TW201737938A - 慢性傷口之清創方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於傷口清創之方法。特別地，本發明係關於慢性傷口之清創方法，其包含局部施加至傷口位點包含自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物及水溶性膠凝劑之呈水凝膠形式之清創調配物，經多至四週之時段將該清創調配物施加至該傷口位點多至十次，藉此達成慢性傷口之清創。

Description

慢性傷口之清創方法
本發明係關於傷口清創之方法。具體而言，本發明係關於慢性傷口之清創之方法，其包含將包含自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物及水溶性膠凝劑之清創調配物局部施加至傷口位點，經至多四週之時段將該清創調配物施加至該傷口位點至多十次，藉此達成慢性傷口之清創。
慢性或難以癒合的傷口係常見疾病，每年影響數百萬人。大多數慢性傷口係由使流向皮膚及皮下組織之血液減少之局部或全身血管供血不足造成的。慢性或難以癒合傷口之最常見類型包括：壓迫性潰瘍(褥瘡或「被瘡」)、糖尿病性潰瘍、動脈潰瘍、靜脈潰瘍及手術後/創傷後潰瘍或該等之組合。 慢性傷口對皮膚造成嚴重損害。此損害可涉及皮膚之整個厚度且通常可包括更深組織。受損皮膚失去健康皮膚之解剖組構，角質層至少部分地被破壞，且因此皮膚之內層不再受到免受外部環境影響的保護。此外，受損皮膚通常含有焦痂、患病及/或異常細胞，其必須去除以便使得能夠癒合。在原位留下焦痂可擴大並加深對鄰近未損害組織之損害。此焦痂亦用作細菌生長之培養基及感染、污染及敗血症之來源，此可能危及生命。 經實施來研究慢性傷口中之焦痂及壞死組織之組成及結構之研究揭露其包括代表細胞外基質蛋白質及自溶清創之降解產物之多種蛋白物質。該等研究指示慢性傷口清創可能需要多種酶特異性來降解慢性傷口中不能存活及壞死組織之各種組份。 焦痂、患病及/或異常細胞之去除亦稱為「清創」，其可藉由手術程序、機械方式(換敷料、浸浴)、自溶程序(促進浸漬之敷料)或酶方式來實施。手術係最常見的清創程序之一，其中自整個受損皮膚切除小的壞死區域。此方法限於小的非切向表面。其亦涉及大部分健康組織之去除，該健康組織若保留則可用作自然癒合過程之來源。手術程序亦更昂貴且需要醫療資源。 酶清創優於機械及手術清創，主要是由於其更不疼痛、更具選擇性且不需要受過良好訓練的醫務人員的輔助。應用蛋白分解酶進行清創在業內已熟知。該等酶包括自細菌分離之彼等及通常見於植物來源(例如番木瓜(番木瓜蛋白酶)、無花果(無花果蛋白酶)及鳳梨(鳳梨酶))之彼等。源於鳳梨植物之水解酶可用於在哺乳動物宿主中自能存活的組織消化、剝離及分離不能存活、尤其焦痂的組織尤其闡述於美國專利第4,197,291號、第4,226,854號、第4,307,081號；第4,329,430號及第5,830,739號中。 自局部施加蛋白分解酶獲得之治療活性之程度尤其受酶之固有催化特徵控制。與包含蛋白分解酶之組合物之局部使用相關之主要問題在於酶之催化活性由於以下而迅速減弱：損傷區域之pH通常較低、酶分子吸附至傷口床表面及/或敷料表面，及酶活性受到傷口滲出物內之部分的抑制。因此，獲得穩定的酶調配物較為複雜。 目前正銷售幾種軟膏用於清創焦痂，例如Santyl®軟膏。該等軟膏通常每日施加並保持幾個月以達成期望之傷口清創。 頒予Bolton等人之美國專利第4,668,228號揭示清創膠帶，其在閉塞性或半閉塞性手術黏著膠帶之黏著物表面上含有可用於焦痂及壞死組織之清創且呈乾燥粉末形式之蛋白分解酶(例如，枯草桿菌蛋白酶、鳳梨酶)。根據美國專利第4,668,228號，當將清創膠帶施加至燒傷表面時，來自傷口之不能滲透閉塞性膠帶背襯之水活化清創酶。 頒予Bolton等人之美國專利第4,784,653號揭示用於治療潰瘍及燒傷類型傷口之吸收性黏著敷料，該敷料包含三層的三明治型構築，其具有閉塞性膜作為外層、吸收性纖維層作為中間層，及由具有親水性及疏水性特徵之丙烯酸聚合物製得之濕黏型黏著劑作為面向內部傷口之黏著層。根據美國專利第4,784,653號，若期望，可將清創酶添加至黏著物中。 頒予Bogart等人之美國專利第5,271,943號揭示具有約800泊之最小降伏點及約100,000 cp之最大表觀黏度之治療凝膠，該凝膠包含水、氯化鈉及膠凝劑。 頒予Stern等人之美國專利第5,514,370號揭示用於局部施加之於非水性賦形劑中含有高濃度之膠原蛋白酶之醫藥組合物。美國專利第5,514,370號進一步揭示治療傷口之方法，該方法包含向該傷口施加基本上由非水性賦形劑及膠原蛋白酶組成之組合物。 頒予Rolf之美國專利第5,804,213號揭示包含呈乾燥微粒形式之天然或合成型水膠體之預包裝傷口敷料。根據美國專利第5,804,213號，呈乾燥微粒形式之水膠體含於與水分分離之密封容器之隔室中。在與水混合後，混合物係充分流動的以容許其流動或擴展至傷口中。在施加至傷口後，水合水膠體分散液開始固化以形成固體的自支撐式撓性敷料，該敷料由水、水膠體及生物活性組份組成。 頒予Hobson等人之美國專利第6,548,556號揭示酶性無水親水性清創器，其使用蛋白分解酶及無水親水性泊洛沙姆(Poloxamer)載劑之組合。 頒予Caldwell等人之美國專利第8,062,661號揭示清創皮膚傷口之方法，該方法包括使皮膚傷口與水凝膠貼劑清創組合物接觸及自該皮膚傷口去除水凝膠貼劑清創組合物以自皮膚傷口去除外來物質。 指派給本發明申請者之國際申請公開案第WO 2006/054309號揭示自鳳梨酶獲得之清創組合物，其可用於清創焦痂組織及傷口癒合。 指派給本發明申請者之國際申請公開案第WO 2013/011514號揭示自鳳梨酶獲得之蛋白分解提取物，其用於治療與過量膠原沈積相關之結締組織疾病，包括杜普徵氏病(Dupuytren's disease)及佩羅尼氏病(Peyronie's disease)。 於2016年1月31日提出申請之頒予本發明申請者之美國臨時專利申請案第62/289,246號揭示清創組合物，其包含自鳳梨酶獲得呈乾燥形式之蛋白分解酶混合物，及水性凝膠載劑，其中，在使用前，將蛋白分解酶混合物與水性凝膠載劑混合以形成可用於慢性傷口之清創及治療之清創組合物。 業內長期且緊急需要慢性傷口之酶性清創之改良方法，該等方法達成完全傷口清創且有利於慢性傷口之閉合及癒合。
本發明提供傷口清創及/或治療傷口、具體而言慢性傷口之方法，其包含以在至多四週之時間段期間施加至多十次之方案將清創調配物局部施加至傷口位點，其中該清創調配物係調配為包含以下之水凝膠：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(ananain) (EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中該水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中該清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時，藉此達成焦痂/腐肉及各種形式之失活的壞死組織之清創。 傷口清創係傷口床準備(WBP)之關鍵過程且視為慢性傷口管理之基本介入，其可促進傷口癒合及完全傷口閉合。 已知目前可用於治療慢性傷口之酶清創劑(例如Santyl® 軟膏)係在較長時間段(例如，三個月、六個月或甚至十二個月)內每日施加以達成焦痂去除。 現已揭示將本發明之清創調配物施加至慢性傷口上至多10次，同時在每次施加時使清創調配物在傷口位點上維持約24小時，可引起慢性傷口之基本完全的焦痂清創。本發明方法需要短期治療方案，其可改良患者順從性，且可在幾天內(即，以較目前已知之任一酶性清創方法更快的速率)達成慢性或難以癒合傷口之清創。因此，本發明方法高度優於目前正使用之已知酶性傷口清創方法。 根據一些實施例，可用於實踐本發明方法之清創調配物包含以下組份： (a)呈乾燥或凍乾形式之組合物，其包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶之混合物； (ii) 水溶性膠凝劑，其中該水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同； (iii) 抗聚集或抗聚結劑； (iv) pH調節劑；及 (b)水， 其中，在使用前，將組合物(a)與水(b)混合以形成清創調配物，其特徵在於為具有在約2,000,000 cP至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物之總重量之約0.5% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內。 在一些實施例中，本發明之清創調配物具有在約6.4至約8.0範圍內之pH，例如，約7.0之pH。在此pH範圍下，蛋白分解酶之活性基本上係最大的。為達成該等pH，本發明之清創調配物包含pH調節劑，由此使得能夠獲得高度有效的酶清創劑。 進一步揭示由於清創調配物之活性劑(即自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶之混合物)之蛋白質性質，此混合物傾向於形成聚集物或聚結物。為防止形成聚集物或聚結物，清創調配物進一步包含抗聚集或抗聚結劑，由此使得能夠形成均質水凝膠。 進一步揭示由於本發明之清創調配物之組份，一方面其黏性足以使得蛋白分解酶能夠滲透至慢性傷口之焦痂組織以便有效地清創不能存活的組織，且另一方面能夠集中於傷口位點，且清創調配物基本上不會自傷口位點滲漏。 亦揭示由於本發明之清創調配物之組份，清創調配物之製程係簡單、容易且快速的，其僅花幾分鐘(例如，小於兩分鐘)即可混合各組份並獲得均質水凝膠。由於混合之容易性，故患者可實施本發明之清創調配物之製備，且無需醫務人員之輔助。因此，本發明方法對於具有慢性或難以癒合傷口之年老患者特別有利。 根據第一態樣，本發明提供傷口之清創之方法，其包含以在至多四週之時間段期間施加至多十次之方案將治療有效量之清創調配物局部施加至需要該治療之個體之傷口位點，其中該呈水凝膠形式之清創調配物包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中該水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中在每次施加時該清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時。 根據一些實施例，欲清創之傷口係慢性傷口。根據其他實施例，慢性傷口係選自由糖尿病性潰瘍、靜脈鬱滯性潰瘍、動脈供血不足性潰瘍、壓迫性潰瘍、手術後傷口及創傷後傷口組成之群。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據其他實施例，慢性傷口係糖尿病性下肢潰瘍或下肢靜脈潰瘍。 根據其他實施例，施加清創調配物係以至多10次施加之方案實施，其中每天每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約4-24小時，例如約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約16小時、約24小時或期間之任一整數個小時。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約24小時且施加至多10次，另一選擇為施加至多8次。根據例示性實施例，連續10天每日在每次施加時施加約24小時清創調配物。 根據再其他實施例，施加清創調配物係以每隔一天且施加至多10次之方案實施，其中在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約48小時。根據再其他實施例，施加清創調配物係以每隔一天且施加至多8次之方案實施，其中在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約48小時。 根據再其他實施例，施加清創調配物係以每週施加三次且施加至多10次或施加至多8次之方案實施，其中清創調配物維持與傷口位點接觸選自由每次施加約48小時及每次施加約72小時組成之群之時間段。 根據再其他實施例，將施加上述實施例中任一項中所定義之清創調配物之方案重複一次、兩次或直至傷口完全清創為止。另外或另一選擇為，若焦痂再次發生且尚未獲得傷口閉合，則將方案重複一次、兩次或更多次直至焦痂完全清創為止。 根據再其他實施例，在施加清創調配物之方案之後停止施加至少一天，例如兩天、三天、四天、五天、六天、一週、兩週、三週、四週或更多週或期間之任一整數天。每一可能性代表本發明之各別實施例。 根據再其他實施例，該方法進一步包含在與清創調配物接觸至少4小時之後洗滌傷口位點之步驟，例如，在清創調配物與傷口位點接觸約6小時之後、在接觸約8小時之後、在接觸約10小時之後、在接觸約12小時之後、在接觸約24小時之後、在接觸約48小時之後或在接觸約72小時之後。 根據再其他實施例，該方法可進一步包含向個體投與選自由麻醉劑、抗細菌劑、抗真菌劑及消炎劑組成之群之活性劑之步驟。可在施加清創調配物之前、伴隨清創調配物之施加或在施加清創調配物之後將活性劑(例如麻醉劑)局部施加至傷口位點或可將其以經口或非經腸方式投與。 根據一些實施例，欲用於本發明之傷口清創之方法中之清創調配物包含以下成份： (a) 呈乾燥或粉末狀形式之組合物，其包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 水溶性膠凝劑； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 水， 其中，在使用前，將組合物(a)與水(b)混合以形成該清創調配物，該調配物之特徵在於為具有在約2,000,000 cP至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，且其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物之總重量之約0.5 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內。 根據其他實施例，清創調配物中蛋白質之量在清創調配物之總重量之約2 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內，另一選擇為清創調配物之總重量之約1 % (w/w)至約5 % (w/w)，再另一選擇為清創調配物之總重量之約1 % (w/w)、2 %、2.5 %、3 %、4 %、5 %、6 %或約7 %。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，清創調配物中蛋白質之量為清創組合物之總重量之約2% (w/w)。 根據其他實施例，水溶性膠凝劑係選自由天然膠凝劑、半合成型膠凝劑及合成型膠凝劑組成之群。根據其他實施例，天然膠凝劑係天然多醣，例如，半乳甘露聚醣、葡甘露聚醣、天然樹膠、澱粉、瓊脂及果膠。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，水溶性天然膠凝劑係以在清創調配物之總重量之約0.25 % (w/w)至約5 % (w/w)範圍內之量存在之瓜爾膠(guar gum)。 根據其他實施例，清創調配物之抗聚集劑係選自由乳糖、蔗糖、甘露醇及葡萄糖組成之群之寡醣。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，抗聚集劑係以在清創調配物總重量之約10 % (w/w)至約25 % (w/w)範圍內之量存在之乳糖。 根據其他實施例，清創調配物之pH調節劑係選自由磷酸鉀、碳酸鉀、磷酸鈉及碳酸鈉組成之群。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某一實施例，pH調節劑係磷酸氫二鉀及磷酸二氫鉀之組合，其以在清創調配物之總重量之約2% (w/w)至約10% (w/w)範圍內之量存在。 根據其他實施例，欲用於本發明方法中之清創調配物之黏度在約2,000,000 cP至約7,000,000 cP、另一選擇為約2,400,000 cP至約6,200,000 cP之範圍內。每一可能性為本發明之各別實施例。 根據另一實施例，欲用於本發明方法中之清創調配物之pH在約6.0至約7.0之範圍內。根據某一實施例，pH為約7.0。 根據一些實施例，水係以在清創組合物總重量之約55 % (w/w)至約90 % (w/w)範圍內之量存在。 根據其他實施例，欲用於本發明方法中之清創調配物進一步包含選自由消泡劑(例如聚乙二醇(PEGs))、抗氧化劑及防腐劑組成之群之藥劑。根據一個例示性實施例，清創調配物進一步包含PEG。 根據再其他實施例，清創調配物進一步包含選自由麻醉劑、鎮痛劑、消炎劑、抗生素劑、抗真菌劑、生長因子及促進癒合劑組成之群之活性劑。 根據一些實施例，欲藉由本發明方法治療之傷口係慢性傷口且清創調配物包含： (i) 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物，其在整個說明書及申請專利範圍中稱為主要活性成份(API)； (ii) 瓜爾膠，其量在清創調配物總重量之約0.25% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (iii) 乳糖，其量在清創調配物總重量之約10% (w/w)至約25% (w/w)之範圍內； (iv) 磷酸鉀，其量在清創組合物總重量之約2% (w/w)至約10% (w/w)之範圍內；及 (v) 水，其量以補足至清創調配物總重量之100% (w/w)， 其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物總重量之約0.5 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內，較佳在該總重量之約1 % (w/w)至約5 % (w/w)之範圍內。 根據其他實施例，欲藉由本發明方法治療之傷口係慢性傷口且清創調配物包含： (i) 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物，其在整個說明書及申請專利範圍中稱為主要活性成份(API)； (ii) 瓜爾膠，其量在清創調配物之總重量之約0.25% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (iii) 乳糖，其量在清創調配物之總重量之約10% (w/w)至約25% (w/w)之範圍內； (iv) 磷酸鉀，其量在清創調配物之總重量之約2% (w/w)至約10% (w/w)之範圍內； (v) PEG，其量在清創組合物之總重量之約0.5% (w/w)至約10% (w/w)之範圍內；及 (vi) 水，其量可補足至清創調配物之總重量之100% (w/w)， 其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物之總重量之約0.5 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內，較佳地在該總重量之約1 % (w/w)至約5 % (w/w)之範圍內。 根據某一實施例，欲用於本發明方法中之清創調配物包含： 根據其他實施例，欲用於本發明之傷口清創之方法中之清創調配物係藉由以下步驟來製備： (a) 獲得呈乾燥或粉末狀形式之組合物，該組合物包含： (i) 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 水溶性膠凝劑； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 在使用前，將組合物(a)與水混合以形成該清創調配物，其中該清創調配物之特徵在於為具有在約2,000,000 cP至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠。 根據另一態樣，本發明提供治療傷口及/或促進傷口之閉合及/或使傷口癒合之方法，其包含以在至多四週之時間段期間施加至多十次之方案將治療有效量之清創調配物局部施加至需要該治療之個體之傷口位點之步驟，其中該清創調配物以水凝膠形式存在，其包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中如上述實施例中任一項中所定義在每次施加時該清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時。 根據另一態樣，本發明提供清創組合物，其包含： (a) 呈乾燥或粉末狀形式之組合物，其包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 水溶性膠凝劑，其中水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 水， 其中將組合物(a)與水(b)混合以形成清創調配物，該調配物之特徵在於為具有在約2,000,000 cP至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，且其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物之總重量之約0.5 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內。 根據一些實施例，清創調配物包含： (a) 呈乾燥或粉末狀形式之組合物，其包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 瓜爾膠，其量在清創調配物之總重量之約0.25% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (iii) 乳糖，其量在清創調配物之總重量之約10% (w/w)至約25% (w/w)之範圍內； (iv) pH調節劑；及 (b) 水，其量在約55 % (w/w)至約90 % (w/w)之範圍內， 其中將組合物(a)與水(b)混合以形成清創調配物，該調配物之特徵在於為具有在約2,000,000 cP至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，且其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物之總重量之約0.5% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內，較佳地在該總重量之約1 % (w/w)至約5 % (w/w)之範圍內。 根據某一實施例，清創調配物包含： 根據另一態樣，提供用於傷口之清創及/或治療傷口及/或促進傷口之閉合及/或使傷口癒合中之清創調配物，清創調配物包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，其中該清創調配物係以在至多四週之時間段期間施加至多十次之方案局部施加至傷口位點，且其中根據本發明之原則在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時。 參考下文之附圖、說明、實例及申請專利範圍將更好的瞭解本發明之該等及其他實施例。
本發明提供用於傷口之清創及/或治療傷口及/或促進傷口之閉合及/或使傷口癒合之方法，其包含以在至多四週之時間段期間施加至多十次之方案將治療有效量之清創調配物局部施加至需要該治療之個體之傷口位點之步驟，其中該清創調配物以水凝膠形式存在，其包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中在每次施加時該清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時。本發明進一步提供呈水凝膠形式之清創調配物，其包含自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物及與丙烯酸之交聯聚合物不同之水溶性膠凝劑。 現已揭示將本發明之清創調配物施加於豬中誘導之慢性傷口上且施加至多10次，在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸24小時時，可引起慢性傷口之基本上完全的焦痂清創。若一週三次將清創調配物施加至慢性傷口且施加至多10次，在兩次在每次施加時清創組合物維持與傷口位點接觸48小時且一次在每次施加時接觸72小時時，則可達成類似清創。清創調配物 本發明提供包含自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物作為活性成份及各種賦形劑之清創調配物。 如在整個說明書及申請專利範圍中使用之術語「自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物」係指自鳳梨酶部分地純化之酶製劑。 術語「鳳梨酶」係指源於可購得之鳳梨植物之莖之蛋白提取物。 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物(亦稱為Debrase®或NexoBrid®)及其製劑揭示於WO 2006/054309及WO 2013/011514中，其內容如同在本文中充分闡述一般以引用方式併入。自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物包含存在於鳳梨酶中之半胱胺酸蛋白酶中之至少兩者：鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)。蛋白分解混合物可進一步包含鳳梨酶之半胱胺酸蛋白酶前體中之一或多者，例如，鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)前體、果實鳳梨酶(EC 3.4.22.33)前體及鳳梨莖酶(EC 3.4.22.31)前體。蛋白分解混合物可進一步包含半胱胺酸蛋白酶片段(例如參見WO 2006/054309)、木鳳梨樣凝集素(jacalin-like lectin)及/或鳳梨酶抑制劑。根據某一實施例，自鳳梨酶獲得之蛋白分解混合物包含鳳梨酶之鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)、鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)、半胱胺酸蛋白酶前體及木鳳梨樣凝集素。 蛋白分解酶混合物可藉由揭示於WO 2013/011514中之程序獲得。作為最後的製備步驟，將蛋白分解混合物凍乾並作為凍乾粉末儲存直至使用為止。 蛋白分解酶混合物高度穩定且可在2-8℃下儲存較長時間段，例如，長達三年。在此時間段之後，蛋白分解酶混合物維持初始清創活性之至少90%，此係在製程之後立即測得。 蛋白分解酶混合物在整個說明書及申請專利範圍中均表示為主要活性成份(API)。本局本發明，清創調配物中蛋白質之量或另一選擇為API之量在清創調配物之總重量之約0.5 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內。根據其他實施例，蛋白質或API之量在清創調配物之總重量之約1 % (w/w)至約5 % (w/w)之範圍內，例如約1 % (w/w)、2 %、3%、4%、5%、6%、7%，或另一選擇為清創調配物之總重量之約2 % (w/w)。 如在整個說明書及申請專利範圍中互換使用之術語「乾燥」、「經乾燥」、「凍乾」或「粉末狀」組合物係指含有不超過組合物之總重量之約5% (w/w)之量之水之組合物，另一選擇為水以不超過約3%、2%、1%、0.5%之量存在，或另外另一選擇為不超過組合物之總重量之約0.1% (w/w)。根據某一實施例，組合物不含水。 如本文所用術語「水凝膠」係指能夠維持凝膠樣形式之水性組合物。 術語「均質」水凝膠意指具有均勻黏度(例如，各處均充分混合)之水凝膠。 清創調配物之賦形劑皆係醫藥上可接受的。術語「醫藥上可接受」意指已獲得聯邦或州政府管理機構批准或已列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認藥典中可用於人類中。 術語「約」係指較所指示值高或低10%之值。 根據一些實施例，清創調配物之賦形劑具有水溶性。術語「水溶性」係指在室溫下藥劑在水中之溶解度通常在1 gr/ml至1 gr/30 ml之範圍內。 水溶性膠凝劑可為天然膠凝劑、半合成型膠凝劑及合成型膠凝劑。本發明之膠凝劑不包括丙烯酸之交聯聚合物。 水溶性天然膠凝劑包括(但不限於)水溶性天然多醣，例如，半乳甘露聚醣、葡甘露聚醣、澱粉、瓊脂、果膠、海藻酸鹽、卡拉膠(Carrageenan)或其組合。每一可能性代表各別實施例。半乳甘露聚醣及葡甘露聚醣之非限制性實例係瓜爾膠、刺槐豆膠、黃原膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、結蘭膠(gellan gum)及其混合物。每一可能性代表各別實施例。根據某一實施例，水溶性天然膠凝劑係瓜爾膠。 其他生物聚合物包括(例如)幾丁質、幾丁聚醣、膠原、明膠、醣胺聚醣(例如，肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素及硫酸鈉類肝素)、蛋白聚醣、纖連蛋白及層黏蛋白。 半合成型膠凝劑包括(但不限於)纖維素醚(例如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基瓜爾膠及諸如此類。 合成型膠凝劑包括(但不限於)羧乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙酸乙烯酯聚合物、聚氯乙烯聚合物、聚二氯亞乙烯聚合物及諸如此類。 清創組合物可進一步包含至少一種選自由抗聚集劑及pH調節劑組成之群之賦形劑。 適於實踐本發明之抗聚集或抗聚結劑係任一已知之抗聚集劑，例如水溶性寡醣，例如，乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇及葡萄糖。每一可能性代表各別實施例。根據某一實施例，抗聚集劑係乳糖。 pH調節劑較佳地具有高於6.0之pKa。在一些實施例中，pH調節劑可為任一已知之pH調節劑，例如，磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉及磷酸鈉。根據一些實施例，pH調節劑係磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀之組合，其以在清創調配物之總重量之約2% (w/w)至約10% (w/w)範圍內之量存在。現已揭示清創調配物中較高量之磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀造成施加位點出血。因此揭示若pH調節劑係磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀之組合，則其總量較佳地不高於清創調配物之總重量之約10%以便達成有效清創且無不合意出血。 該組合物可進一步包含消泡劑。消泡劑在業內已知且包括(但不限於)聚乙二醇，例如，PEG-1450、PEG-3350及諸如此類。該組合物可進一步包含防腐劑，例如，苄醇、對羥基苯甲酸酯、羥基苯甲酸甲基酯或丙基酯；及/或抗氧化劑，例如，抗壞血酸、二氫醌、丁基化羥基甲苯及二硫蘇糖醇。 該組合物可進一步包含麻醉劑、抗細菌劑、抗真菌劑、消炎劑、鎮痛劑、生長因子及/或促進癒合之藥劑。 麻醉劑包括(但不限於)阿美索卡因(amethocaine) (丁卡因(tetracaine))、利諾卡因(lignocaine)(利多卡因(lidocaine))、塞羅卡因(xylocaine)、布比卡因(bupivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、羅吡卡因(ropivacaine)、苯唑卡因(benzocaine)、美吡卡因(mepivocaine)、可卡因(cocaine)。每一可能性代表各別實施例。 抗細菌劑包括(但不限於)鹽酸金剛烷胺、硫酸金剛烷胺、阿米卡星(amikacin)、硫酸阿米卡星、胺基醣苷、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄青黴素(ampicillin)、利福布汀(ansamycin)、桿菌肽(bacitracin)、β內醯胺、殺念珠菌素(candicidin)、捲麯黴素(capreomycin)、卡本西林(carbenicillin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢若林(cefazolin)、頭孢匹林(cephapirin)、頭孢拉啶(cephradine)、頭孢來星(cephaloglycin)、氯黴素(chlomphenicols)、洛赫西定(chlorhexidine)、葡萄糖酸洛赫西定、鹽酸洛赫西定、氯喔星(chloroxine)、氯喹哚(chlorquiraldol)、金黴素(chlortetracycline)、鹽酸金黴素、環丙沙星(ciprofloxacin)、環黴素(circulin)、克林達黴素(clindamycin)、鹽酸克林達黴素、克黴唑(clotrimazole)、扼煞西林(cloxacillin)、地美環素(demeclocycline)、雙氯西林(diclosxacillin)、二碘喹啉(diiodohydroxyquin)、去氧羥四環素(doxycycline)、乙胺丁醇(ethambutol)、鹽酸乙胺丁醇、紅黴素(erythromycin)、依託紅黴素(erythromycin estolate)、硬脂酸厄黴素(erhmycin stearate)、法尼醇(farnesol)、氟氯西林(floxacillin)、慶大黴素(gentamicin)、硫酸慶大黴素、短桿菌肽(gramicidin)、灰黃黴素(griseofulvin)、鹵普羅近(haloprogin)、三合氯喹啉(haloquinol)、六氯酚(hexachlorophene)、伊米諾環素(iminocylcline)、氯碘羥喹(iodochlorhydroxyquin)、卡那黴素(kanamycin)、硫酸卡那黴素、林可黴素(lincomycin)、林奈黴素(lineomycin)、鹽酸林奈黴素、巨環內酯(macrolide)、甲氯環素(meclocycline)、美他環素(methacycline)、鹽酸美他環素、烏洛托品(methenamine)、馬尿酸烏洛托品、孟德立酸烏洛托品(methenamine mandelate)、甲氧西林(methicillin)、甲硝唑(metronidazole)、咪康唑(miconazole)、鹽酸咪康唑、米諾環素(minocycline)、鹽酸米諾環素、莫匹羅星(mupirocin)、莫匹羅星(nafcillin)、新黴素(neomycin)、硫酸新黴素、奈替米星(netilmicin)、硫酸奈替米星、呋喃西林(nitrofurazone)、諾氟沙星(norfloxacin)、製黴菌素(nystatin)、羥甲辛吡酮(octopirox)、竹桃黴素(oleandomycin)或頭孢菌素(cephalosporins)、苯唑西林(oxacillin)、土黴素(oxytetracycline)、鹽酸土黴素、對氯間二甲酚(parachlorometa xylenol)、巴龍黴素(paromomycin)、硫酸巴龍黴素、青黴素(penicillins)、青黴素G、青黴素V、噴他脒(pentamidine)、鹽酸噴他脒(pentamidine hydrochloride)、非奈西林(phenethicillin)、多黏菌素(polymyxins)、喹諾酮、硫酸鏈黴素(streptomycin sulfate)、四環素(tetracycline)、托萘酯(tolnaftate)、立泛黴素(trifampin)、利福黴素(rifamycin)、羅利環素(rolitetracycline)、銀鹽、大觀黴素(spectinomycin)、螺旋黴素(spiramycin)、鏈黴素、磺醯胺、妥布黴素(tobramycin)、硫酸妥布黴素、三氯碳(triclocarbon)、三氯生(triclosan)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)、泰洛星(tylosin)、萬古黴素(vancomycin)及酪菌素(tyrothricin)。每一可能性代表各別實施例。 抗真菌劑包括(但不限於)製黴菌素、克黴唑、咪康唑、酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、噻苯噠唑(thiabendazole)、益康唑(econazole)、氯苄甲咪唑(clomidazole)、異康唑(isoconazole)、噻苯噠唑、噻康唑(tioconazole)、硫康唑(sulconazole)、聯苯苄唑(bifonazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、奧莫康唑(omoconazole)、舍他康唑(sertaconazole)及氟曲馬唑(flutrimazole)。每一可能性代表各別實施例。 消炎劑可為非類固醇、類固醇或其組合。非類固醇消炎劑之非限制性實例包括昔康類(oxicams)，例如吡羅昔康(piroxicam)、伊索昔康(isoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、舒多昔康(sudoxicam)；水楊酸酯，例如阿司匹林(aspirin)、雙水楊酯(disalcid)、貝諾酯(benorylate)、三柳膽鎂(trilisate)、痛熱寧(safapryn)、舒匹林(solprin)、二氟尼柳(diflunisal)及芬度柳(fendosal)；乙酸衍生物，例如雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、伊索克酸(isoxepac)、呋羅芬酸(furofenac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acematacin)、芬替酸(fentiazac)、佐美酸(zomepirac)、科林耐酸(clindanac)、奧昔平酸(oxepinac)、聯苯乙酸(felbinac)及酮咯酸(ketorolac)；芬那酯(fenamate)，例如甲芬那酸(mefenamic)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、氟芬那酸(flufenamic)、尼氟滅酸(nifiumic)及托芬那酸(tolfenamicacids)；丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬布芬(fenbufen)、吲哚洛芬 (indopropfen)、吡洛芬(pirprofen)、卡洛芬(carprofen)、奧沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)及噻洛芬酸(tiaprofenic)；吡唑，例如保泰松(phenylbutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、非普拉宗(feprazone)、阿紮丙宗(azapropazone)及三甲保泰松(trimethazone)。亦可使用該等非類固醇消炎劑之浸膏劑。每一可能性代表各別實施例。 類固醇消炎藥物之非限制性實例包括皮質類固醇，例如氫化可的松(hydrocortisone)、羥基-曲安奈德(hydroxyl-triamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、戊酸氯倍他索(clobetasol valerate)、地奈德(desonide)、去氧米塞松(desoxymethasone)、乙酸去氧皮質酮(desoxycorticosterone acetate)、地塞米松、二氯松(dichlorisone)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸二氟可龍(diflucortolone valerate)、氟特龍(fluadrenolone)、氟氯縮松丙酮化合物(fluclorolone acetonide)、氟氫可的松(fludrocortisone)、新戊酸氟米松(flumethasone pivalate)、氟輕鬆丙酮化合物(fluosinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、二氟美松丁基酯(flucortine butylester)、氟可龍(fluocortolone)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate，fluprednylidene acetate)、氟氫縮松(flurandrenolone)、氯氟舒松(halcinonide)、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍(methylprednisolone)、曲安奈德丙酮化合物、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、氟丙酮化合物(flucetonide)、氟氫可的松、雙乙酸二氟拉松(diflurosone diacetate)、氟羥可舒松(fluradrenolone)、氟氫可的松、雙乙酸二氟拉松、氟羥可舒松丙酮化合物、甲羥松(medrysone)、安西法爾(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)及其平衡酯(the balance of its ester)、氯潑尼松(chloroprednisone)、乙酸氯潑尼松、氯可托龍(clocortelone)、可雷西龍(clescinolone)、二氯松(dichlorisone)、二氟波尼酯(diflurprednate)、氟二氯松(flucloronide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟米龍(fluoromethalone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、戊酸氫化可的松、氫化可的松環戊基丙酸酯、氫可他酯(hydrocortamate)、甲潑尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松、二丙酸倍氯米松及曲安奈德。每一可能性代表各別實施例。 鎮痛劑包括(但不限於)可待因(codeine)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、芬太尼(fentanyl)及丙氧芬(propoxyphene)。每一可能性代表各別實施例。 生長因子包括(但不限於)表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、胰島素樣生長因子及諸如此類。 促進癒合劑包括(但不限於)透明質酸及諸如此類。 可藉由任一已知方式量測本發明之凝膠調配物之黏度。根據一些實施例，可使用具有板板幾何之絕對黏度計來計算本文所述凝膠調配物之黏度。本文所提及之黏度範圍皆在室溫量測。 根據本發明之原則，以乾燥或粉末形式存在之組合物(a)及水(b)可分別置於單一容器之第一隔室及第二隔室中或可置於兩個各別容器中。在使用前，混合組合物(a)及水(b)以形成清創調配物。 本發明之清創調配物具有低細菌生物負荷，且因此本發明之調配物可降低進一步污染傷口位點之風險。根據一些實施例，清創調配物係無菌的。 根據一些實施例，清創組合物包含： (a) 呈乾燥或粉末形式之組合物，其包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 水溶性膠凝劑，其中水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 水， 其中將組合物(a)與水(b)混合以形成清創調配物，該調配物之特徵在於具有在約2,000,000 cP至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，且其中清創調配物中蛋白質之量在清創調配物總重量之約0.5 % (w/w)至約7 % (w/w)之範圍內。 根據一些實施例，清創組合物包含： (a) 呈乾燥或粉末狀形式之組合物，其存在於容器之第一隔室中或於第一容器中，該組合物包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 瓜爾膠，其量在清創調配物之總重量之約0.25% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (iii) 乳糖，其量在清創調配物之總重量之約10% (w/w)至約25% (w/w)之範圍內； (iv) pH調節劑；及 (b) 水，其量在約55% (w/w)至約90% (w/w)之範圍內，其存在於容器之第二隔室中或於第二容器中。 應瞭解本發明之清創調配物係調配為凝膠(即，水凝膠)，且因此施加至傷口位點上。較佳地，清創調配物不為貼劑調配物。根據一些實施例，調配物不含黏著劑，且因此調配物具有非黏著性。清創調配物之用途 本發明提供用於皮膚傷口之清創及/或治療皮膚傷口之方法，其包含以在至多四週之時間段期間施加至多十次之方案將治療有效量之清創調配物局部施加至需要該治療之個體之傷口位點之步驟，其中該清創調配物以水凝膠形式存在，其包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中在每次施加時該清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時。 根據一些實施例，傷口係慢性或難以癒合的傷口。 如在整個說明書及申請專利範圍中互換使用之術語「慢性傷口」、「慢性皮膚傷口」或「難以癒合的傷口」係指無法藉助有序及及時的系列事件繼續進行以產生如傷口一般持久的結構、功能及/或美容閉合之傷口。將一個月內不癒合之傷口視為慢性傷口。 根據一些實施例，慢性傷口係選自由糖尿病性潰瘍、靜脈鬱滯性潰瘍、動脈供血不足性潰瘍、壓迫性潰瘍、手術後及創傷後傷口組成之群。每一可能性代表各別實施例。根據其他實施例，慢性傷口係糖尿病性下肢潰瘍或下肢靜脈潰瘍。 如本文所用術語「傷口之清創」係指自傷口去除不能存活的組織(壞死焦痂、腐肉或血纖維蛋白)、外來物及細菌/生物膜。壞死焦痂係薄的或厚的、皮質的、失活的、黑色的、棕色的或黃褐色的組織，而腐肉及生物膜係傷口床上滲出性的、白色或黃色-淺綠色的有斑點的薄弱組織。壞死組織、外來材料及細菌因產生或刺激干擾局部傷口-癒合過程之金屬蛋白酶之產生而阻止身體之癒合嘗試。此有害環境容許細菌增殖，進一步寄居於覆蓋傷口床之滲出物、碎片及膿性排出物(「腐肉」)內之傷口處。另外，細菌分泌結構產物，其連同腐肉一起形成生物膜，由此保護其菌落免受潛在破壞。細菌產生其自身的傷口抑制酶，且更顯著地消耗為傷口癒合所必需的大部分稀有的可用的局部來源。 根據一些實施例，傷口之清創係指去除在治療前存在之不能存活組織之至少50%、另一選擇為至少75%。每一可能性代表本發明之各別實施例。根據某些實施例，傷口之清創係指去除在治療前存在之不能存活組織之至少90%或至少95%且較佳地100%；該清創(即去除在治療前存在之不能存活組織之90%或更多)在整個說明書及申請專利範圍中均稱作「傷口之完全清創」。 在慢性或難以癒合的傷口中，若干不同的因素可起重要作用。暴露表面(例如骨骼、肌腱、肌膜或甚至脂肪)不支持細胞增殖且其乾燥並變成外來物(例如合成移植物)。對局部血液供應(動脈、靜脈、淋巴、血壓等)之任一干擾均可導致傷口變得難以癒合及慢性。肉芽組織可變得頑固、萎縮，失去其豐富血管基質，其色彩變得較暗且不透明，且不會在傷口癒合及閉合過程中佔據任一部分。 如本文所用術語「傷口床準備」係指由適當清創產生的以便加速內源癒合或促進其他治療量測之有效性之傷口床。其係清創、去除傷口及患者二者內阻止癒合之各種「負擔」之過程。傷口內之負擔包括滲出物、細菌、生物膜及壞死/細胞碎片。患者之整體健康狀況對於癒合過程至關重要。在慢性或難以癒合的傷口中，完全去除令人不悅的焦痂、腐肉或生物膜可產生清潔的傷口床，但若患者之全身或肢體狀況無法支持，則此一傷口床仍可能不足以進一步癒合。 準備好癒合之傷口床係沒有焦痂、腐肉、血纖維蛋白或生物膜之傷口床，其亦具有能存活的健康組織及/或健康肉芽組織之床(粒度計量表中＞7級)，從而將容許傷口因結疤及攣縮-上皮形成(視情況使用諸如生物敷料、傷口-癒合增強性敷料、合成傷口敷料、真空或臭氧傷口癒合系統等模式)而在能存活的清潔床上方自發閉合，或將支持自體STSG (分層厚皮移植片(Split Thickness Skin Graft))或皮膚同種異體移植。 術語「傷口閉合」係指使組織之覆蓋細胞層再生之過程。因此，促進傷口閉合意指在覆蓋細胞層之再生中產生正效應。正效應可為加速再生過程或減小傷口之受損區域。傷口閉合亦定義為完全上皮形成且無引流且無需額外敷料，此係在相隔2週之連續兩次研究訪視時證實。 術語「治療有效量」係足以為投與組合物之個體提供有益效應之蛋白分解酶混合物之量。 根據一些實施例，可以至多10次施加將清創調配物施加至傷口位點，其中每天每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸至少四個小時。 根據其他實施例，可以至多10次之方案將清創調配物施加至傷口位點，其中在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約24小時。因此，可連續長達10天每日施加清創調配物以便在每次施加時維持與傷口位點接觸約24小時，或可以1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次或9次施加連續地施加且在每次施加時施加約24小時，且若需要在一天或多天之期間停止施加。 根據其他實施例，可以至多10次之方案將清創調配物施加至傷口位點，其中在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約48小時。因此，清創調配物可長達連續20天每隔一天來施加或可每隔一天施加1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次或9次，且若需要在一天或多天之期間停止施加。 根據其他實施例，一週三次以至多10次之方案將清創組合物施加至傷口位點，其中該清創調配物維持與傷口位點接觸選自由每次施加48小時及每次施加72小時組成之群之期間。 根據其他實施例，可以至多10次之方案將清創調配物施加至傷口位點，其中在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸約72小時。 根據某些實施例，在每次施加時清創調配物維持與傷口位點接觸至多約72小時。 在清創調配物與傷口位點接觸所指示之施加時間之後，例如在至少4小時治療之後，或在24小時治療之後，或在48小時治療之後，或在72小時治療之後，可洗滌傷口位點。因此，本發明方法可進一步包含在後續清創調配物施加之前、在該接觸之後洗滌傷口位點之步驟。若實施停止施加，則可用潮濕敷料(例如潮濕鹽水紗布)覆蓋傷口位點。 根據一些實施例，本發明之方法可進一步包含用閉塞層或敷料覆蓋清創調配物以在傷口位點處維持或保持組合物之步驟。 根據其他實施例，本發明之方法可進一步包含在清創期間保護傷口邊緣及圍傷口皮膚之步驟。 在整個說明書及申請專利範圍中指示之數值之範圍包括期間之任一整數。 應瞭解上述任一實施例中所定義之方案均可重複一次、兩次、三次或更多次直至焦痂/壞死組織完全清創為止，且視情況停止施加。施加之停止可為數天、數週或數月。可視需要重複施加清創調配物之方案以清創焦痂。若焦痂再發生，則可視需要重複清創調配物之施加方案以清創焦痂。 本發明涵蓋組合療法，其中可將本發明之方法與已知清創方法(例如，手術清創或外科器械清創(sharp debridement))組合。根據一些實施例，可在手術或外科器械清創之前實施本發明之方法。另一選擇為，可在手術或外科器械清創之後實施本發明之方法。 根據一些實施例，每100 cm2 傷口表面所施加API之量在約0.1 gr至約2 gr無菌凍乾蛋白分解酶混合物之範圍內。根據其他實施例，施加至傷口位點之水凝膠之量為每100 cm2 傷口表面約20 gr。實例 1 凝膠調配物 研發以下清創調配物： * 經評估之API (w/w)之其他量：0.1%、0.5%、1%及2%。 **乳糖之量係根據API之量來調節。 清創調配物係藉由將含有API、瓜爾膠、乳糖、磷酸氫二鉀及磷酸二氫鉀及PEG-3350之乾燥或粉末狀組合物與水混合以形成水凝膠來製備，該水凝膠具有均質外觀且其具有在2,40,000 cP至6,200,000 cP範圍內之黏度。實例 2 藉由凝膠調配物對焦痂之清創 此研究之目的係測定提供慢性傷口之焦痂清創之最大效能之凝膠調配物中活性成份之劑量。 慢性傷口模型在雜交種家養豬中確立。 在施加凝膠調配物之前，用厚的凡士林(Vaseline)層保護傷口邊緣。每一傷口位點均接受約2 g凝膠調配物以覆蓋傷口24小時，且用非吸收性敷料之繃帶進行包紮。在每次施加之前及之後對每一傷口進行照相。檢查以下劑量：安慰劑(0%)、0.1%、0.5%、1%、2%、5%。 此程序進行連續多達11次的每日治療或直至達成清潔傷口床為止。此時段表示為「治療時段」。在治療時段之後為兩週無治療之「恢復時段」。在恢復時段中，一週3次對傷口進行照相。 視覺評估傷口面積、清潔面積及焦痂體積，藉由ImageJ軟體(NIH, MD, USA)量測並藉由JMP統計軟體(SAS Inc., NC, USA)分析。 在第一個治療日，所有傷口皆由完全焦痂覆蓋。焦痂由2個不同區域組成： a. 傷口之中心，其係經焦痂層覆蓋； b. 傷口邊緣，其特徵在於完全壞死的組織。 在治療前及用凝膠調配物或用凝膠媒劑治療7天或10天之後之傷口之代表性照相顯示於圖1A -1F 中。 在治療時段開始時，慢性傷口已發展成焦痂。圖1A 及1D 係顯示治療前之慢性傷口之代表性照相。焦痂由兩不同的區域構成：傷口中皮膚完全切除之中心，及傷口邊緣。在中心中，發展成薄的焦痂層，而在邊緣中，焦痂由壞死皮膚構成。在利用含有API之凝膠調配物治療之慢性傷口中，在治療之間焦痂軟化且逐漸溶解，直至在周圍處的溶解使得焦痂與能存活組織完全分離為止(圖1B 及1C )。相比之下，在治療時段期間利用凝膠媒劑治療之慢性傷口幾乎不改變其外觀及堅固性(圖1E 及1F )。 清潔面積計算為來自總傷口大小之百分比。慮及焦痂之面積及厚度，焦痂之體積計算為來自正好在第一次治療之前的焦痂體積之百分比。 藉由量測曲線下面積(AUC)來評估治療之效能，其中x軸係治療天數且y軸係清潔面積百分比或焦痂體積百分比。治療愈有效，清潔面積百分比之曲線下面積愈大且焦痂體積之曲線下面積愈小。 為評價由調配物造成之刺激，五名盲化評價者根據整個實驗之照相對每一傷口進行評分。 表1. 清創結果之概述 在治療時段結束時出於傷口面積之清潔面積之百分比： 發現在治療結束時出於初始傷口面積之清潔面積之百分比顯著依賴於API之量。對API之量之依賴性係線性的(圖2 )。 在凝膠調配物中API為5%之劑量下，平均82%之傷口係清潔的。 在治療時段結束時出於傷口初始量之焦痂之百分比： 發現在治療時段結束時出於初始量之焦痂之百分比顯著依賴於API之量。對API之量之依賴性係線性的。 在凝膠調配物中之API為5%之劑量下，平均93%之焦痂經去除。 曲線下面積(AUC)，其中x軸係治療天數且y軸係清潔面積之百分比。 此參數顯示治療之清潔效能：治療愈有效，AUC愈大。在治療期間清潔面積百分比之AUC顯著依賴於API之量。如圖3 中所顯示，清潔面積百分比之AUC對API量之依賴性係線性的。 曲線下面積(AUC)，起重工x軸係治療天數且y軸係出於焦痂之初始量之焦痂百分比： 此參數顯示治療之焦痂去除效能：治療愈有效，AUC愈小。發現此參數顯著依賴於API之量。對API量之依賴性係線性的(圖4 )。 總之，該等結果指示API之效應係劑量及時間依賴性的。 刺激 五名治療盲化評價者藉助整個實驗基於傷口之照相對每一傷口進行評分。發現由安慰劑造成之刺激顯著低於治療組。在所有治療中刺激依賴於API量且在隨訪時段之一天或兩天後完全消失。實例 3 凝膠調配物中之 API 之效能及安全性 – 臨床研究 此研究之目的係與慢性下肢靜脈潰瘍及糖尿病性下肢潰瘍之清創中之安慰劑相比評價兩個劑量之安全性及效能：上文實例1中所揭示之凝膠調配物(亦稱為EX-02)之2% (w/w)及5% (w/w)。 該研究係多中心、前瞻性、隨機化、安慰劑對照的、雙盲國際研究。 慢性傷口(下肢靜脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍)上＞50%的壞死/腐肉/纖維蛋白不能存活組織之表面積在3 cm2 與200 cm2 之間之成年人入選該研究。 將患者隨機化為EX-02低劑量(2% w/w)、EX-02高劑量(5% w/w)或安慰劑治療組。治療一週實施三次且施加至多10次(至多10次訪視)或直至達成完全清創為止，以先發生者為準。每次施加之期間為24±2小時或一週三次(即在每次施加時48±4小時及72±4小時)。在每次施加之後，洗滌傷口，照相，並評價傷口大小及不能存活組織之去除(藉由數位平面量測軟體)及肉芽組織、傷口狀態及安全性參數之變化。在工作日期間接續實施24小時治療。在週末期間，用潮濕-對-潮濕型鹽水紗布為傷口敷藥。 在完成清創治療時段之後，根據標準程序治療患者且一週一次進行評估(傷口評價)，直至完全傷口閉合或距最後一次施加為至多12週(至多12次訪視)為止。對於達成傷口閉合之患者，實施另外3次按月的傷口閉合隨訪證實；第一次按月訪視係在達到傷口閉合後的2週實施。對於在12週的隨訪期間未達成傷口閉合之患者，僅實施3個月的隨訪(第30週)。將安慰劑製備為僅賦形劑之粉末及水用於製備凝膠。 評估以下終點且在EX-02與安慰劑之間針對所有傷口進行比較：主要終點 在清創時段(至多8個治療日)結束時完全清創(不能存活組織去除)之發生率次要終點 1. 達成完全清創(在至多8次治療內)之時間； 2. 達成完全清創之施加次數/治療天數； 3. 評價治療時段期間傷口清創狀態之變化：不能存活組織降低之百分比(每日，在8次治療期間)； 4. 達成肉芽化之時間(至多12週)； 5. 完全肉芽化之發生率(在第12週)； 6. 肉芽組織隨時間變化之百分比(按週，在基線至12週期間)； 7. 完全傷口閉合之發生率(至多12週)。傷口閉合定義為完全上皮形成且無引流且無需額外敷料，此係在相隔2週之連續兩次研究訪視時證實； 8. 完全傷口閉合之時間(至多12週)； 9. 傷口面積減小：傷口大小隨時間減小之百分比(按週，自基線至最長12週)； 10. 感染之發生率。 熟習此項技術者將瞭解，本發明不限於上文中已具體顯示及闡述之內容。而是，本發明之範圍係由隨附申請專利範圍定義。
圖1A-F 係在豬中誘導之慢性傷口之照相。圖1A 顯示治療前之慢性傷口且圖1B 及1C 分別顯示在用本發明清創調配物治療之第7天及第10天之慢性傷口。作為對照，顯示在治療前(圖1D )或在僅用媒劑治療後在第7天及第10天之慢性傷口(分別圖1E 及1F )。 圖2 顯示在第10次治療豬中誘導之慢性傷口之後清潔面積百分比隨24小時施加至傷口之活性醫藥成份(API)之濃度變化。寬的虛線指示模型之信賴區間(95%)。 圖3 顯示清潔的曲線下面積(AUC)隨24小時施加至豬中誘導之慢性傷口之API之濃度變化。寬的虛線指示模型之信賴區間(95%)。 圖4 顯示焦痂曲線下面積(AUC)隨24小時施加至豬中誘導之慢性傷口之API之濃度變化。寬的虛線指示模型之信賴區間(95%)。

Claims (35)

  1. 一種用於傷口清創之方法，其包含以在多至四週之時段期間施加多至十次之方案將治療有效量之清創調配物局部施加至需要該治療之個體之傷口位點，其中該清創調配物係調配成水凝膠形式，該清創調配物包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(ananain)(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中該水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中在每次施加時該清創調配物維持與該傷口位點接觸至少四個小時。
  2. 如請求項1之方法，其中該傷口係慢性傷口。
  3. 如請求項2之方法，其中該慢性傷口係選自由糖尿病性潰瘍、靜脈鬱滯性潰瘍、動脈供血不足性潰瘍、壓迫性潰瘍、手術後傷口及創傷後傷口組成之群。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中施加該清創調配物係以多至十次施加之方案實施，且其中在每次施加時該清創調配物維持與該傷口位點接觸約24小時。
  5. 如請求項1至3中任一項之方法，其中施加該清創調配物係以多至八次施加之方案實施，且其中在每次施加時該清創調配物維持與該傷口位點接觸約24小時。
  6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中施加該清創調配物係以多至十次施加之方案實施，且其中在每次施加時該清創調配物維持與該傷口位點接觸約48小時。
  7. 如請求項1至3中任一項之方法，其中施加該清創調配物係以多至8次施加之方案實施，且其中在每次施加時該清創調配物維持與該傷口位點接觸約48小時。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中施加該清創調配物係以每週施加三次施加多至10次之方案實施，且其中該清創調配物維持與該傷口位點接觸選自由每次施加48小時及每次施加72小時組成之群之期間。
  9. 如請求項1至3中任一項之方法，其中施加該清創調配物係以每週施加三次施加多至8次之方案實施，且其中該清創調配物維持與該傷口位點接觸選自由每次施加48小時及每次施加72小時組成之群之期間。
  10. 如請求項4至9中任一項之方法，其中該方案係重複一次、兩次或如需要直至該傷口完全清創為止。
  11. 如請求項10之方法，其中在重複方案之間實施暫停施加。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其進一步包含在該清創調配物與該傷口位點接觸至少四個小時之後、在接觸約24小時之後、在接觸約48小時之後或在接觸約72小時之後，在後續施加之前洗滌該傷口位點之步驟。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該清創調配物包含以下成份： (a) 呈乾燥或粉末形式之組合物，其包含： (i) 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物，該蛋白分解酶混合物包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)； (ii) 該水溶性膠凝劑； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 水， 其中，在使用前，將該組合物(a)與該水(b)混合以形成該清創調配物，該清創調配物之特徵在於具有在約2,000,000厘泊(cP)至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，且其中該清創調配物中蛋白質之量在該清創調配物總重量之約0.5% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內。
  14. 如請求項13之方法，其中該清創調配物中蛋白質之量在該清創調配物總重量之約1% (w/w)至約5% (w/w)範圍內。
  15. 如請求項14之方法，其中該清創調配物中蛋白質之量為該清創調配物總重量之約2% (w/w)。
  16. 如請求項13至15中任一項之方法，其中該水溶性膠凝劑係選自由天然膠凝劑、半合成膠凝劑及合成膠凝劑組成之群。
  17. 如請求項16之方法，其中該水溶性天然膠凝劑係多醣。
  18. 如請求項17之方法，其中該多醣係半乳甘露聚醣或葡甘露聚醣。
  19. 如請求項18之方法，其中該半乳甘露聚醣係瓜爾膠(guar gum)，以在該清創調配物總重量之約0.25 % (w/w)至約5 % (w/w)範圍內之量存在。
  20. 如請求項13至19中任一項之方法，其中該抗聚集劑係寡醣。
  21. 如請求項20之方法，其中該寡醣係選自由乳糖、蔗糖、甘露醇及葡萄糖組成之群。
  22. 如請求項21之方法，其中該寡醣係乳糖，以在該清創調配物總重量之約10 % (w/w)至約25 % (w/w)範圍內之量存在。
  23. 如請求項13至22中任一項之方法，其中該pH調節劑係磷酸鉀，以在該清創調配物總重量之約2% (w/w)至約10% (w/w)之範圍內之量存在。
  24. 如請求項23之方法，其中該磷酸鉀係磷酸氫二鉀及磷酸二氫鉀之組合。
  25. 如請求項13至24中任一項之方法，其中該清創調配物之pH在約6.0至約7.0之範圍內。
  26. 如請求項13至25中任一項之方法，其中水係以在該清創調配物總重量之約55 % (w/w)至約90 % (w/w)範圍內之量存在。
  27. 如請求項13至26中任一項之方法，其中該清創調配物進一步包含選自由消泡劑、抗氧化劑及防腐劑組成之群之藥劑。
  28. 如請求項13至27中任一項之方法，其中該清創調配物進一步包含選自由麻醉劑、消炎劑、抗生素劑、抗真菌劑、鎮痛劑、生長因子及促進癒合劑組成之群之活性劑。
  29. 如請求項13至28中任一項之方法，其中該清創調配物包含： (i) 該蛋白分解酶混合物，其中該清創調配物中蛋白質之量在該清創調配物總重量之約0.5 % (w/w)至約7% (w/w)、較佳約1% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (ii) 瓜爾膠(guar gum)，其量在該清創調配物總重量之約0.25% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (iii) 乳糖，其量在該清創調配物總重量之約10% (w/w)至約25% (w/w)之範圍內； (iv) 磷酸鉀，其量在該清創調配物總重量之約2% (w/w)至約10% (w/w)之範圍內；及 (v) 水，其量以補足至該清創調配物總重量之100% (w/w)。
  30. 如請求項29之方法，其中該清創調配物包含： 。
  31. 如請求項1之方法，其中該清創調配物係由以下步驟製備： (a) 獲得呈乾燥或粉末形式之組合物，該組合物包含： (i) 自鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 該水溶性膠凝劑； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 在使用前，將該組合物(a)與水混合以形成該清創調配物，該清創調配物之特徵在於具有在約2,000,000厘泊(cP)至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠。
  32. 一種治療傷口之方法，其包含以在多至四週之時段期間施加多至十次之方案將治療有效量之清創調配物局部施加至需要該治療個體之傷口位點之步驟，其中該清創調配物係調配成水凝膠形式，該清創調配物包含：(i)自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物；及(ii)水溶性膠凝劑，其中該水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同，且其中在每次施加時該清創調配物與該傷口位點接觸至少四個小時。
  33. 一種清創調配物，其包含： (a) 呈乾燥或凍乾形式之組合物，其包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物； (ii) 水溶性膠凝劑，其中該水溶性膠凝劑與丙烯酸之交聯聚合物不同； (iii) 抗聚集劑； (iv) pH調節劑；及 (b) 水， 其中，在使用前，將該組合物(a)與該水(b)混合以形成清創調配物，該清創調配物之特徵在於具有在約2,000,000厘泊(cP)至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠，且其中該清創調配物中蛋白質之量在該清創調配物總重量之約0.5% (w/w)至約7% (w/w)之範圍內。
  34. 如請求項33之清創調配物，其包含： (a) 呈乾燥或凍乾形式之組合物，存在於容器之第一隔室中或於第一容器中，該組合物包含： (i) 自包含鳳梨莖酶(EC 3.4.22.32)及鳳梨蛋白酶(EC 3.4.22.31)之鳳梨酶獲得之蛋白分解酶混合物，其中該清創調配物中蛋白質之量在該清創調配物總重量之約0.5% (w/w)至約7% (w/w)、較佳約1% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (ii) 瓜爾膠，其量在該清創調配物總重量之約0.25% (w/w)至約5% (w/w)之範圍內； (iii) 乳糖，其量在該清創調配物總重量之約10% (w/w)至約25% (w/w)之範圍內； (iv) pH調節劑；及 (b) 水，其以約55 % (w/w)至約90 % (w/w)之量存在於該容器之第二隔室中或於第二容器中， 其中，在使用前，將該組合物(a)與該水(b)混合以形成清創調配物，該清創調配物之特徵在於具有在約2,000,000厘泊(cP)至約8,500,000 cP範圍內之黏度及在約6.0至約8.0範圍內之pH之均質水凝膠。
  35. 如請求項34之清創調配物，其包含： 。
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