TWI758272B - 用於治療傷口之清創組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於呈水性凝膠形式之清創組合物。特別地，本發明係關於清創組合物，其包含自鳳梨酶獲得以乾燥形式存在之蛋白分解酶混合物及水性凝膠載劑，其中，在使用前，將該蛋白分解酶混合物與該水性凝膠載劑混合以形成可用於慢性傷口之清創及治療之清創組合物。

Description

用於治療傷口之清創組合物
本發明係關於清創組合物。具體而言，本發明係關於清創組合物，其包含自鳳梨酶獲得呈乾燥形式之蛋白分解酶混合物，及水性凝膠載劑，其中，在使用前，將蛋白分解酶混合物與水性凝膠載劑混合以形成可用於慢性傷口之清創及治療之清創組合物。
慢性或難以癒合的傷口係常見疾病，每年影響數百萬人。大多數慢性傷口係由使流向皮膚及皮下組織之血液減少之局部或全身血管供血不足造成的。慢性或難以癒合的傷口之最常見類型包括：壓迫性潰瘍(褥瘡或「被瘡」)、糖尿病性潰瘍、動脈潰瘍、靜脈潰瘍及手術後/創傷後潰瘍。 慢性傷口對皮膚造成嚴重損害。此損害可涉及皮膚之整個厚度且通常可包括更深組織。受損皮膚失去健康皮膚之解剖組構，角質層至少部分地被破壞，且因此皮膚之內層不再受到免受外部環境影響的保護。此外，受損皮膚通常含有焦痂、患病及/或異常細胞，其必須去除以便使得能夠癒合。在原位留下焦痂可擴大並加深對鄰近未損害組織之損害。此焦痂亦用作細菌生長之培養基及感染、污染及敗血症之來源，此可能危及生命。 焦痂、患病及/或異常細胞之去除亦稱為「清創」，其可藉由手術程序、機械方式(換敷料、浸浴)、自溶程序(促進浸漬之敷料)或酶方式來實施。手術係最常見的清創程序之一，其中自整個受損皮膚切除小的壞死區域。此方法限於小的非切向表面。其亦涉及大部分健康組織之去除，該健康組織若保留則可用作自然、自發癒合過程之來源。手術程序亦更昂貴且需要醫療資源。 酶清創優於機械及手術清創，主要是由於其更不疼痛、更具選擇性且不需要受過良好訓練的醫務人員的輔助。應用蛋白分解酶進行清創在業內熟知。該等酶包括自細菌分離之彼等及通常見於植物來源(例如番木瓜(番木瓜蛋白酶)、無花果(無花果蛋白酶)及鳳梨(鳳梨酶))之彼等。源於鳳梨植物之水解酶可用於在哺乳動物宿主中自能存活的組織消化、剝離及分離不能存活、尤其焦痂的組織尤其闡述於美國專利第4,197,291號、第4,226,854號、第4,307,081號；第4,329,430號及第5,830,739號中。 自局部施加蛋白分解酶獲得之治療活性之程度尤其受酶之固有催化特徵控制。與包含蛋白分解酶之組合物之局部使用相關之主要問題在於酶之催化活性由於以下而迅速減弱：損傷區域之pH通常較低、酶分子吸附至傷口床表面及/或敷料表面，及酶活性受到傷口滲出物內之部分的抑制。因此，獲得穩定的酶調配物較為複雜。 目前正銷售幾種軟膏用於清創焦痂。該等軟膏通常每日施加並保持幾個月以達成期望之傷口清創。 頒予Bolton等人之美國專利第4,668,228號揭示清創膠帶，其在閉塞性或半閉塞性手術黏著膠帶之黏著物表面上含有可用於焦痂及壞死組織之清創且呈乾燥粉末形式之蛋白分解酶(例如，枯草桿菌蛋白酶、鳳梨酶)。根據美國專利第4,668,228號，當將清創膠帶施加至燒傷表面時，來自傷口之不能滲透閉塞性膠帶背襯之水活化清創酶。 頒予Bolton等人之美國專利第4,784,653號揭示用於治療潰瘍及燒傷類型傷口之吸收性黏著敷料，該敷料包含三層的三明治型構築，其具有閉塞性膜作為外層、吸收性纖維層作為中間層，及由具有親水性及疏水性特徵之丙烯酸聚合物製得之濕黏型黏著劑作為面向內部傷口之黏著層。根據美國專利第4,784,653號，若期望，可將清創酶添加至黏著物中。 頒予Stern等人之美國專利第5,514,370號揭示用於局部施加之於非水性賦形劑中含有高濃度之膠原蛋白酶之醫藥組合物。美國專利第5,514,370號進一步揭示治療傷口之方法，該方法包含向該傷口施加基本上由非水性賦形劑及膠原蛋白酶組成之組合物。 頒予Rolf之美國專利第5,804,213號揭示預包裝之敷料，該敷料包括用於形成基於水之易流動的天然或合成型水膠體聚合物凝膠之乾燥微粒固體以為傷口敷藥。根據美國專利第5,804,213號，一種乾燥組份係含於與水分分離之密封容器隔室中之水膠體。在與水混合後，混合物係充分流動的以容許其流動或擴展至傷口中。在施加至傷口後，水合水膠體分散液開始固化以形成固體的自支撐式撓性敷料，該敷料由水、水膠體及生物活性組份組成。 頒予Hobson等人之美國專利第6,548,556號揭示酶性無水親水性清創器，其使用蛋白分解酶及無水親水性泊洛沙姆(Poloxamer)載劑之組合。 頒予Caldwell等人之美國專利第8,062,661號揭示清創皮膚傷口之方法，該方法包括使皮膚傷口與水凝膠貼劑清創組合物接觸及自該皮膚傷口去除水凝膠貼劑清創組合物以自皮膚傷口去除外來物質。 指派給本發明申請者之國際申請公開案第WO 2006/054309號揭示自鳳梨酶獲得之清創組合物，其可用於清創焦痂組織及傷口癒合。 指派給本發明申請者之國際申請公開案第WO 2013/011514號揭示自鳳梨酶獲得之蛋白分解提取物，其用於治療與過量膠原沈積相關之結締組織疾病，包括杜普徵氏病(Dupuytren's disease)及佩羅尼氏病(Peyronie's disease)。 業內長期且緊急需要改良傷口且具體而言慢性傷口之清創之酶清創組合物。
本發明提供清創組合物，其包含：自鳳梨酶獲得呈乾燥形式之蛋白分解酶混合物、pH調節劑及水性凝膠載劑，其中，在使用前將蛋白分解酶之混合物與pH調節劑及水性凝膠載劑混合以形成具有一定黏度及一定pH之呈凝膠形式之清創組合物。本發明進一步提供用於傷口、具體而言慢性傷口之清創之方法，其包含將本發明清創組合物施加至傷口位點上、藉此達成傷口清創之步驟。 傷口清創係傷口床準備(WBP)之關鍵過程且視為慢性傷口管理之基本介入，其可促進傷口癒合及完全傷口閉合。 已知目前可用於治療慢性傷口之酶清創劑(例如Santyl® 軟膏)係在較長時間段(例如，三個月、六個月或甚至十二個月)內每日施加以達成焦痂去除。 本發明之申請者先前已顯示，包含以下之凝膠調配物在單次的4小時施加之後在燒傷傷口清創中係有效的：10 % (w/w)之量之自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物、2.2 % (w/w)之量之Carbopol® 980NF、磷酸氫二鈉及水。由於Carbopol® 980NF之含量，凝膠調配物具有在55,000厘泊(cP)至最多120,000 Cp範圍內之高黏度。 現首次揭示具有在約10,000厘泊(cP)至約45,000 cP範圍內之黏度之水性凝膠調配物，其包含：(i)載劑總重量之1% (w/w)至5% (w/w)之量之自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物(在本文中命名為API)；(ii)pH調節劑；及(iii)包含丙烯酸之交聯聚合物、極性共溶劑及水之載劑；該等凝膠調配物使得API能夠滲透至慢性傷口之焦痂組織以便有效地清創不能存活的組織。本發明之凝膠調配物使得能夠在幾天內達成慢性傷口之焦痂清創，且因此高度可用作快速且有效的酶清創劑，具體而言用於慢性或難以癒合的傷口。 進一步揭示在各種病因學之慢性傷口(例如下肢靜脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍及創傷性/手術後傷口)中證實本發明之水性凝膠調配物在人類個體中清創慢性傷口之效能。另外，在下肢靜脈潰瘍及糖尿病性下肢潰瘍之清創中出乎意料地證實較高之效能。 現已揭示最長連續10天每天4小時在人類個體之慢性傷口上施加本發明之水性凝膠調配物可完全去除焦痂/腐肉，且具有輕度或中度不利效應，該等與在不含API之水性凝膠調配物(即凝膠媒劑)下觀察到之彼等基本上類似。不利效應係暫時的且患者在幾天內即可恢復。因此，本發明水性凝膠調配物係安全且耐受良好的。 現進一步揭示，若每次施加均施加至慢性傷口並保持較長期間之情況，則本發明水性凝膠調配物中較低量之API亦可達成有效焦痂清創。因此，本發明揭示在1至4週之治療時段期間每次施加可將水性凝膠調配物中5% (w/w)之API或甚至更低量之API (例如，2% (w/w)或甚至1% (w/w))施加至慢性傷口並保持24小時、48小時或甚至更長時間段，以便達成完全傷口清創。 進一步揭示，添加至本發明水性凝膠調配物之極性共溶劑甘油可降低皮膚刺激。因此，本發明之水性凝膠調配物包含極性共溶劑，較佳地甘油。 在一些實施例中，本發明之水性凝膠調配物具有在約6.5至約8.0範圍內之pH，例如，約7.0之pH。在此pH範圍下，蛋白分解酶之活性基本上係最大的。為達成該等pH，本發明水性凝膠調配物包含pH調節劑，由此使得能夠獲得高度有效的酶清創劑。 因此，本發明之水性凝膠調配物(在整個說明書及申請專利範圍中亦表示為「清創組合物」)作為快速、有效、安全且耐受良好的酶藥劑高度有利於傷口且具體而言慢性或難以癒合傷口之清創及治療。 根據第一態樣，本發明提供清創組合物，其包含： (a)    自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(ananain) (EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，該蛋白分解酶混合物呈乾燥或凍乾形式； (b)    pH調節劑；及 (c)    載劑，其包含： (i)     丙烯酸之交聯聚合物； (ii)    極性共溶劑；及 (iii)   水， 其中，在使用前將蛋白分解酶混合物與pH調節劑及載劑混合以形成呈凝膠形式之清創組合物，該組合物之特徵在於具有在約10,000厘泊(cP)至約45,000 cP之範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH，且其中該蛋白分解酶混合物以在載劑總重量之約1% (w/w)至約7% (w/w)範圍內之量存在於清創組合物中。 根據一些實施例，蛋白分解酶混合物以在載劑總重量之約2% (w/w)至約7% (w/w)範圍內之量(例如以載劑總重量之約2%、2.5%、3%、3.5%、4%、5%、6%或約7% (w/w)之量)存在於清創組合物中。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據其他實施例，蛋白分解酶混合物以在約1% (w/w)至約5% (w/w)範圍內之量存在於清創組合物中。根據一個例示性實施例，蛋白分解混合物係以載劑總重量之約2.5% (w/w)之量存在。根據另一例示性實施例，蛋白分解混合物以載劑總重量之5% (w/w)之量存在於清創組合物中。 根據其他實施例，pH調節劑選自由磷酸鈉、碳酸鈉、磷酸鉀及碳酸鉀組成之群。根據一個實施例，pH調節劑係連同蛋白分解酶混合物一起以乾燥形式存在。根據另一實施例，pH調節劑連同載劑一起存在。根據例示性實施例，pH調節劑係磷酸鈉。根據一個實施例，磷酸鈉係無水磷酸氫二鈉。根據其他實施例，無水磷酸氫二鈉係以在載劑總重量之約0.1 % (w/w)至約2 % (w/w)範圍內之量存在。根據某一實施例，無水磷酸氫二鈉係以載劑總重量之約0.25% (w/w)之量存在。 根據其他實施例，丙烯酸之交聯聚合物係卡波姆(carbomer)。根據再其他實施例，卡波姆係選自組成之群由丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基新戊四醇交聯之聚合物、丙烯酸及丙烯酸C10 -C30 烷基酯與烯丙基新戊四醇交聯之聚合物、含有聚乙二醇及長鏈烷基酸酯之嵌段共聚物之卡波姆均聚物或共聚物及其組合。每一可能性代表本發明之各別實施例。 根據再其他實施例，卡波姆係選自由CARBOPOL® 均聚物、CARBOPOL® 共聚物、CARBOPOL® 互聚物及諸如此類組成之群。每一可能性代表本發明之各別實施例。 根據其他實施例，卡波姆包括(但不限於)CARBOPOL® 980 NF、CARBOPOL® 71 G NF、CARBOPOL® 971P NF、CARBOPOL® 974P NF、CARBOPOL® 981 NF、PEMULENTM TR-1 NF、PEMULENTM TR-2 NF、CARBOPOL® ETD 2020 NF、CARBOPOL® Ultrez 10 NF、卡波姆934 (CARBOPOL® 934 NF)、卡波姆934P (CARBOPOL® 934P NF)、卡波姆940 (CARBOPOL® 940 NF)、卡波姆941 (CARBOPOL® 941 NF)及卡波姆1342 (CARBOPOL® 1342P NF)。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一些實施例，卡波姆係以在載劑總重量之約0.5% (w/w)至約1.5% (w/w)範圍內之量存在之Carbopol® 980 NF。根據某一實施例，Carbopol® 980 NF係以載劑總重量之約1% (w/w)之量存在。 根據再其他實施例，極性共溶劑係選自由甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇及其組合組成之群。根據其他實施例，極性c-溶劑係以在載劑總重量之約2% (w/w)至約15% (w/w)範圍內之量存在之甘油。根據一個例示性實施例，甘油係以載劑總重量之10% (w/w)之量存在。 根據再其他實施例，清創組合物之黏度在約10,000 cP至約30,000 cP範圍內，另一選擇為為約15,000 cP至約25,000 cP。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某些實施例，黏度在約16,000 cP至約22,000 cP之範圍內。 根據再其他實施例，清創組合物之pH在約6.0至約7.0之範圍內，另一選擇為pH為約7.0。 根據一些實施例，清創組合物包含： (a)    自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，其量在載劑總重量之約1% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內； (b)    pH調節劑； (c)    載劑，其包含： (i)     丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基新戊四醇交聯之聚合物； (ii)    甘油；及 (iii)   水。 根據其他實施例，清創組合物包含： (a)    自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，其量在載劑總重量之約1% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內； (b)    pH調節劑； (c)    載劑，其包含： (i)     在載劑總重量之約0.5%至約1.5% (w/w)範圍內之量之Carbopol® 980 NF； (ii)    甘油；及 (iii)   水。 根據其他實施例，清創組合物包含： (a)    自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，其以在載劑總重量之約1%至約7% (w/w)範圍內之量、較佳地以在載劑總重量之約1% (w/w)至約5% (w/w)範圍內之量存在於第一容器中； (b)    載劑，其存在於第二容器中，其包含： (i)     Carbopol® 980 NF，其量為載劑總重量之約0.9% (w/w)； (ii)    甘油，其量為載劑總重量之約10% (w/w)； (iii)   無水磷酸氫二鈉，其以載劑總重量之約0.25% (w/w)之量存在；及 (iv)   水， 其中清創組合物之黏度在約15,000 cP至約25,000 cP之範圍內且pH在約6.0至約7.0之範圍內。 根據另一態樣，本發明提供傷口清創之方法，其包含根據本發明之原則將治療有效量之清創組合物施加至需要該治療之個體之傷口位點之步驟。 根據一些實施例，該方法包含將本發明清創組合物施加至傷口位點之步驟，該清創組合物包含： (a)    自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，其以乾燥或凍乾形式存在； (b)    pH調節劑； (c)    載劑，其包含： (i)     丙烯酸之交聯聚合物； (ii)    極性共溶劑；及 (iii)   水。 其中，在使用前，將蛋白分解酶混合物與pH調節劑及載劑混合以形成呈凝膠形式之清創組合物，所述組合物之特徵在於具有在約10,000厘泊(cP)至約45,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH，且其中該蛋白分解酶混合物以在載劑之約1% (w/w)至約7% (w/w)範圍內之量存在於清創組合物中。 根據一些實施例，該方法包含施加清創組合物之步驟，該組合物包含： (a)    自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，其以乾燥或凍乾形式存在於第一容器中，其量在載劑之約1% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內，較佳地其量在載劑之約1 % (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (b)    載劑，其存在於第二容器中，其包含： (i)     Carbopol® 980 NF，其量為載劑總重量之約0.9% (w/w)； (ii)    甘油，其量為載劑總重量之約10% (w/w)； (iii)   無水磷酸氫二鈉以之量約0.25% (w/w)；及 (iv)   水。 其中組合物之黏度在約15,000 cP至約25,000 cP之範圍內且pH在約6.0至約7.0之範圍內。 根據其他實施例，欲藉由本發明清創組合物清創之傷口係難以癒合的或慢性傷口。根據其他實施例，難以癒合的或慢性傷口係選自由糖尿病性潰瘍、靜脈鬱滯性潰瘍、動脈供血不足性潰瘍、壓迫性潰瘍、手術後及創傷後傷口組成之群。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據其他實施例，難以癒合的或慢性傷口係選自由糖尿病性下肢潰瘍、下肢靜脈潰瘍、手術後傷口及創傷後傷口組成之群。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某些實施例，難以癒合的或慢性傷口係糖尿病性下肢潰瘍或下肢靜脈潰瘍。 根據其他實施例，以至少一次施加之方案將用於治療難以癒合的或慢性傷口之清創組合物施加至傷口位點，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約4-24小時。根據再其他實施例，以至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次施加或直至焦痂經清創為止之方案將清創組合物施加至傷口位點，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約4-24小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個例示性實施例，以10次施加之方案施加清創組合物，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約4小時。 根據再其他實施例，以至少一次施加之方案將清創組合物施加至傷口位點，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約24小時。根據再其他實施例，以至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次施加或直至焦痂經清創為止之方案將清創組合物施加至傷口位點，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約24小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個例示性實施例，清創組合物以10次施加之方案施加，其中清創組合物維持在每次施加時與傷口位點接觸約24小時。 根據其他實施例，以至少一次施加之方案將清創組合物施加至傷口位點，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約48小時或約72小時或期間之任一整數個小時。根據其他實施例，以至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次施加或直至焦痂經清創為止之方案將清創組合物施加至傷口位點，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約48小時或約48小時或期間之任一整數個小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個例示性實施例，以10次施加之方案施加清創組合物，其中清創組合物在每次施加時維持與傷口位點接觸約48小時。 根據再其他實施例，以一週三次至少一週之方案將清創組合物施加至慢性傷口，其中該清創組合物維持與傷口位點接觸選自由每次施加48小時及每次施加72小時組成之群之期間。根據再其他實施例，以一週三次施加至少4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次或直至焦痂經清創為止之方案將清創組合物施加至慢性傷口，其中該清創組合物維持與傷口位點接觸選自由每次施加48小時及每次施加72小時組成之群之期間。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個例示性實施例，以10次施加之方案一週三次施加清創組合物。 根據再其他實施例，將方案重複一次、兩次、三次或更多次或直至焦痂完全清創及/或獲得傷口閉合為止。應注意，若重複治療方案，則治療可為連續的或可彼此相隔一或多天、一或多週或一或多月。另外或另一選擇，若焦痂再發生且尚未獲得傷口閉合，則將方案重複一次、兩次或更多次直至焦痂完全清創及/或獲得傷口閉合為止。 根據再其他實施例，該方法進一步包含向個體投與選自由麻醉劑、抗細菌劑、抗真菌劑及消炎劑組成之群之活性劑之步驟。可在施加清創調配物之前、伴隨清創調配物之施加或在施加清創調配物之後將該活性劑(例如麻醉劑)局部施加至傷口位點或可經口或非經腸投與。 根據另一態樣，本發明提供一種治療傷口之方法，其包含如上文所定義根據本發明之原則將治療有效量之清創組合物施加至需要該治療個體之傷口位點之步驟。根據某一實施例，傷口係難以癒合或慢性傷口。 根據另一態樣，本發明提供一種用於傷口癒合或傷口閉合之方法，其包含如上文所定義根據本發明之原則將治療有效量之清創組合物施加至需要該治療個體之傷口位點之步驟。根據某一實施例，傷口係難以癒合或慢性傷口。 根據另一態樣，本發明提供根據本發明之原則之清創組合物，其如上文所定義用於傷口清創之方法中及/或用於治療傷口及/或用於傷口癒合及/或用於傷口閉合。根據某一實施例，傷口係難以癒合的或慢性傷口。 參考下文之附圖、說明、實例及申請專利範圍將更好的瞭解本發明之該等及其他實施例。
本發明提供清創組合物，其包含：(i) 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物，其以乾燥或凍乾形式存在；(ii)pH調節劑；及(iii)載劑，其包含丙烯酸之交聯聚合物、極性共溶劑及水，其中在使用前將蛋白分解酶混合物與pH調節劑及載劑混合以形成呈凝膠形式之清創組合物，該組合物具有在約10,000 cP至約45,000 cP之範圍內之黏度及在約6.0至約8.0之範圍內之pH。 如在整個說明書及申請專利範圍中使用之術語「自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物」係指自鳳梨酶部分地純化之酶製劑。 術語「鳳梨酶」係指源於可購得之鳳梨植物之莖之蛋白提取物。 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物(亦稱為Debrase®或NexoBrid®)及其製劑揭示於WO 2006/054309及WO 2013/011514中，其內容如同在本文中充分闡述一般以引用方式併入。自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物包含存在於鳳梨酶中之半胱胺酸蛋白酶中之至少兩者：鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)。蛋白分解混合物可進一步包含鳳梨酶之半胱胺酸蛋白酶前體中之一或多者，例如，鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)前體、果實鳳梨酶(EC 3.4.22.33)前體及鳳梨莖酶(EC 3.4.22.31)前體。蛋白分解混合物可進一步包含半胱胺酸蛋白酶片段、木鳳梨樣凝集素(jacalin-like lectin)及/或鳳梨酶抑制劑(例如參見WO 2006/054309)。根據某一實施例，自鳳梨酶獲得之蛋白分解混合物包含鳳梨酶之鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)、鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)、半胱胺酸蛋白酶前體及視情況木鳳梨樣凝集素。 蛋白分解混合物可藉由揭示於WO 2013/011514中之程序獲得。作為最後的製備步驟，將蛋白分解混合物凍乾並作為凍乾粉末儲存直至使用為止。蛋白分解酶混合物作為凍乾或乾燥粉末係高度穩定的且在2-8℃下可儲存3年。在此時間段之後，蛋白分解酶混合物維持最初酶活性之至少90%，如在生產製程結束時所測定。 如在整個說明書及申請專利範圍中互換使用之術語「乾燥」、「凍乾」或「無水」係指蛋白分解酶混合物或指pH調節劑，其含有混合物或pH調節劑總重量之至多3% (w/w)之量之水，另一選擇為水係以至多混合物或pH調節劑之總重量之2%、1%、0.5%或另外另一選擇為至多混合物或pH調節劑之總重量之0.1% (w/w)之量存在。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，蛋白分解混合物及pH調節劑不含水。 可用於實踐本發明之丙烯酸之交聯聚合物係卡波姆。適宜卡波姆包括(但不限於)以商標名CARBOPOL® 由Lubrizol Advanced Materials, Cleveland, Ohio出售之各種聚合物，包括(例如) CARBOPOL® 均聚物(丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基新戊四醇交聯之聚合物)，例如CARBOPOL® 71 G NF、CARBOPOL® 971P NF、CARBOPOL® 974P NF、CARBOPOL® 980 NF及CARBOPOL® 981 NF；CARBOPOL® 共聚物(丙烯酸及丙烯酸C10 -C30 烷基酯與烯丙基新戊四醇交聯之聚合物)，例如PEMULENTM TR-1 NF及PEMULENTM TR-2 NF；CARBOPOL® 互聚物(含有聚乙二醇及長鏈烷基酸酯之嵌段共聚物之卡波姆均聚物或共聚物)，例如CARBOPOL® ETD 2020 NF及CARBOPOL® Ultrez 10 NF；「傳統」卡波姆，例如卡波姆934 (CARBOPOL® 934 NF)、卡波姆934P (CARBOPOL® 934P NF)、卡波姆940 (CARBOPOL® 940 NF)、卡波姆941 (CARBOPOL® 941 NF)及卡波姆1342 (CARBOPOL® 1342P NF)。每一可能性代表本發明之各別實施例。 極性共溶劑包括(但不限於)甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚甘油、丙二醇、乙醇、山梨醇、異丙醇及其組合。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，極性共溶劑係甘油。 術語「醫藥上可接受」意指已獲得聯邦或州政府管理機構批准或已列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認藥典中可用於人類中。本發明清創組合物之組份皆為醫藥上可接受之藥劑。 術語「約」係指較所指示值高或低10%之值。 清創組合物可進一步包含防腐劑，例如，苄醇、對羥基苯甲酸酯、羥基苯甲酸甲基或丙基酯及其組合；及/或抗氧化劑，例如，抗壞血酸、二氫醌、丁基化羥基甲苯、二硫蘇糖醇及其組合；及/或抗聚集劑，例如，寡糖，例如，乳糖及諸如此類。 清創組合物可進一步包含諸如以下麻醉劑、抗細菌劑、抗真菌劑、消炎劑、鎮痛劑、生長因子、促進癒合之藥劑或其組合等活性劑。麻醉劑包括(但不限於)阿美索卡因(amethocaine) (丁卡因(tetracaine))、利諾卡因(lignocaine)(利多卡因(lidocaine))、塞羅卡因(xylocaine)、布比卡因(bupivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、羅吡卡因(ropivacaine)、苯唑卡因(benzocaine)、美吡卡因(mepivocaine)、可卡因(cocaine)及其組合。 抗細菌劑包括(但不限於)鹽酸金剛烷胺、硫酸金剛烷胺、阿米卡星(amikacin)、硫酸阿米卡星、胺基醣苷、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、利福布汀(ansamycin)、桿菌肽(bacitracin)、β內醯胺、殺念珠菌素(candicidin)、捲麯黴素(capreomycin)、卡本西林(carbenicillin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢拉啶(cephradine)、頭孢來星(cephaloglycin)、氯黴素(chlomphenicols)、洛赫西定(chlorhexidine)、葡萄糖酸洛赫西定、鹽酸洛赫西定、氯喔星(chloroxine)、氯喹哚(chlorquiraldol)、金黴素(chlortetracycline)、鹽酸金黴素、環丙沙星(ciprofloxacin)、環黴素(circulin)、克林達黴素(clindamycin)、鹽酸克林達黴素、克黴唑(clotrimazole)、扼煞西林(cloxacillin)、地美環素(demeclocycline)、雙氯西林(diclosxacillin)、二碘喹啉(diiodohydroxyquin)、去氧羥四環素(doxycycline)、乙胺丁醇(ethambutol)、鹽酸乙胺丁醇、紅黴素(erythromycin)、依託紅黴素(erythromycin estolate)、硬脂酸厄黴素(erhmycin stearate)、法尼醇(farnesol)、氟氯西林(floxacillin)、慶大黴素(gentamicin)、硫酸慶大黴素、短桿菌肽(gramicidin)、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵普羅近(haloprogin)、三合氯喹啉(haloquinol)、六氯酚(hexachlorophene)、伊米諾環素(iminocylcline)、氯碘羥喹(iodochlorhydroxyquin)、卡那黴素(kanamycin)、硫酸卡那黴素、林可黴素(lincomycin)、林奈黴素(lineomycin)、鹽酸林奈黴素、巨環內酯(macrolide)、甲氯環素(meclocycline)、美他環素(methacycline)、鹽酸美他環素、烏洛托品(methenamine)、馬尿酸烏洛托品、孟德立酸烏洛托品(methenamine mandelate)、甲氧西林(methicillin)、甲硝唑(metronidazole)、咪康唑(miconazole)、鹽酸咪康唑、米諾環素(minocycline)、鹽酸米諾環素、莫匹羅星(mupirocin)、莫匹羅星(nafcillin)、新黴素(neomycin)、硫酸新黴素、奈替米星(netilmicin)、硫酸奈替米星、呋喃西林(nitrofurazone)、諾氟沙星(norfloxacin)、製黴菌素(nystatin)、羥甲辛吡酮(octopirox)、竹桃黴素(oleandomycin)或頭孢菌素(cephalosporins)、苯唑西林(oxacillin)、土黴素(oxytetracycline)、鹽酸土黴素、對氯間二甲酚(parachlorometa xylenol)、巴龍黴素(paromomycin)、硫酸巴龍黴素、青黴素(penicillins)、青黴素G、青黴素V、噴他脒(pentamidine)、鹽酸噴他脒(pentamidine hydrochloride)、非奈西林(phenethicillin)、多黏菌素(polymyxins)、喹諾酮(例如螢光喹諾酮)、硫酸鏈黴素(streptomycin sulfate)、四環素(tetracycline)、托萘酯(tolnaftate)、立泛黴素(trifampin)、利福黴素(rifamycin)、羅利環素(rolitetracycline)、銀鹽、大觀黴素(spectinomycin)、螺旋黴素(spiramycin)、鏈黴素、磺醯胺、妥布黴素(tobramycin)、硫酸妥布黴素、三氯碳(triclocarbon)、三氯生(triclosan)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、泰洛星(tylosin)、萬古黴素(vancomycin)、酪菌素(tyrothricin)及其組合。每一可能性代表本發明之各別實施例。 抗真菌劑包括(但不限於)製黴菌素、克黴唑、咪康唑、酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、噻苯噠唑(thiabendazole)、益康唑(econazole)、氯苄甲咪唑(clomidazole)、異康唑(isoconazole)、噻苯噠唑、噻康唑(tioconazole)、硫康唑(sulconazole)、聯苯苄唑(bifonazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、奧莫康唑(omoconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、氟曲馬唑(flutrimazole)及其組合。每一可能性代表本發明之各別實施例。 消炎劑可為非類固醇、類固醇或其組合。非類固醇消炎劑之非限制性實例包括昔康類(oxicams)，例如吡羅昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、舒多昔康(sudoxicam)；水楊酸酯，例如阿司匹林(aspirin)、雙水楊酯(disalcid)、貝諾酯(benorylate)、三柳膽鎂(trilisate)、痛熱寧(safapryn)、舒匹林(solprin)、二氟尼柳(diflunisal)及芬度柳(fendosal)；乙酸衍生物，例如雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、伊索克酸(isoxepac)、呋羅芬酸(furofenac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acematacin)、芬替酸(fentiazac)、佐美酸(zomepirac)、科林耐酸(clindanac)、奧昔平酸(oxepinac)、聯苯乙酸(felbinac)及酮咯酸(ketorolac)；芬那酯(fenamate)，例如甲芬那酸(mefenamic)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、氟芬那酸(flufenamic)、尼氟滅酸(nifiumic)及托芬那酸(tolfenamic acids)；丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、吲哚洛芬 (indopropfen)、吡洛芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)及噻洛芬酸(tiaprofenic)；吡唑，例如保泰松(phenylbutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、非普拉宗(feprazone)、阿紮丙宗(azapropazone)及三甲保泰松(trimethazone)。每一可能性代表本發明之各別實施例。 類固醇消炎藥物之非限制性實例包括皮質類固醇，例如氫化可的松(hydrocortisone)、羥基-曲安奈德(hydroxyl-triamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionates)、戊酸氯倍他索(clobetasol valerate)、地奈德(desonide)、去氧米塞松(desoxymethasone)、乙酸去氧皮質酮(desoxycorticosterone acetate)、地塞米松、二氯松(dichlorisone)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)、氟特龍(fluadrenolone)、氟氯縮松丙酮化合物(fluclorolone acetonide)、氟氫可的松(fludrocortisone)、新戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、氟輕鬆丙酮化合物(fluosinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、二氟美松丁基酯(flucortine butylester)、氟可龍(fluocortolone)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate，fluprednylidene acetate)、氟氫縮松(flurandrenolone)、氯氟舒松(halcinonide)、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍(methylprednisolone)、曲安奈德丙酮化合物、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、氟丙酮化合物(flucetonide)、氟氫可的松、雙乙酸二氟拉松(diflurosone diacetate)、氟羥可舒松(fluradrenolone)、氟氫可的松、雙乙酸二氟拉松、氟羥可舒松丙酮化合物、甲羥松(medrysone)、安西法爾(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)及其平衡酯(the balance of its ester)、氯潑尼松(chloroprednisone)、乙酸氯潑尼松、氯可托龍(clocortelone)、可雷西龍(clescinolone)、二氯松(dichlorisone)、二氟波尼酯(diflurprednate)、氟二氯松(flucloronide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟米龍(fluoromethalone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、戊酸氫化可的松、氫化可的松環戊基丙酸酯、氫可他酯(hydrocortamate)、甲潑尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松、二丙酸倍氯米松及曲安奈德。每一可能性代表本發明之各別實施例。 鎮痛劑包括(但不限於)可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、芬太尼(fentanyl)及丙氧芬(propoxyphene)。每一可能性代表各別實施例。 生長因子包括(但不限於)表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、胰島素樣生長因子及諸如此類。 促進癒合之藥劑包括(但不限於)透明質酸及諸如此類。 根據較佳實施例，清創組合物係無菌的。 可藉由任一已知方式量測本發明之凝膠調配物之黏度。可藉由使用錐板幾何之絕對黏度量測測定黏度。另一選擇為，可使用布氏(Brookfield) (轉子及杯)黏度計來計算本文所闡述之凝膠調配物之黏度。本文所提及之黏度範圍皆在室溫下量測。 蛋白分解酶混合物及載劑可分別儲存於單一容器之第一隔室及第二隔室中或可儲存於兩個單獨容器中，即於第一容器及第二容器中。pH調節劑可為無水或乾燥的且可與蛋白分解酶混合物一起儲存於第一隔室或容器中。另一選擇為，pH調節劑可與載劑一起儲存於第二隔室或容器中。另一選擇為，pH調節劑可儲存於第三不同的隔室或容器中。根據某一實施例，pH調節劑與載劑一起儲存於第二隔室或容器中，且在使用前將蛋白分解酶混合物及載劑混合以形成本發明清創組合物。 根據另一態樣，本發明提供包含三個容器之系統，其中第一容器包含蛋白水解酶混合物，第二容器包含載劑，且第三容器包含pH調節劑。另一選擇為，該系統包含兩個容器，其中第一容器包含蛋白分解酶混合物，且第二容器包含載劑及pH調節劑。 根據一些實施例，組合物不含黏著劑，且因此其具有非黏著性。清創組合物之用途 本發明提供清創皮膚傷口之方法，其包含將治療有效量之本發明清創組合物局部施加至需要該治療之個體之皮膚傷口位點藉此對傷口之焦痂清創以促進傷口癒合及傷口閉合之步驟。根據某些實施例，傷口係慢性或難以癒合的傷口。 本發明進一步提供治療皮膚傷口之方法，其包含將治療有效量之本發明清創組合物局部施加至需要該治療之個體之皮膚傷口位點藉此治療傷口之步驟。根據某些實施例，傷口係慢性或難以癒合的傷口。 如在整個說明書及申請專利範圍中互換使用之術語「慢性傷口」、「慢性皮膚傷口」或「難以癒合的傷口」係指無法藉助有序及及時的系列事件繼續進行以產生如傷口一般持久的結構、功能及/或美容閉合之傷口。將一個月內不癒合之傷口視為慢性或難以癒合的傷口。 如本文所用術語「傷口之清創」係指自傷口去除不能存活的組織(壞死焦痂、腐肉或血纖維蛋白)及細菌/生物膜。壞死焦痂係薄的或厚的、皮質的、失活的、黑色的、棕色的或黃褐色的組織，而腐肉及生物膜係傷口床上滲出性的、白色或黃色-淺綠色的有斑點的薄弱組織。壞死組織、外來物及細菌因產生或刺激干擾局部傷口-癒合過程之金屬蛋白酶之產生而阻止身體之癒合嘗試。此有害環境容許細菌增殖，進一步寄居於覆蓋傷口床之滲出物、碎片及膿性排出物(「腐肉」)內之傷口處。另外，細菌分泌結構產物，其連同腐肉一起形成生物膜，由此保護其菌落免受潛在破壞。細菌產生其自身的傷口抑制酶，且更顯著地消耗為傷口癒合所必需的大部分稀有的可用的局部來源。 在慢性傷口中，若干不同的因素可起重要作用。暴露表面(例如骨骼、肌腱、肌膜或甚至脂肪)不支持細胞增殖且其乾燥並變成外來物(例如合成移植物)。對局部血液供應(動脈、靜脈、淋巴、血壓等)之任一干擾均可導致傷口變得難以癒合及慢性。肉芽組織可變得頑固、萎縮，失去其豐富血管基質，其色彩變得較暗且不透明，且不會在傷口癒合及閉合過程中佔據任一部分。 如本文所用術語「傷口床準備(WBP)」係指由適當清創產生的以便加速內源癒合或促進其他治療量測之有效性之傷口床。其係清創、去除傷口及患者二者內阻止癒合之各種「負擔」之過程。傷口內之負擔包括滲出物、細菌、生物膜及壞死/細胞碎片。患者之整體健康狀況對於癒合過程至關重要。在慢性傷口中，去除令人不悅的焦痂、腐肉或生物膜可產生清潔的傷口床，但若患者之全身或肢體狀況無法支持，則此一傷口床仍可能不足以進一步癒合。 準備好癒合之傷口床係沒有焦痂、腐肉、血纖維蛋白或生物膜之傷口床，其亦具有能存活的健康組織及/或健康肉芽組織之床(粒度計量表中＞7級)，從而將容許傷口因結疤及攣縮-上皮形成(視情況使用諸如生物敷料、傷口-癒合增強性敷料、合成傷口敷料、真空或臭氧傷口癒合系統等模式)而在能存活的清潔床上方自發閉合，或將支持自體STSG (分層厚皮移植片(Split Thickness Skin Graft))或皮膚同種異體移植。 根據一些實施例，傷口之清創係指去除在治療前存在之不能存活組織之至少50%、另一選擇為至少75%。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某些實施例，傷口之清創係指去除在治療前存在之不能存活組織之至少90%或至少95%且較佳地100%；該清創(即去除在治療前存在之不能存活組織之90%或更多)在整個說明書及申請專利範圍中均稱作「傷口之完全清創」。 術語「傷口閉合」係指使組織之覆蓋細胞層再生之過程。因此，促進傷口閉合意指在覆蓋細胞層之再生中產生正效應。正效應可為再生過程之加速或傷口受損區域之減少。 術語「治療有效量」係足以為投與組合物之個體提供有益效應之蛋白分解酶混合物之量。 根據一些實施例，可每日將本發明清創組合物施加至慢性傷口位點達約4-24小時，或達期間之任一整數，達至少一天之治療時段。另一選擇為，可每日將本發明清創組合物施加至慢性傷口位點並保持約4-24小時，或保持期間之任一整數個小時，保持連續至少2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天之治療時段或直至焦痂經清創為止。每一可能性代表本發明之各別實施例。 根據其他實施例，可以至少一次施加之方案將本發明清創組合物施加至慢性傷口位點，其中在每次施加時清創組合物維持與傷口位點接觸約4-24小時，例如維持約24小時。另一選擇為，可以至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次施加或直至焦痂清創為止之方案將本發明清創組合物施加至慢性傷口位點，其中在每次施加時清創組合物維持與傷口位點接觸約4-24小時，例如維持約24小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個實施例，方案之期間為至少一天。另一選擇為，方案之期間為至多週，較佳地在每次施加時約24小時且至多施加10次。 根據其他實施例，以至少一次施加之方案，在每次施加時本發明清創組合物可維持與慢性傷口位點接觸約48小時。另一選擇為，以至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次施加或直至焦痂清創為止之方案，在每次施加時本發明清創組合物可維持與慢性傷口位點接觸約48小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個實施例，方案之期間為至少兩天。另一選擇為，方案之期間為至多四週，較佳地在每次施加時約48小時且至多施加10次。 根據再其他實施例，以至少一次施加(例如至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或至少10次施加或直至焦痂清創為止)之方案，在每次施加時本發明清創組合物可維持與慢性傷口位點接觸約72小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據一個實施例，方案之期間為至少三天。另一選擇為，方案之期間為至多四週，較佳地在每次施加時約72小時且至多施加10次。 根據再其他實施例，治療方案可重複一次、兩次、三次或更多次直至傷口完全清創及/或達成傷口閉合為止。若重複，方案可連續/彼此接續或可彼此相隔數天、數週或數月。 根據一些實施例，本發明之方法可進一步包含用閉塞層或敷料覆蓋清創組合物以在傷口位點處維持或保持組合物之步驟。 根據一些實施例，本發明之方法可進一步包含在施加/接觸時間結束時(例如，在4小時或24小時或48小時或72小時的施加/接觸時間之後)洗滌傷口位點之另一步驟。 應理解在整個說明書及申請專利範圍中指示之數值範圍包括期間之任一整數。 根據一些實施例，若洗滌傷口位點且隨後在數小時或數天之後施加清創組合物，可將濕潤或潮濕敷料層、較佳地潮濕鹽水紗布施加於傷口位點上。 根據其他實施例，本發明之方法可進一步包含在清創期間保護傷口邊緣及圍傷口皮膚之步驟。 本發明涵蓋組合療法，其中可將本發明之方法與已知清創方法(例如，手術清創或外科器械清創(sharp debridement))組合。根據一些實施例，可在手術或外科器械清創之前實施本發明之方法。另一選擇為，可在手術或外科器械清創之後實施本發明之方法。 根據一些實施例，施加至傷口位點之API之治療有效量在每100 cm2 傷口表面約0.1 gr至約2 gr之範圍內。根據其他實施例，施加至傷口位點之清創組合物之量為每100 cm2 傷口表面約20 gr。實例 1 凝膠調配物之毒性研究 此研究旨在評估兩種凝膠調配物之真皮毒性。兩種凝膠調配物均為含有0.9% Carbopol 980NF之水性調配物。然而，該等調配物中之僅一者含有10%甘油。凝膠調配物亦含有凝膠調配物總重量之2.5w/w %或5 w/w%之量的自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物。 自鳳梨酶獲得之蛋白分解混合物在下文中稱為API，其表示活性醫藥成份，其亦稱為Debrase®或NexoBrid®，其係如先前所闡述來製備(例如參見，WO 2013/011514)。在治療前，將1 gr粉末或0.5 gr粉末之量之API與20 gr含有以下組份之凝膠媒劑混合：具有或沒有10 w/w%甘油之0.9 w/w% Carbopol® 980NF、0.25 w/w%無水磷酸氫二鈉及水。在施加至皮膚位點上之前，將凝膠媒劑及Debrase®粉末混合至多15分鐘以形成凝膠調配物。 用以肌內方式(i.m.)投與之甲苯噻嗪及鹽酸氯胺酮、以靜脈內(i.v.)方式投與之地西泮(diazepam)及5%異氟醚及氧之吸入對雜交種家養豬實施麻醉。剪掉豬背上的毛髮並用抗菌皂及無菌碘洗滌。用無菌紗布乾燥皮膚。將2 gr每一凝膠調配物施加至每一皮膚位點(3cm × 3cm)。 一天一次在豬背上局部施加每一凝膠調配物並保持4小時且在治療結束時去除調配物。在施加凝膠調配物之前及之後對皮膚位點進行照相並使用德雷策標度(Draize Scale)評估紅斑及水腫： 紅斑： 0 - 無紅斑 1 -紅斑極輕(幾乎不能察覺) 2 -紅斑界限清楚 3 -中度紅斑 4 -嚴重紅斑(甜菜紅)至輕微焦痂形成(深度有所損傷) 水腫： 0 – 無水腫 1–水腫極輕 2 - 輕微水腫(區域之邊緣因明確突起而界限清楚) 3 - 中等水腫(突起約1毫米) 4 - 嚴重水腫(突起超過1毫米且擴大至暴露區域以外)。 亦以組織病理學評估該皮膚位點。然後將該皮膚位點包紮彈性繃帶直至下一治療為止。重複此程序連續14天。使用有或沒有甘油之凝膠媒劑作為對照。結論 結果指示兩種凝膠調配物(即有或沒有甘油)均在第4次治療之後第一次觀察到紅斑，且對於2.5 w/w%及5 w/w%之API之平均分值為0.5及1.0。紅斑之平均等級隨治療次數增加而增加且存在至第14天。在用凝膠媒劑單獨治療之皮膚位點未觀察到紅斑。結果亦指示紅斑隨凝膠調配物中之API量而增加。由含有凝膠調配物總重量5 w/w%之量的API之具有甘油之凝膠調配物引起之紅斑之最大平均評分為2.33，且由含有凝膠調配物總重量2.5 w/w%之量的API之具有甘油之凝膠調配物引起之紅斑之最大平均評分為1.33。由含有凝膠調配物總重量5 w/w%之量的API之沒有甘油之凝膠調配物引起之紅斑之最大平均評分為2.66，且由含有凝膠調配物總重量2.5 w/w%之量的API之沒有甘油之凝膠調配物引起之紅斑之最大平均評分為2.0。 對於兩種凝膠調配物，僅觀察到輕微水腫(最大評分平均值為0.66)。 因此，該等結果證實凝膠調配物中API之量愈高引起皮膚刺激之程度愈高及甘油可降低皮膚刺激。因此，使用API與含有10%甘油、0.9 w/w% Carbopol® 980NF、0.25 w/w%無水磷酸氫二鈉及水之凝膠媒劑混合實施後續實驗；含有API及凝膠媒劑之此凝膠調配物稱為EX01或EscharEx Gel。實例 2 施加期間及 API 量對慢性傷口治療之效應 此研究旨在測定在慢性傷口中達成焦痂去除之最大效能所需的施加期間及凝膠調配物中API之量。 慢性傷口模型在雜交種家養豬中確立。將四個量之API (0w/w%、0.75w/w%、1.25w/w%及5 w/w%)與如上文實例1中所闡述含有甘油之凝膠媒劑混合並將其連續10天以3個施加期間(1 hr、4小時及24小時)施加於慢性傷口上。在10天時段(亦表示為「治療時段」)結束時，將豬之慢性傷口觀察另外14天(表示為「恢復時段」)以評估清創對慢性傷口之癒合速率之效應。 在開始時及在治療時段期間以及在恢復時段期間對慢性傷口進行照相。視覺評估焦痂面積及傷口面積，藉由ImageJ軟體(NIH, MD, USA)量測並藉由JMP®統計軟體(SAS Inc., NC, USA)分析。在每次照相時，量測傷口大小及焦痂大小。如上文實例1中所闡述評估紅斑及水腫。在第一次治療之前、在最後一次治療之後及在恢復時段結束時自中心及自每一傷口之邊緣獲得生檢。將組織包埋於石蠟中，切片並用蘇木精及曙紅(H&E)染色。 使用照相之量測值來計算以下參數(「/」意指「出於」)： 1)     在時段結束時，焦痂面積/傷口面積之百分比。 2)     曲線下面積(AUC)，其中x軸係治療次數且y軸係焦痂百分比。此參數顯示治療之效能，治療愈有效，曲線下面積愈小。 3)     在時段結束時，傷口大小/初始大小之百分比。 4)     曲線下面積(AUC)，其中x軸係治療次數且y軸係初始大小之傷口大小之百分比。此參數顯示傷口閉合：傷口閉合愈快，面積愈小。結論 在治療時段開始時，慢性傷口已發展成焦痂。圖1A 及1C 係顯示治療前之慢性傷口之代表性照相。焦痂由兩不同的區域構成：傷口中皮膚完全切除之中心，及傷口邊緣。在中心中，發展成薄的焦痂層，而在邊緣中，焦痂由壞死皮膚構成。 在利用含有API之凝膠調配物(表示為EscharEx Gel或EX01)治療之慢性傷口中，在治療之間焦痂軟化且逐漸溶解，直至在周圍處的溶解使得焦痂與能存活組織完全分離為止(圖1B )。相比之下，在治療時段期間利用凝膠媒劑治療之慢性傷口幾乎不改變其外觀及堅固性(圖1D )。在一些情形下，在第10次治療之後，焦痂之大塊與傷口床分離。在凝膠媒劑及凝膠調配物EX01中，若在最後一次治療後保留焦痂，則其在恢復時段期間完全變乾且脫離傷口。 儘管用凡士林(Vaseline)保護但在治療時段期間，圍繞利用凝膠調配物EX01治療之傷口之區域發展成水腫及紅斑。此皮膚刺激現象在利用5% (w/w) API之24 hr治療組中較為顯著。利用1.25% (w/w) API之24 hr治療引起與藉由利用凝膠調配物EX01中之5% (w/w) API之4 hr治療所獲得者類似之皮膚刺激。在恢復時段期間在1-2天之後，紅斑及水腫完全消失。 發現第10次治療後之焦痂百分比顯著取決於凝膠調配物中API之量及治療期間。而在1 hr治療中，在第10次治療時焦痂之量與API之濃度之間沒有相關性(圖2A )，在4小時治療中，API之濃度愈高，在第10次治療之後觀察到之焦痂之量愈小(圖2B )。24小時治療顯示凝膠調配物中低濃度之API以濃度依賴性方式使焦痂百分比降低；然而，較高濃度之API未使焦痂%進一步降低(圖2C )。 發現清創效能(AUC)顯著依賴於API濃度及治療期間。在所量測之所有API濃度下，1小時治療較4小時及24小時治療更不有效(分別圖3A 、3B 及 3C )。在4 hr治療中，AUC與API濃度相關(圖3B )，而在24小時治療中，AUC僅在較低濃度之API下相關(圖3C )。 發現第10次治療後之焦痂曲線下面積(AUC；圖4A 及4B ，上圖)及焦痂% (圖4A 及4B ，中間圖)至二次模型(second order for API)之擬合係顯著的(p 值0.0154)。根據此模型，在24小時治療中在約3.5%之API濃度下達到最大的合意性函數值(即最後一次治療後的最小焦痂%及最小AUC)(圖4A 及 4B ，下圖) 。 在治療時段期間傷口之大小幾乎未發生變化且大小之任何變化係極其緩慢的。此適用於所有治療組。 在恢復時段期間：對於凝膠媒劑組及EX01組二者，若在第10次治療之後保留焦痂，其在恢復時段期間完全變乾且脫離傷口。因此，在所有群組中，恢復時段後之焦痂百分比皆為0或接近0。在恢復時段時之焦痂%或恢復時段期間之AUC與API濃度或治療期間之間不存在顯著相關。 在焦痂脫離之後，所有傷口皆開始閉合。因此，在出於初始傷口大小之傷口大小與API濃度或治療期間之間未發現顯著相關。對於恢復時段期間之AUC亦如此。結論 此研究之結果指示在所有API濃度及所有治療期間下含有API之凝膠調配物較凝膠媒劑之焦痂去除顯著更有效。發現在24小時治療中最佳效率為約3.5 w/w% API，從而指示在24小時治療中，高於凝膠調配物總重量之3.5 w/w%之較高API濃度未引起增加之效能。此研究之結果進一步指示在效能及安全性方面，較長期治療可由較低濃度之API代償。實例 3 凝膠調配物中之 API 之效能及安全性 – 臨床研究 此研究之目的係評價EscharEx Gel在具有難以癒合的下肢靜脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍及創傷性/手術後傷口之個體中準備傷口床之效能及安全性。 在具有難以癒合的傷口之個體中實施多中心、隨機化、媒劑對照、評價者盲化的研究，以評估在上文實例1及2中揭示之凝膠調配物中之API用於在具有難以癒合的下肢靜脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍及創傷性/手術後傷口之患者中準備傷口床之效能及安全性。 該研究包括73名個體，該等個體係用EscharEx Gel或凝膠媒劑以至多10次日治療(每次施加4小時± 15分鐘之時間)來治療。將此時段定義為「治療時段」。在每次施加之後，洗滌傷口，照相，並在臨床上評價傷口大小、不能存活組織之去除及肉芽組織、傷口狀態及安全性參數之變化。在每次用EscharEx Gel或凝膠媒劑進行清創治療之後，盲化評價者決定治療之繼續，且用潮濕-對-潮濕型(moist-to-moist)鹽水紗布對傷口進行敷藥。 在完成「治療時段」之後，根據其中心之標準程序來治療個體並一週一次進行評估(傷口評價)直至傷口完全閉合或保持距最後一次治療施加為至多12週(總計至多12週的隨訪)為止。 對於達成傷口閉合之個體，實施另外3次按月隨訪(總計3次隨訪)以評價傷口閉合再現。研究之總體期間長達27週。 入選此研究之患者係出於以下病因學在難以癒合的傷口(傷口齡4週或更大)上具有＞50%之壞死/腐肉/血纖維蛋白不能存活組織之成年人個體：下肢靜脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍及創傷性/手術後傷口。 為製備EscharEx Gel，使用前在40克如上文在實例1中所闡述之無菌凝膠媒劑中將兩克EscharEx® 無菌粉末混合£15 min，以獲得5% EscharEx Gel。在將粉末與凝膠媒劑混合之後，每一克製備之EscharEx Gel均含有0.05g EscharEx粉末。根據隨機化分配，每200 cm2 傷口表面將混合於40克凝膠媒劑中之2g粉末(EscharEx Gel)或僅40 g凝膠媒劑施加至傷口表面。 藉由測定整體及局部不利事件之嚴重性及發病率、生命體徵、疼痛評價(使用VAS)、感染之臨床體徵、安全性實驗室參數(血液化學、血液學、凝血)、身體檢查及失血來評估安全性結果。 對於接受EscharEx Gel治療之個體，實施以下程序：在施加EscharEx之前，將使用利多卡因凝膠或利多卡因4%、腎上腺素0.05%、丁卡因0.5%之組合(LET凝膠)之預防性止痛施加於皮膚邊緣及傷口本身上並保持半小時。藉由石蠟脂軟膏(在傷口邊緣上)保護圍繞傷口之皮膚。將無菌等滲(0.9%)氯化鈉溶液噴淋在傷口上。在施加程序期間保持傷口潮濕。在施加凝膠後，用黏附至所施加無菌黏著劑障壁材料之閉塞性膜敷料覆蓋傷口。EscharEx Gel填充整個閉塞性敷料，且特別主要不要在此閉塞性敷料中留下空氣。用將閉塞性敷料保持並穩定在適當位置之寬鬆、蓬鬆的繃帶敷料覆蓋敷藥傷口。敷料在適當位置處保持4小時且特別注意保護且不破壞敷料。在4小時治療後，使用無菌技術去除閉塞性敷料。使用無菌鈍邊儀器(例如壓舌器)去除黏著障壁。藉由用乾燥紗布、壓舌器等擦拭、隨後用濕潤紗布擦拭且然後用水洗滌傷口自傷口去除溶解之不能存活組織。結論 完全清創之發生率 如表1中所顯示，在治療意向(ITT)群體中，與凝膠媒劑組相比，在EscharEx Gel組中在清創時段(至多10個治療日)結束時完全清創(不能存活組織的去除≥90%)之發生率顯著更高，即分別55.1%對29.2%。表 1. 治療組完全清創之頻率(ITT群體)
Figure 106103569-A0304-0001
 *各組間用於比較之雙邊費雪精確測試(Fisher exact test) 亦實施根據傷口病因學完全清創之發生率之分析。如表2中所顯示，在「糖尿病性下肢潰瘍」病因學(分別50.0%對14.3%)及「下肢靜脈潰瘍」病因學(分別62.5%對25.0%)中EscharEx Gel與凝膠媒劑組之間之差異較顯著。表 2 .病因學及治療組完全清創之頻率(ITT群體)
Figure 106103569-A0304-0002
 *各組間用於比較之雙邊費雪精確測試 與凝膠媒劑相比，對於EscharEx Gel，在「糖尿病性下肢潰瘍」及「下肢靜脈潰瘍」(不包括具有「創傷性/手術後傷口」之患者)之合併患者群體中完全清創之頻率之分析產生更顯著的效應(完全清創之頻率分別為56.3%對20.0%，p=0.028；表3)。表 3. 在糖尿病性下肢靜脈性潰瘍及靜脈下肢潰瘍之合併患者群體中治療組完全清創之頻率(ITT群體)
Figure 106103569-A0304-0003
 *各組間用於比較之雙邊費雪精確測試完全清創之時間 在10個治療日內在ITT群體中在EscharEx Gel組(平均7.6天)中完全清創之平均時間短於凝膠媒劑組(平均8.4天)。圖5 顯示治療組完全清創之時間之卡本-麥爾圖形(Kaplan-Meier plot)。在EscharEx Gel組中在每一時間點達成完全清創之患者之百分比高於凝膠媒劑組(對數秩測試p=0.075)。 藉由病因學之亞組分析指示在患有「下肢靜脈潰瘍」 (平均值分別6.7對10.5天)及「糖尿病性下肢潰瘍」 (平均值分別7.9對8.9天)之患者中，在EscharEx Gel組中完全清創之平均時間短於凝膠媒劑組。完全清創之時間之卡本-麥爾圖形對於「下肢靜脈潰瘍」示於圖6 中且對於「糖尿病性下肢潰瘍」示於圖7 中。在EscharEx Gel組(平均7.3天)中，對合併之兩個群體(「糖尿病性下肢潰瘍」及「下肢靜脈潰瘍」)之分析產生顯著短於凝膠媒劑組(平均9.7天)之完全清創時間。完全清創之施加次數 表4顯示在ITT群體中藉由訪視完全清創之個體之百分比。表 4 . 藉由訪視具有完全清創之個體之百分比
Figure 106103569-A0304-0004
 如表4中所顯示，在4個治療日內在EscharEx Gel組中總計32.7%之個體達成完全清創，相比之下在凝膠媒劑組中為8.3%。在7個治療日內在EscharEx Gel組中一半以上(51.0%)達成完全清創，相比之下在凝膠媒劑組中不到三分之一之個體(29.2%)。在EscharEx Gel組中達成完全清創之25/27的患者(93%)中，在7次施加之後均達成完全清創。 在ITT群體中藉由病因學完全清創之個體之亞組分析指示，在EscharEx Gel組中患有「糖尿病性下肢潰瘍」及「下肢靜脈潰瘍」之一半個體分別在7及5天內達成完全清創；在凝膠媒劑組中，在7個治療日之後分別僅14.3%及25.0%達成完全清創。在具有「創傷性手術後傷口」之個體中，EscharEx Gel在僅9個治療日之後有52.9%達成完全清創，在凝膠媒劑組中為44.4%。不能存活組織之面積 在EscharEx Gel組中在「治療時段」之前不能存活組織之平均面積為25.3 cm2 ，且在凝膠媒劑組中為22.7 cm2 。在ITT群體中在所有研究訪視時，在EscharEx Gel組中不能存活組織之百分比降低大於凝膠媒劑組。在治療時段結束時，在EscharEx Gel組中不能存活組織之面積之平均相對降低為67.4%，對凝膠媒劑組中之46.0%。 藉由病因學對不能存活組織之平均面積之分析指示，在所有病因學中，在所有時間點，在EscharEx Gel組中不能存活組織之平均面積之降低大於凝膠媒劑組。安全性 此研究中之大多數患者經歷輕度及中度AE，佔所報告AE之85.0% (130/153)。報告四十四個嚴重不利事件(SAE)；在兩個組中報告SAE之患者之比例係類似的，EscharEx Gel組中之39% (19/49)對凝膠媒劑組中之33% (8/24)。報告AE之大多數患者(93.5%)均經歷不相關的AE (87.6%)；遠遠不相關的AE佔AE不到5% (7/153)，且不太相關、可能相關及相關的AE佔AE不到10%。不存在導致過早中斷治療之AE。 在任一研究組中針對≥5%之患者報告之最常見的局部AE係根據SOC之「損傷、中毒及手術併發症」(傷口併發症及傷口開裂)及「感染及侵染」(蜂窩組織炎及傷口感染)。在總體研究群體中，在任一研究組中針對≥5%之個體報告之全身性AE係SOC中之「全身性病症及投與位點病況」(發熱)、「血液及淋巴系統病症」(貧血)「胃腸病症」(便秘及噁心)、「皮膚及皮下組織病症」(搔癢)及「代謝及營養病症」(低鉀血症)。 實驗室參數(血液化學、血液學及凝血因子)、生命體徵(血壓、脈衝率及溫度)、身體檢查及伴隨藥劑使用之評估未揭露EscharEx Gel組與凝膠媒劑組之間的任何明顯差異。不存在一致或累積變化。大多數實驗室異常均在研究前呈現。 在治療訪視期間在研究治療組之間的疼痛評分幾乎相同，且在施加前及施加後具有極少變化。在治療時段期間存在極少嚴重感染之證據(經由蜂窩織炎/骨髓炎之臨床體徵評估)。 因此，EscharEx Gel療法係耐受良好的且與所評估之身體系統之顯著病理變化或實驗室參數、生命體徵、疼痛評價及伴隨藥劑使用之一致變化不相關。結論 該研究證實5% EscharEx Gel係治療難以癒合的傷口的有效酶去除劑。其為慢性傷口、具體而言為糖尿病性下肢潰瘍及下肢靜脈潰瘍提供有效且快速的非手術清創治療之臨床益處。實例 4 凝膠調配物中之 API 之效能及安全性 – 臨床研究 在具有難以癒合的傷口之個體中實施多中心、前瞻性、隨機化、經對照、評價者盲化的研究，以評估在上文實例1及2中揭示之凝膠調配物中之API用於在具有難以癒合的潰瘍之患者中準備傷口床之效能及安全性。 該研究包括32名個體(僅有2種病因學；下肢靜脈潰瘍及糖尿病性下肢潰瘍)，該等個體係藉由EscharEx Gel或凝膠媒劑來治療。總體上，以至多8次施加，以24 ± 2小時施加時間治療20名患者(第一隊列)且以48 ± 2小時施加時間治療12名個體(第二隊列)。在完成「治療時段」之後，根據標準程序治療患者且一週一次進行評估(傷口評價)，直至完全傷口閉合並保持距最後一次施加為至多12週(至多12次訪視)。傷口閉合若發生，則在最後一次按週訪視之後的2週進行證實。此研究之總體期間長達19週。 該研究群體包括出於以下病因學在難以癒合的傷口上具有＞50%壞死/腐肉/血纖維蛋白不能存活組織之成年人： 1. 下肢靜脈潰瘍 2. 糖尿病性下肢潰瘍 在每次施加EacharEx Gel或凝膠媒劑之後，洗滌傷口，照相，並評價傷口大小、不能存活組織之去除及肉芽組織之變化(藉由數位平面量測軟體)、傷口狀態及安全性參數。在每次清創治療之後，用潮濕-對-潮濕型鹽水紗布對傷口進行敷藥。 在使用前£15 min在40克無菌凝膠媒劑中混合兩克Debrase® 無菌粉末(比率為1:20)，以獲得EscharEx Gel。 在將粉末與凝膠媒劑混合之後，每一克所製備之EscharEx Gel均含有0.05g EscharEx® 粉末。 根據分配，根據隨機化組，在每次施加時每200 cm2 傷口表面將混合於40克凝膠媒劑中之2 gr粉末(EscharEx Gel)或僅40 g凝膠媒劑施加至傷口表面並保持24 ± 1小時及48 ± 2小時(2個治療組)，且至多施加10次或直至達成完全清創為止，以先發生者為準。 納入準則如下： 1. 患者為在18歲齡與90歲齡之間之男性或女性； 2. 患者患有下肢靜脈潰瘍或糖尿病性(下肢)潰瘍或創傷性/手術後傷口(藉由醫學史及身體檢查確定)； 3. 傷口在至少4週內不癒合； 4. 壞死/腐肉/血纖維蛋白不能存活組織面積為傷口面積之至少50% (藉由臨床評估評價)； 5. 傷口表面積(長度×寬度)在5 cm2 至200 cm2 之範圍內； 主要終點係在清創時段(至多10次治療)結束時完全清創(不能存活組織之去除)之發生率。 次要終點包括： 1. 達成完全清創(至多10次治療)之時間(存活分析)； 2. 達成完全清創之施加次數； 3. 達成＞75%清創(至多10次治療)之時間； 4. 清創之發生率＞75%(至多10次治療)； 5. 評價治療時段期間傷口清創狀態之變化：不能存活組織降低之百分比(每日，在10次治療期間)； 6. 達成經製備用於癒合及閉合之傷口床(即可成功地自體移植之床)之時間； 7. 達成完全肉芽化之時間及達成＞ 75%肉芽化之時間(至多12週)； 8. 完全肉芽化之發生率及＞75%肉芽化之發生率(在第12週)； 9. 肉芽組織隨時間變化之百分比(按週，在基線至12週期間)； 10. 完全傷口閉合之發生率(至多12週)； 11. 完全傷口閉合之時間(至多12週)； 12. 傷口面積減小：傷口大小隨時間減小之百分比(按週，自基線至最長12週)； 13. 如藉由下肢潰瘍量測工具(LUMT)所評價之傷口狀況(傷口癒合狀態)之變化(清創之結束及傷口閉合隨訪之結束)； 14. 如藉由SF-36評價之生活品質變化(傷口閉合隨訪之結束及傷口閉合隨訪時段後的3個月)； 15. 傷口之再現率(傷口閉合之後的3個月)； 16. 傷口再現之時間(在閉合後的3個月期間)。 評估安全性結果量測。該等量測包括：全身及局部不利事件之嚴重性及發生率、生命體徵、疼痛評價(使用VAS)、感染證據、臨床實驗室參數(血液化學、血液學、凝血)、身體檢查及失血。 熟習此項技術者將瞭解，本發明不限於上文中已具體顯示及闡述之內容。而是，本發明之範圍係由隨附申請專利範圍定義。
圖1A-D 係在豬中誘導之慢性傷口之顯微照片。圖1A 顯示治療前的慢性傷口，且圖1B 顯示在利用EscharEx Gel 3%治療十一次之後的慢性傷口。作為對照，利用凝膠媒劑治療在豬中誘導之慢性傷口(圖1C )並實施十一次治療(圖1D )。 圖2A-C 顯示在用EsxharEx Gel治療第10次之後的焦痂%隨施加至傷口並保持1小時(圖2A )、4小時(圖2B )及24小時(圖2C )之活性醫藥成份(API)之量而變化。 圖3A-C 顯示在用EscharEx Gel治療第10次之後的焦痂曲線下面積(AUC)隨施加至傷口並保持1小時(圖3A )、4小時(圖3B )及24小時(圖3C )之API之量而變化。 圖4A-B 顯示焦痂之曲線下面積(AUC) (上圖)、第10次治療之後的焦痂% (中間圖)及合意性函數(在第10次治療之後最小AUC及最少焦痂之最佳化；下圖)之二次模型隨API之量變化(圖4A )且隨治療期間變化(圖4B )。寬的虛線指示模型之信賴區間(95%)。 圖5 顯示在治療意向(Intention-to-Treat，ITT)群體中治療組完全清創之時間。 圖6 顯示在ITT群體中在罹患下肢靜脈潰瘍之個體中治療組完全清創之時間。 圖7 顯示在ITT群體中在罹患糖尿病性下肢潰瘍之個體中治療組完全清創之時間。

Claims (37)

  1. 一種清創組合物，其包含：(a)自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(ananain)(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，該蛋白分解酶混合物係呈乾燥或凍乾形式；(b)pH調節劑；及(c)載劑，其包含：(i)丙烯酸之交聯聚合物，其中該丙烯酸之交聯聚合物係以在該載劑總重量之0.5%(w/w)至1.5%(w/w)範圍內之量存在之卡波姆；(ii)極性共溶劑；及(iii)水，其中，在使用前將該蛋白分解酶混合物(a)與該pH調節劑(b)及該載劑(c)混合以形成呈凝膠形式之清創組合物，該清創組合物之特徵在於具有在10,000厘泊(cP)至45,000cP範圍內之黏度及在6.0至8.0範圍內之pH，且其中該蛋白分解酶混合物以在該載劑總重量之1%(w/w)至7%(w/w)範圍內的量存在於該清創組合物中。
  2. 如請求項1之清創組合物，其中該蛋白分解酶混合物以該載劑總重量之1%(w/w)至5%(w/w)範圍內之量存在於該清創組合物中。
  3. 如請求項1之清創組合物，其中該蛋白分解酶混合物以該載劑總重量 之2.5%(w/w)之量存在於該清創組合物中。
  4. 如請求項3之清創組合物，其中該蛋白分解酶混合物以該載劑總重量之5%(w/w)之量存在於該清創組合物中。
  5. 如請求項1至4中任一項之清創組合物，其中該pH調節劑係選自由磷酸鈉、碳酸鈉及碳酸鉀組成之群。
  6. 如請求項5之清創組合物，其中該pH調節劑係磷酸鈉。
  7. 如請求項6之清創組合物，其中該磷酸鈉係無水磷酸氫二鈉。
  8. 如請求項1之清創組合物，其中該卡波姆係丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基新戊四醇交聯之聚合物。
  9. 如請求項1之清創組合物，其中卡波姆係Carbopol® 980 NF。
  10. 如請求項1之清創組合物，其中該極性共溶劑係選自由甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚甘油、丙二醇、乙醇、異丙醇及其組合組成之群。
  11. 如請求項10之清創組合物，其中該極性共溶劑係甘油。
  12. 如請求項11之清創組合物，其中甘油係以在該載劑總重量之2%(w/w)至15%(w/w)範圍內之量存在。
  13. 如請求項12之清創組合物，其中甘油係以該載劑總重量之約10%(w/w)之量存在。
  14. 如請求項1之清創組合物，其中該清創組合物之黏度在10,000cP至30,000cP之範圍內。
  15. 如請求項1之清創組合物，其中該清創組合物之黏度在15,000cP至25,000cP之範圍內。
  16. 如請求項1之清創組合物，其中該清創組合物之pH在6.0至7.0之範圍內。
  17. 如請求項1之清創組合物，其中該卡波姆為丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基新戊四醇交聯之聚合物，且其中該極性共溶劑為甘油。
  18. 如請求項17之清創組合物，其中該卡波姆為Carbopol® 980 NF。
  19. 如請求項1之清創組合物，其中自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物以在該載劑總重量1%(w/w)至5%(w/w)範圍內之量存在於第一容器中，其中存在於第二容器中之該載劑包含： (i)卡波姆，其為Carbopol® 980 NF，其量為該載劑總重量之約0.9%(w/w)；(ii)該極性共溶劑，其為甘油，其量為該載劑總重量之約10%(w/w)；(iii)pH調節劑，其為無水磷酸氫二鈉，其以該載劑總重量之約0.25%(w/w)之量存在；及(iv)水，且其中該組合物之黏度在15,000cP至25,000cP之範圍內且pH在6.0至7.0之範圍內。
  20. 一種如請求項1至19中任一項之清創組合物的用途，其係用於製備傷口清創之藥物。
  21. 如請求項20之用途，其中該清創組合物包含：(a)自鳳梨酶(包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31))獲得之蛋白分解酶混合物，其以在載劑總重量之1%(w/w)至7%(w/w)範圍內之量存在於容器之第一隔室中；(b)載劑，其存在於容器之第二隔室中，其包含：(i)Carbopol® 980 NF，其量為該載劑總重量之約0.9%(w/w)；(ii)甘油，其量為該載劑總重量之約10%(w/w)；(iii)無水磷酸氫二鈉，其以該載劑總重量之約0.25%(w/w)之量存在；及 (iv)水，其中該組合物之黏度在15,000cP至25,000cP之範圍內且pH在6.0至7.0之範圍內。
  22. 如請求項21之用途，其中自鳳梨酶獲得之該蛋白分解酶混合物以在載劑總重量之1%(w/w)至5%(w/w)範圍內之量存在。
  23. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該傷口係慢性或難以癒合的傷口。
  24. 如請求項23之用途，其中該慢性傷口係選自由糖尿病性潰瘍、靜脈鬱滯性潰瘍、動脈供血不足性潰瘍、壓迫性潰瘍、手術後傷口及創傷後傷口組成之群。
  25. 如請求項23之用途，其中該慢性傷口係選自由糖尿病性下肢潰瘍、下肢靜脈潰瘍、手術後傷口及創傷後傷口組成之群。
  26. 如請求項20之用途，其中該清創組合物係以至少一次施加之方案施加，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約4小時。
  27. 如請求項26之用途，其中該清創組合物係以至少10次施加或直至該傷口經清創為止之方案施加，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約4小時。
  28. 如請求項27之用途，其中該清創組合物係每日施加連續10天，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約4小時。
  29. 如請求項20之用途，其中該清創組合物係以至少一次施加之方案施加，且其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約24小時。
  30. 如請求項29之用途，其中該清創組合物係以至少10次施加或直至該傷口經清創為止之方案施加，且其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約24小時。
  31. 如請求項30之用途，其中該清創組合物係每日施加連續10天，且其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約24小時。
  32. 如請求項20之用途，其中該清創組合物係以至少一次施加之方案施加，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約48小時。
  33. 如請求項32之用途，其中該清創組合物係以至少10次施加或直至該傷口經清創為止之方案施加，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約48小時。
  34. 如請求項20之用途，其中該清創組合物係一週三次施加至少一週，且其中該清創組合物維持與該傷口位點接觸選自由每次施加48小時及每次 施加72小時組成之群之期間。
  35. 如請求項20之用途，其中該清創組合物係以至少一次施加之方案施加，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約72小時。
  36. 如請求項35之用途，其中該清創組合物係以至少10次施加或直至該傷口經清創為止之方案施加，其中在每次施加時該清創組合物維持與該傷口位點接觸約72小時。
  37. 如請求項26、29、32及35中任一項之用途，其中該方案係重複一次、兩次或更多次，直至該傷口完全清創及/或獲得傷口閉合為止。
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