JP6981878B2 - 抗菌療法 - Google Patents
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Description
本出願は、それらの開示が参照により本明細書に組み込まれる、2015年5月5日に出願された米国仮出願第62/157,248号、及び2016年2月26日に出願された米国仮出願第62/300,274号からの、35 U.S.C.§119下での優先権を主張する。
本発明は、助成金第R01AI083358号、助成金第AR067547号及び助成金第HHSN-272201000020C号による政府支援によりなされたものであり、それらの助成金は全て国立衛生研究所によって授与された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本出願は、電子フォーマットの配列表とともに提出されている。配列表は、2016年5月4日に作成されたSequence_ST25.txtという名前のファイルとして提供され、サイズは45Kbである。配列表の電子フォーマットの情報は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、感染を治療し、並びに皮膚及び粘膜の微生物叢を調節して、ディスバイオシス(dysbiosis)に関連し又はディスバイオシスによって悪化する疾患又は障害を治療するための方法及び組成物に関する。
配列番号2のaa32からaa61まで-KCSWWNASCHLGNNGKICTVSHECAAGCNL(配列番号56)
配列番号4のaa29からaa66まで-ATPTITTSSATCGGIIVAASAAQCPTLACSSRCGKRKK(配列番号57)
を含むアミノ酸鎖を含むホゴシジンの成熟形態を意味する。
MKTQRNGHSLGRWSLVLLLLGLVMPLAIIAQVLSYKEAVLRAIDGINQRSSDANLYRLLDLDPRPTMDGDPDTPKPVSFTVKETVCPRTTQQSPEDCDFKKDGLVKRCMGTVTLNQARGSFDISCDKDNKRFALLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIDDFLRNLVPRTES (配列番号5)
ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、及び/又は正常で健康な皮膚又は粘膜のフローラの一部を形成する当該技術分野において公知であるような他のこのような種若しくは菌株を含むことができる。いくつかの実施形態において、上記のスタフィロコッカス・ホミニス菌株は、製剤中に100%の細菌細胞を含む。いくつかのさらなる実施形態において、スタフィロコッカス・ホミニスは、所与の製剤中に90〜100%、85〜95%、70〜80%、75〜85%、60〜70%、65〜75%、50〜60%、55〜65%、40〜50%、45〜55%、30〜40%、35〜45%、20〜30%、25〜35%、10〜20%、15〜20%、1〜10%、5〜15%、又は1%未満の細菌細胞を含み、ここで、コロニー形成単位の残りは、表皮ブドウ球菌、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、及び/又は正常であり、健康な皮膚又は粘膜のフローラの一部を形成する、当該技術分野において公知であるような他のこのような菌株によって与えられる。いくつかの実施形態において、上記の表皮ブドウ球菌株は、製剤中に100%の細菌細胞を含む。いくつかのさらなる実施形態において、表皮ブドウ球菌は、所与の製剤中に90〜100%、85〜95%、70〜80%、75〜85%、60〜70%、65〜75%、50〜60%、55〜65%、40〜50%、45〜55%、30〜40%、35〜45%、20〜30%、25〜35%、10〜20%、15〜20%、1〜10%、5〜15%、又は1%未満の細菌細胞を含み、ここで、コロニー形成単位の残りは、スタフィロコッカス・ホミニス、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、及び/又は正常で健康な皮膚又は粘膜のフローラの一部を形成する当該技術分野において公知であるような他のこのような菌株によって与えられる。いくつかの実施形態において、スタフィロコッカス・ホミニス又は表皮ブドウ球菌以外の細菌は、製剤中に約50%以下の細菌細胞を含む。いくつかの実施形態において、上記細菌は、所与の製剤内に50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満の細菌細胞を含む。いくつかの実施形態において、スタフィロコッカス・ホミニス又は表皮ブドウ球菌以外の細菌は、ラクトコッカス・ラクティス、ラクトバチルス・プランタラム、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・アシドフィルス、及び/又は正常で健康な皮膚又は粘膜のフローラの一部を形成する当該技術分野において公知であるような他のこのような菌株を含み得る。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうち約60%のスタフィロコッカス・ホミニス及び上記に列挙した菌株のうち約40%の表皮ブドウ球菌を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうち約50%のスタフィロコッカス・ホミニス及び上記に列挙した菌株のうち約50%の表皮ブドウ球菌を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約40%及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約60%含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約70%及び表皮ブドウ球菌を約30%含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約30%及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約70%含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約80%及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約20%含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約20%及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約80%含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約90%及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約10%含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約90%超及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約10%未満で含む。いくつかの実施形態において、製剤は、上記に列挙した菌株のうちスタフィロコッカス・ホミニスを約10%未満及び上記に列挙した菌株のうち表皮ブドウ球菌を約90%超で含む。
CoNS株及び抗菌ペプチドの単離。
アトピー性皮膚炎を有する大人の患者及び年齢が一致した非アトピー対象を動員した。人口統計学的データを表1に示す。ヒト対象を伴う全ての実験は、施設によって承認されたIRBプロトコールに従って実施された。
細菌株のFAME分析。細菌細胞抽出物の鹸化及びメチル化された試料中に存在する脂肪酸メチルエステルの相対存在量によって表すことができる全細菌細胞(主に細胞膜)の脂質組成は、各菌株にきわめてほぼ固有であるため、同定された菌株を脂肪酸メチルエステル(FAME)分析に供した。細菌株を標準的な技術に従って培養し、回収した。細胞を鹸化及びメチル化に供し、その後、ガスクロマトグラフィー用の移動相溶媒中に抽出した。試料をロードし、機器製造者の指示書に従って実施した。得られたクロマトグラムを図11〜19に示す。
共生細菌は黄色ブドウ球菌によるコロニー形成から皮膚を保護する。AMPを産生する共生CoNSと、黄色ブドウ球菌によるコロニー形成との間の関係を明らかにし、これらの菌株によって産生される活性ペプチドを同定した後、これらの細菌の存在が黄色ブドウ球菌によるコロニー形成を減少させるかどうかについて試験する実験を行った。臨床的CoNS単離物は、所定量の黄色ブドウ球菌が最初に適用された、消毒したブタ皮膚の表面に適用された。黄色ブドウ球菌の生存率の有意な低下が、正常ヒト皮膚上の細菌密度の推定値(1×105CFU/cm2)と一致する密度でスタフィロコッカス・ホミニスA9の単回適用後に見られた(図20A)。適用前に死滅させ、洗われたスタフィロコッカス・ホミニスA9の適用、又は培養において抗菌活性を示さなかった他のスタフィロコッカス・ホミニス菌株の使用は、黄色ブドウ球菌の生存に影響を及ぼさなかった。同様に、所定量の黄色ブドウ球菌が適用されたマウスの背中への活性スタフィロコッカス・ホミニスの単回適用は、皮膚上の黄色ブドウ球菌の生存を減少させた(図20B)。対照的に、同様の密度での不活性株の適用は黄色ブドウ球菌を阻害しなかった。
ex vivoでのブタ皮膚及びマウスへの抗菌性CoNSの移植。凍結ブタ皮膚シートをLoretta Tomlin Animal Technologies(Livermore、CA)から入手し、3%クロロキシレノールを用いて外科用ブラシで消毒した。皮膚シートを2.5cm×2.5cmに切断し、滅菌PBSで20回超すすぎ、クロロキシレノール残留物を除去した。細菌適用の少なくとも24時間前に、ランダムに選択されたC57BL6雌性6週齢マウスの背中の皮膚を剃毛し、脱毛クリームで処理し、水ですすいだ。剃毛した皮膚をアルコールスワブで2回洗浄して、もともとコロニー形成していた細菌を除去した。生存動物の実験を含むすべての実験は、実験動物のケア及び使用ガイドラインの承認に従った。
自家微生物叢移植。AD患者への自家微生物叢移植(AMT)のアプローチは、米国食品医薬品局(FDA)によって正式に承認されており、このプロトコールは治験新薬申請(IND)として申請されている(UCSD承認番号15786)。スクリーニングの来院時に、両肘前窩の病変部位に対して黄色ブドウ球菌保菌者であるAD患者をスクリーニングした。一方、皮膚の細菌を、AD患者の上腕の非病変皮膚から拭き取ることによって取得し、黄色ブドウ球菌に対して抗菌活性を生じさせるCoNS株をスクリーニングした。抗菌性CoNS分離株の種は、全長16S rRNA遺伝子のサンガー配列決定によって同定された。患者が移植療法を受けた2回目の来院まで、CoNS分離株のグリセロールストックを-80℃で保存した。各CoNS株をTSB中で一晩個別に増やした。各CoNS株は、細菌の生存率に影響を与えないことが確認された皮膚保湿剤中に1×107 CFU/gで製剤化された。抗菌活性を有する表皮ブドウ球菌又はスタフィロコッカス・ホミニスの単一の菌株のみが3人の患者から単離された。これらの場合において、CoNSの単一株が製剤化された。3つ及び2つの抗菌性スタフィロコッカス・ホミニス又は表皮ブドウ球菌の菌株が2人のAD患者から単離された(図20D)。これらの場合において、各CoNSの等しいCFUが107 CFU/gの総濃度で製剤化された。2回目の来院で、関連する領域を測定し、両前腕の病変部位上に生存している黄色ブドウ球菌の基準CFUを上記のように定量した。一方の腕を10mg/cm2でAMT製剤を用いて処置し、1×105 CFU/cm2のCoNSを得た。他方の腕は、同量の保湿剤で処置しただけであった。全ての処置を二重盲検法で行い、全ての結果を分析した後には盲検化しなかった。対象は、入浴、シャワー、運動、又は腕へのいかなる外用製品の適用も避け、次回の来院まで他方の腕に適用されたCoNSの交差汚染を避けるために、清潔な長袖のシャツを身に着けた。3回目の来院時に、関与領域における黄色ブドウ球菌CFUを測定した。ビヒクル腕とAMT腕の間の黄色ブドウ球菌の生存率の差異は、[AMT(χ時間)-ビヒクル(χ時間)]/AMT(基準)として計算され、黄色ブドウ球菌CFU Δ%(χ=0時間又は24時間)を得た(図20E)。
同種異系移植。SH-A9、SH-C2、SE-A11、AMT1、AMT2、AMT3、AMT4-C2、AMT4-G1、AMT4-D12、AMT5-C5、AMT5-G6及び/又はSE-MO34菌株の105 CFU/gは、細菌生存率に影響を与えないことが確認されている皮膚保湿剤中に製剤化される。治療対象は、アトピー性皮膚炎及び/又は活性な黄色ブドウ球菌感染の存在に基づいて同定される。対象は、3日間、入浴、シャワー、運動、又は患部へのいかなる外用製品の適用も避けるように指示される。適合した患者は、7日間後、処置領域における黄色ブドウ球菌レベルの有意な減少を示す(回収可能な黄色ブドウ球菌コロニーカウントにおいて3log又はそれ以上の減少)。適合した患者は、初期治療後、少なくとも14日間継続している黄色ブドウ球菌感染及び/又はアトピー性皮膚炎の症状の臨床的に観察可能な減少を示す。
表皮ブドウ球菌によって産生されたAMPの精製。代表的な抗菌性表皮ブドウ球菌A11株由来の滅菌馴化培地を用いて、正常な皮膚上の抗菌活性を有する分子をさらに同定し、これはアトピーにおいて存在量が低かった。活性物を硫酸アンモニウム(70%飽和)により沈殿させ、H2Oに溶解し、Sep-Pakカートリッジ(Waters Co)に適用した。活性画分をH2O中の40%アセトニトリルで溶出し、HiTrap(登録商標)SP(GE Healthcare Life Sciences)分離に供し、活性物を500mM NaClで溶出した。第三段階のHPLC精製は、0.1%(v/v)TFA中の5%〜50%のアセトニトリルの線形勾配で0.8mL/分にてCapCel Pak C8(5μm、300Å、4.6×250mm)(Shiseido Co.)を用いて行われた。
本開示は下記の実施形態を包含する。
[1] 1種以上のプロバイオティック細菌株の局所濃厚製剤、並びに場合によりプレバイオティック化合物、保護剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、研磨剤、塩及び/又は界面活性剤を含む組成物であって、
前記1種以上のプロバイオティック細菌株は、スタフィロコッカス属の1種以上の細菌株を含み;及び
前記組成物は、皮膚、頭皮、又は粘膜のディスバイオシスの障害の局所治療用に製剤化されている、組成物。
[2] 前記1種以上のプロバイオティック細菌株が、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)、又は表皮ブドウ球菌とスタフィロコッカス・ホミニスの組み合わせを含む、実施形態1に記載の組成物。
[3] 前記1種以上のプロバイオティック細菌株が、表皮ブドウ球菌株MO34、MO38、A11、AMT1、AMT5-C5及び/又はAMT5-G6を含む、実施形態2に記載の組成物。
[4] 前記1種以上のプロバイオティック細菌株が、スタフィロコッカス・ホミニス菌株A9、C2、AMT2、AMT3、AMT4-C2、AMT4-G1及び/又はAMT4-D12を含む、実施形態2に記載の組成物。
[5] 各プロバイオティック細菌株が、図11、図12、図13、図14、図15、図16、図17、図18、又は図19のいずれかに示されるものの1つに対応する脂肪酸メチルエステルプロファイルを示す、実施形態2に記載の組成物。
[6] 前記1種以上のプロバイオティック細菌株が、配列番号2、4、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54及び55、並びにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される配列を有するペプチドを産生し、このようなペプチドは、場合により翻訳後修飾されている、実施形態2に記載の組成物。
[7] 前記1種以上のプロバイオティック細菌株が生存形態で提供される、実施形態1に記載の組成物。
[8] 前記1種以上のプロバイオティック細菌株が、凍結乾燥形態又は噴霧乾燥形態で提供される、実施形態1に記載の組成物。
[9] 前記プロバイオティック細菌を生存形態に再構成することができる、実施形態8に記載の組成物。
[10] 有効量の実施形態1〜9のいずれかに記載の組成物をそれを必要とする対象に対し皮膚又は粘膜に適用することによって、ヒト若しくは他の哺乳動物における皮膚又は粘膜感染、アトピー性皮膚炎、乾癬、乳腺炎、座瘡、又は皮膚ディスバイオシスに関連する他の障害を治療する方法。
[11] 前記組成物が局所的に適用される、実施形態10に記載の方法。
[12] 前記組成物が、クリーム、軟膏、噴霧剤、散剤、油剤、濃厚製剤又は湿布剤として製剤化されている、実施形態10に記載の方法。
[13] ホゴシジンペプチド、誘導体若しくはバリアント、SH-ランチビオティックペプチド、SH-抗菌剤、SE-ランチビオティックペプチド、及び/又はSE抗菌剤のうちの1つ以上を含み;1つ以上の増粘剤、溶媒、乳化剤、又は薬学的に許容される担体若しくは賦形剤をさらに含む組成物。
[14] カテリシジンペプチド、誘導体又はバリアントをさらに含む、実施形態13に記載の組成物。
[15] 前記ペプチドが、1つ以上のD-アミノ酸又は非天然アミノ酸を含む、実施形態13又は14に記載の組成物。
[16] 前記ホゴシジンペプチド、SH-ランチビオティックペプチド、SH-抗菌剤、SE-ランチビオティックペプチド、又はSE抗菌剤が、インサイチュで、スタフィロコッカス・ホミニス菌株A9、スタフィロコッカス・ホミニス菌株C2、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT2、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT3、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT4-C2、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT4-G1、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT4-D12、表皮ブドウ球菌株AMT1、表皮ブドウ球菌株SE-A11、表皮ブドウ球菌株AMT5-C5、表皮ブドウ球菌株AMT5-G6及び表皮ブドウ球菌株MO34のうちの1つ以上によって産生される、実施形態13に記載の組成物。
[17] 前記ペプチドが局所投与用に製剤化されている、実施形態13、14又は15に記載の組成物。
[18] 前記製剤が、ローション、軟膏クリーム、粉末、軟膏、油剤又は噴霧剤を含む、実施形態17に記載の組成物。
[19] 前記ホゴシジンペプチド、誘導体又はバリアントが、配列番号2又は配列番号4から選択される配列を含む、実施形態13に記載の組成物。
[20] ホゴシジンペプチド、誘導体又はバリアント、SH-ランチビオティックペプチド、SH-抗菌剤、SE-ランチビオティックペプチド、SE抗菌剤、及びカテリシジンペプチド、誘導体又はバリアントのうちの1つ以上が、スタフィロコッカス・ホミニス菌株A9、スタフィロコッカス・ホミニス菌株C2、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT2、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT3、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT4-C2、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT4-G1、スタフィロコッカス・ホミニス菌株AMT4-D12、表皮ブドウ球菌株AMT1、表皮ブドウ球菌株SE-A11、表皮ブドウ球菌株AMT5-C5、表皮ブドウ球菌株AMT5-G6及び表皮ブドウ球菌株MO34の抽出物又は溶解物として提供される、実施形態13に記載の組成物。
[21] 対象をホゴシジンペプチド、誘導体又はバリアント、SH-ランチビオティックペプチド、SH-抗菌剤、SE-ランチビオティックペプチド、及び場合によりカテリシジンペプチド、誘導体又はバリアントのうちの1つ以上を含む有効量の組成物と接触させることを含む、対象における皮膚若しくは粘膜感染又はアトピー性皮膚炎を治療するための方法。
[22] 前記接触が、局所投与による、又は場合により、前記対象をSH-ランチビオティック又はバクテリオシン産生スタフィロコッカス・ホミニス菌株A9、C2、AMT2、AMT3、AMT4-C2、AMT4-G1、AMT4-D12及び表皮ブドウ球菌株AMT5-G6及びMO34のうち1つ以上と接触させることによるものである、実施形態21に記載の方法。
[23] 配列番号2若しくは4と少なくとも95%同一であるポリペプチド、又は抗菌活性を有するその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドを含む組換えベクター。
[24] 前記ベクターが、配列番号2又は4のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態23に記載の組換えベクター。
[25] 前記ベクターが、配列番号2のアミノ酸約32〜アミノ酸約61のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態23に記載の組換えベクター。
[26] 前記ベクターが、配列番号4のアミノ酸約29〜アミノ酸約66のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態23に記載の組換えベクター。
[27] 前記ベクターが、配列番号1又は3と少なくとも95%同一であり、それぞれ配列番号2又は4のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、実施形態23に記載の組換えベクター。
[28] 前記ベクターが配列番号1又は3の断片を含む、実施形態25又は26に記載の組換えベクター。
[29] 実施形態23〜28のいずれかに記載の組換えベクターを発現するように遺伝子操作された宿主細胞。
[30] 前記宿主細胞が、非病原性弱毒化宿主細胞である、実施形態29に記載の宿主細胞。
[31] 実施形態29に記載の宿主細胞によって産生された組換えポリペプチド。
[32] 実施形態29に記載の宿主細胞を含む組成物。
[33] 実施形態30に記載の宿主細胞を含む組成物。
[34] 実施形態31に記載のポリペプチドを含む組成物。
Claims (21)
前記1以上のプロバイオティック細菌株は、KCSWWNASCHLGNNGKICTVSHECAAGCNL (配列番号56)又はATPTITTSSATCGGIIVAASAAQCPTLACSSRCGKRKK (配列番号57)の配列を含むペプチドを産生し;
前記1種以上のプロバイオティック細菌株は、スタフィロコッカス属の1種以上の細菌株を含み;及び
前記組成物は、皮膚、頭皮、又は粘膜のディスバイオシスの障害の局所治療用に製剤化されている、組成物。
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