JP6983160B2

JP6983160B2 - 乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒、及び老人性掻痒の治療のためのアンボラエキス及び緑茶エキスを含む組成物

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Publication number: JP6983160B2
Application number: JP2018532203A
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Inventors: ジャン−ノエル・トレル
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Publication date: 2021-12-17
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Description

本発明は、掻痒、特に抗ヒスタミン薬に抵抗性の掻痒、特に乾癬又はアトピー性皮膚炎の症例で観察される掻痒の局所治療に特に有用な、神経成長因子(NGF)阻害剤の組み合わせを含む化粧品組成物に関する。

より正確には、化粧品組成物は、乾癬、アトピー性皮膚炎の病理学的徴候、並びに皮膚の過剰神経支配に関連する掻痒及びかゆみに関与する因子である神経成長因子(NGF)阻害剤としてのアンボラエキス及び緑茶エキスを含む。

掻痒は、「掻かざるを得なくさせる不快な感覚」と定義され得る(Misery 2014)。掻痒は多くの状況で、特に皮膚障害の場合に生じるが、毒素の蓄積又は血液病若しくは内分泌疾患などの全身性障害の場合にも生じる。

一般的に、掻痒は持続性で絶え間ないかゆみをもたらし、患者の生活の質にマイナスの影響を与える。掻痒は、乾癬、アトピー性皮膚炎、又は蕁麻疹などの皮膚障害で特に見出される症状である。

乾癬は、表皮再生の増加をもたらすケラチノサイト過剰増殖及びアポトーシスの減少を特徴とする慢性炎症性疾患である。アトピー性皮膚炎(AD)は、皮膚バリアの異常を伴う免疫系の遺伝的素因に関連した慢性炎症性の掻痒性皮膚炎である。皮膚アトピーは、健常人においては通常寛容される、環境アレルゲンに対する過敏症に反映される。

乾癬の場合、掻痒はしばしば受診の主な理由となる。引っ掻き行動は、ちょうど何らかの外傷のように炎症を刺激することから(ケブネル現象)、掻痒ケアはなおさら必要である。更に、掻痒は、主にアトピー性皮膚炎の場合、状態の悪化をもたらすことがある。この状態において、表皮のバリア機能は低下し、引っ掻き行動はこの第一線の生体防御を更に損ね、アレルゲンの侵入、及び病原性微生物の接着又は増殖を促す可能性がある。

掻痒は、蕁麻疹、特に慢性蕁麻疹の典型的症状であり、小斑で、又は可動性及び一過性の大斑にまとまって特定の領域に限局し得る紅斑又は膨疹の激増を特徴とする状態である。慢性蕁麻疹の治療に関する現在のコンセンサスはなく、一般的に抗ヒスタミン薬療法で治療される。

掻痒は、高齢の対象においてしばしば悪化する。すなわち、皮膚の厚みの減少、乾燥、萎縮、皮脂分泌及び汗分泌の低下、並びに表面のハイドロリピッド(hydrolipid)フィルムの減少は、表皮の表層の全脂質の減少と共に高齢の対象における掻痒増悪の一因となる。

疼痛の現象のように掻痒は本質的に感覚現象であることから、掻痒を特徴付け、又は測定することは困難である。更に、根底にある分子機構は複雑及び多様である。簡単には、掻痒は、神経線維、特に皮膚の真皮表皮接合部に位置するC型神経線維に位置する掻痒受容器として知られる感覚受容器の特定のメディエーターによる刺激から生じる感覚反応と考えられている(Jacquier 2008)。Aδ神経線維も掻痒の一因となり得る。

従来、掻痒は抗ヒスタミン薬療法で治療される。抗ヒスタミン薬は、掻痒の主なメディエーターと考えられている免疫系のシグナル伝達分子、ヒスタミン受容体の競合的アンタゴニストとして使用される医薬品である。抗ヒスタミン薬は、したがって、例えばアレルギー反応中に、又は虫にかまれたり若しくは刺されたりした後に放出されるこの内因性化学メディエーターの作用を低減又は排除するのに使用される。しかし、抗ヒスタミン薬は、特定の形態及び反復性形態の掻痒の治療には効果がない。特に、乾癬の領域では、多くの研究が、掻痒の強度と個々の患者の血漿中のヒスタミンレベルの間に相関はないことを示している(Wisnickaら 2004)。別の研究では、経口抗ヒスタミン薬は、乾癬に罹患している研究対象のわずか20%で掻痒の治療に効果があることが示された(Szepietowskiら 2002)。これは、他のシグナル伝達経路が、特に反復性掻痒の範囲内の掻痒の誘導及び確立に関与していることを示すものである。

最近の研究は、ニューロトロフィンのファミリーに属するタンパク質である神経成長因子(NGF)が、反復性掻痒の現象におけるメディエーターとして重要な役割を果たしている可能性があることを示している。NGFは、感覚ニューロンにおけるサブスタンスP及びCGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)の発現を引き起こすことが示されている。サブスタンスP及びCGRPは、掻痒を引き起こすことでも知られるニューロメディエーターである(Jacquier 2008)。特に、タキキニンファミリーに属する神経ペプチドであるサブスタンスPは、皮膚肥満細胞からのヒスタミンの放出によって媒介される掻痒の強力な誘導因子である(Hagermarkら 1978)。

サブスタンスP及びCGRPなどの神経ペプチドは、より密度が高い皮膚神経支配に反映される、末端の皮膚神経線維の増殖を刺激することも知られている。この現象は、NGFが過剰発現される乾癬病変で特に観察されている。皮膚神経支配の密度の増加は、掻痒受容器の存在を増加させることにより掻痒メディエーターに対する対象の感受性を高める。これはしたがって、抗ヒスタミン薬治療に抵抗性を示す持続性のかゆみの発症に寄与する。引っ掻き行動は、掻痒に対する本能的な自然の反応である。引っ掻き行動は掻痒を一時的に抑制するが、引っ掻き行動は次いで角質層を損傷してかゆみを悪化させ、かゆい、引っ掻く、かゆいという悪循環が生まれる。

故に、関与する分子機構は現在のところ、依然としてほとんど解明されていないが、NGFは掻痒感及び反復性で今日まで不治の掻痒の発症に関与している。

したがって、掻痒を制限又は更には抑制できるようにするNGF阻害剤を含む組成物の生成に関心が払われている。そのような組成物は、一般に掻痒の治療及び予防が特に関心となり、抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒、特にNGFが過剰発現される掻痒の治療に特に有用となろう。NGFは、特に炎症中、治癒中の場合のように、細胞の過剰増殖を特徴とする病理学的若しくは生理学的プロセスの皮膚において、又は乾癬若しくはアトピー性皮膚炎に罹患している患者で過剰発現されることが見出されている。

より正確には、NGFは乾癬病変で過剰発現されるが、乾癬ケラチノサイトでも過剰発現される。更に、乾癬に罹患している患者の非病変皮膚由来の培養ケラチノサイトは、健康なドナー由来のケラチノサイトと比較して10倍多いNGFを産生する(Truzziら 2011)。NGFのレベルも、アトピー性皮膚炎に罹患している個人の皮膚病変でより高い。後根神経節(DRG)からのブタニューロン及びヒト皮膚細胞の共培養モデルにおいて、最近の研究は、アトピー性ヒトケラチノサイトが、CGRPの増加及びC型神経線維の成長を伴う高レベルのNGFを産生することを示している。NGFの過剰発現は、アトピー性皮膚炎に罹患している個人において表皮神経線維の密度の増加をもたらし、この疾患に伴う掻痒感及びかゆみを増悪させることが示唆されている(Tominagaら 2014)。

他のところでは、NGFはケラチノサイトの増殖、及び特に乾癬病変に存在する炎症、症状の現象に関与することが示されている。この関与は、直接的及び間接的の両方であり、一部は、NGFにより発現が刺激されるサブスタンスP及びCGRPにより媒介さる。実際に、ヒトでは、これらの神経ペプチドが乾癬の増殖及び炎症プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている。

NGFは特に、TrkA受容体に強い親和性で結合する。TrkA受容体は、チロシンキナーゼ型受容体である。NGFの結合は、該受容体のリン酸化、並びにPI3K(ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ)及びPLC(ホスホリパーゼC)経路の活性化を引き起こす。TrkA受容体を介して、NGFは、培養ケラチノサイトの増殖に用量依存的に刺激効果をもたらす。

更に、NGFは、神経性炎症プロセスにおいて主要な役割を果たす。NGFは、肥満細胞の脱顆粒、皮膚の微小血管内皮細胞におけるICAM-1の発現を介した炎症細胞の動員、及びTリンパ球の活性化を引き起こす。

更に、NGFは疼痛促進作用を有し、その作動は、TRPV1受容体(一過性受容体電位バニロイド-1)により媒介されるようである(Nakamuraら 1999)。実際に、NGFはリン酸化によりTRPV1の活性を増強し、PI3K、PKCδ、及びSrcを必要とする機構によるTrkAの活性化を介して血漿膜への受容体の挿入を促進する。換言すれば、NGFの過剰発現は、疼痛症状の発症に寄与する。研究は、特にUVに反応した、表皮におけるTRPV1の発現レベルと掻痒に罹患している対象の年齢の間の正の相関を示した(Leeら 2012)。老人性掻痒は一般的に持続性であり、治療するのが困難である。したがって、NGFのレベルの低下と、ハイドロリピッドフィルムの水和及び再構成とを組み合わせることにより、老人性掻痒に対する有効な治療戦略が提供される可能性がある。

幾つかの研究が、NGFの血清レベルは、蕁麻疹に罹患している対象においても高いことを示し(Boniniら 1996)、慢性蕁麻疹とNGFの過剰発現の間の関連を確立した。

それ故に、NGF阻害剤を含む組成物は、確実に掻痒を低減又は抑制することにより、ただし同様に炎症及び過角化を制限することにより、これらの疾患の治療にきわめて有用であることになる。

特にNGFのそのTrkA受容体に対する作用を阻害する戦略による、特に掻痒の治療、ただし同様に乾癬又はアトピー性皮膚炎などの疾患の治療のための、NGF経路に作用する幾つかのアプローチが採用されている。

TrkA受容体のリン酸化及び/又はキナーゼ活性をブロックするTrkA受容体の合成アンタゴニストを開示しているものとしては、例えば、文献WO01/85151、WO2007/022999、及びWO2010/077680を挙げることができる。

更に、乾癬又はアトピー性皮膚炎を治療するための植物エキスの使用が知られている。

例えば、文献WO03/057133は、乾癬の医薬品治療のためのアザミゲシ(Argemone mexicana)のエキス及びクミン(Cuminum cyminum)果実のエキスなどの植物エキスの使用を記載している。

文献CN1328821、WO2006/135785、及びKR20130100544は、乾癬の治療用組成物を調製するための緑茶又は緑茶エキス由来の天然ポリフェノールの使用を開示している。

WO2010/37545は、幾つかの皮膚障害、特に酒さを治療するためのアンボラエキスの使用を開示している。

例えば「敏感肌用マイルドUV日焼け止めSPF40/PA+++」などの化粧品も見出されており、これは、Dr.C:Labo社オンラインにより市販され、他の成分の中で特に、アンボラエキス及び緑茶エキスを含むが、それらの掻痒の治療における有効性はわかっていない。

しかし、これらの組成物により活用される機構はわかっておらず、したがって乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹に関連する掻痒の特定の治療、又は更には老人性掻痒の治療における適合性もわかっていない。

WO01/85151 WO2007/022999 WO2010/077680 WO03/057133 CN1328821 WO2006/135785 KR20130100544 WO2010/037545 WO2014/023895A1

乾癬、アトピー性皮膚炎、及び慢性蕁麻疹などの抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒(NGFの合成が健康な皮膚の合成と比べて増加される)を呈する皮膚の代替治療が明らかに必要である。これらの頑固な疾患、特に抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒、特にNGFの過剰発現に起因する過剰神経支配に関連する掻痒及び老人性掻痒の幾つかの態様に対処することができる治療も必要である。

驚くべきことに、本出願者は、アンボラエキス及び緑茶エキス並びにその組み合わせが幾つかの効果、特に、NGFの過剰発現に対する阻害効果、皮膚の過剰神経支配に対する阻害効果、及びサブスタンスPの放出に対する効果を有することを示した。これらの効果は、アンボラエキス及び緑茶エキスが併用される場合特に顕著である。これらの興味深い効果により、エキス及びその組み合わせは、特に抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒及び老人性掻痒の領域における鎮痒剤として、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、及び慢性蕁麻疹を治療する有効な薬剤として特に有用となる。

本発明の第1の態様は、アンボラエキス及び緑茶エキスを含む化粧品組成物に関する。

アンボラエキス及びそれを得るためのプロセスは、当業者に周知である。アンボラ(タンブリッサ・トリコフィラ)(Tambourissa trichophylla)は、マダガスカルの熱帯雨林特有の常緑樹又は灌木である。本発明の範囲内の適切なアンボラのエキスは、例えば文献WO2010/037545に記載されている。

実際には、本発明によるアンボラエキスは、好ましくは組成物の0.00005重量%から1重量%の間、有利には0.001%から0.1%の間、更により有利には0.05%に相当する。

好ましくは、本発明によるアンボラエキスは、その植物の葉由来のエキスである。好ましくは、本発明によるアンボラエキスはポリフェノールに富み、有利にはルチン、ニコチフロリン、及び/又はエピカテキン、及び没食子酸ポリマーに富む。

有利には、アンボラエキスの総ポリフェノールは、主に没食子酸タンニンで構成される。好ましくは、本発明によるアンボラエキスは、エキスの重量に対して45重量%から75重量%の間のポリフェノールを含有する。

本発明に適したアンボラエキスは、INCI名、タンブリッサ・トリコフィラの葉のエキスに対応するエキスである。例として、ROSABORAという名称でBAYER HEALTHCARE社により市販されている製品が、本発明の範囲内で使用され得る。

実際には、緑茶エキスは、好ましくは組成物の0.00005重量%から1重量%の間、有利には0.001%から0.1%の間、更により有利には0.03%に相当する。

緑茶エキスは当業者に周知である。茶の木(カメリア・シネンシス(Camellia sinensis))の葉、特に緑茶の葉は、乾燥材料の60重量%を超えるポリフェノールを含む。フラバノールクラスからのポリフェノールのうち、より具体的には、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン3-O-ガレート(EGCG)などのカテキンが見出される。好ましくは、本発明による緑茶エキスは、茶の木の葉由来のエキスである。

好ましくは、本発明の意味の範囲内の緑茶エキスは、エキスの重量に対してカテキンサブファミリーの15重量%を超える、有利には19%から25%の間のポリフェノールを含有する。

好ましくは、本発明による緑茶エキスは、エピガロカテキン3-O-ガレートを含む。

1つの実施形態によれば、本発明の意味の範囲内の緑茶エキスは、エキスの重量に対して少なくとも13重量%エピガロカテキン3-O-ガレート(EGCG)を含有する。

本発明による緑茶エキスは、例として、INCI名、カメリア・シネンシス葉エキスに対応するエキスである。例示目的のために、Greenselect(登録商標)という名称でINDENA社により市販されている製品が、本発明の範囲内で使用され得る。

本発明の組成物は、目的とする他の植物エキス又は化合物を更に含んでもよい。好ましくは及び想定される適用に応じて、組成物は、アンボラエキス及び緑茶エキス以外に掻痒、アトピー性皮膚炎、又は乾癬に対して有益な効果がある植物エキス又は化合物を含む。

本出願者は、緑茶エキス、アンボラエキス、及びβ-グリシルレチン酸の組み合わせが鎮痒組成物の範囲内で特に有利であることを突きとめた。実際に、β-グリシルレチン酸は、ヒスタミンの放出によりすぐに引き起こされる掻痒と迅速に闘い、一方、緑茶エキス及びアンボラエキスは、皮膚を持続的に鎮静させて抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒に作用する。

故に、有利には、本発明による組成物はβ-グリシルレチン酸を含む。

β-グリシルレチン酸、すなわちエノキソロンは、甘草根(カンゾウ属種)から抽出することができる。実際には、β-グリシルレチン酸は、純粋な活性剤の形態又はβ-グリシルレチン酸に富む甘草エキスの形態で存在してもよい。

好ましくは、本発明による組成物は、少なくとも90重量%、95重量%、有利には98重量%に等しい純度を有する精製β-グリシルレチン酸を含む。例として、グリシルレチン酸のINCI名でMARUZEN社、INDENA社、又はMAFCO社により市販されている製品が、本発明の範囲内で使用され得る。

実際には、β-グリシルレチン酸は、好ましくは組成物の0.001重量%から2重量%の間、有利には0.01%から1%の間、更により有利には0.5%に相当する。

本出願者は、例えば本発明の組成物の特性を改善するために、有利にはこれに追加することができる特に興味深い他の化合物を更に同定した。これらの化合物のなかでも、N-パルミトイル-エタノールアミド(PEA)、ビタミンB3及びその誘導体、皮膚バリアを修復することができる脂質、並びにポリヒドロキシ化合物に言及することができる。

PEAは、慢性疼痛及び炎症との関連で生物学的特性を発揮することがよく知られており、特に抗炎症特性、抗侵害受容特性、及び神経保護特性を有する。PEAは、内臓痛覚過敏モデルにおけるNGFの阻害に関与する(Farguhar-Smithら 2002)。

有利には、本発明の組成物は、N-パルミトイル-エタノールアミド(PEA)を更に含有する。例として、INCI名:パルミタミドMEAを有する化粧品原料が、本発明の範囲内で使用され得る。

実際には、N-パルミトイル-エタノールアミドは、好ましくは組成物の0.1重量%から1.0重量%の間、有利には0.3%に相当する。

ビタミンB3(ビタミンPP、ナイアシンアミド、又はニコチンアミドという名称でも知られる)は、セラミドのような角質層の脂質の合成を刺激する。ビタミンB3はまた、フィラグリン、インボルクリン、及びケラチンなどの表皮の幾つかの構造タンパク質の合成も引き起こす。ビタミンB3は、アトピー状態及び重度の皮膚乾燥と闘うのに使用することができる水和活性剤である(Soma 2005)。多くの科学的研究が、ビタミンB3の抗炎症特性を示している(Kimら 2010)。

有利には、組成物は、ビタミンB3及び/又はその誘導体を更に含有する。ビタミンB3誘導体の例として、ニコチン酸トコフェロール又はニコチン酸メチルを挙げることができる。

実際には、ビタミンB3及び/又はその誘導体は、好ましくは組成物の0.001重量%から2重量%の間、有利には0.1%に相当する。

コレステロール、皮膚トリグリセリド、皮膚遊離脂肪酸、及びセラミドのようなハイドロリピッドフィルムの天然成分などの脂質は、皮膚バリアを修復できるようにする。正常なハイドロリピッドフィルムを修復することは皮膚水分の蒸発を低減し、アトピー性乾皮症の前駆状態との闘いに寄与する。

有利には、化粧品組成物は、有利にはコレステロール、スクアラン、皮膚トリグリセリド、皮膚遊離脂肪酸、及びセラミドからなる群から選択される、皮膚バリアを修復することができる脂質、好ましくはハイドロリピッドフィルムの天然成分を更に含む。

1つの有利な実施形態において、皮膚バリアを修復することができる脂質はスクアランである。

本発明の意味の範囲内でのスクアランは、有利には植物起源である。例として、SOPHIM社より市販されている原材料PHYTOSQUALAN(登録商標)が、本発明の範囲内で使用され得る。

実際には、皮膚バリアを修復することができる脂質は、好ましくは組成物の0.1重量%から5重量%、有利には1%から3%に相当する。

ポリヒドロキシ化合物は、ヒト皮膚及び鼻粘膜への黄色ブドウ球菌(S. aureus)などの病原菌の接着を低減するのに寄与する。特に、マンニトールは抗フリーラジカル活性を有する。

有利には、化粧品組成物は、好ましくはラムノース、キシリトール、及びマンニトールからなる群から選択される少なくとも1つのポリヒドロキシ化合物を更に含む。

本発明の特定の実施形態において、化粧品組成物は、ラムノース、キシリトール、及びマンニトールの混合物を含む。この特定の実施形態において、ラムノースは、有利には組成物の0.01重量%から1重量%に相当し、キシリトールは、有利には組成物の0.05重量%から2重量%に相当し、及びマンニトールは、有利には組成物の0.005重量%から1重量%に相当する。

好ましい方法において、本発明による組成物は局所皮膚適用に適した形態、すなわち、クリーム、エマルジョン、O/W又はW/O、溶液、懸濁液、ゲル、乳液、ローション、ミセル水で提示される。

その結果、本組成物は、例えば懸濁剤、乳化剤、アニオン性、カチオン性又は非イオン性若しくは両性ポリマー、タンパク質、ビタミン、界面活性剤、鉱油又は植物油、抗酸化剤、ワックス、ガム、樹脂、増粘剤、酸性化剤又はアルカリ化剤、pH安定剤、抗UV剤、サンフィルター及びサンスクリーン、保存料、香料、色素、従来の化粧品補助剤及び皮膚科用補助剤などの、前記組成物の製剤及び適用に適した任意の添加剤又は賦形剤を含有してもよい。

既知の界面活性剤のうち、非イオン性界面活性剤は特に興味深い。非イオン性界面活性剤の使用により、黄色ブドウ球菌(Staphyolococcus aureus)及び日和見真菌の皮膚又は鼻粘膜における接着及び増殖を低減することが可能になる。組成物へのこれらの界面活性剤の添加は、病原性細菌叢の増殖を特徴とするアトピー性皮膚炎を治療するための組成物の範囲内で特に有利である。

有利には、本発明による組成物は、スクロースエステル、ソルビタンエステル、及びその混合物からなる群から好ましくは選択される、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む。この使用に適したスクロースエステル及びソルビタンエステルは、例えば、特許出願WO2014/023895A1に記載されているものである。

例として、本発明の範囲内で適切な幾つかのスクロースエステルは、特にステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロースである。

好ましくは、スクロースエステルはステアリン酸スクロースである。ステアリン酸スクロースは、ステアリン酸及びスクロースエステルの混合物である。有利には、ステアリン酸スクロースは、少なくとも15、好ましくは16のHLB(疎水親油バランス(Hydrophobic-lipophilic balance))を有する。

好ましくは、ステアリン酸スクロースは、ステアリン酸スクロースの重量に対して65重量%から80重量%ステアリン酸、有利には70%ステアリン酸を有する。好ましくは、ステアリン酸スクロースは、界面活性剤中のスクロースエステルの総重量に対して70重量%から80重量%、有利には75%の含量のスクロースモノエステルを含む。

例として、MITSUBISHI-KAGAKU FOODS CORPORATION社より市販されている原材料SURFHOPE C1816が、本発明の範囲内で使用され得る。

例として、本発明の範囲内の幾つかの適切なソルビタンエステルは、特にポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80である。

好ましくは、ソルビタンエステルはポリソルベート20である。例として、SEPPIC社より市販されている原材料MONTANOX 20 DFが、本発明の範囲内で使用され得る。

好ましくは、スクロースエステル及び/又はソルビタンエステルは、組成物の0.01重量%から5重量%、有利には0.05%から1%に相当する。

噴霧可能なように本発明の組成物を製剤化することが特に有利である。これは、例えば、賦形剤の特定の組み合わせを含む特定のエマルジョンの製剤により達成することができる。

故に、好ましくは、本発明の組成物は噴霧可能である。

故に、好ましくは、本発明の組成物はエマルジョンであり、
- 極性油及び/又は非極性油、並びにジェランガムであって、前記油及び前記ガムが乳化され、好ましくはスクロースエステルにより乳化されているもの;
- 極性油及び/又は非極性油、並びにジェランガムであって、前記油及び前記ガムが乳化され、好ましくはグルタミン酸アシルにより乳化されているもの;
- 極性油及び/又は非極性油、並びにアクリレートポリマーであって、前記油及び前記ポリマーが乳化され、好ましくはアルキルポリグルコシドにより乳化されているもの;
- 極性油及び/又は非極性油、微結晶性セルロース、並びにアクリレートポリマーであって、前記油及び前記ガムが乳化され、好ましくはスクロースエステルにより乳化されているもの
からなる群から選択される賦形剤の少なくとも1つの組み合わせを更に含む。

本発明の組成物は、掻痒を引き起こす皮膚科障害の治療に特に有用である。

故に、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹から好ましくは選択される、掻痒を引き起こす皮膚科障害の治療、及び抗ヒスタミン薬抵抗性掻痒又は老人性掻痒の治療において好ましくは使用するための、医薬品として好ましくは使用するための、アンボラエキス及び緑茶エキスを含む組成物を標的とする。有利には、この使用は、好ましくは以前にコルチコイドを用いた治癒的治療に従っている対象において、乾癬の再発を予防するためである。

本発明による組成物はまた、任意の従来の化粧品用途にも適している。

本発明の別の態様は、アンボラエキス及び緑茶エキスを含む組成物、好ましくは本発明の組成物を皮膚又は頭皮に適用することからなる、乾癬皮膚若しくはアトピー皮膚又は掻痒になりやすい皮膚のための美容処置方法及び/又はクレンジング処置方法に関する。

本発明の他の目的及び有利な態様は、添付された図面の助けを得て、情報として、決して限定することなく、以下の例を読めば明らかになると予想される。

アンボラエキス(A)又は緑茶エキス(B)又はN-パルミトイル-エタノールアミド(C)の(培養培地の最終容積に対する重量パーセンテージとして表された)異なる濃度の関数としてのNGFの阻害パーセンテージを示す図である。 NGFによる処置後の感覚ニューロンの軸索伸長に対する、アンボラエキス及び緑茶エキスの組み合わせの効果を示す図である。写真は、実施例2に記載されている条件下で培養されたケラチノサイトについて撮影された顕微鏡画像に対応し、核がDAPIで標識され、ベータ-チューブリンが免疫細胞化学により標識されている。ベータ-チューブリンを標識することにより、軸索を観察し、その長さを測定することが可能になる。本発明による組成物で治療された対象及びプラセボで治療された対象における治験で観察された再発の平均PASIスコアを示す図である。本発明による組成物で治療された対象及びプラセボで治療された対象における治験で観察された掻痒スコアの展開を示す図である。本発明による組成物で治療された対象及びプラセボで治療された対象における治験で観察された生活の質及び掻痒に対する影響を示す図である。治療された対象における発赤及び皮膚片の存在、並びに皮膚の厚みに対する本発明による組成物の有効性を示す図である。治療された対象における発赤及び皮膚片の存在、並びに皮膚の厚みに対するプラセボの有効性を示す図である。乾癬に罹患している対象における、初診時(1列目)及び本発明の製品による治療21日後(2列目)の5D掻痒試験基準の平均評点を示す図である。乾癬に罹患している対象における、初診時(1列目)及び本発明の製品による治療21日後(2列目)に観察された臨床徴候の平均評点を示す図である。慢性蕁麻疹に罹患している対象における、初診時(1列目)及び本発明の製品による治療21日後(2列目)の5D掻痒試験基準の平均評点を示す図である。慢性蕁麻疹に罹患している対象における、初診時(1列目)及び本発明の製品による治療21日後(2列目)に観察された臨床徴候の平均評点を示す図である。老人性掻痒に罹患している対象における、初診時(1列目)及び本発明の製品による治療21日後(2列目)の5D掻痒試験基準の平均評点を示す図である。老人性掻痒に罹患している対象における、初診時(1列目)及び本発明の製品による治療21日後(2列目)に観察された臨床徴候の平均評点を示す図である。

(実施例1)
神経成長因子(NGF)の発現の阻害に対するアンボラエキス、緑茶エキス、及びN-パルミトイル-エタノールアミド(PEA)化合物の効果
本発明者らは、以下の方法に従ってNGFの発現に対するアンボラエキス、緑茶エキス、及びN-パルミトイル-エタノールアミド(PEA)の効果を定量的に判定した。

1.1.方法
この方法は、以下のステップを含む:
- HaCaTケラチノサイトを、10%ウシ胎仔血清を含有する150μl DMEM培養培地に2.5.10⁴の密度で播種した
- HaCaTケラチノサイトを、異なる濃度の試験する化合物と共に、又は試験する化合物の非存在下で(NGF発現の陽性対照)1時間インキュベートした。NGF発現の誘導因子の混合物を細胞培養培地に添加した。この混合物は、炎症誘発性サイトカイン(TNFα)、及び3つの成長因子(EGF、IGF-1、及びTGF-α)を含んだ。誘導因子それぞれの濃度は、培養培地中10ng.ml^-1であった。
- 細胞培養物を、混合物の存在下で48時間インキュベートし;
- 培養物からの上清を回収し;
- NGF濃度を培養上清においてELISAにより測定し;
- この濃度を、NGF発現を減少させる可能性がある化合物を全く取り入れていない(試験する化合物がない)培養物から得られた対照濃度と比較した。

統計分析に関して、1から6の独立した実験からの結果を考慮し、それぞれを各試験条件の3つの同一試料で行った。

定量分析は平均±標準偏差の形態で表す。統計的有意性はスチューデントの検定により判定した。対照濃度と比較した、NGF発現を減少させる可能性がある化合物を受け取った培養上清中のより低いNGF濃度は、前記化合物がNGF発現を減少させることができることを示す。差は、p<0.05から統計的に有意と見なされる(NS:p>0.05;* :p<0.05;** :p<0.01;*** :p<0.001)。

1.2.結果
上記の試験の結果を、図1A、図1B、及び図1Cに示す。

結果は、アンボラエキス(図1A)及び緑茶エキス(1B)が、神経成長因子(NGF)の発現に対して阻害効果を有し、阻害効果は使用したエキスの用量と共に増加することを示している。0.005%の濃度では、95%を超える阻害がこれらの2つのエキスにより得られる。

PEAもNGFの合成に対して阻害効果を有する(図1C)。この効果は、使用したPEAの用量と共に増加する。

(実施例2)
NGFにより引き起こされる軸索成長(線維の密度及び長さ)の阻害に対する、植物エキスの混合物単独及びPEAとの組み合わせの効果
掻痒、特に乾癬又はアトピー性皮膚炎の症例で観察される掻痒は、典型的には、損傷組織における神経成長因子(NGF)の過剰発現と相関した皮膚の過剰神経支配と関連がある。

軸索の成長に対する目的とするエキス及び化合物の効果を、NGFによる活性化後の感覚ニューロン培養物において評価した。軸索の成長を阻害する試験混合物の能力は、NGFの発現を阻害する上でのこれらの混合物の有効性を証明し、上述の疾患の治療におけるその治療的利益を立証する。

2.1.方法
2.1.1感覚ニューロンの培養
感覚ニューロンは、15日目のラット後根神経節由来であった。単離した後根神経節を、2%10,000U/mLペニシリン及び10mg/mLストレプトマイシン及び1%BSAを含有する冷Leibovitz培地に入れた。神経節を37℃で20分間、トリプシン処理により分離した。DNAse IグレードII(0.1mg/mL)及び10%ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の添加により、反応を止めた。細胞を10mLピペットに3回通して機械的に分離し、次いで515g、4℃で10分間遠心分離した。上清を除去し、下層部分(細胞を含む)を強化DMEM F-12培地(N2サプリメント、L-グルタミン、2%PS、及び10ng/mLニューロトロフィン3(NT3)を含有)の溶液に吸い上げた。細胞の生存率は、トリパンブルー細胞計数により確立した。細胞を次いで、1ウェルあたり細胞20,000個のポリL-リジンで処理した96ウェル培養プレートに播種した。細胞を、制御雰囲気(5%CO2)下、温度37℃のオーブン中で上述の強化DMEM F-12培地で培養した。

- 細胞毒性試験について:
播種後直ちに、試験する化合物を、最終容積190μLの上述の強化DMEM F-12培地に1時間、ニューロンと接触させて置いた。

100ng/mLのNGFの溶液10μLを、次いで各培養ウェルに添加し、すなわち培養培地中5ng/mLの最終濃度とした。条件ごとに、3試料を調製した(3つの培養ウェル)。

- 化合物の有効性の評価について:
播種後直ちに、試験する化合物を、最終容積190μLの上述の強化DMEM F-12培地に1時間、ニューロンと接触して置いた。100ng/mLのNGFの溶液10μLを、次いで各培養ウェルに添加し、すなわち5ng/mLの最終濃度とした。条件ごとに、5試料を調製した(5つの培養ウェル)。細胞を5日間培養した。インキュベーションの2日及び4日後、培養培地の容積の半分を採取し、新鮮な培地、すなわち、試験する化合物及び5ng/mLのNGFを含有する強化DMEM F-12に入れ替えた。

2.1.2化合物の存在下のインキュベーション5日後のニューロンの分析
以下の様々なパラメータを分析した:
- 感覚ニューロン細胞体数、
- 軸索伸長の長さの測定値、
- 軸索長/細胞体数比の算出。

試料の調製
培養培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した。細胞をエタノール-酢酸95/5 溶液で-20℃、5分間固定し、次いで透過処理した。細胞を、サポニン0.1%及びウシ胎仔血清(FBS) 1%を含有するPBSの溶液中、周囲温度で15分間インキュベートした。この工程は、部位を非特異的に飽和できるようにする。細胞を次いで、1%FBS及び0.1%サポニンを含有するPBS中、1/400の希釈のマウスモノクローナル抗体抗β-チューブリンと2時間インキュベートした。この抗体は、感覚ニューロン及びその伸長を標識する。この抗体を1時間、Alexa Fluor 488ヤギ抗マウス抗体により明らかにする。細胞核は蛍光マーカー(ヘキスト溶液)により明らかにする。

各培養ウェルの写真10枚を、自動顕微鏡(In Cell 2000;GE Healthcare社)により倍率×20で撮影した。

感覚ニューロンの細胞体数及び軸索伸長の長さの測定値は、GE Healthcare社製Analyzerソフトウェアを用いて判定した。細胞体数は1ウェルあたりの平均数として表す。1ウェルあたりの伸長の平均長を、次いで同じウェルの細胞体の平均数により正規化した。軸索の長さについて得られたデータを、NGFの存在下(阻害化合物なし)の培養条件(任意で軸索の長さの100%に相当)に対して正規化した。軸索の長さ/細胞体数比の算出はこのデータから行なう。

2.2.結果
化合物の効果は、故に軸索長/細胞体比で評価した。

化合物の効果の結果を、以下の表に示す。これらの効果の例証は、図2に示す。

得られた結果は、NGFなしで培養した同じ細胞と比べて、5ng/mlのNGFが軸索の長さを有意に増加させることを示している。NGFなしで培養した細胞と比較して、40%の増加がNGFの存在下で観察される。これらの結果は、使用したモデルを立証するものである。

試験化合物は細胞体数を有意に変えず、試験化合物が非毒性であることを裏付けている。

アンボラエキスは、対照(NGFあり、阻害化合物なし)と比較して、軸索長/細胞体比を濃度に依存して5%から13.5%阻害する。0.00001%の濃度の緑茶エキスは、対照(NGFあり、阻害化合物なし)と比較して、軸索伸長の60.5%を低減する強い阻害効果を有する。アンボラエキス及び緑茶エキスの組み合わせは、対照(NGFあり、阻害化合物なし)と比較して、軸索の長さをきわめて強力に阻害する。驚くべきことに、相乗効果が、試験した5つの組み合わせのうち4つについて観察されている。0.000001%のPEAを2つの植物エキスのこの組み合わせに添加することにより、阻害の有効性を相乗的に高めることが可能になる。

(実施例3)
感覚ニューロンにおけるサブスタンスPの発現の阻害に対する植物エキスの混合物の効果
NGFは、皮膚肥満細胞からのヒスタミンの放出によって媒介される掻痒の強力な誘導因子であるサブスタンスPの発現を誘導する。サブスタンスPの発現を阻害する試験混合物の能力は、NGFの発現を阻害する上でのこれらの混合物の有効性を証明し、上述の疾患の治療におけるその治療的利益を立証する。

3.1.方法
細胞は、以前に記載されているように培養した。パラグラフ1.1.1に記載された免疫標識に使用した培養物を、0.1%サポニン及び1%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するPBSで1回洗浄した。細胞を次いで、1%FBS及び0.1%サポニンを含有するPBS中、1/100の希釈のウサギポリクロナール抗体抗サブスタンスPと2時間インキュベートした。この抗体は、サブスタンスPニューロン陽性を標識する。この抗体を1時間、Alexa Fluor 568ヤギ抗サギ抗体により明らかにする。各培養ウェルの写真10枚を、自動顕微鏡(In Cell 2000;GE Healthcare社)により倍率×20で撮影した。サブスタンスP陽性感覚ニューロンの細胞体数は、GE Healthcare社製Analyzerソフトウェアを用いて行った。

3.2結果
得られた結果を、以下の表に示す。

得られた結果は、アンボラエキス、緑茶エキス、及びPEA、並びにそれらの混合物とインキュベートした培養物が、対照(NGFあり、阻害化合物なし、100%SP陽性ニューロンに対応)と比較して、94から81%の間のサブスタンスP陽性ニューロンのパーセンテージを有することを示している。その結果、これらのエキスは、対照(NGFあり、阻害化合物なし)と比較して、サブスタンスP陽性ニューロン数を6から19%阻害する。

得られた結果は、アンボラエキス及び緑茶エキスの組み合わせが、対照(NGFあり、阻害化合物なし)と比較して、5つの組み合わせのうち3つでSP陽性ニューロン数を有意に及び相乗的に阻害することを示している。

アンボラエキス、緑茶エキス、及びPEAを含む混合物は、試験したエキスのそれぞれの濃度にかかわりなく、SP陽性ニューロン数を有意に阻害する。

(実施例4)
クリーム-O/Wエマルジョン

示されたパーセンテージは、組成物の総重量に対する示された製品の重量に対応する。

(実施例5)
クレンジングジェル
示されたパーセンテージは、組成物の総重量に対する示された製品の重量に対応する。

(実施例6)
かゆみ止めスプレー
示されたパーセンテージは、組成物の総重量に対する示された製品の重量に対応する。

(実施例7)
臨床研究:プラセボ製剤と比較した、特に乾癬の再発の重症度に対する、乾癬の治療における本発明の組成物の有効性の比較
特に乾癬の再発の重症度に対する、乾癬の治療における本発明の組成物の効果を、以下に記載された治験中に試験した。

実施例4の製剤に対応する製品を、2つの並行群のプラセボ対照二重盲検ランダム化比較単一施設研究により、軽度から中程度の尋常性乾癬に罹患している対象において臨床的に試験した。

プラセボは、以下の製剤を有した:

プラセボ製剤

7.1研究対象の選択
組み入れ基準
- 健康な対象(乾癬とは無縁の)
- 自由意志の、説明に基づく明確な同意を示した対象
- 臨床研究施設により実施されるプロトコルの全面遵守を可能にする、対照の必要性及び継続期間について説明を受けた協力対象
- 性別:男性又は女性
- 年齢≦:18歳以上
- D-X時点で軽度から中程度の尋常性乾癬を有する対象(PASIスコア≦15)
- D-X時点:対象は受診日に乾癬が突発しており、乾癬プラークを治療するために皮膚コルチコイド(サリチル酸又は尿素と併用される)の処方を有している
- D0時点:対象はそのPASIスコアがD-Xと比べて≧75%改善している
- D0時点では、紅斑の強度、硬結、及び剥離に対する各スコアは、選択領域で≦1となる。
除外基準
- 妊婦若しくは授乳中の女性、又は研究中に妊娠することを計画している者
- 研究領域に乾癬以外の皮膚障害があること(治験責任医師による評価による)
- 乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、又は入院を必要とした重度の乾癬の既往歴
- 尋常性乾癬以外の形態
- 全身治療を必要とする重度の乾癬
- 局所治療に抵抗性を示す対象
- 試験領域に感染症の臨床徴候を呈する対象
- 研究製品の皮膚忍容性の評価を偽らせる可能性がある局所又は全身治療を数週間前に受けている(治験責任医師による評価による)
- 乾癬の標準治療を受けている対象
- 研究前の1カ月間及び研究中における日光、紫外線、又は光線療法への過剰な曝露
- 組み入れ受診(D0)から3日より前にその皮膚コルチコイド治療を中止した対象
- 研究開始前の14日間に免疫抑制剤、レチノイド、又は抗生物質による全身治療を受けている対象
- 定期的な全身薬物療法を必要とする重篤な病気(例えばインスリン依存性糖尿病、癌)、又は参加を妨げる状態、又は試験に対する反応若しくはその評価に影響を与える可能性がある状態
- 研究製品の成分に対する、文書に記録されたアレルギー
- 研究中に別の治験に参加する対象
- プロトコルを順守しそうにないと治験責任医師に見なされた対象

7.2研究の実施
乾癬が改善するまで皮膚コルチコイドで治療した後(D-XからD0)、対象は本発明の組成物(実施例4からの製剤)、又はプラセボのどちらかを使用した。製品(本発明による組成物vsプラセボ)は、使用の通常の条件下で、皮膚を清潔にし乾燥させるために、1日2回、3カ月間身体(頭部を除く)に適用した。

7.2.1.再発の重症度の評価
再発を文書に記録した。再発の重症度はPASIスコアを用いて評価した。再発は、D-XからD-0の間の50%のPASI(乾癬面積重症度指数)スコアの増加により定義する。PASIスコアは、乾癬の重症度を評価する十分に確立された方法であり、より具体的な説明を必要としない。PASIスコアは、典型的には0から72の間である。しかし、対象が治療を頭部に適用しなかった本研究の範囲内では、PASIスコアは0から64.8の間である。

情報として、このスコアを確立する上で考慮した基準を以下の表に示す。

式中:

7.2.2.掻痒の評価
対象は、0から10の尺度(0:掻痒なし、及び10:きわめて激しい掻痒)を用いて、D-X、D0、D28、D56、及びD84時点の全身の平均掻痒を評価した。

7.2.3.生活の質に対する影響
D-X、D0、D28、D56、及びD84時点で、対象は、乾癬に関する様々な刊行物に報告及び記載されている生活の質に関する質問票に記入した(PDI:乾癬特異的QOL評価指標(Psoriasis Disability Index)-カーディフ大学)。15個の質問は、日常活動、職業活動又は学校活動(適切な場合)、人間関係、余暇活動、及び治療に関する。

PDIの最大スコアは45であり、生活の質に対する疾患の最大の影響に対応する。

7.2.4.主観的評価質問票
対象は、その発赤、皮膚片、及びプラークの厚みに対する製品の有効性を主観的に評価するために(0から5の尺度で)、D28、D56及びD84時点で主観的評価質問票に記入した。

7.2.5.局所忍容性の評価
製品の局所忍容性は、以下の5段階尺度:きわめて不良、不良、中程度、良好、きわめて良好を用いて、D28、D56及びD84時点で判定した。

7.2.6.順守
治験責任医師が、対象に製品をどれぐらいの頻度で、及び何日間適用したかを尋ねた。

7.2.7.化粧品品質
治験責任医師が、対象に研究製品の化粧品品質について尋ねた(0から10の尺度で) :外観、手触り、色、匂い、適用しやすさ、皮膚への浸透、浸透の速度。

7.3結果
7.3.1.研究集団の説明
対象84名を研究に組み入れた。この合計のうち、11名が研究期間を完了しなかった:9名が同意を撤回し、1名が妊娠し、別の1名は重篤な有害事象(抑うつ障害の増悪)を経験した。プロトコルによれば、コルチコイドによる治療の継続期間は、4から6週の間でなければならなかった。対象34名はより短い治療を受けたが、組み入れ期間中のPASIスコアの改善が上述の基準を満たしたことから、分析への参加を維持した。治療は、6日間から6週間にわたって延長した。更に、PASIスコアが75%の改善を見るという条件で、対象をD0に組み入れた。対象の1人は72%の増加を示すのみであったが、この偏差は小さいと見なされたため分析に組み入れられた。本発明者らはまた、2回の受診の間の期間が±7日増加した対象11名、及び順守に関して偏差が小さかった対象14名も維持した。平均43歳の対象37名を研究製品群で分析し、平均48歳の対象36名をプラセボ群で分析した。対象は大部分がフォトタイプIIを示し(研究製品群で75.7%、及びプラセボ群で80.6%)、乾燥肌を有した(研究製品群で97.3%、及びプラセボ群で100%)。選択受診期間中、平均PASIスコアは研究製品群で3.9、プラセボ群で4.4であった。コルチコイド療法後の研究組み入れ受診期間中、このスコアは、研究製品群及びプラセボ群でそれぞれ、84.6%(PASIスコア:0.6)及び81.8%(PASIスコア:0.8)下落した。

2つの群は、一般的特性(年齢、性別、皮膚タイプ、フォトタイプ)、及び選択受診(D-X)及び研究への組み入れ(D0)期間中の乾癬の重症度の観点から見て同等である。

7.3.2再発の重症度
D-X時点(皮膚コルチコイドによる治療前)で、再発の重症度は、2群間で統計的に差はなかった(研究製品群3.9、及びプラセボ群4.4)。

D0からD84まで、再発中に評価した平均PASIは、プラセボを用いた群と比べて研究製品群で有意に低かった(p=0.0146、マン-ホイットニー検定)。これは、研究製品で重度の再発が少ないことに対応する。

研究製品の使用により、プラセボと比べて再発の重症度を47%低減することが可能になる(以下の表及び図3).

7.3.3.掻痒に対する有効性
基本的治療の終了28日から84日後、掻痒の強度は有意ではないながら減少する。D28からD84の間、掻痒の強度の低減は、プラセボ(-2.8%)より本発明による組成物(-34.0%)で有意となる傾向がある(図4)。

7.3.4.生活の質質問票(PDI)
使用の28、56、又は84日後、PDIスコアは、組み入れ受診と比べて2つの製品に関して有意な低下を記録した(p<0.005、独立t検定又はウィルコクソン符号順位検定)(生活の質の改善)。この改善は、使用の56及び84日後にきわめて安定なままであった。

組み入れ受診から84日の間に、PDIスコアはプラセボより研究製品でより減少した:本発明による組成物で47.1%、及びプラセボで38.2%の減少(図5)。

7.3.5.主観的有効性
対象は、D28からD84の間の研究製品による発赤、皮膚片及び乾癬プラークの厚みの統計的に有意な減少に気付いた(p<0.05、ウィルコクソン符号順位検定)(図6)。

有意な変化はプラセボでは観察されなかった(図7)。

7.3.6.局所忍容性
対象の97.3%が、研究製品に対して良好又はきわめて良好な忍容性を示した。対象のうち1人は、D0からD28に全身にわたってわずかなこわばりを感じた。治験責任医師は、製品に対するこの非忍容性の因果関係をあり得ると考えた。この非忍容性は、製品の適用を中止するには至らなかった。

対象100%が、プラセボに対して良好又はきわめて良好忍容性を示した。

7.3.7.製品の化粧品品質
対象によって0から10の尺度で評価された研究製品の化粧品品質は、良好から非常に良いと判断された。

7.4 結論
この臨床研究は、軽度から中程度の尋常性乾癬を呈する対象84名で3カ月間行った。

乾癬の改善をもたらした皮膚コルチコイドによる治療の終了時点で、研究製品又はプラセボを1日2回、全身(頭部を除く)に適用した。プラセボ群の対象36名(平均48歳)に対して、対象37名(平均43歳)を研究製品群で分析した。

皮膚コルチコイドによる治療の終了時点及び3カ月の研究後、研究製品は3カ月の研究後、プラセボより以下の点で優れている:
- 再発の重症度を有意に低減:再発中に観察された平均PASIスコアは、プラセボより研究製品ではるかに低かった(4.3に対して2.3)。これは、研究製品で重度の再発が少ないことに対応する;
- 乾癬の臨床徴候の改善:紅斑、皮膚片及びその厚みの有意な低減、掻痒の安定化;
- 生活の質の改善:プラセボによる38.1%と比較して、研究製品による、生活の質に対する乾癬の影響の47.1%の低下。

研究製品は良好な忍容性を示した(97.3%の良好又はきわめて良好な忍容性)。

研究製品の化粧品品質は良好から非常に良いと判断され、故に良好な順守を可能にした。

結論として、研究製品は、制御された乾癬の臨床徴候を維持できるようにし、再発の重症度を制限することができる。

(実施例8)
乾癬の治療における本発明の組成物の有効性の臨床研究
乾癬の治療における本発明の組成物の効果を、以下に記載された治験中に試験した。実施例6の製剤に対応する製品を、軽度から中程度の乾癬を呈する成人対象において臨床的に試験した。これは、実施例6の製品を21日間にわたって使用する対象を必要とした。担当医師による観察のまとめは、組み入れ受診日V1D0、次いで定期的適用後、最終受診時点V2D21に行った。

8.1研究対象の選択
分析サンプルは成人対象30名であり、このうち53%が女性、47%が男性であり、軽度から中程度の乾癬を呈した。これらの対象の年齢は21歳から62歳の間であり、平均43歳であった。

8.2研究の実施
試験は21日間にわたって行われた。試験は2回の受診、すなわち、治療を開始する前に計画された受診(V1D0)、及び他方の、製品の定期的適用の21日後(V2D21)の受診を含んだ。電話調査(E1H24)を組み入れ受診(V1D0)の24時間後に行った。

研究に組み入れられた対象ごとに、製品は21日間、該当するゾーンのかゆみの場合、必要になるたびに使用されなければならなかった。平均して、製品は1日に2.5回適用された。

受診中、対象を、5-D掻痒質問票によるスコアを判定するために診察した。各項目(継続期間、程度、及び経過)の個々のスコアは、質問票のそれらと関連した値に対応する(1から5になる)。障害の領域は、日常活動に対するかゆみの影響を評価する4項目を含んだ(睡眠、社会的活動、家事、仕事)。障害スコアは、これらの4項目のうち1項目の最高スコアを採って算出される。

かゆみに冒された身体部分の数を考慮に入れ、合計によって示されたスコアが規定される:
・ 0から2:スコア1
・ 3から5:スコア2
・ 6から10:スコア3
・ 11から13:スコア4
・ 14から16:スコア5

最終スコアは、以前に得られたスコアの合計に対応する:
・継続期間
・程度
・経過
・身体障害
・分布

更に、各受診時点で、以下の表に詳述されている6つの臨床項目及び10レベルの評点尺度に従って、対象の皮膚の状態を分析するために臨床検査を行なった。

更に、個人的状況の評価を、以下の表に詳述されている14項目及び10レベルの評点尺度に従って、V1D0時点及びV2D21時点で行なった。

加えて、SKINDEX質問票を使用して、以下の表に詳述されている、0:全くないから4:常にの5レベルの評点尺度に従って対象の生活の質を評価した。

SKINDEXの結果は、それぞれが生活の質の特定の次元を表す3つのスコアにより報告される:
・感情
・症状
・機能

感情スコアに関連する質問は、3、6、9、12、13、15、21、23、26、28番が付けられている。症状スコアに関連する質問は、1、7、10、16、19、24、27番が付けられている。

機能スコアに関連する質問は、2、4、5、8、11、14、17、20、22、25、29、30番が付けられている。

質問18は、スコアの算出に含まれない。

各次元のスコアは、この次元に関する各質問への回答の平均である。スコアはパーセンテージに変換される。スコアが高いほど、生活の質という点で影響は大きくなる。

更に、使用者は、幾つかの基準に従って製品を自己評価した。

対象による最初の自己評価は、5レベルの評点尺度に従って7項目について、製品を初めて使用した24時間後に収集した:

知覚された有効性を、知覚のレベルに従って分析し、回収し、次のように解釈した:
・評点3及び4(頻繁に、常に):「好ましい」知覚、
・評点2(時々):「中程度の」知覚、
・評点0及び1(全くない、稀に):「好ましくない」知覚。

有効性の全体的分析も、V2D21の最終受診時点で、5レベルの評点尺度(完全に賛同、賛同、反対、完全に反対、わからない)に従って使用者によって評価された。好ましい知覚は評点1及び2(完全に賛同、賛同)に対応し、好ましくない知覚は評点3及び4(反対、完全に反対)に対応する。

8.3研究の結果
8.3.1 5-D掻痒質問票による対象の評価
5-D掻痒質問票による対象の評価の結果を以下の表に示し、図8に図示する。

順位を比較して確立された統計的有意性は、記述的分析の結果を含む情報が述べられている。*統計的有意性:NS:非有意;S:p<0.05;S*:p<0.01;NA:該当なし。

8.3.2対象の臨床評価
対象の臨床評価の結果を以下の表に示し、図9に図示する。

8.3.3対象の個人的状況の評価
対象の個人的状況の評価の結果を、以下の表に示す。

8.3.4使用者の生活の質の分析
使用者の生活の質の評価の結果を、以下の表に示す:

8.3.5使用者の自己評価の分析
24時間時点の有効性の知覚結果を、以下の表に示す。

D21時点の有効性の知覚結果を、以下の表に示す。

8.4結論
定期的適用後に得られた結果は、皮膚状態の改善、すなわち、かゆみ感(-48%)、皮膚のざらつき及び剥離(-43%)、皮膚の乾燥(-41%)、皮膚病変(-29%)に関する平均評点の低下、及び皮膚のしなやかさの改善(+25%)を示している。

D0と比べたD21で得られたデータの統計的比較は、評価基準ごとに本発明の製品に有利な有意差(p<0.01)でこれらの成績を裏付ける。

突発がない軽度から中程度の乾癬により組み入れられた対象30名は、掻痒を呈した。その展開を5D掻痒評価尺度から分析した。製品の反復適用後、5D掻痒の総合スコアは、本発明の製品に有利な有意差(p<0.01)で21日間の反復適用後に改善する(-35%)。

対象の生活の質も、SKINDEX質問票に従って21日間の反復適用の前後に分析した。得られた結果は、SKINDEXの3つの次元における対象の生活の質の改善、すなわち、症状(-44%)、機能(-36%)、及び感情(-33%)を示している。D0と比べたD21で得られたデータの統計的比較は、評価基準ごとに、本発明の製品に有利な有意差(p<0.01)でこれらの成績を裏付ける。

本発明の製品の自己評価を、製品の即効性を判断するために24時間後に使用者によって行った。使用者の94%が、製品は初回の適用から引っ掻きたい衝動を低減すると見なしていた。対象の93%に対して、製品は、初回の適用から皮膚を鎮静させ、和らげる。使用者の90%が、初回の適用から製品は皮膚を保湿し、皮膚の乾燥を減少させ、初回の適用から皮膚をよりしなやかなまま及び柔らかいままにすると見なしていた。使用者の80%に対して、製品は、初回の適用から皮膚をよりしなやかなままにする。

反復適用の21日後に、使用者による有効性を18項目について評価した。得られた結果は、使用者の100%が、製品は苛立ち感を鎮め、皮膚に対する鎮静作用があり、引っ掻きたい衝動を減少させ、皮膚に保護フィルムを残すと感じたことを示している。全ての使用者が、製品はかゆみを直ちに鎮静させ、和らげ、皮膚刺激を減少させ、直ちに快適感をもたらし、皮膚を保湿し、かゆみ感を持続的に減少させ、引っ掻き行動に関連する発赤を低減し、長期の快適感をもたらし、皮膚をより柔らかくすると感じていた。製品は、使用者の100%に対して皮膚の乾燥を減少させ、使用者の97%に対して皮膚に栄養を与える。

(実施例9)
慢性蕁麻疹の治療における本発明の組成物の有効性に関する臨床研究
慢性蕁麻疹の治療における本発明の組成物の効果を、以下に記載された治験中に試験した。実施例6の製剤に対応する製品を、慢性蕁麻疹を呈する成人対象において臨床的に試験した。これは、実施例6の製品を21日間にわたって使用する対象を必要とした。担当医師による観察のまとめは、組み入れ受診日V1D0、次いで定期的適用後、最終受診時点V2D21に行った。

9.1研究対象の選択
分析サンプルは成人対象30名であり、このうち60%が女性、40%が男性であり、慢性蕁麻疹を呈した。これらの対象の年齢は18歳から82歳の間であり、平均45歳であった。

9.2研究の実施
試験は21日間にわたって行われた。試験は2回の受診、すなわち、治療を開始する前に計画された受診(V1D0)、及び他方の、製品の定期的適用の21日後(V2D21)の受診を含んだ。電話調査(E1H24)を組み入れ受診(V1D0)の24時間後に行った。

研究に組み入れられた対象ごとに、製品は21日間、該当するゾーンのかゆみの場合、必要になるたびに使用されなければならなかった。平均して、製品は1日に2.3回適用された。

受診中、対象を、5-D掻痒質問票によるスコアを判定するために診察した(項目8.2に詳述されているものと同一基準)。更に、各受診時点で、項目8.2に詳述されているものと同一の6つの臨床項目及び10レベルの評点尺度に従って、対象の皮膚の状態を分析するために臨床検査を行なった。更に、個人的状況の評価を、項目8.2に詳述されている14項目及び10レベルの評点尺度に従って、V1D0時点及びV2D21時点で行なった。更に、SKINDEX質問票を使用して、項目8.2に詳述されている評点尺度に従って対象の生活の質を評価した。加えて、使用者は、項目8.2に詳述されている基準に従って製品を自己評価した。

9.3研究の結果
9.3.1 5-D掻痒質問票による対象の評価
5-D掻痒質問票による対象の評価の結果を以下の表に示し、図10に図示する。

9.3.2対象の臨床評価
対象の臨床評価の結果を以下の表に示し、図11に図示する。

9.3.3対象の個人的状況の評価
対象の個人的状況の評価の結果を、以下の表に示す。

9.3.4使用者の生活の質の分析
使用者の生活の質の評価の結果を、以下の表に示す。

9.3.5使用者の自己評価の分析
24時間時点の有効性の知覚結果を、以下の表に示す。

D21時点の有効性の知覚結果を、以下の表に示す。

9.4結論
定期的適用後に得られた結果は、皮膚状態の改善、すなわち、かゆみ感(-58%)、皮膚病変の大きさ(-54%)、剥離(-48%)、皮膚の乾燥(-40%)、皮膚のざらつき(-36%)に関する平均評点の低下、及び皮膚のしなやかさの改善(+16%)を示している。

慢性蕁麻疹により組み入れられた対象30名は、掻痒を呈した。その展開を5D掻痒評価尺度から分析した。製品の反復適用後、5D掻痒の総合スコアは、本発明の製品に有利な有意差(p<0.01)で21日間の反復適用後に改善する(-35%)。

対象の生活の質も、SKINDEX質問票に従って21日間の反復適用の前後に分析した。得られた結果は、SKINDEXの3つの次元における対象の生活の質の改善、すなわち、機能(-52%)、症状(-48%)、及び感情(-45%)を示している。

D0と比べたD21で得られたデータの統計的比較は、評価基準ごとに、本発明の製品に有利な有意差(p<0.01)でこれらの成績を裏付ける。

本発明の製品の自己評価を、製品の即効性を判断するために24時間後に使用者によって行った。対象の87%に対して、製品は初回の適用から皮膚を和らげ、鎮静させ、初回の適用から皮膚に保護フィルムを残す。対象の86%が、初回の適用から製品は皮膚を鎮静させ/和らげ、皮膚を保湿すると感じた。製品は、対象83%に対して初回の適用から皮膚をより柔らかいままにする。80%が、製品は初回の適用から皮膚をよりしなやかなままにすることを見出し、使用者の77%が、製品は初回の適用から皮膚の乾燥を低減すると主張した。

反復適用の21日後に、使用者による有効性を18項目について評価した。得られた結果は、使用者の100%が、製品は苛立ち感を鎮め、皮膚に対する鎮静作用があると感じることを示している。対象の97%に対して、製品は引っ掻きたい衝動を低減し、皮膚に保護フィルムを残す。対象の93%に対して、製品はかゆみを直ちに和らげ、しなやかにし、皮膚刺激を減少させ、直ちに快適感をもたらす。使用者の90%が、製品は皮膚を保湿すると断言した。 83%が、製品はかゆみ感を持続的に低減すると感じた。80%が、製品は引っ掻き行動に関連する発赤を低減し、長期の快適感をもたらし、皮膚をより柔らかくすることを見出した。製品は、使用者の77%に対して皮膚の乾燥を低減する。しかし、2つの項目は、比較的高い「どちらとも言えない」評点であった。これは、評価された効果とはほとんど関連がないことに対応する。故に、使用者の30%は、製品が皮膚に栄養を与えるという事実に関してどちらとも言わず、20%は、皮膚をよりしなやかにする製品の能力に関して意見を述べなかった。

(実施例10)
老人性掻痒の治療における本発明の組成物の有効性の臨床研究
老人性掻痒の治療における本発明の組成物の効果を、以下に記載された治験中に試験した。実施例6の製剤に対応する製品を、老人性掻痒を呈する成人対象において臨床的に試験した。これは、実施例6の製品を21日間にわたって使用する対象を必要とした。担当医師による観察のまとめは、組み入れ受診日V1D0、次いで定期的適用後、最終受診時点V2D21に行った。

10.1研究対象の選択
分析サンプルは成人対象30名であり、このうち60%が女性、40%が男性であり、軽度から中程度の老人性掻痒を呈した。これらの対象の年齢は66歳から89歳の間であり、平均72歳であった。

10.2研究の実施
試験は21日間にわたって行われた。試験は2回の受診すなわち、治療を開始する前に計画された受診(V1D0)、及び他方の、製品の定期的適用の21日後(V2D21)の受診を含んだ。電話調査(E1H24)を組み入れ受診(V1D0)の24時間後に行った。

研究に組み入れられた対象ごとに、製品は21日間、該当するゾーンのかゆみの場合、必要になるたびに使用されなければならなかった。平均して、製品は1日に2.9回適用された。

10.3研究の結果
10.3.1 5-D掻痒質問票による対象の評価
5-D掻痒質問票による対象の評価の結果を以下の表に示し、図12に図示する。

10.3.2対象の臨床評価
対象の臨床評価の結果を以下の表に示し、図13に図示する。

10.3.3対象の個人的状況の評価
対象の個人的状況の評価の結果を、以下の表に示す。

10.3.4使用者の生活の質の分析
使用者の生活の質の評価の結果を、以下の表に示す。

10.3.5使用者の自己評価の分析
24時間時点の有効性の知覚結果を、以下の表に示す。

D21時点の有効性の知覚結果を、以下の表に示す。

10.4 結論
定期的適用後に得られた結果は、皮膚状態の改善、すなわち、かゆみ感(-56%)、皮膚剥離(-52%)、皮膚のざらつき及び皮膚病変の大きさ(-44%)、皮膚の乾燥(-41%)に関する平均評点の低下、及び皮膚のしなやかさの改善(+35%)を示している。

軽度から中程度の老人性掻痒により組み入れられた対象30名は、掻痒を呈した。その展開を5D掻痒評価尺度から分析した。製品の反復適用後、5D掻痒の総合スコアは、本発明の製品に有利な有意差(p<0.01)で21日間の反復適用後に改善する(-37%)。

対象の生活の質も、SKINDEX質問票に従って21日間の反復適用の前後に分析した。得られた結果は、SKINDEXの3つの次元における対象の生活の質の改善、すなわち、機能(-75%)、感情(-66%)、及び症状(-57%)を示している。

本発明の製品の自己評価を、製品の即効性を判断するために24時間後に使用者によって行った。使用者の97%が、製品は初回の適用から引っ掻きたい衝動を低減すると見なしていた。対象の96%に対して、製品は、初回の適用から皮膚の乾燥を減少させる。対象の93%が、初回の適用から製品は皮膚を保湿し、皮膚をよりしなやかなままにすると感じた。使用者の90%に対して、製品は、初回の適用から保護フィルムを皮膚に残す。使用者の50%のみが、製品は初回の適用から皮膚をよりしなやかなままにすると感じた。

反復適用の21日後に、使用者による有効性を18項目について評価した。得られた結果は、使用者の100%が、製品は苛立ち感を鎮め、皮膚に対する鎮静作用があり、引っ掻きたい衝動を減少させ、皮膚に保護フィルムを残すと感じたことを示している。全ての使用者が、製品はかゆみを直ちに和らげ、鎮静させ、皮膚刺激を減少させ、直ちに快適感をもたらし、皮膚を保湿すると感じていた。使用者の97%に対して、製品は引っ掻き行動に関連する発赤を低減する。製品は、使用者の93%に対して皮膚に栄養を与え、かゆみ感を持続的に減少させる。しかし、項目「製品は皮膚をよりしなやかにする」は、「どちらとも言えない」が比較的高いレベルであった(23%)。これは、評価された効果とはほとんど関連がないことに対応する。
(参考文献)

Claims

掻痒を引き起こす皮膚科障害の治療において使用するための、アンボラエキス及び緑茶エキスを含む化粧品組成物であって、アンボラエキスが、組成物の0.00005重量%から1重量%の間に相当する、組成物。
緑茶エキスが、エピガロカテキン3-O-ガレートに富む、請求項1に記載の組成物。
緑茶エキスが、組成物の0.00005重量%から1重量%の間、有利には0.001重量%から0.1重量%の間に相当する、請求項1又は2に記載の組成物。
組成物がβ-グリシルレチン酸を更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
β-グリシルレチン酸が、組成物の0.001重量%から2重量%の間、有利には0.01重量%から1重量%の間に相当する、請求項4に記載の組成物。
組成物がN-パルミトイル-エタノールアミドを更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
N-パルミトイル-エタノールアミドが、組成物の0.1重量%から1重量%の間に相当する、請求項6に記載の組成物。
ビタミンB3及び/又はその誘導体を更に含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
ビタミンB3及び/又はその誘導体が、組成物の0.001重量%から2重量%の間に相当する、請求項8に記載の組成物。
噴霧可能である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。