JP6961009B2 - ２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸（ＨＭＴＢＡ）及びそのセレニウム同族体である２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）酪酸の改良された製造方法に関する。より詳細には、この方法は、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−ブチロニトリル（ＨＭＴＢＮ）の酸加水分解により得られたＨＭＴＢＡを精製する高性能工程を含む。

２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸（ＨＭＴＢＡ）及びこれらの酸の塩、キレート、特に金属キレート（Ｚｎ、Ｃａ、Ｍｎ、マグネシウム、Ｃｕ、Ｎａ、・・・のキレート）、及び、エステル、例えばＨＭＴＢＡのイソプロピルエステルやターチオブチルエステルのような類似体は、動物栄養学において、広く使用されている。メチオニンのこれらのヒドロキシ類似体のセレニウム誘導体は、動物栄養学における主要な関心の一つでもある。

ＨＭＴＢＡの製造は、種々の直接的又は間接的なＨＭＴＢＮ加水分解法により行われ得る。この加水分解は、従来、塩酸又は硫酸のような無機酸により行われる。また、それは酵素加水分解により行われ得る。

従って、ＷＯ００／０２８５２Ａ１は、硫酸を用いた２つの工程によるＨＭＴＢＮの加水分解によってＨＭＴＢＡを製造する方法について記載している。以下の反応式で表されるように、第１の工程［１］において、２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−ブチロニトリル（ＨＭＴＢＮ）を２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−ブチルアミド（ＨＭＴＢＭ）とする水和反応が行われる。次いで、第２の工程［２］において、加水分解されて、２−ヒドロキシ−４（メチルチオ）酪酸（ＨＭＴＢＡ）になる。

そして、ＨＭＴＢＡを含む得られた混合物は、もの又は特許文献ＷＯ００／０２８５３Ａ１、ＵＳ４５２４０７７Ａ、ＵＳ４９１２２５７Ａ又はＪＰ２００７２３８５５５Ａに記載されているような、１つ又はいくつかの精製工程に供され得る。

すなわち、ＵＳ４５２４０７７Ａによれば、加水分解媒体の水非混和性溶媒による直接抽出が行われる。そして、水存在下において該溶媒を蒸発させ、得られた生成物の褐色化を抑制する。溶媒は、特にメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びジエチルカーボネートから選択される。そして、塩を含む水相の塩析が行われる。溶媒は、蒸発によって、有機相から除去される。そして、最終的なＨＭＴＢＡ溶液は、水の添加によって、工業用の濃度に調整される。

ＵＳ４９１２２５７Ａには、硫酸存在下におけるＨＭＴＢＮの加水分解及びアンモニアによる反応物の中和工程に続いて、ＨＭＴＢＡ及び残留塩を含む有機相と、主に硫酸アンモニウムである塩及び僅かなＨＭＴＢＡを含む水相とを分離させる工程を行い、その後、有機相は、濃縮後濾過されてＨＭＴＢＡが回収される一方、水相は濃縮されて塩の析出物が得られることが記載されている。このようにして得られたＨＭＴＢＡは、水添加により、最終的な滴定濃度に調整される。

最後に、ＪＰ２００７２３８５５５Ａでは、加水分解工程後であり且つ中和工程の前に、硫酸やギ酸を含む低分子成分を除去するために蒸留を行うことが提案されている。この蒸留は、８０℃から１２０℃の間の温度、０．５から１．５ｂａｒの間の圧力で行われる。そして、有機相と水相の２相に分離することは、上記文献に記載の通り行われ、当該２相の処理も同様に行われる。

２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）酪酸の合成方法も、公知である。それは、特に、ＷＯ ２００８／０４９９２７Ａ１に記載されているように、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−ブチロニトリルの酸加水分解により製造され得る。

中和により生じる塩から上述の酸を分離する技術に関係なく、これらの塩、具体的には硫酸アンモニウムは、回収され、このまま、又は、１つ以上の補足的な精製処理を経て商品化され得る。

にもかかわらず、上述のような公知の方法は、最終生成物であるＨＭＴＢＡを単離する技術から生じる複数の短所を有する。

それらは、以下に要約される：
ａ） １〜２重量％の硫酸アンモニウムが必ず含まれることにより、ＨＭＴＢＡの品質に影響を及ぼすとともに、最終生成物において水と置換される。

実際、水の含有量が低下することにより、平衡熱力学的法則によって、最終生成物においてＨＭＴＢＡのオリゴマの濃度がより高まるようになる。

これにより、最終生成物の粘性がより高まり、その酸性度が制限される；
ｂ） 暗褐色及び不快な匂い；
ｃ） 濾過工程の信頼性及び性能維持に起因する製造コストの高さ；
ｄ） 溶媒抽出などの手段を使用することによる最終生成物のコストの高さ。

本発明の方法は、従来の方法に代替し得るＨＭＴＢＡ単離工程を行うことにより、これら全ての課題を解決できる。この単離は、加水分解及び中和の反応物から生じるＨＭＴＢＡフローのクロマトグラフィにより行われる。

このように、本発明は、以下の工程からなる、ＨＭＴＢＮからＨＭＴＢＡを製造する方法を提供する：
水溶液中無機酸存在下でＨＭＴＢＮを加水分解してＨＭＴＢＡとする工程と、
前記水溶液に塩基を添加して中和する工程と、
少なくともＨＭＴＢＡ及び塩を含む第１相と、塩を含む第２相とを分離させる工程と、を含み、
前記方法は、前記第１相の前記塩からの前記ＨＭＴＢＡの分離が、前記第１相をクロマトグラフィに供することにより行われること含む。

本発明におけるクロマトグラフィは、少なくともＨＭＴＢＡ及び塩を含む相を、ＨＭＴＢＡを多く含む相と、塩を多く含む相との２相に分離し得るいかなる分離方法も意味する。このような方法は、固定相及び移動相を備える。例として、それは、例えばＦＲ２８８９０７７又はＳｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３５（４）：５１９−５３４，２０００に記載された少なくとも２つのカラムを有するクロマトグラフィーシステム、又は、例えば（ＥＰ０３４２６２９及びＵＳ５０６４５３９に記載された）ｉＳＭＢ技術、（ＵＳ６，１３６，１９８，ＵＳ６，３７５，８３９，ＵＳ６，４１３，４１９及びＵＳ６，７１２，９７３に記載された）ＳＳＭＢ、ＡＭＢ、ＶＡＲＩＣＯＬ（登録商標）、（ＵＳ７，４７９，２２８に記載された）ＭＯＤＩＣＯＮ（登録商標）、（ＵＳ５，１０２，５５３及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，１００６：８７−９９，２００３におけるＺｈａｎｇらの記事≪シミュレーションされた移動相ユニットのパワーフィード動作：切換インターバルにおける流速の変更（Ｐｏｗｅｒ Ｆｅｅｄ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｖｉｎｇ ｂｅｄ ｕｎｉｔｓ： ｃｈａｎｇｉｎｇ ｆｌｏｗ−ｒａｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｉｎｔｅｒｖａｌ）≫に記載された）ＰＯＷＥＲＦＥＥＤ（登録商標）、もしくは、ＭＣＳＧＰ（Ｍｕｌｔｉｃｏｌｕｍｎ Ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等の少なくとも３つのカラムを有するクロマトグラフィーシステムのような１つ又は複数のカラムにおける固定相又は移動相で行われ得る。

サイズ排除及びイオン排除の２つの排除効果を含むクロマトグラフィにより、ＨＭＴＢＡを含むフローから塩類を極めて効果的に除去することが可能であることが分かっている。例えば、このクロマトグラフィ工程を使用することにより、そのように処理された第１相に含まれる硫酸アンモニウムの９５％を分離できる。

好ましくは、クロマトグラフィは、ＨＭＴＢＡを含む第１相を樹脂で処理することにより行われる。樹脂は、アニオン性樹脂又はカチオン性樹脂であり得る。

樹脂がアニオン性の場合、それは、ＯＨ⁻、Ｃｌ⁻、ＳＯ_４ ^２−から選択されたアニオンが担持されていることが好ましい。

樹脂がカチオン性の場合、それは、ＮＨ_４ ^＋、Ｈ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ＋及びＣａ^２＋から選択されたカチオンが担持されていることが好ましい。

好ましくは、クロマトグラフィは、逐次シミュレート移動床（ＳＳＭＢ）モードに従って実行される。ＨＭＴＢＡ水溶液からなる液相及びカラム固体間の親和性の違いにより、この技術を用いて、例えば主にＨＭＴＢＡのような有機物から例えば硫酸アンモニウムのような無機塩を分離できる。効率性に加え、当該分離法は、他の試薬を加える必要がないため、いかなる追加の塩も生じない。当該技術のさらなる効果は、操作性の良さ及びカラムの優れた耐久性にある。

従って、本発明の方法により処理されるＨＭＴＢＡのフローは、中和媒体から生じる。１つの変形例によれば、中和工程前に、特開２００７−２３８５５５を参照して、特に８０℃〜１２０℃の温度及び０．５〜１．５ｂａｒの圧力条件下で、上述の蒸留工程が行われ得る。処理されたＨＭＴＢＡフローは、主にＨＭＴＢＡを含む。それは、水、塩類、不純物及び副生成物、特に例えば修飾ヒドロキシブチロラクトン及びメチルチオプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ）等の有機物を含む。好ましくは、クロマトグラフィで処理されるフロー中のＨＭＴＢＡ濃度は、３０〜９０％（ｍ／ｍ）、さらには５０〜８０％（ｍ／ｍ）である。必要に応じて、それは、水の添加により調整される。

好ましい態様において、クロマトグラフィの溶出剤は、水系溶媒である。好ましくは、水系溶媒は、水、すなわち純水又はリサイクル水、及び、これらと１又は２以上の有機溶媒との混合物である。後者は、好ましくは、メタノール及びエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランなどのフラン、及び、アセトニトリルから選ばれる。

本発明の１つの変形例によれば、水系溶媒は、水、酸性水溶液及び塩基性水溶液から選択される。ＨＭＴＢＡフローに応じて、酸又は塩基をその濃度とともに選択することは、当業者の通常の能力及び知識の範囲内であり、産業スケールで実施する場合には、最も経済的な解決策が保持され得ることに留意する。

好ましくは、クロマトグラフィは、当業者が自身の一般知識を考慮して決定し得る溶出速度の条件下で、実行される。

分離工程の特定の実施態様において、クロマトグラフィは、シミュレート移動床（ＳＭＢ）モード、又は、逐次シミュレート移動床（ＳＳＭＢ）モードに従って実行される
上記の分離工程は、ＨＭＴＢＡのいかなるフローにも好適であるが、好ましい実施形態では、それは、硫酸存在下でのＨＭＴＢＡの加水分解及び次いでアンモニア又は水酸化アンモニウムの添加による中和から生じる硫酸アンモニウム塩、ＮＨ_４ＨＳＯ_４又は（ＮＨ_４）_２ＨＳＯ_４及びそれらの混合物から分離される。

ＨＭＴＢＡの精製を目的とするいかなる追加工程が、本方法のいずれの段階にも組み込まれ得る。すなわち、上述のごとく、中和工程前に、小分子を取り除くための加水分解溶液の蒸留工程が設けられ得る。また、本発明の方法の極めて好ましい実施形態によれば、上述したクロマトグラフィによる分離工程は、少なくともＨＭＴＢＡ及び塩を含む第１相と塩を含む第２相との、デカンテーションによる分離工程の結果生じるＨＭＴＢＡフローについて実行される。これらの条件下では、分離効率は非常に高く、クロマトグラフィカラムの耐用年数はかなり延びる。例えば遠心分離又は液体／液体分離等のこれらの２つの相を分離する他のいかなる技術も、それが溶媒を用いた抽出を含まない限り、用いられ得る。これにより、次の精製工程が非常に容易になるとともに、一方ではＨＭＴＢＡの完全な回収、他方では高収率及び高効率で硫酸アンモニウムを得ることが容易になる。従って、このように、水と混ざらない溶媒を含む抽出タイプの分離技術は、必要でないか、逆効果である；そのような技術は、実質的に品質又は収率を改善せず、方法の高コスト化及び装置の複雑化を招く。

クロマトグラフィによる分離工程終了時点で、ＨＭＴＢＡが豊富な相及び／又は塩が豊富な相が回収される。一方又は両者は、エバポレーションに供され、結果として得られた水系溶媒は前記方法の工程の少なくとも１つにおいて再利用される。

クロマトグラフィカラムから排出されると、ＨＭＴＢＡは、当該カラムによる分離の間に供給された過剰な水を蒸発させることによって、最初の滴定濃度に戻される。ＨＭＴＢＡ製造方法のこの改良により、動作が容易になるだけでなく、最終生成物の品質も向上する。

得られた生成物は、希釈されたＨＭＴＢＡであり、エバポレーション工程の間に最高９５％の滴定濃度に戻され得る。好ましくは、ＨＭＴＢＡから除去された水は、本方法におけるクロマトグラフィ分離工程又はその他の工程に再び導入される。硫酸アンモニウムを含む相は、中和工程又はその他の工程に再導入され得る。

本方法の残りの部分は同一のままである。

好ましくは、この分離は、最終生成物の品質を向上させる目的で、都合よくＨＭＴＢＡ以外の硫黄種を分離するために用いられ得る。ＨＭＴＢＡ及び硫酸アンモニウムを含む相は上記と同様にして処理され、その後、硫黄生成物を含む新しい相は、分離され、適切に処理される。

本発明はまた、従来の方法により得られたＨＭＴＢＡと比べて、オリゴマ濃度が低減され、塩の割合が最大０．８％（重量比）、又はさらに最大０．５％及びさらに最大０．３％、及びさらにトレース量である、上記の方法により得られた２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸に関する。

添付の図１〜図４により支持される、産業的なスケールでの本発明の方法によるＨＭＴＢＡの製造を示す実施例から、本発明はより完全に記載され、最高水準の技術に関するその効果が明らかとなるであろう。

図１は、ＨＭＴＢＡを製造する公知の産業的な方法の図である。 図２は、産業スケールでの本発明によるＨＭＴＢＡを製造する方法の図である。 図３は、硫酸アンモニウム及びＨＭＴＢＡの分離のグラフである、 図４は、修飾ヒドロキシブチロラクトンの分離のグラフである。

当然ながら、この実施例は、実施の条件に関しても、得られる化合物に関しても、制限するものではない。すなわち、本発明により得られる化合物は、２−ヒドロキシ−４−（メチルセレノ）酪酸であってもよい。

実施例：本発明に係る、ＨＭＴＢＮからＨＭＴＢＡの製造
以下の方法は、図２に記載されている。それは、ＨＭＴＢＡを合成するための従来の方法に対応する図１と比較され得る。

１） ＨＭＴＢＮの合成
ＨＭＴＢＮは、アミノ酸ＤＬ−メチオニンの合成に関して記載されたＥＰ０７３９８７０Ａ１に開示された方法の変形例の方法に従って合成される。異なるのは、ニトリル合成試薬のみであり、上記文献では当該試薬はアンモニア水溶液であるのに対し、本実施例ではアンモニアを含まない水を使用している。この製造は、当業者にとって周知である。

２） ＨＭＴＢＡの合成
２．１）ＨＭＴＢＮの加水分解
上記の合成工程から得られる生成物を、酸性化ループにおいて、濃硫酸、好ましくは９８％の濃硫酸と接触させる。酸性化ループでは、生成物と酸とが互いに混ざり合う。ニトリルの劣化をもたらす局所加熱及び着色の増加を引き起こす副反応の進行を回避するために、濃硫酸を、好ましくは酸の２０〜５０重量％の濃度を有するニトリルの酸性化溶液に加えることにより、大きく再循環させて、酸性化は連続的に行われる。

硫酸の希釈熱を除去する必要があるので、酸性化ループは１又はいくつかの熱交換器を備えており、反応温度が６５℃を超えないようにする。

硫酸／ＨＭＴＢＮモル比は、０．８〜１．５である。水の割合は、酸性化溶液が単相により構成され、加水分解反応の間、及び、以下の水酸化アンモニウムを用いた中和の間において、硫酸アンモニウムが溶液中に維持されるように、調整される。

３０〜６０分の接触時間の後、水を添加し、加水分解工程終了時点において２０％の濃度とする。得られた反応媒体は、１１０〜１３０℃の温度まで加熱され、２時間〜４時間の保持時間で、ＨＭＴＢＡが得られる。

ＨＭＴＢＮの合成において使用するわずかに過剰なＨＣＮ、及び、反応中に形成され最終生成物の不快な匂いの元となり得る揮発性の不純物を除去するために、加水分解のコースの全体に亘り（約２０〜２００ｍｍの）わずかな真空を反応器に適用する必要がある。

２．２）加水分解媒体の中和
加水分解反応混合物は５０〜７０℃まで冷却され、過剰な酸は２０〜３５重量％のアンモニア溶液により中和される。このアンモニア溶液は、アンモニアガスをバブリングすることによりインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成され得る。当該中和は、温度が９０℃超えないように、冷却する必要があるかもしれない。

３） ＨＭＴＢＡの精製
３．１）前分離工程
得られた中和物は、明確に異なる密度を有し、容易にデカンテーションで分離可能な２つの相からなる。２つの相は、形成されたＨＭＴＢＡの９３〜９５％を含む第１相と、残りを含む第２相とよりなる。加水分解反応及び過度に使用された酸の中和により形成された硫酸アンモニウムは、２つの相に含まれるが、第２相の方が多く、７０〜７５重量％含まれる。

第２相から、硫酸アンモニウムは、常圧又は減圧下で水を蒸発させることにより、沈殿する。得られた固体は、ろ過及び／又は遠心分離のようなあらゆる一般的な固液分離法により分離される。また、得られた液体は、沈殿しなかった分の硫酸アンモニウム及びＨＭＴＢＡを含むため、中和容器に再投入される。この方法により、乾燥後には高純度且つＨＭＴＢＡを実質的に含まない硫酸アンモニウムが得られる。後者は、分離工程の最初でリサイクルされることにより、完全に回収され、第１相に組み込まれる。

３．２）本発明に係るクロマトグラフィ分離工程
（中和及びリサイクルの）両方の流れのＨＭＴＢＡを含む、デカンテーションにより得られた第１相は、調整タンクに導かれ、クロマトグラフカラムによる精製前に希釈される。通常操作では、１日８００ｔの第１相が処理され、本発明の方法では、この相は、クロマトグラフカラムによる精製後のエバポレーションにより生じた１日２４０ｔのリサイクル水で希釈される。この第１相は、特に希釈前に、ＨＭＴＢＡを６５重量％、主に（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４の形の硫酸アンモニウムを１４重量％含む。

その後、希釈された第１相は、精製のためシミュレート移動床技術のクロマトグラフィカラムに導入される。使用された溶出剤は、精製後のエバポレーションにより生じたリサイクル水である。従って、１日３７００ｔの水、すなわち希釈工程後では１日１０４０ｔの水が、第１相の精製のために使われる。分離は、カラム内において、液相及びカラムの固相との間でサイズ排除及びイオン排除によって実行される。硫酸アンモニウム及びＨＭＴＢＡの分離は、図３に示されており、ＨＭＴＢＡは、「有機」の名称で、硫酸アンモニウムは「塩」の名称で示されている。略語ＡＤＳ及びＮＶＳは、結果の確認のために２つの異なる場所で行われた液体クロマトグラフィ分析を示している。

硫酸アンモニウム及びＨＭＴＢＡの分離は、最高９５％である。換言すれば、第１相に含まれる硫酸アンモニウムの９５％は、シミュレート移動床技術により分離される。

また、クロマトグラフカラム上におけるこの分離により、第１相に含まれる主な有機不純物を分離することができる。この不純物は、ＭＷ２３６と称されるが、修飾ヒドロキシブチロラクトンである。この分離のグラフは、図４に示される。

この不純物の８０重量％が、この分離技術によって、第１相から除去され得る。

図１及び２の比較により明らかなように、クロマトグラフィによる精製工程は、従来行われる分離工程の少なくとも１つ又は全てに置き換えることができ、それにより、ほとんど塩を含まず、オリゴマ及び不純物、特に修飾ヒドロキシブチロラクトン及びＭＭＰのような有機不純物が少ないＨＭＴＢＡを得られることが、この実施例から判る。

種の分離は、これらの実施例に限られない。

以下の実施例は、上述の実施例とは別の、ＨＭＴＢＡフローについて行われる本発明の方法の精製工程を示す。

クロマトグラフィカラムの出口において、２つの主なフローが得られる。第１のフローは、１日１１４０ｔであり、硫酸アンモニウムの９５％を含む第１の最初の相であり、第２のフローは、１日３６００ｔであり、ＨＭＴＢＡを多く含む相である。硫酸アンモニウムを多く含む相は、ラフィネートと呼ばれる。その後、両方の相は、リサイクル用の水の回収及び濃縮のためのエバポレータへ搬送される。

ラフィネートと呼ばれる、硫酸アンモニウムが多く含まれる相は、本方法において、再循環用の水の回収及び濃縮のためのエバポレータへ搬送される。機械式圧縮エバポレータが用いられるが、当業者に公知のいかなるエバポレータ技術も本方法の当該工程において好適に用いられ得る。

この工程で回収された水は、そのプロセスにおける２つの位置で再分配される。１日６５５ｔの水を意味する第１のフローが、溶出剤としてクロマトグラフィに再利用され、１日２４０ｔの水を意味する第２のフローが、第１相の希釈工程で使用される。

硫酸アンモニウムの濃縮相は、１日１２５ｔを意味するが、本方法の中和工程に再利用される。

過剰な濃縮物は、１日１０５ｔを意味するが、本工程でシステムから除去される。

クロマトグラフィ工程で得られたＨＭＴＢＡを多く含む相もまた、当業者に公知の機械式圧縮エバポレータ又はいかなる適切なエバポレーション技術により濃縮される。エバポレーションにより回収された水は、本方法において、クロマトグラフィ工程で再利用されて、溶出剤として役立つ。この水は、１日３０２０ｔになる。

このエバポレーションにより、好ましくはＨＭＴＢＡが８８重量％まで濃縮されたＨＭＴＢＡを多く含む相を得ることができ、そうして、ＡＴ８８と呼ばれる、最終生成物を直接得ることができる。このＡＴ８８生成物のフローは、１日５６０ｔを意味する。概して、この最終生成物は、（重量比で）８８％のＨＭＴＢＡ及びそのオリゴマ誘導体、１１．２％の水、０．８％の硫酸アンモニウム及びトレース量のその他の有機生成物を含む。

以下のテーブルは、流速３３３００ｋｇ／ｈで、デカンテーションの出口における第１相の同一の流れから、最終生成物の組成を与える、周知の方法と比較した本発明の方法の効果を示す。：

本発明の方法によれば、塩の残留比率が半分に低下し、有機不純物がもはや検出されないＨＭＴＢＡを得ることができる。

Claims (14)

1. ２−ヒドロキシ−４−メチルチオ−ブチロニトリル（ＨＭＴＢＮ）から２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸（ＨＭＴＢＡ）を製造する方法であって、
   水溶液中無機酸存在下でＨＭＴＢＮを加水分解してＨＭＴＢＡとする工程と、
   前記水溶液に塩基を添加して中和する工程と、
   少なくともＨＭＴＢＡ及び塩を含む第１相と、塩を含む第２相とを分離させる工程と、を含み、
   前記方法は、前記第１相の前記塩からの前記ＨＭＴＢＡの分離が、前記第１相をクロマトグラフィに供することにより行われることを特徴とする、製造方法。
2. 前記クロマトグラフィは、ＨＭＴＢＡを含む前記第１相を樹脂で処理することにより行われることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記樹脂は、アニオン性樹脂又はカチオン性樹脂であることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
4. 前記樹脂は、ＯＨ ⁻ 、Ｃｌ ⁻ 、ＳＯ _４ ^２− から選択されたアニオンが担持されたアニオン性樹脂、又は、ＮＨ_４ ^＋、Ｈ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ ^＋ 及びＣａ^２＋から選択されたカチオンが担持されたカチオン性樹脂であることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
5. 前記クロマトグラフィの溶出剤は、水系溶媒であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載の製造方法。
6. 前記水系溶媒は、水、並びに、１又は２以上の有機溶媒と水との混合物から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
7. 前記水系溶媒は、水、酸性水溶液及び塩基性水溶液から選択されることを特徴とする、請求項５又は６に記載の製造方法。
8. 前記クロマトグラフィは、シミュレート移動床（ＳＭＢ）モード、又は、逐次シミュレート移動床（ＳＳＭＢ）モードに従って実行されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１つに記載の製造方法。
9. 分離前における、第１相中のＨＭＴＢＡの濃度は、３０〜９０％（ｍ／ｍ）であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
10. ＨＭＴＢＡの濃度は、水の添加により調整されることを特徴とする、請求項９に記載の製造方法。
11. ＨＭＴＢＮの前記加水分解は、硫酸存在下で行われ、
    前記中和は、アンモニア又は水酸化アンモニウムの添加により行われることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の製造方法。
12. ＨＭＴＢＮの前記加水分解後であって前記中和前に、８０℃〜１２０℃の温度及び０．５ｂａｒ〜１．５ｂａｒの圧力下で蒸留が行われることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の製造方法。
13. 少なくともＨＭＴＢＡ及び塩を含む第１相と、塩を含む第２相とは、デカンテーションによって分離されることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
14. 前記クロマトグラフィの末端で回収された、ＨＭＴＢＡが豊富な相及び／又は塩が豊富な相は、エバポレーションに供され、結果として得られた水系溶媒は前記方法の工程の少なくとも１つにおいて再利用されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の製造方法。

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