ES2936404T3 - Formulaciones para el desbridamiento de heridas crónicas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a métodos de desbridamiento de heridas. Particularmente, la presente invención se refiere a métodos de desbridamiento de heridas crónicas que comprenden aplicar tópicamente al sitio de la herida una formulación desbridante en forma de hidrogel que comprende una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de bromelina y un agente gelificante soluble en agua, aplicándose la formulación desbridante al sitio de la herida hasta diez veces durante un período de hasta cuatro semanas, logrando así el desbridamiento de heridas crónicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones para el desbridamiento de heridas crónicas
[0001] La invención se refiere al desbridamiento de heridas. En particular, la presente invención se refiere al desbridamiento de heridas crónicas que comprende la aplicación tópica en el sitio de la herida de una formulación de desbridamiento que comprende una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas de bromelina y ananaína y un agente gelificante soluble en agua, aplicándose la formulación de desbridamiento al sitio de la herida hasta diez veces durante un período de hasta cuatro semanas, logrando así el desbridamiento de heridas crónicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Las heridas crónicas o difíciles de curar son una dolencia común que afecta a millones de personas anualmente. La mayoría de las heridas crónicas son causadas por una insuficiencia vascular local o generalizada que reduce el flujo sanguíneo a la piel y al tejido subcutáneo. El tipo más común de heridas crónicas o difíciles de curar incluyen: úlceras por presión (decúbito o "úlceras de decúbito"), úlceras diabéticas, úlceras arteriales; úlceras venosas y úlceras posquirúrgicas/postraumáticas o una combinación de éstas.
[0003] Las heridas crónicas dan como resultado un daño severo a la piel. Este daño puede afectar todo el grosor de la piel y, a menudo, puede incluir tejidos más profundos. La piel dañada pierde la organización anatómica de una piel sana, el estrato córneo se destruye al menos parcialmente y, en consecuencia, las capas internas de la piel ya no están protegidas del entorno externo. Además, la piel dañada normalmente contiene escaras, células enfermas y/o anormales que deben eliminarse para permitir la curación. Dejar la escara en su lugar extiende y profundiza el daño en los tejidos vecinos no dañados. Esta escara también sirve como medio para el crecimiento de bacterias y como fuente de infección, contaminación y sepsis que pueden poner en peligro la vida.
[0004] Los estudios realizados para investigar la composición y estructura de la escara y el tejido necrótico en heridas crónicas revelaron que está compuesto por múltiples especies de proteínas que representan las proteínas de la matriz extracelular y los productos de degradación del desbridamiento autolítico. Estos estudios indicaron que es probable que el desbridamiento de heridas crónicas requiera múltiples especificidades enzimáticas para degradar los diversos constituyentes de los tejidos no viables y necróticos en heridas crónicas.
[0005] La eliminación de la escara, células enfermas y/o anormales, también conocida como "desbridamiento", se realiza por procedimientos quirúrgicos, por medios mecánicos (cambios de apósitos, baños), por procedimientos autolíticos (apósitos que favorecen la maceración) o por medios enzimáticos. La cirugía es uno de los procedimientos más comunes de desbridamiento en el que se extirpan pequeñas áreas necróticas de toda la piel dañada. Este método está limitado a pequeñas superficies no tangenciales. También implica la eliminación de grandes fracciones de tejido sano que, si se conservan, podrían servir como fuente para los procesos de curación natural. Los procedimientos quirúrgicos también son más costosos y requieren recursos médicos.
[0006] El desbridamiento enzimático es ventajoso sobre el desbridamiento mecánico y quirúrgico principalmente porque es menos doloroso, más selectivo y no requiere la asistencia de personal médico bien entrenado. La aplicación de enzimas proteolíticas para el desbridamiento es bien conocida en la técnica. Estas enzimas incluyen las aisladas de bacterias y las que generalmente se encuentran en fuentes vegetales, como la papaya (papaína), el higo (ficina) y la piña (bromelina). Las enzimas hidrolíticas derivadas de la planta de piña que son útiles para la digestión, disección y separación de tejido no viable, especialmente escara, de tejido viable en un huésped mamífero se describen en las patentes de EE. UU. números 4.197.291; 4.226.854; 4.307.081; 4.329.430 y 5.830.739, entre otras.
[0007] El grado de actividad terapéutica obtenido a partir de la aplicación tópica de enzimas proteolíticas se rige, entre otras cosas, por las características catalíticas intrínsecas de las enzimas. Los principales problemas asociados con el uso tópico de composiciones que comprenden enzimas proteolíticas son que la actividad catalítica de las enzimas se atenúa rápidamente debido al bajo pH típico en el área de la lesión, la adsorción de las moléculas de enzima a la superficie del lecho de la herida y/o la superficie del vendaje, y la inhibición de la actividad enzimática por restos dentro de los exudados de la herida. Por tanto, la obtención de formulaciones enzimáticas estables es complicada.
[0008] Actualmente se están comercializando varios ungüentos para el desbridamiento de escaras, como el ungüento Santyl®. Estos ungüentos generalmente se aplican diariamente durante varios meses para lograr el desbridamiento deseado de la herida.
[0009] La Patente de EE. UU. N° 4.668.228 de Bolton et al., describe cintas de desbridamiento que contienen una enzima proteolítica útil para el desbridamiento de escaras y tejido necrótico, por ejemplo, subtilisina, bromelina, en forma de polvo seco sobre la superficie de la masa adhesiva de una cinta adhesiva quirúrgica oclusiva o semioclusiva. Según la patente de EE. UU. N° 4.668.228, cuando la cinta de desbridamiento se aplica a una superficie quemada, el agua de la herida que no puede penetrar el respaldo de la cinta oclusiva activa las enzimas de desbridamiento.
[0010] La Patente de EE. UU. N° 4.784.653 de Bolton et al., describe un apósito adhesivo absorbente para usar en el
tratamiento de heridas del tipo de úlcera y quemadura que comprende construcciones tipo sándwich de tres capas que tienen una película oclusiva como capa exterior, una capa absorbente de fibras como capa intermedia, y un adhesivo de barra húmeda como la capa adhesiva interna que mira hacia la herida que está hecha de un polímero acrílico que tiene características tanto hidrofílicas como hidrofóbicas. Según la patente de EE. UU. N° 4.784.653, se puede añadir una enzima de desbridamiento a la masa adhesiva, si se desea.
[0011] La Patente de EE. UU. N° 5.271.943 de Bogart et al., describe geles terapéuticos que tienen un punto de fluencia mínimo de aproximadamente 800 poise y una viscosidad aparente máxima de aproximadamente 100.000 cps, geles que comprenden agua, cloruro de sodio y un agente gelificante.
[0012] La Patente de EE. UU. N° 5.514.370 de Stern et al., describe composiciones farmacéuticas para aplicación tópica que contienen altas concentraciones de colagenasa en excipientes no acuosos. La Patente de Ee . UU. N° 5.514.370 describe además un método para tratar una herida que comprende aplicarle una composición que consiste esencialmente en un excipiente no acuoso y colagenasa.
[0013] La Patente de EE. UU. N° 5.804.213 de Rolf describe un apósito para heridas preenvasado que comprende un hidrocoloide natural o sintético en forma de partículas secas. Según la patente de EE. Uu . N° 5.804.213, el hidrocoloide en forma de partículas secas está contenido en un compartimento de un recipiente sellado separado de la humedad. Después de mezclar con agua, la mezcla es suficientemente fluida para permitir que se vierta o se esparza en una herida. Después de la aplicación a la herida, la dispersión hidrocoloidal hidratada comienza a solidificarse para formar un vendaje sólido, flexible y autoportante que consta de agua, hidrocoloide y un constituyente biológicamente activo.
[0014] La Patente de EE. UU. N° 6.548.556 de Hobson et al. describe un desbridador hidrofílico anhidro enzimático que usa en combinación una enzima proteolítica y un portador de poloxámero hidrofílico anhidro.
[0015] La Patente de EE. UU. N° 8.062.661 de Caldwell et al. describe métodos para desbridar una herida cutánea que incluyen poner en contacto la herida cutánea con una composición de desbridamiento de parche de hidrogel y retirar la composición de desbridamiento de parche de hidrogel de dicha herida cutánea para eliminar la materia extraña de la herida cutánea.
[0016] La Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2006/054309 cedida al solicitante de la presente invención describe una composición de desbridamiento obtenida a partir de bromelina útil en el desbridamiento de tejidos escaras y en la cicatrización de heridas.
[0017] La Publicación de Solicitud Internacional N° WO 2013/011514 cedida al solicitante de la presente invención divulga un extracto proteolítico obtenido de bromelina para el tratamiento de enfermedades del tejido conectivo que están asociadas con un exceso de depósito de colágeno, incluyendo la enfermedad de Dupuytren y la enfermedad de Peyronie.
[0018] La solicitud de patente provisional de EE. UU. N° 62/289,246 del solicitante de la presente invención, presentada el 31 de enero de 2016, describe composiciones de desbridamiento que comprenden una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de la bromelina en forma seca y un vehículo de gel acuoso, en el que, antes del uso, la mezcla de enzimas proteolíticas se mezcla con el vehículo de gel acuoso para formar una composición de desbridamiento útil para el desbridamiento y tratamiento de heridas crónicas.
[0019] El documento WO8101242 A1 describe un proceso para aislar una mezcla de enzimas para el tratamiento de tejido desvitalizado a partir de bromelina cruda, que comprende los pasos de suspender la bromelina cruda en un tampón débilmente básico, para disolver selectivamente la mezcla de enzimas activas; separar los sólidos no disueltos de la solución; y eliminar de la solución moléculas pequeñas que tienen un peso molecular de 10.000 o menos. La mezcla de enzimas se disuelve en un vehículo solvente inerte que contiene al menos un 60 por ciento de agua antes de la aplicación al tejido desvitalizado.
[0020] CN105213107 A, entre otras cosas, describe un método para proporcionar un apósito de gel de bromelina que comprende agregar bromelina al sustrato de gel según un porcentaje de 0,05 % a 5 %; luego agitar uniformemente la mezcla durante 1 a 100 minutos; enlatar y desinfectar la mezcla para que se vuelva estéril.
[0021] Existe una necesidad sentida desde hace mucho tiempo y no satisfecha de un desbridamiento enzimático mejorado de heridas crónicas que consiga un desbridamiento completo de la herida y facilite el cierre y la cicatrización de heridas crónicas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0022] La presente invención proporciona una formulación de desbridamiento para usar en el desbridamiento de heridas, particularmente de heridas crónicas, que comprende aplicar tópicamente en el sitio de una herida una formulación de desbridamiento en un régimen de hasta diez aplicaciones durante un período de tiempo de hasta cuatro semanas, donde la formulación de desbridamiento se formula como un hidrogel que comprende: (a) una composición en forma seca o en polvo que comprende (i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de bromelina que comprende bromelina
del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31); y (ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua no es un polímero reticulado de ácido acrílico y dicho agente gelificante soluble en agua es galactomanano o glucomanano o una combinación de los mismos, (iii) un agente de anti-agregación; (iv) un agente de ajuste del pH; y (b) agua. Previo a su uso, la composición (a) se mezcla con el agua (b) para formar dicha formulación desbridante caracterizada por ser un hidrogel homogéneo que tiene una viscosidad en el rango de 1.800 Pa s a 9.350 Pa s, medida por un viscosímetro absoluto con placa geometría a temperatura ambiente, y con un pH que oscila entre 5,4 y 8,8. La cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre el 0,5 % (p/p) y el 7 % (p/p) del peso total de dicha formulación de desbridamiento, en el que dicha formulación de desbridamiento se aplica tópicamente al sitio de una herida de un sujeto en un régimen de hasta diez aplicaciones durante un período de tiempo de hasta cuatro semanas La formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante al menos cuatro horas por aplicación, logrando así el desbridamiento de escaras/esfacelos y diversas formas de tejidos necróticos desvitalizados.
[0023] El desbridamiento de heridas es un proceso clave de la preparación del lecho de la herida (WBP) y se considera una intervención esencial en el tratamiento de heridas crónicas que puede promover la cicatrización de heridas y el cierre completo de heridas.
[0024] Se sabe que los agentes de desbridamiento enzimático disponibles hoy en día para el tratamiento de heridas crónicas, como la pomada Santyl®, se aplican diariamente durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, durante tres, seis o incluso doce meses, para lograr la eliminación de las escaras.
[0025] Ahora se describe que la aplicación de la formulación de desbridamiento de la presente invención sobre heridas crónicas hasta 10 veces, mientras se mantiene la formulación de desbridamiento en el sitio de la herida durante aproximadamente 24 horas por aplicación, resultó en un desbridamiento de escara esencialmente completo de las heridas crónicas. La formulación de desbridamiento para uso según la presente invención requiere un régimen de tratamiento a corto plazo, mejora el cumplimiento del paciente y lleva al desbridamiento de heridas crónicas o difíciles de curar en días, es decir, a un ritmo más rápido que cualquier método de desbridamiento enzimático conocido hoy en día. Por lo tanto, la formulación de desbridamiento para su uso según la presente invención es muy ventajosa frente a los métodos conocidos de desbridamiento enzimático de heridas que se utilizan actualmente.
[0026] La formulación de desbridamiento para uso en el desbridamiento de heridas de la presente invención comprende, según algunas formas de realización, los siguientes constituyentes:
(a) una composición en forma seca o liofilizada que comprende:
(i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31);
(ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua es distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico;
(iii) un agente antiagregación o antiaglomeración;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) agua,
donde, antes del uso, la composición (a) se mezcla con el agua (b) para formar una formulación de desbridamiento caracterizada por ser un hidrogel homogéneo que tiene una viscosidad en el rango de aproximadamente 2.000 Pa.s (2.000.000 cP) a alrededor de 8500 Pa.s (8.500.000 cP) medido con un viscosímetro absoluto con geometría de placa a temperatura ambiente y que tiene un pH en el rango de alrededor de 6,0 a alrededor de 8,0, en el que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento varía de alrededor de 0,5 % (p/p) a aproximadamente 7 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
[0027] La formulación de desbridamiento de la presente invención tiene en algunas formas de realización un pH que oscila entre aproximadamente 6,4 y aproximadamente 8,0, por ejemplo, un pH de aproximadamente 7,0. En este rango de pH, la actividad de las enzimas proteolíticas es esencialmente máxima. Para lograr estos pH, la formulación desbridante de la presente invención comprende un agente de ajuste de pH, lo que permite obtener un agente desbridante enzimático altamente eficaz.
[0028] Se divulga además que, debido a la naturaleza proteica de los agentes activos de la formulación de desbridamiento, a saber, una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de la bromelina, esta mezcla tiende a formar agregados o aglomeraciones. Para evitar la formación de agregados, la formulación de desbridamiento comprende además un agente antiagregante, lo que permite la formación de un hidrogel homogéneo.
[0029] Se describe además que, en virtud de sus constituyentes, la formulación de desbridamiento de la presente invención es suficientemente viscosa para permitir, por un lado, la penetración de las enzimas proteolíticas en el tejido escara de las heridas crónicas para desbridar eficazmente el tejido no viable y, por otro lado, para localizarse en el sitio de la herida, esencialmente sin fugas de la formulación de desbridamiento desde el sitio de la herida.
[0030] También se divulga que, debido a sus componentes, el proceso de preparación de la formulación de desbridamiento es simple, fácil y rápido, tomando solo unos minutos, por ejemplo, menos de dos minutos, para mezclar los componentes y obtener el hidrogel homogéneo. Debido a la facilidad de mezcla, la preparación de la formulación de desbridamiento de la presente invención puede ser realizada por el paciente, sin necesidad de asistencia por parte del personal médico. La formulación de desbridamiento para uso de acuerdo con la presente invención es, por lo tanto, particularmente ventajosa para pacientes de edad avanzada que tienen heridas crónicas o difíciles de curar.
[0031] Según algunas formas de realización, la herida a desbridar es una herida crónica. Según formas de realización adicionales, la herida crónica se selecciona del grupo que consiste en una úlcera diabética, una úlcera por estasis venosa, una úlcera por insuficiencia arterial, una úlcera por presión crónica, una herida postoperatoria crónica y una herida postraumática crónica. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención. De acuerdo con formas de realización adicionales, la herida crónica es una úlcera diabética de la extremidad inferior o una úlcera venosa de la pierna.
[0032] De acuerdo con formas de realización adicionales, la aplicación de la formulación de desbridamiento se realiza en un régimen de hasta 10 aplicaciones, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 4-24 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 6 horas, durante unas 8 horas, unas 10 horas, unas 12 horas, unas 16 horas, unas 24 horas o cualquier número intermedio por aplicación al día. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención. De acuerdo con una cierta forma de realización, la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 24 horas por aplicación hasta 10 aplicaciones, alternativamente hasta 8 aplicaciones. Según una forma de realización de ejemplo, la formulación desbridante se aplica diariamente durante unas 24 horas por aplicación durante 10 días consecutivos.
[0033] Según aún otras formas de realización, la aplicación de la formulación de desbridamiento se realiza en un régimen de hasta 10 aplicaciones cada dos días, en el que la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 48 horas por aplicación. De acuerdo con aún otras formas de realización, la aplicación de la formulación de desbridamiento se realiza en un régimen de hasta 8 aplicaciones en días alternos, en el que la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 48 horas por aplicación.
[0034] De acuerdo con formas de realización adicionales, la aplicación de la formulación de desbridamiento se realiza en un régimen de tres aplicaciones por semana hasta 10 aplicaciones, o hasta 8 aplicaciones, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 48 horas por aplicación y aproximadamente 72 horas por aplicación.
[0035] Según aún otras formas de realización, el régimen de aplicación de la formulación de desbridamiento como se define en cualquiera de los anteriores se repite una, dos veces o hasta que la herida esté completamente desbridada. Adicionalmente o alternativamente, si la escara reaparece y aún no se logra el cierre de la herida, el régimen se repite una, dos o más veces hasta que la escara esté completamente desbridada.
[0036] Según aún otras formas de realización, el régimen de aplicación de la formulación de desbridamiento va seguido de una interrupción de la aplicación de al menos un día, por ejemplo, de dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o más, o cualquier número intermedio. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención.
[0037] Según aún otras formas de realización, el método comprende además un paso de lavar el sitio de la herida después de al menos 4 horas de contacto con la formulación de desbridamiento, como, por ejemplo, después de aproximadamente 6 horas de contacto, después de aproximadamente 8 horas de contacto, después de aproximadamente 10 horas de contacto, después de aproximadamente 12 horas de contacto, después de aproximadamente 24 horas de contacto, después de aproximadamente 48 horas de contacto, o después de aproximadamente 72 horas de contacto de la formulación desbridadora con el sitio de la herida.
[0038] Según aún otras formas de realización, el método puede comprender además un paso de administrar al sujeto un agente activo seleccionado del grupo que consiste en agentes anestésicos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos y agentes antiinflamatorios. El agente activo, tal como, por ejemplo, el agente anestésico, puede aplicarse tópicamente al sitio de la herida o puede administrarse por vía oral o parenteral antes de la aplicación de la formulación de desbridamiento, junto con la aplicación de la formulación de desbridamiento, o después de la aplicación de la formulación de desbridamiento.
[0039] Según formas de realización adicionales, la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre aproximadamente el 2 % (p/p) y aproximadamente el 7 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento, alternativamente desde aproximadamente el 1 % (p/p) a alrededor del 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento, además de alrededor del 1 % (p/p), 2 %, 2,5 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, o de aproximadamente el 7 % del peso total de la formulación de desbridamiento. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención. Según una determinada forma de realización, la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento es de aproximadamente el 2 % (p/p) del peso total de la composición de desbridamiento.
[0040] El agente gelificante soluble en agua es galactomanano o glucomanano. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención. De acuerdo con una determinada forma de realización, el galactomanano es goma guar presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,25 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
[0041] Según formas de realización adicionales, el agente antiagregante de la formulación de desbridamiento es un oligosacárido seleccionado del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, manitol y glucosa. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención. De acuerdo con una determinada forma de realización, el agente antiagregante es lactosa presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10 % (p/p) y aproximadamente el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de eliminación de partículas.
[0042] Según formas de realización adicionales, el agente de ajuste del pH de la formulación de desbridamiento se selecciona del grupo que consiste en fosfato de potasio, carbonato de potasio, fosfato de sodio y carbonato de sodio. Cada posibilidad es una forma de realización separada de la invención. De acuerdo con una determinada forma de realización, el agente de ajuste del pH es una combinación de fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio monobásico presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 2 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p) del peso total del formulación de desbridamiento.
[0043] Según formas de realización adicionales, la viscosidad de la formulación de desbridamiento de la presente invención varía desde aproximadamente 2000 Pa.s (2.000.000 cP) hasta aproximadamente 7.000 Pa.s (7.000.000 cP) alternativamente desde aproximadamente 2.400 Pa.s (2.400.000 cP) a unos 6.200 Pa.s (6.200.000 cP). Cada posibilidad es una forma de realización separada de la invención.
[0044] Según otra realización, el pH de la formulación de desbridamiento a utilizar en el método de la presente invención oscila entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 7,0. Según una determinada forma de realización, el pH es de aproximadamente 7,0.
[0045] Según algunas formas de realización, el agua está presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 55 % (p/p) y aproximadamente el 90 % (p/p) del peso total de la composición de desbridamiento.
[0046] Según formas de realización adicionales, la formulación de desbridamiento de la presente invención comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antiespumantes tales como, por ejemplo, polietilenglicoles (PEG), antioxidantes y conservantes. De acuerdo con una forma de realización ejemplar, la formulación de desbridamiento comprende además PEG.
[0047] Según aún otras formas de realización, la formulación de desbridamiento comprende además un agente activo seleccionado del grupo que consiste en agentes anestésicos, agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, agentes antibióticos, agentes antifúngicos, factores de crecimiento y agentes que promueven la cicatrización.
[0048] Según algunas formas de realización, la herida a tratar es una herida crónica y la formulación de desbridamiento comprende:
(i) la mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31), designada a lo largo de la especificación y las reivindicaciones como ingrediente activo principal (API);
(ii) goma guar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,25 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iii) lactosa en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10 % (p/p) y aproximadamente el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iv) fosfato de potasio en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 2 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p) del peso total de la composición de desbridamiento; y
(v) agua en una cantidad para completar el 100 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento,
en el que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre aproximadamente el 0,5 % (p/p) y aproximadamente el 7 % (p/p), oscilando preferiblemente entre aproximadamente el 1 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
[0049] Según otras formas de realización, la herida a tratar es una herida crónica y la formulación de desbridamiento comprende:
(i) la mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31), designado a lo largo de la especificación y las reivindicaciones como ingrediente principal activo (API);
(ii) goma guar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,25 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iii) lactosa en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10 % (p/p) y aproximadamente el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iv) fosfato de potasio en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 2 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p) del peso total de la composición de desbridamiento;
(v) p Eg en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,5 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p) del peso total de la composición de desbridamiento; y
(vi) agua en una cantidad que complete el 100 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento,
en el que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre aproximadamente el 0,5 % (p/p) y aproximadamente el 7 % (p/p), oscilando preferiblemente entre aproximadamente el 1 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
[0050] Según una determinada forma de realización, la formulación de desbridamiento de la presente invención comprende:
[0051] Según formas de realización adicionales, la formulación de desbridamiento a utilizar en el método de desbridamiento de heridas de la presente invención se prepara mediante los siguientes pasos:
(a) obtener una composición en forma seca o en polvo, comprendiendo la composición:
(i) la mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de la bromelina;
(ii) el agente gelificante soluble en agua;
(iii) un agente antiagregación;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) mezclar, antes del uso, la composición (a) con agua para formar dicha formulación desbridante.
[0052] Estas y otras formas de realización de la presente invención se comprenderán mejor con relación a las figuras, descripción, ejemplos y reivindicaciones que siguen.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0053]
FIGS. 1A-F son fotografías de heridas crónicas inducidas en cerdos. FIG. 1A muestra la herida crónica antes del tratamiento y las FIG. 1B y 1C muestran la herida crónica al 7° y 10° día de tratamiento, respectivamente, con la formulación desbridante de la presente invención. Como control, se muestra una herida crónica antes del tratamiento (FIG. 1D) o después del tratamiento con vehículo solo en el día 7 y 10 (FIG. 1E y 1F, respectivamente).
FIG. 2 muestra el porcentaje de área limpia después del 10° tratamiento de heridas crónicas inducidas en cerdos en función de la concentración del ingrediente farmacéutico activo (API) aplicado a la herida durante 24 horas. Las líneas discontinuas anchas indican los intervalos de confianza (95 %) del modelo.
FIG. 3 muestra el área limpia bajo las curvas (AUC) en función de la concentración de API aplicada a heridas crónicas inducidas en cerdos durante 24 horas. Las líneas discontinuas anchas indican los intervalos de confianza (95 %) del modelo.
FIG. 4 muestra el área de escara bajo las curvas (AUC) en función de la concentración de API aplicada a heridas crónicas inducidas en cerdos durante 24 horas. Las líneas discontinuas anchas indican los intervalos de confianza (95 %) del modelo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0054] La presente invención proporciona medios para el desbridamiento de una herida y/o para el tratamiento de una herida y/o para promover el cierre de una herida y/o para curar una herida, que pueden aplicarse tópicamente a un sitio de herida de un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación desbridante en un régimen de hasta diez aplicaciones durante un período de tiempo de hasta cuatro semanas, en el que la formulación desbridante está presente en forma de hidrogel que comprende: (i) una mezcla de enzimas proteolíticas
obtenida a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31); y (ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua es distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico, y en el que dicha formulación desbridadora se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante al menos cuatro horas por aplicación. La presente invención proporciona además una formulación de desbridamiento en forma de hidrogel que comprende una mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina y un agente gelificante soluble en agua distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico.
[0055] Ahora se describe que la aplicación de la formulación de desbridamiento de la presente invención en una herida crónica inducida en cerdos de hasta 10 aplicaciones, cuando la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante 24 horas por aplicación, resultó esencialmente en desbridamiento completo de la escara de las heridas crónicas. Se puede lograr un desbridamiento similar si la formulación de desbridamiento se aplica a una herida crónica tres veces por semana hasta 10 aplicaciones cuando la composición de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida dos veces durante 48 horas por aplicación y una vez durante 72 horas por aplicación.
Formulación de desbridamiento
[0056] La presente descripción proporciona una formulación de desbridamiento que comprende una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de bromelina como ingrediente activo y varios excipientes.
[0057] El término "mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de bromelina", como se usa a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, se refiere a una preparación enzimática parcialmente purificada a partir de bromelina.
[0058] El término "bromelina" se refiere a un extracto de proteína derivado de los tallos de las plantas de piña que se pueden comprar comercialmente.
[0059] La mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina (también denominada Debrase® o NexoBrid®) y su preparación se describen en los documentos WO 2006/054309 y WO 2013/011514. La mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina comprende al menos dos de las cisteína proteasas presentes en la bromelina: bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31). La mezcla proteolítica puede comprender además uno o más de los precursores de cisteína proteasa de bromelina como, por ejemplo, precursor de ananaína (EC 3.4.22.31), precursor de bromelina de fruta (EC 3.4.22.33) y bromelina del tallo ( E c 3.4.22.31) precursor. La mezcla proteolítica puede comprender además fragmentos de cisteína proteasa (véase, por ejemplo, el documento WO 2006/054309), una lectina similar a la jacalina y/o inhibidores de la bromelina. Según una determinada forma de realización, la mezcla proteolítica obtenida a partir de bromelina comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32), ananaína (EC 3.4.22.31), una cisteína proteasa precursora de bromelina y una lectina tipo jacalina.
[0060] La mezcla de enzimas proteolíticas se puede obtener mediante el procedimiento descrito en el documento WO 2013/011514. Como último paso de la preparación, la mezcla proteolítica se liofiliza y almacena como polvo liofilizado hasta su uso.
[0061] La mezcla de enzimas proteolíticas es muy estable y se puede almacenar a 2-8 °C durante largos períodos de tiempo, por ejemplo, hasta tres años. Después de este período de tiempo, la mezcla de enzimas proteolíticas mantiene al menos el 90 % de la actividad de desbridamiento original que se determina inmediatamente después del proceso de preparación.
[0062] La mezcla de enzimas proteolíticas se indica a lo largo de la especificación y las reivindicaciones como el ingrediente activo principal (API). De acuerdo con la invención, la cantidad de proteínas, o alternativamente la cantidad de API, en la formulación de desbridamiento oscila entre aproximadamente el 0,5 % (p/p) y aproximadamente el 7 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento. Según formas de realización adicionales, la cantidad de proteínas o API oscila entre aproximadamente el 1 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p), como aproximadamente el 1 % (p/p), 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 % del peso total de la formulación de desbridamiento, o alternativamente de aproximadamente 2 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
[0063] Los términos composición "seca", "secada", "liofilizada" o "en polvo", como se usan indistintamente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, se refieren a la composición que contiene agua en una cantidad de no más del 5 % (p/p) del peso total de la composición, alternativamente el agua está presente en una cantidad de no más del 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, o alternativamente no más del 0,1 % (p/p) del total peso de la composición. Según una determinada forma de realización, la composición está desprovista de agua.
[0064] El término "hidrogel", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición acuosa capaz de mantener una forma similar a un gel.
[0065] El término hidrogel "homogéneo" significa un hidrogel que tiene una viscosidad uniforme (p. ej., bien mezclado).
[0066] Los excipientes de la formulación de desbridamiento son todos farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado
en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en seres humanos.
[0067] El término "aproximadamente" se refiere a un valor que está un 10 % por encima o por debajo del valor indicado.
[0068] Según algunas formas de realización, los excipientes de la formulación de desbridamiento son solubles en agua. El término "soluble en agua" se refiere a un agente que típicamente tiene una solubilidad en agua en el rango de 1 gr/ml a 1 gr/30 ml a temperatura ambiente.
[0069] El agente gelificante soluble en agua puede ser un agente gelificante natural, un agente gelificante semisintético y un agente gelificante sintético. Los agentes gelificantes según la presente invención no incluyen polímeros reticulados de ácido acrílico.
[0070] El agente gelificante de origen natural soluble en agua incluye polisacáridos de origen natural solubles en agua tales como, por ejemplo, galactomananos, glucomananos o una combinación de los mismos. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Los ejemplos no limitantes de galactomananos y glucomananos son goma guar, goma de algarroba, goma xantana, goma arábiga, goma tragacanto, gomas gelán y mezclas de las mismas. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. De acuerdo con una cierta forma de realización, el agente gelificante de origen natural soluble en agua es la goma guar.
[0071] Otros biopolímeros incluyen, por ejemplo, quitina, quitosano, colágenos, gelatina, glicosaminoglicanos tales como, por ejemplo, heparina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán y sulfato de heparán, proteoglicanos, fibronectinas y lamininas.
[0072] Los agentes gelificantes semisintéticos incluyen, pero no se limitan a, éteres de celulosa (p. ej., hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, goma guar hidroxipropílica y similares.
[0073] Los agentes gelificantes sintéticos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de carboxivinilo, polivinilpirrolidona, polímeros de acetato de polivinilo, polímeros de cloruro de polivinilo, polímeros de cloruro de polivinilideno y similares.
[0074] La composición de desbridamiento puede comprender además al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en un agente antiagregante y un agente de ajuste de pH.
[0075] El agente antiagregante adecuado para practicar la presente invención es cualquier agente antiagregante conocido, como un oligosacárido soluble en agua, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol y glucosa. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. Según una determinada forma de realización, el agente antiagregante es la lactosa.
[0076] El agente de ajuste del pH tiene preferiblemente un pKa superior a 6,0. En algunas formas de realización, el agente de ajuste del pH puede ser cualquier agente de ajuste del pH conocido como, por ejemplo, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y fosfato de sodio. De acuerdo con algunas formas de realización, el agente de ajuste del pH es una combinación de fosfato de potasio monobásico y fosfato de potasio dibásico presente en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 2 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p) del peso total de la formulación del desbridador. Ahora se describe que cantidades más altas de fosfato de potasio monobásico y fosfato de potasio dibásico en la formulación de desbridamiento provocan sangrado en el sitio de aplicación. Por lo tanto, se describe que, si el agente de ajuste del pH es una combinación de fosfato de potasio monobásico y fosfato de potasio dibásico, su cantidad total preferiblemente no supera aproximadamente el 10 % del peso total de la formulación de desbridamiento para lograr un desbridamiento eficaz sin sangrado indeseable.
[0077] La composición puede comprender además un agente antiespumante. Los agentes antiespumantes son conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, polietilenglicoles, por ejemplo, PEG-1450, PEG-3350 y similares. La composición puede comprender además un conservante tal como, por ejemplo, alcohol bencílico, parabenos, hidroxibenzoatos de metilo o propilo; y/o un antioxidante como, por ejemplo, ácido ascórbico, dihidroquinona, hidroxitolueno butilado y ditiotreitol.
[0078] La composición puede comprender además un agente anestésico, un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico, un factor de crecimiento y/o un agente que promueve la cicatrización.
[0079] Los agentes anestésicos incluyen, pero no se limitan a, ametocaína (tetracaína), lignocaína (lidocaína), xilocaína, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína, benzocaína, mepivocaína, cocaína. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
[0080] Los agentes antibacterianos incluyen, entre otros, clorhidrato de amanfadina, sulfato de amanfadina, amikacina, sulfato de amikacina, amoglucósidos, amoxicilina, ampicilina, amsamicinas, bacitracina, betalactámicos, candicidina, capreomicina, carbenicilina, cefalexina, cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina, cefaloglicina, chilofenicoles, clorhexidina, gluconato de clorhexidina, clorhidrato de clorhexidina, cloroxina, clorquiraldol, clortetraciclina,
clorhidrato de clortetraciclina, ciprofloxacina, circulina, clindamicina, ciclamicina, clotrimazol, clorhidrato, dicloxacilina, diyodohidroxiquina, doxiciclina, etambutol, clorhidrato de etambutol, eritromicina, estolato de eritromicina, estearato de erhmicina, farnesol, floxacilina, gentamicina, sulfato de gentamicina, gramicidina, giseofulvina, haloprogina, haloquinol, hexaclorofeno, iminociclina, yodoclorhidroxiquina, kanamicina, lincomicina, sulfato, kanamicina, lincomicina, sulfato lineomicina, clorhidrato de lineomicina, macrólidos, meclociclina, metaciclina, clorhidrato de metaciclina, metenina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, meticilina, metonidazol, miconazol, clorhidrato de miconazol, minociclina, clorhidrato de minociclina, mupiroci n, nafcilina, neomicina, sulfato de neomicina, netimicina, sulfato de netilmicina, nitrofurazona, norfloxacina, nistatina, octopirox, oleandomicina, orcefalosporinas, oxacilina, oxiteaclina, clorhidrato de oxitetraciclina, paraclorometa xilenol, paromomicina, sulfato de paromomicina, penicilinas, penicilina G, penicilina V, pentamidina, clorhidrato de pentamidina, feneticilina, polimixinas, quinolonas, sulfato de estreptomicina, tetraciclina, tobramicina, tolnaftato, triclosán, trifampina, rifamicina, rolitetraciclina, sales de plata, espectinomicina, espiramicina, struptomicina, sulfonamida, tetraciclinas, tetraciclina, tobramicina, sulfato de tobramicina, triclocarbono, triclosán, trimetoprim-sulfametoxazol, tilosina, vancomicina e yrotricina. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
[0081] Los agentes antifúngicos incluyen, entre otros, nistatina, clotrimazol, miconazol, ketoconazol, fluconazol, tiabendazol, econazol, clomidazol, isoconazol, tiabendazol, tioconazol, sulconazol, bifonazol, oxiconazol, fenticonazol, omoconazol, sertaconazol y flutrimazol. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
[0082] El agente antiinflamatorio puede ser no esteroideo, esteroideo o una combinación de los mismos. Los ejemplos no limitantes de agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen oxicams, tales como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam; salicilatos, tales como aspirina, disalcid, benorylate, trilisate, safapryn, solprin, diflunisal y fendosal; derivados del ácido acético, tales como diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetin, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acematacin, fentiazac, zomepirac, clindanac, oxepinac, felbinac y ketorolaco; fenamatos, tales como ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico y tolfenámico; derivados del ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indopropeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno y tiaprofeno; pirazoles, tales como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona y trimetazona. También se pueden emplear extractos de estos agentes antiinflamatorios no esteroideos. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
[0083] Los ejemplos no limitativos de fármacos antiinflamatorios esteroideos incluyen corticosteroides tales como hidrocortisona, hidroxil-triamcinolona, alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionatos de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorosona, diflorasona diacetato, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido de fluclorolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluosinolona, fluocinonida, ésteres butílicos de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamxinolona, acetonida, cortododocinotisona flucetónida, fludrocorisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, acetónido de fluradrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y el resto de sus ésteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescino solo, diclorosona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona y triamcinolona. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
[0084] Los agentes analgésicos incluyen, entre otros, codeína, hidrocodona, oxicodona, fentanilo y propoxifeno. Cada posibilidad representa una forma de realización separada.
[0085] Los factores de crecimiento incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento similares a la insulina y similares.
[0086] Los agentes que promueven la cicatrización incluyen, pero no se limitan a ácido hialurónico y similares.
[0087] La viscosidad de las formulaciones de gel de la presente invención se mide mediante un viscosímetro absoluto con geometría de placa para calcular la viscosidad de las formulaciones de gel descritas en el presente documento. Los intervalos de viscosidad a los que se hace referencia en este documento se miden todos a temperatura ambiente.
[0088] Según los principios de la presente invención, la composición (a) que está presente en forma seca o en polvo y el agua (b) pueden colocarse en un primer compartimento y un segundo compartimento, respectivamente, de un solo recipiente o se puede colocar en dos recipientes separados. Antes del uso, la composición (a) y el agua (b) se mezclan para formar la formulación de desbridamiento.
[0089] Las formulaciones de desbridamiento de la presente invención tienen una biocarga bacteriana baja y, por lo tanto, las formulaciones de la presente invención reducen el riesgo de contaminar más el sitio de la herida. Según algunas formas de realización, las formulaciones de desbridamiento son estériles.
[0090] La formulación de desbridamiento de la invención comprende:
(a) una composición en forma seca o en polvo que comprende:
(i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31);
(ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua es distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico, siendo dicho agente gelificante soluble en agua galactomanano o glucomanano o una combinación de los mismos;
(iii) un agente antiagregación;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) agua,
en el que la composición (a) se mezcla con el agua (b) para formar una formulación de desbridamiento caracterizada por ser un hidrogel homogéneo que tiene una viscosidad en el rango de alrededor de 2000 Pa.s (2000000 cP) a alrededor de 8500 Pa.s (8.500.000 cP) y un pH que oscila entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0, y en el que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre aproximadamente el 0,5 % (p/p) y aproximadamente el 7 % (p/p) del total peso de la formulación de desbridamiento.
[0091] Según algunas formas de realización, la formulación de desbridamiento comprende:
(a) una composición en forma seca o en polvo, presente en un primer compartimento de un recipiente o en un primer recipiente, comprendiendo la composición:
(i) la mezcla de enzimas proteolíticas obtenido a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31);
(ii) goma guar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,25 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iii) lactosa en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 10 % (p/p) y aproximadamente el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) agua en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 55 % (p/p) y aproximadamente el 90 % (p/p), presente en el segundo compartimento del recipiente o en el segundo recipiente.
[0092] Debe entenderse que las formulaciones de desbridamiento de la presente invención se formulan como geles, es decir, hidrogeles, y como tales se aplican en el sitio de la herida. Preferiblemente, las formulaciones de desbridamiento no son formulaciones de parches. Según algunas formas de realización, las formulaciones carecen de agentes adhesivos y, por lo tanto, las formulaciones no son adhesivas.
Usos de la formulación de desbridamiento
[0093] La formulación para usar en el desbridamiento de una herida en la piel y/o para usar en el tratamiento de una herida en la piel se puede aplicar tópicamente al sitio de la herida de un sujeto que necesita tal tratamiento en una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de desbridamiento en un régimen de hasta diez aplicaciones durante un período de tiempo de hasta cuatro semanas, donde la formulación de desbridamiento se presenta en forma de hidrogel que comprende: (i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenidas a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31); y (ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua es distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico, y en el que dicha formulación desbridadora se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante al menos cuatro horas por aplicación.
[0094] Según algunas formas de realización, la herida es una herida crónica o difícil de curar.
[0095] Los términos "herida crónica", "herida crónica de la piel" o "herida difícil de curar" como se usan indistintamente a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones se refieren a una herida que no ha progresado a través de una serie ordenada y oportuna de eventos para producir un cierre estructural, funcional y/o cosmético duradero como lo hacen las heridas. Las heridas que no cicatrizan en el plazo de un mes se consideran heridas crónicas.
[0096] Según algunas formas de realización, la herida crónica se selecciona del grupo que consiste en una úlcera diabética, una úlcera por estasis venosa, una úlcera por insuficiencia arterial, una úlcera por presión crónica, una herida postoperatoria crónica y una herida postraumática crónica. Cada posibilidad representa una forma de realización separada. De acuerdo con formas de realización adicionales, la herida crónica es una úlcera diabética de la extremidad inferior o una úlcera venosa de la pierna.
[0097] El término "desbridamiento de una herida", como se usa en el presente documento, se refiere a la eliminación de tejido no viable: escara necrótica, esfacelo o fibrina, material extraño y bacterias/biopelícula de una herida. La escara
necrótica es un tejido delgado o grueso, coriáceo, desvitalizado, negro, marrón o tostado, mientras que el esfacelo y la biopelícula son tejidos exudativos, moteados de blanco o amarillo verdoso, tenues en el lecho de la herida. El tejido necrótico, el material extraño y las bacterias impiden que el cuerpo intente sanar al producir o estimular la producción de metaloproteasas que interfieren con el proceso local de cicatrización de heridas. Este entorno hostil permite que las bacterias proliferen y colonicen aún más la herida dentro de los exudados, desechos y secreciones purulentas ("esfacelos") que cubren el lecho de la herida. Además, las bacterias secretan productos estructurales que, junto con el esfacelo, forman la biopelícula, protegiendo así a sus colonias de una posible destrucción. Las bacterias producen sus propias enzimas inhibidoras de heridas y, lo que es más importante, consumen gran parte de los escasos recursos locales disponibles que son necesarios para la cicatrización de heridas.
[0098] De acuerdo con algunas formas de realización, el desbridamiento de una herida se refiere a la eliminación de al menos el 50 %, alternativamente de al menos el 75 % del tejido no viable que está presente antes del tratamiento. Cada posibilidad representa una forma de realización separada de la invención. De acuerdo con ciertas formas de realización, el desbridamiento de una herida se refiere a la eliminación de al menos el 90 %, o al menos el 95 %, y preferiblemente del 100 % del tejido no viable que está presente antes del tratamiento; dicho desbridamiento, concretamente del 90 % o más del tejido no viable presente antes del tratamiento, se denomina a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones "desbridamiento completo de una herida".
[0099] En heridas crónicas o difíciles de curar, varios factores diferentes pueden jugar un papel importante. Las superficies expuestas como hueso, tendones, fascia o incluso grasa no soportan la proliferación celular y se secan y se convierten en cuerpos extraños como los implantes sintéticos. Cualquier interferencia con el suministro de sangre local (arterial, venosa, linfática, presión, etc.) puede hacer que una herida se vuelva difícil de curar y crónica. El tejido de granulación puede volverse recalcitrante, atrófico, perder su rica matriz vascular, volverse más oscuro y de color opaco y no tomar parte en los procesos de cicatrización y cierre de heridas.
[0100] El término "preparación del lecho de la herida", como se usa en el presente documento, se refiere al lecho de una herida que resulta de un desbridamiento adecuado para acelerar la cicatrización endógena o para facilitar la eficacia de otras medidas terapéuticas. Es un proceso de desbridamiento, eliminando varias "cargas" tanto dentro de la herida como del paciente que impiden la curación. Las cargas dentro de la herida incluyen exudado, bacterias, biopelículas y restos necróticos/celulares. El estado general de salud del paciente es importante para el proceso de curación. En heridas crónicas o difíciles de curar, la eliminación completa de la escara, el esfacelo o la biopelícula causante puede dar como resultado un lecho limpio de la herida; sin embargo, dicho lecho de la herida puede seguir siendo inadecuado para la curación futura si el estado sistémico o de la extremidad del paciente no puede soportarlo.
[0101] Un lecho de herida preparado para la cicatrización es uno sin escara, esfacelo, fibrina o biopelícula que también tiene un lecho viable de tejidos sanos y/o tejido de granulación sano (nivel >7 en la escala del granulómetro) que permitirá que la herida se cierre. espontáneamente mediante cicatrización y contractura-epitelización (opcionalmente utilizando modalidades como apósitos biológicos, apósitos que mejoran la cicatrización de heridas, apósitos sintéticos para heridas, sistemas de curación de heridas con vacío u ozono) sobre el lecho limpio y viable o apoyará el STSG autólogo (injerto de piel de espesor parcial) o aloinjerto de piel.
[0102] El término "cierre de herida" se refiere al proceso de regeneración de las capas de células que cubren un tejido. Por lo tanto, promover el cierre de la herida significa crear un efecto positivo en la regeneración de las capas celulares que la recubren. El efecto positivo puede ser una aceleración del proceso de regeneración o una disminución del área dañada de la herida. El cierre de la herida también se define como la epitelización completa sin drenaje y sin necesidad de vendaje adicional, confirmado en dos visitas de estudio consecutivas separadas por 2 semanas.
[0103] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" es la cantidad de la mezcla de enzimas proteolíticas que es suficiente para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto al que se administra la composición.
[0104] De acuerdo con algunas formas de realización, la formulación de desbridamiento se puede aplicar al sitio de una herida hasta 10 aplicaciones, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante al menos cuatro horas por aplicación por día.
[0105] Según formas de realización adicionales, la formulación de desbridamiento se puede aplicar en un régimen de hasta 10 veces al sitio de una herida, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 24 horas por aplicación. Por lo tanto, la formulación de desbridamiento se puede aplicar diariamente durante un máximo de 10 días consecutivos para mantenerse en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 24 horas por aplicación o se puede aplicar de forma continua 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 aplicaciones durante aproximadamente 24 horas por aplicación con una interrupción de la aplicación de un día o más, según sea necesario.
[0106] Según formas de realización adicionales, la formulación de desbridamiento se puede aplicar en un régimen de hasta 10 veces al sitio de una herida, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 48 horas por aplicación. Por lo tanto, la formulación de desbridamiento se puede aplicar cada dos días hasta por 20 días consecutivos o se puede aplicar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 veces cada dos días con una
interrupción de la aplicación en el medio. de un día o más según se requiera.
[0107] De acuerdo con formas de realización adicionales, la formulación de desbridamiento se puede aplicar en un régimen de hasta 10 veces al sitio de una herida, tres veces a la semana, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante una duración seleccionada de la grupo compuesto por 48 horas por aplicación y 72 horas por aplicación.
[0108] De acuerdo con formas de realización adicionales, la formulación de desbridamiento se puede aplicar en un régimen de hasta 10 veces al sitio de una herida, donde la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante aproximadamente 72 horas por aplicación.
[0109] De acuerdo con ciertas formas de realización, la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida hasta aproximadamente 72 horas por aplicación.
[0110] Después del contacto de la formulación de desbridamiento con el sitio de la herida durante el tiempo de aplicación indicado, como después de al menos 4 horas de tratamiento, o después de 24 horas de tratamiento, o después de 48 horas de tratamiento, o después de 72 horas de tratamiento, el sitio de la herida se puede lavar. Por lo tanto, los métodos que utilizan la formulación de desbridamiento de la presente invención puede comprender además una etapa de lavado del sitio de la herida después de dicho contacto, antes de una aplicación posterior de la formulación de desbridamiento. Si se detiene la aplicación, el sitio de la herida se puede cubrir con un apósito húmedo, como una gasa con solución salina húmeda.
[0111] De acuerdo con algunas formas de realización, los métodos que usan la formulación de desbridamiento de la presente invención pueden comprender además un paso de cubrir la formulación de desbridamiento con una capa oclusiva o vendaje para mantener o mantener la composición en el sitio de la herida.
[0112] Según formas de realización adicionales, el método que utiliza la formulación de desbridamiento de la presente invención puede comprender además una etapa de protección de los bordes de la herida y la piel alrededor de la herida durante el desbridamiento.
[0113] Los rangos de valores numéricos indicados a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluyen cualquier número entero intermedio.
[0114] Debe entenderse que los regímenes definidos en cualquiera de los anteriores pueden repetirse una, dos, tres o más veces hasta que la escara/tejido necrótico esté completamente desbridada, opcionalmente con una interrupción de la aplicación. La suspensión de la aplicación puede ser de días, semanas o meses. El régimen de aplicación de la formulación de desbridamiento puede repetirse según sea necesario para desbridar la escara. Si la escara vuelve a aparecer, el régimen de aplicación de la formulación de desbridamiento se puede repetir según sea necesario para desbridar la escara.
[0115] La presente descripción abarca la terapia de combinación en la que los métodos que usan la formulación de desbridamiento de la presente invención pueden combinarse con métodos de desbridamiento conocidos, como el desbridamiento quirúrgico o cortante. De acuerdo con algunas formas de realización, los métodos que utilizan la formulación de desbridamiento de la presente invención se pueden realizar antes del desbridamiento quirúrgico o cortante. Alternativamente, los métodos que utilizan la formulación de desbridamiento de la presente invención se pueden realizar después de un desbridamiento quirúrgico o cortante.
[0116] Según algunas formas de realización, la cantidad de API aplicada osciló entre aproximadamente 0,1 gr y aproximadamente 2 gr de la mezcla de enzimas proteolíticas liofilizadas estériles por 100 cm 2 de superficie de la herida. De acuerdo con formas de realización adicionales, la cantidad de hidrogel aplicada al sitio de una herida es de aproximadamente 20 gr por 100 cm 2 de superficie de la herida.
EJEMPLO 1
Formulación en gel
[0117] Se desarrollaron las siguientes formulaciones de desbridamiento:
(Continuación)
[0118] Las formulaciones de desbridamiento se prepararon mezclando la composición seca o en polvo que contenía API, goma guar, lactosa, fosfato de potasio dibásico y monobásico y PEG-3350, con agua para formar el hidrogel que tiene un aspecto homogéneo y que tiene una viscosidad que oscila entre 2.400 Pa.s (2.40.000 cP) y 6.200 Pa.s (6.200.000 cP). EJEMPLO 2
Desbridamiento de escaras mediante la formulación en gel
[0119] El objetivo de este estudio fue determinar la dosis de los ingredientes activos en la formulación en gel que proporciona la máxima eficacia en el desbridamiento de escaras de heridas crónicas.
[0120] Se estableció un modelo de herida crónica en cerdos domésticos mestizos.
[0121] Antes de la aplicación de la formulación de gel, los bordes de la herida se protegieron con una capa gruesa de vaselina. Cada sitio de herida recibió ~2 g de la formulación de gel para cubrir la herida durante 24 horas y se vendó con un vendaje no absorbente. Cada herida fue fotografiada antes y después de cada aplicación. Se examinaron las siguientes dosis: placebo (0 %), 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 5 %.
[0122] Se siguió este procedimiento durante hasta 11 tratamientos diarios consecutivos o hasta que se logró un lecho limpio de la herida. Este período se denominó el "período de tratamiento". El período de tratamiento fue seguido por un "período de recuperación" de dos semanas sin tratamientos. En el período de recuperación se fotografiaron las heridas 3 veces por semana.
[0123] El área de la herida, el área limpia y el volumen de la escara se evaluaron visualmente, se midieron con el software ImageJ (NIH, MD, EE. UU.) y se analizaron con el software estadístico JMP (SAS Inc., NC, EE. UU.).
[0124] El primer día de tratamiento, todas las heridas estaban cubiertas por una escara completa. La escara compuesta de 2 áreas bien diferenciadas:
a. el centro de la herida, que estaba cubierto con una fina capa de escara;
b. los bordes de la herida, que se caracterizaron por tejido totalmente necrótico.
[0125] Las fotografías representativas de la herida antes del tratamiento y después del tratamiento 7 o 10 días con la formulación de gel o con el vehículo de gel se muestran en las FIGS. 1A-1F.
[0126] Al comienzo del período de tratamiento, las heridas crónicas ya desarrollaron escara. FIGS. 1A y 1D son fotografías representativas que muestran la herida crónica antes del tratamiento. La escara se componía de dos áreas distintas: el centro de la herida donde se extirpó completamente la piel y los bordes de la herida. En el centro, se desarrolló una fina capa de escara, mientras que, en los bordes, la escara estaba compuesta por piel necrótica. En heridas crónicas tratadas con la formulación de gel que contenía API, la costra se ablandó y se disolvió gradualmente de un tratamiento a otro hasta que la disolución en la circunferencia hizo que la costra se desconectara completamente del tejido viable (FIGS. 1B y 1C). Por el contrario, las heridas crónicas tratadas con el gel vehículo apenas cambiaron su apariencia y consistencia durante el período de tratamiento (FIG. 1E y 1F).
[0127] El área limpia se calculó como porcentaje del tamaño total de la herida. El volumen de la escara se calculó como porcentaje del volumen de la escara justo antes del primer tratamiento, teniendo en cuenta tanto el área como el grosor de la escara.
[0128] La eficacia de los tratamientos se evaluó midiendo el área bajo la curva (AUC) donde el eje x es el día del tratamiento y el eje y es el porcentaje de área limpia o el porcentaje de volumen de escara. Cuanto más eficaz sea el tratamiento, mayor será el área bajo la curva para el porcentaje de área limpia y menor el área bajo la curva para el volumen de la escara.
[0129] Para evaluar la irritación provocada por la formulación, cinco evaluadores ciegos puntuaron cada herida de acuerdo
con las fotografías de todo el experimento.
Tabla 1. Resumen de los resultados del desbridamiento
Porcentaje de área limpia fuera del área de la herida al final del período de tratamiento:
[0130] Se encontró que el porcentaje de área limpia al final de los tratamientos fuera del área inicial de la herida dependía significativamente de la cantidad de API. La dependencia de la cantidad de API fue lineal (FIG. 2).
[0131] A una dosis del 5 % de API en la formulación de gel, una media del 82 % de la herida estaba limpia.
Porcentaje de escara de la cantidad inicial de la herida al final del período de tratamiento:
[0132] Se encontró que el porcentaje de escara al final de los tratamientos de la cantidad inicial depende significativamente de la cantidad de API. La dependencia de la cantidad de API fue lineal.
[0133] A una dosis del 5 % de API en la formulación de gel, se eliminó un promedio del 93 % de la costra.
El área bajo la curva (AUC) donde el eje x es el día de tratamiento y el eje y es el porcentaje de área limpia:
[0134] Este parámetro muestra la eficacia de limpieza de los tratamientos: cuanto más efectivos son los tratamientos, mayor es el AUC. El AUC del porcentaje de área limpia durante los tratamientos dependía significativamente de la cantidad de API. Como se muestra en la FIG. 3, la dependencia del porcentaje de área limpia de AUC en la cantidad de API fue lineal.
El área bajo la curva (AUC) donde el eje x es el día de tratamiento y el eje y es el porcentaje de escara de la cantidad inicial de escara:
[0135] Este parámetro muestra la eficacia de eliminación de escara de los tratamientos: cuanto más eficaz los tratamientos son, cuanto menor sea el AUC. Se encontró que este parámetro depende significativamente del montaje de la API. La dependencia de la cantidad de API fue lineal (FIG. 4).
[0136] Tomados en conjunto, estos resultados indicaron que el efecto de API dependía de la dosis y el tiempo.
Irritación
[0137] Cinco evaluadores cegados al tratamiento puntuaron cada herida basándose en las fotografías de las heridas durante todo el experimento. Se encontró que la irritación causada por el placebo era significativamente menor que la de los grupos de tratamiento. La irritación dependía de la cantidad de API y desaparecía por completo después de uno o dos días en el período de seguimiento en todos los tratamientos.
EJEMPLO 3
Eficacia y seguridad de API en la formulación de gel - Estudio clínico
[0138] El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de dos dosis: 2 % (p/p) y 5 % (p/p) de la formulación de gel descrita anteriormente en el presente documento en el Ejemplo 1, también denominada EX-02, en comparación con el placebo en el desbridamiento de úlceras venosas crónicas de las piernas y de úlceras diabéticas de las extremidades inferiores.
[0139] El estudio es un estudio internacional multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego.
[0140] Los adultos con >50 % de tejido necrótico/ esfacelado /fibrina no viable en una herida crónica (úlcera venosa de la pierna, úlcera diabética de la extremidad inferior) entre 3 cm2 y 200 cm2 (área superficial) se inscriben en el estudio.
[0141] Los pacientes se aleatorizan al grupo de tratamiento con dosis baja de EX-02 (2 % p/p), dosis alta de EX-02 (5 % p/p) o placebo. El tratamiento se realiza tres veces por semana hasta 10 aplicaciones (hasta 10 visitas) o hasta lograr el desbridamiento completo, lo que ocurra primero. La duración de cada aplicación es de 24 ± 2 horas o tres veces por semana, es decir 48 ± 4 horas y 72 ± 4 horas por aplicación. Después de cada aplicación, la herida se lava, se fotografía
y se evalúa el tamaño de la herida y la eliminación de tejido no viable (mediante software de planimetría digital) y el cambio en el tejido de granulación, el estado de la herida y los parámetros de seguridad. Los tratamientos de 24 horas se realizan sucesivamente entre semana. Durante los fines de semana se venda la herida con gasa de solución salina húmeda a húmeda.
[0142] Después de completar el período de tratamiento de desbridamiento, los pacientes son tratados de acuerdo con procedimientos estándar y evaluados (evaluaciones de heridas) una vez por semana hasta el cierre completo de la herida hasta 12 semanas desde la última aplicación (hasta 12 visitas). Para los pacientes que lograron el cierre de la herida, se realizan 3 visitas de seguimiento mensuales adicionales para confirmar el cierre de la herida; la primera visita mensual se realiza 2 semanas después de alcanzar el cierre de la herida. Para los pacientes que no lograron cerrar la herida durante las visitas de seguimiento de 12 semanas, solo se realiza la visita de seguimiento de 3 meses (semana 30). El placebo se prepara en forma de polvo de los excipientes únicamente y agua para la preparación de un gel.
[0143] Los siguientes puntos finales se evalúan y comparan entre EX-02 y Placebo para todas las heridas:
Punto final primario
[0144] Incidencia de desbridamiento completo (eliminación de tejido no viable) al final del período de desbridamiento (hasta 8 días de tratamiento).
Criterios de valoración secundarios
[0145]
1. Tiempo para lograr el desbridamiento completo (dentro de hasta 8 tratamientos);
2. Número de aplicaciones/días de tratamiento para lograr el desbridamiento completo;
3. Evaluación de los cambios en el estado de desbridamiento de la herida durante el período de tratamiento: porcentaje de reducción de tejido no viable (diariamente, durante 8 tratamientos);
4. Tiempo para lograr la granulación completa (hasta 12 semanas);
5. Incidencia de granulación completa (en la semana 12);
6. Porcentaje de cambio en el tejido de granulación a lo largo del tiempo (semanalmente, durante la línea de base - 12 semanas);
7. Incidencia de cierre completo de la herida (hasta 12 semanas). El cierre de la herida se define como la epitelización completa sin drenaje y sin necesidad de vendaje adicional, confirmado en dos visitas de estudio consecutivas con 2 semanas de diferencia;
8. Tiempo para completar el cierre de la herida (hasta 12 semanas);
9. Reducción del área de la herida: porcentaje de reducción del tamaño de la herida a lo largo del tiempo (semanalmente, desde el inicio hasta las 12 semanas).
10. Incidencia de infección.
[0146] Los expertos en la técnica apreciarán que la presente invención no está limitada por lo que se ha mostrado y descrito en particular en el presente documento anteriormente. Más bien, el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones que siguen.
Claims (13)
1. Una formulación de desbridamiento para su uso en el desbridamiento de una herida, comprendiendo la formulación de desbridamiento:
(a) una composición en forma seca o en polvo que comprende:
(i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina que comprende bromelina de origen (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31);
(ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua es distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico, y en el que dicho agente gelificante soluble en agua es galactomanano o glucomanano o una combinación de los mismos;
(iii) un agente antiagregación;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) agua,
en el que, antes de su uso, la composición (a) se mezcla con el agua (b) para formar dicha formulación de desbridamiento caracterizada por ser un hidrogel homogéneo que tiene una viscosidad en el rango de 1.800 Pas (1.800.000 centipoises (cP)) a 9.350 Pas (9.350.o0o cP), medida por un viscosímetro absoluto con geometría de plato a temperatura ambiente, y con un pH que oscila entre 5,4 y 8,8, en el que la cantidad de proteínas en la formulación desbridadora oscila entre el 0,5 % (p/p) al 7 % (p/p) del peso total de dicha formulación de desbridamiento,
en el que dicha formulación de desbridamiento se aplica tópicamente al sitio de una herida de un sujeto en un régimen de hasta diez aplicaciones durante un período de tiempo de hasta a cuatro semanas, y en el que la formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante al menos cuatro horas por aplicación.
2. La formulación de desbridamiento para su uso según la reivindicación 1,
en la que la herida es una herida crónica, preferiblemente en la que la herida crónica se selecciona del grupo que consiste en una úlcera diabética, una úlcera por estasis venosa, una úlcera por insuficiencia arterial, una úlcera por presión crónica, una herida postoperatoria crónica y una herida postraumática crónica.
3. La formulación de desbridamiento para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2,
donde la formulación de desbridamiento se aplica en un régimen de hasta 10 aplicaciones, y donde dicha formulación de desbridamiento se mantiene en contacto con el sitio de la herida durante un período de tiempo seleccionado. del grupo formado por 24 horas por aplicación, 48 horas por aplicación y 72 horas por aplicación.
4. La formulación de desbridamiento para su uso según la reivindicación 3,
en la que el régimen se repite una, dos veces o según sea necesario hasta que la herida esté completamente desbridada.
5. La formulación de desbridamiento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en la que la cantidad de proteínas en dicha formulación de desbridamiento oscila entre el 1 % (p/p) y el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento; preferiblemente la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento es del 2 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento; o
en la que el galactomanano es goma guar presente en una cantidad que oscila entre el 0,25 % (p/p) y el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento; o
en el que el agente antiagregante es un oligosacárido, preferiblemente el oligosacárido se selecciona del compuesto por lactosa y sacarosa, más preferiblemente el oligosacárido es lactosa presente en una cantidad que oscila entre el 10 % (p/p) y el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento; o
en la que el agente antiagregante se selecciona de manitol y glucosa; o
en el que el agente de ajuste del pH es fosfato de potasio presente en una cantidad que oscila entre el 2 % (p/p) y el 10 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento, preferiblemente el fosfato de potasio es una combinación de fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio monobásico, más preferiblemente el pH de la formulación de desbridamiento oscila entre 6,0 y 7,0; o en el que el agua está presente en una cantidad que oscila entre el 55 % (p/p) y el 90 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
6. La formulación de desbridamiento para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha formulación de desbridamiento comprende además un agente seleccionado del grupo que consiste en agentes antiespumantes, antioxidantes y conservantes.
7. La formulación de desbridamiento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha formulación de desbridamiento comprende además un agente activo seleccionado del grupo que consiste en agentes anestésicos, agentes antiinflamatorios, agentes antibióticos, agentes antifúngicos, agentes analgésicos, factores de crecimiento y agentes que promueven la cicatrización.
8. La formulación de desbridamiento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha formulación de desbridamiento comprende:
(i) la mezcla de enzimas proteolíticas, en la que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre 1 % (p/p) y 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(ii) goma guar en una cantidad que oscila entre el 0,25 % (p/p) y el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iii) lactosa en una cantidad que oscila entre el 10 % (p/p) y el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iv) fosfato de potasio en una cantidad que oscila entre el 2 % (p/p) y el 10 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento; y
(v) agua en una cantidad que complete el 100 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
10. La formulación de desbridamiento para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha formulación de desbridamiento se prepara mediante los siguientes pasos:
(a) obtener una composición en seco o en forma de polvo que comprende:
(i) la mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de la bromelina;
(ii) el agente gelificante soluble en agua;
(iii) el agente antiagregante;
(iv) el agente de ajuste del pH; y
(b) mezclar, antes del uso, la composición (a) con agua para formar la formulación de desbridamiento.
11. Una formulación de desbridamiento que comprende:
(a) una composición en forma seca o liofilizada que comprende:
(i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31);
(ii) un agente gelificante soluble en agua, en el que el agente gelificante soluble en agua es distinto de un polímero reticulado de ácido acrílico, y en el que el agente gelificante soluble en agua es un galactomanano o glucomanano o una combinación de los mismos;
(iii) un agente antiagregación;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) agua,
en el que, antes del uso, la composición (a) se mezcla con el agua (b) para formar una formulación de desbridamiento caracterizada por ser un hidrogel homogéneo que tiene una viscosidad en el rango de 1.800 Pas (1.800.000 centipoises (cP)) a 9.350 Pa s (9.350.000 cP), medida por un viscosímetro absoluto con geometría de plato a temperatura ambiente, y que tiene un pH que oscila entre 5,4 y 8,8, y
en el que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre el 0,5 %. (p/p) al 7 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento.
12. La formulación desbridante según la reivindicación 11 que comprende:
(a) una composición en forma seca o liofilizada, presente en un primer compartimento de un recipiente o en un primer recipiente, comprendiendo la composición:
(i) una mezcla de enzimas proteolíticas obtenida a partir de bromelina que comprende bromelina del tallo (EC 3.4.22.32) y ananaína (EC 3.4.22.31), en la que la cantidad de proteínas en la formulación de desbridamiento oscila entre el 1 % (p/p) y el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento; (ii) goma guar en una cantidad que oscila entre el 0,25 % (p/p) y el 5 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iii) lactosa en una cantidad que oscila entre el 10 % (p/p) y el 25 % (p/p) del peso total de la formulación de desbridamiento;
(iv) un agente de ajuste del pH; y
(b) agua en una cantidad del 55 % (p/p) al 90 % (p/p) presente en un segundo compartimento del recipiente o en un segundo recipiente,
en el que, antes del uso, la composición (a) se mezclada con el agua (b) para formar dicha formulación desbridante.
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