JP6952353B2 - 創傷を治療するためのデブリードマン組成物 - Google Patents
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Description
(a)ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物であって、乾燥または凍結乾燥形態にあるタンパク質分解酵素混合物;
(b)pH調整剤;ならびに
(c)下記を含む担体:
(i)アクリル酸の架橋ポリマ;
(ii)極性共溶媒;および
(iii)水、
ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物はpH調整剤および担体と混合され、約10,000センチポアズ(cP)〜約45,000cPの範囲の粘度、および約6.0〜約8.0の範囲のpHを有することにより特徴付けられる、ゲルの形態のデブリードマン組成物を形成し、ここで、前記タンパク質分解酵素混合物はデブリードマン組成物中に、担体の総重量の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量で存在する。
(a)担体の総重量の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量の、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物;
(b)pH調整剤;
(c)下記を含む担体:
(i)アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマ;
(ii)グリセロール;および
(iii)水。
(a)担体の総重量の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量の、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物;
(b)pH調整剤;
(c)下記を含む担体:
(i)担体の総重量の約0.5%〜約1.5%(w/w)の範囲の量のカーボポール(登録商標)980NF;
(ii)グリセロール;および
(iii)水。
(a)第1の容器中に、担体の総重量の約1%〜約7%(w/w)の量、好ましくは約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量で存在する、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物;
(b)下記を含む、第2の容器中に存在する担体:
(i)担体の総重量の約0.9%(w/w)の量のカーボポール(登録商標)980NF;
(ii)担体の総重量の約10%(w/w)の量のグリセロール;
(iii)担体の総重量の約0.25%(w/w)の量で存在する無水リン酸水素二ナトリウム;および
(iv)水、
ここで、デブリードマン組成物の粘度は約15,000cP〜約25,000cPの範囲であり、pHは約6.0〜約7.0の範囲である。
(a)乾燥または凍結乾燥形態で存在する、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物;
(b)pH調整剤;
(c)下記を含む担体:
(i)アクリル酸の架橋ポリマ;
(ii)極性共溶媒;および
(iii)水、
ここで、使用前、タンパク質分解酵素混合物はpH調整剤および担体と混合され、約10,000センチポアズ(cP)〜約45,000cPの範囲の粘度、および約6.0〜約8.0の範囲のpHを有することにより特徴付けられるゲルの形態のデブリードマン組成物を形成し、前記タンパク質分解酵素混合物はデブリードマン組成物中に、担体の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量で存在する。
(a)乾燥または凍結乾燥形態で、第1の容器中に担体の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量、好ましくは約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量で存在する、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物;
(b)下記を含む、第2の容器中に存在する担体:
(i)担体の総重量の約0.9%(w/w)の量のカーボポール(登録商標)980NF;
(ii)担体の総重量の約10%(w/w)の量のグリセロール;
(iii)約0.25%(w/w)の量の無水リン酸水素二ナトリウム;および
(iv)水。
ここで、組成物の粘度は約15,000cP〜約25,000cPの範囲であり、pHは約6.0〜約7.0の範囲である。
本発明は、治療的有効量の、本発明のデブリードマン組成物を、そのような治療の必要な被験体の皮膚創傷部位に局所的に適用し、よって創傷の痂皮を郭清し、創傷治癒および創傷閉鎖を促進する工程を含む、皮膚創傷のデブリードマンのための方法を提供する。ある一定の実施形態によれば、創傷は慢性または治癒困難な創傷である。
ゲル製剤の毒性研究
この研究は、2つのゲル製剤の経皮毒性を評価することを目的とした。どちらのゲル製剤も水性製剤であり、0.9%のカーボポール980NFを含んだ。しかしながら、製剤のうちの1つのみが10%のグリセロールを含んだ。ゲル製剤はまた、ブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物を、ゲル製剤の総重量の2.5%または5%w/wの量で含んだ。
紅斑:
0−紅斑なし
1−非常に軽度の紅斑(ほとんど知覚できない)
2−明らかな紅斑
3−中程度の紅斑
4−重度の紅斑(ビート発赤)から軽度の痂皮形成(深さ方向の損傷)
浮腫:
0−浮腫なし
1−非常に軽度の浮腫
2−軽度の浮腫(明確な膨隆によるはっきりした領域の縁)
3−中程度の浮腫(およそ1ミリメートルの膨隆)
4−重度の浮腫(1ミリメートル超の膨隆および曝露範囲を超えた広がり)。
結果により、紅斑は両方のゲル製剤、すなわち、グリセロールありまたはなしについて、4回目の処置後に、初めて観察され、平均スコア値は、APIの2.5%w/wおよび5%w/wについて0.5および1.0であったことが示された。紅斑の平均グレードは処置の回数が増加するにつれ増加し、第14日まで存在した。ゲルビヒクル単独で処置した皮膚部位では、紅斑は観察されなかった。結果により、紅斑はゲル製剤中のAPI量の関数として増加したことも示された。APIをゲル製剤の総重量の5%w/wの量で含むグリセロールありのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは2.33であり、APIをゲル製剤の総重量の2.5%w/wの量で含む、グリセロールありのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは1.33であった。APIをゲル製剤の総重量の5%w/wの量で含む、グリセロールなしのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは2.66であり、APIをゲル製剤の総重量の2.5%w/wの量で含む、グリセロールなしのゲル製剤により引き起こされた紅斑の最高平均スコアは2.0であった。
慢性創傷処置に関する適用持続期間およびAPI量の効果
この研究は、慢性創傷において痂皮除去の最大効力を達成するのに必要な適用持続期間およびゲル製剤中のAPIの量を決定することを目的とした。
1)その期間の終わりでの、パーセント痂皮面積/創傷面積。
2)曲線下面積(AUC)、この場合、x軸は処置数であり、y軸はパーセント痂皮である。このパラメータは処置の効力を示し:処置が有効であるほど、曲線下面積は小さくなる。
3)その期間の終わりでの、パーセント創傷サイズ/最初のサイズ。
4)曲線下面積(AUC)、この場合、x軸は処置数であり、y軸は最初のサイズのパーセント創傷サイズである。このパラメータは創傷閉鎖を示し:創傷閉鎖が速いほど、面積が小さくなる。
処置期間の初めに、慢性創傷はすでに痂皮を発生させた。図1Aおよび1Cは、処置前の慢性創傷を示す代表的な写真である。痂皮は2つの別の領域から構成された:皮膚が完全に切除された創傷の中心、および創縁。中心では、薄い痂皮層が発生し、一方、縁では、痂皮は、壊死性皮膚から構成された。
この研究の結果により、痂皮除去は、全てのAPI濃度および全ての処置持続期間で、ゲルビヒクルよりもAPIを含むゲル製剤により、著しく効率的であることが示された。最適効率は、24時間処置において約3.5%w/wAPIで見出され、24時間処置では、ゲル製剤の総重量の3.5%w/wを超えるより高いAPI濃度では効力の増加には至らなかったことが示された。この研究の結果によりさらに、効力および安全性の観点から、より長い処置は、より低い濃度のAPIにより補償することができることが示された。
ゲル製剤におけるAPIの効力および安全性−臨床研究
この研究の目的は治癒困難な静脈性下肢潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍および外傷性/術後創傷を有する被験体における創傷床の調整でのEscharExゲルの効力および安全性を評価することであった。
完全デブリードマンの発生率
表1に示されるように、デブリードマン期間(最大10処置日数まで)の終わりでの完全デブリードマン(≧90%生存不能組織除去)の発生率は、処置企図(ITT)集団において、EscharExゲル群ではゲルビヒクル群に比べ著しく高くなり、すなわち、それぞれ、55.1%対29.2%となった。
10日の処置日数内でのITT集団における完全デブリードマンまでの平均時間はEscharExゲル群(平均7.6日)において、ゲルビヒクル群(平均8.4日)に比べて短くなった。図5は処置群による完全デブリードマンまでの時間のKaplan−Meierプロットを示す。各時点での完全デブリードマンを達成した患者のパーセントは、EscharExゲル群において、ゲルビヒクル群に比べ高くなった(ログ・ランク検定p=0.075)。
「処置期間」前の生存不能組織の平均面積はEscharExゲル群では25.3cm2、ゲルビヒクル群では22.7cm2であった。生存不能組織におけるパーセント低減は、ITT集団における全ての施設訪問で、EscharExゲル群において、ゲルビヒクル群に比べ大きくなった。処置期間の終わりには、生存不能組織の面積の平均相対低減はEscharExゲル群において67.4%対ゲルビヒクル群において46.0%となった。
この研究における患者の大半が軽度および中程度のAEを経験し、報告されたAEの85.0%(130/153)を占めた。44の重篤有害事象(SAE)が報告され;SAEを報告した患者の割合は、両方の群にわたって同様であり、EscharExゲル群では39%(19/49)対ゲルビヒクル群では33%(8/24)であった。AEを報告したほとんどの患者(93.5%)が無関係のAE(87.6%)を経験し;関連性が低いAEがAEの5%未満を占め(7/153)、多分関連する、おそらく関連するおよび関連するAEはAEの10%未満を占めた。処置からの早期中断に至るAEはなかった。
研究により5%EscharExゲルは、治癒困難な創傷の処置において有効な酵素的除去剤となることが確認される。それは、慢性創傷、特に糖尿病性下肢潰瘍および静脈性下肢潰瘍に対し、有効で迅速な非外科的なデブリードマン処置の臨床的有用性を提供する。
ゲル製剤におけるAPIの効力および安全性−臨床研究
多施設、プロスペクティブ、無作為、対照、査定者盲検試験を、治癒困難な創傷を有する被験体において実施し、治癒困難な潰瘍を有する患者において創傷床を調整するための本明細書にて上記実施例1および2で開示されるゲル製剤におけるAPIの効力および安全性を評価する。
1.静脈性下肢潰瘍
2.糖尿病性下肢潰瘍
1.患者、男性または女性、18歳〜90歳;
2.静脈性下肢潰瘍または糖尿病性(下肢)潰瘍または外傷性/術後創傷を有する患者(病歴および身体検査により決定);
3.創傷は少なくとも4週間の間治癒していない;
4.壊死/瘡蓋/フィブリン生存不能組織面積は創傷面積の少なくとも50%である(臨床評価により評価);
5.創傷表面積(長さ×幅)は5−200cm2の範囲である;
1.完全デブリードマンを達成するまでの時間(最大10までの処置)(生存分析);
2.完全デブリードマンを達成するまでの適用数;
3.>75%デブリードマンを達成するまでの時間(最大10までの処置);
4.>75%デブリードマンの発生率(最大10までの処置);
5.処置期間中の創傷デブリードマン状態の変化の評価:生存不能組織のパーセンテージ低減(毎日、10の処置中);
6.治癒および閉鎖のために調整された創傷床:うまく自家移植させることができる床を達成するまでの時間;
7.完全肉芽形成を達成するまでの時間および>75%肉芽形成を達成するまでの時間(最大12週まで);
8.完全肉芽形成の発生率および>75%肉芽形成の発生率(第12週);
9.時間に伴う肉芽組織の変化のパーセント(毎週、ベースライン−12週中);
10.完全創傷閉鎖の発生率(最大12週まで);
11.完全創傷閉鎖までの時間(最大12週まで);
12.創傷面積低減:時間に伴う創傷サイズにおけるパーセンテージ低減(毎週、ベースラインから最大12週まで);
13.下肢潰瘍測定ツール(LUMT)により評価される創傷の状態(創傷治癒状態)の変化(デブリードマンの終わりおよび創傷閉鎖追跡の終わり);
14.SF−36により評価される生活の質の変化(創傷閉鎖追跡の終わりおよび創傷閉鎖追跡期間後3ヶ月);
15.創傷の再発率(創傷閉鎖後3ヶ月);
16.創傷の再発までの時間(閉鎖後3ヶ月間)。
Claims (13)
- (a)ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物であって、乾燥または凍結乾燥形態にあるタンパク質分解酵素混合物;
(b)pH調整剤;ならびに
(c)下記を含む担体:
(i)前記担体の総重量の約0.5%(w/w)〜1.5%(w/w)の範囲の量で存在するカルボマーである、アクリル酸の架橋ポリマ;
(ii)極性共溶媒;および
(iii)水、
を含むデブリードマン組成物であって、
使用前、前記タンパク質分解酵素混合物(a)は前記pH調整剤(b)および前記担体(c)と混合され、約10,000センチポアズ(cP)〜約45,000cPの範囲の粘度および約6.0〜約8.0の範囲のpHを有することにより特徴付けられるゲルの形態のデブリードマン組成物を形成し、前記タンパク質分解酵素混合物は前記デブリードマン組成物中に、前記担体の総重量の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量で存在する、デブリードマン組成物。 - 前記タンパク質分解酵素混合物は前記デブリードマン組成物中、前記担体の総重量の約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量で存在する、請求項1に記載のデブリードマン組成物。
- 前記pH調整剤はリン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムからなる群より選択される、請求項1または2に記載のデブリードマン組成物。
- 前記カルボマーはアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマであり、好ましくは前記カルボマーはカーボポール(登録商標)980NFである、請求項1に記載のデブリードマン組成物。
- 前記極性共溶媒はグリセロール、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
- 前記極性共溶媒はグリセロールであり、好ましくは前記担体の総重量の約2%(w/w)〜約15%(w/w)の範囲の量で存在する、請求項5に記載のデブリードマン組成物。
- 前記カルボマーはアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマであり、かつ前記極性共溶媒はグリセロールである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
- 前記カルボマーはカーボポール(登録商標)980NFである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
- (a)第1の容器中に前記担体の総重量の約1%(w/w)〜約7%(w/w)の範囲の量、好ましくは約1%(w/w)〜約5%(w/w)の範囲の量で存在する、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を含むブロメラインから得られたタンパク質分解酵素混合物;
(b)下記を含む、第2の容器中に存在する担体:
(i)前記担体の総重量の約0.9%(w/w)の量のカーボポール(登録商標)980NF;
(ii)前記担体の総重量の約10%(w/w)の量のグリセロール;
(iii)前記担体の総重量の約0.25%(w/w)の量で存在する無水リン酸水素二ナトリウム;および
(iv)水、
を含み、
前記組成物の粘度は約15,000cP〜約25,000cPの範囲であり、pHは約6.0〜約7.0の範囲である、請求項1〜8に記載のデブリードマン組成物。 - 創傷のデブリードマンに使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載のデブリードマン組成物。
- 前記創傷は慢性または治癒困難な創傷であり、好ましくは前記慢性創傷は、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血潰瘍、動脈不全潰瘍、圧迫潰瘍、術後創傷、および外傷後創傷からなる群より選択される、請求項10に記載のデブリードマン組成物。
- 前記デブリードマン組成物の創傷部位への適用は、少なくとも1の適用のレジメンで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり、約4時間の間、または約24時間の間、または約48時間の間、または約72時間の間、前記創傷部位と接触して維持され、前記レジメンは、1回、2回またはそれ以上の回数、前記創傷が完全に郭清される、および/または創傷閉鎖が得られるまで繰り返される、請求項10または11に記載のデブリードマン組成物。
- 前記デブリードマン組成物の創傷部位への適用は、少なくとも10の適用のレジメンで、または、前記創傷が郭清されるまで実施され、前記デブリードマン組成物は一適用あたり、約4時間の間、または約24時間の間、または約48時間の間、または約72時間の間、前記創傷部位と接触して維持され、前記レジメンは、1回、2回またはそれ以上の回数、前記創傷が完全に郭清される、および/または創傷閉鎖が得られるまで繰り返される、請求項10または11に記載のデブリードマン組成物。
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