に示されているように生産した。
実施例4に示されているように、H4B−121を生産した。
Claims (21)
- (a)可変ドメインが、
−配列番号:2に記載されている配列を有するH−CDR1;
−配列番号:3に記載されている配列を有するH−CDR2;及び
−配列番号:4に記載されている配列を有するH−CDR3
を含む重鎖
並びに
(b)可変ドメインが、
−配列番号:6に記載されている配列を有するL−CDR1;
−配列番号:7に記載されている配列を有するL−CDR2;及び
−配列番号:8に記載されている配列を有するL−CDR3
を含む軽鎖
を含み、
ヒト定常領域を有し;並びに
抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の65%未満がフコース分子を含む、ニューレグリン非競合アロステリック抗ヒトHER3抗体。 - 前記抗体の重鎖可変領域が配列番号:1に記載されているアミノ酸配列を有し、及び/又は軽鎖可変領域が配列番号:5に記載されているアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体の重鎖が配列番号:9に記載されているアミノ酸配列を有し、及び/又は前記抗体の軽鎖が配列番号:10に記載されているアミノ酸配列を有する、請求項1又は2に記載の抗体。
- 抗体のグリコシル化部位が有するグリカン構造の50%未満がフコース分子を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- キメラ抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体をコードする、核酸配列。
- 請求項6に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項6に記載の核酸又は請求項7に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 少なくとも請求項1〜5のいずれかに記載の抗体と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- 治療剤に連結された請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体を含む、イムノコンジュゲート。
- 少なくとも請求項10に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容し得る担体とを含む、HER3の発現に関連するガンの処置のための、医薬組成物。
- 薬物として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体及び/又は請求項10に記載のイムノコンジュゲート。
- HER3の発現に関連するガンであって、ニューレグリンが対象中に存在するガンの処置において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体及び/又は請求項10に記載のイムノコンジュゲート。
- HER3の発現に関連する腫瘍細胞であって、ニューレグリンが対象中に存在する腫瘍細胞の成長の阻害において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体及び/又は請求項10に記載のイムノコンジュゲート。
- ニューレグリンが、腫瘍によって、並びに/又は腫瘍周囲の組織及び/若しくは器官によって分泌される、請求項13又は14に記載の使用のための抗体及び/又はイムノコンジュゲート。
- 腫瘍がニューレグリン依存性である、請求項15に記載の使用のための抗体及び/又はイムノコンジュゲート。
- ニューレグリンが、抗体及び/又はイムノコンジュゲートの前、その後又はそれと同時に対象へのその投与により存在する、請求項13又は14に記載の使用のための抗体及び/又はイムノコンジュゲート。
- HER3の発現に関連するガン又は腫瘍細胞が、扁平上皮細胞ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、胃ガン、膵臓ガン、膠細胞腫瘍、例えば膠芽細胞腫及び神経線維腫症、子宮頸ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、膀胱ガン、ヘパトーマ、乳ガン、結腸ガン、メラノーマ、結腸直腸ガン、子宮内膜ガン、唾液腺ガン、腎臓ガン、腎ガン、前立腺ガン、外陰ガン、甲状腺ガン、肝ガン及び頭頸部ガンの中から選択される、請求項13〜17のいずれか一項に記載の使用のための抗体及び/又はイムノコンジュゲート。
- 抗体の重鎖可変領域が、配列番号1に記載されているアミノ酸配列を有し、そして軽鎖可変領域が、配列番号5に記載されているアミノ酸配列を有する、請求項2に記載の抗体。
- 抗体の重鎖が、配列番号9に記載されているアミノ酸配列を有し、そして抗体の軽鎖が、配列番号10に記載されているアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の抗体。
- ヒト化抗体である、請求項5に記載の抗体。
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