JP6951318B2 - 融合ポリペプチドおよび使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2015年7月15日に出願したPCT出願第PCT/CN2015/084133号に対する優先権を主張する。この出願は、その全体がすべての目的のために参考として援用される。
線維芽細胞成長因子(FGF)18は、FGF8およびFGF17と共に、FGFファミリーのサブセットを代表する。これらは、ヘパリン硫酸グリコサミノグリカン(heparin sulfate glycosaminoglycan)(HSGAG)依存性様式でチロシンキナーゼ受容体のFGFRファミリーに結合し、これを介してシグナルを伝達する(Nature reviews drug discovery、2009年;8巻:235〜253頁)。
骨関節炎(OA)は、今日の社会に対する膨大な社会経済効果を有する蔓延している疾患である。これは、高齢者の間の障害の主因である(Clin Orthop Relat Res、2004年:S6〜S15)。この状態の病因は、軟骨組織の進行性の劣化を含む。早期OAを含む軟骨全層の欠損は、治癒の可能性が限られている。FGF18の使用は、軟骨修復およびOAのための可能性のある治療法として検討中である(OsteoarthritisおよびCartilage、19S1、(2011年)、S7〜S52)。ライフスタイルの変更、鎮痛剤および手術を含む現在の治療は、効果が限られている。
そこで、軟骨修復に関する、OAおよび他の疾患のための新たな薬物が大いに必要とされている。本開示は、そのような必要性を取り扱い、関連する利点も同様に提供する。本開示は、修飾された融合ポリペプチドを包含する。本開示は、E.coliのような原核生物系等における、融合ポリペプチドの産生のための方法も提供する。さらに、本開示は、骨関節炎、変性椎間板疾患および軟骨損傷が挙げられるがこれらに限定されない軟骨欠損の処置における融合ポリペプチドの薬学的使用を提供する。一部の実施形態において、本開示は、軟骨修復、例えば、軟骨のマイクロフラクチャー手術における融合ポリペプチドの薬学的使用を提供する。
式(I):
(S1)−(β1)−(S2)−(β2)−(S3)−(β3)−(S4)−(β4)−(S5)−(β5)−(S6)−(β6)−(S7)−(β7)−(S8)−(β8)−(S9)−(β9)−(S10)−(β10)−(S11)−(β11)−(S12)−(β12)−S13 (I)
の構造を有し、
a)β2は、FGF18(配列番号1)の約I39〜G43またはFGF17−1(配列番号2)の約V44〜G48の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
b)β3は、FGF18(配列番号1)の約R45〜A48またはFGF17−1(配列番号2)の約R50〜A53の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
c)β5は、FGF18(配列番号1)の約Q69〜K75またはFGF17−1(配列番号2)の約R74〜A80の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
d)β6は、FGF18(配列番号1)の約F79〜L81またはFGF17−1(配列番号2)の約K84〜I86の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
e)β7は、FGF18(配列番号1)の約K88〜G91またはFGF17−1(配列番号2)の約K93〜G96の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
f)β8は、FGF18(配列番号1)の約V101〜K105またはFGF17−1(配列番号2)の約V106〜I110の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
g)β10は、FGF18(配列番号1)の約G121〜V124またはFGF17−1(配列番号2)の約G126〜M129の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
h)β11は、FGF18(配列番号1)の約K134〜T138またはFGF17−1(配列番号2)の約Q139〜S143の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12およびS13のそれぞれは独立に、1〜約50個の間のアミノ酸残基を有するスペーサー配列である
融合ポリペプチドであって、
i)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
ii)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
iii)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
iv)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
v)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
vi)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
vii)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
viii)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
ix)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
x)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xi)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xii)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xiii)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xiv)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
融合ポリペプチドを提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
タンパク質ファミリーの第1のメンバー由来の第1の断片と、前記タンパク質ファミリーの第2のメンバー由来の第2の断片とを含む融合ポリペプチドであって、前記第1および第2の断片が、融合部位において一緒に融合して、連続ポリペプチドを形成し、前記融合部位が、前記タンパク質ファミリーの前記第1および前記第2のメンバーにおける対応する配列と同一である少なくとも約6アミノ酸の配列を含み、前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)および/またはFGF17−1(配列番号2)の場合と同等の、FGF受容体を発現する細胞の成長を促進する能力を有する、融合ポリペプチド。
(項目2)
前記細胞が、FGFR3、FGFR3c、FGFR3c−1c、FGFR3b、FGFR3−IIIc、FGFR3−IIIb、FGFR1c、FGFR2c、FGFR4−1cおよびFGFRdelta4−1cからなる群から選択される少なくとも1種のFGF受容体を発現する、項目1に記載の融合ポリペプチド。
(項目3)
前記少なくとも1種のFGF受容体が、FGFR3cおよびFGFR3c−1cからなる群から選択される、項目2に記載の融合ポリペプチド。
(項目4)
前記少なくとも1種のFGF受容体が、FGFR3c−1cであり、前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで前記細胞の成長を促進する能力を有する、項目3に記載の融合ポリペプチド。
(項目5)
前記融合ポリペプチドが、前記FGF受容体を発現するBaF3細胞の成長をin vitroで促進する能力を有する、前記項目のいずれかに記載の融合ポリペプチド。
(項目6)
前記融合ポリペプチドが、約1μg/ml、100ng/ml、90ng/ml、80ng/ml、70ng/ml、60ng/ml、50ng/ml、40ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/ml、20ng/ml、19ng/ml、18ng/ml、17ng/ml、16ng/ml、15ng/ml、14ng/ml、13ng/ml、12ng/ml、11ng/ml、10ng/ml、9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml、1.5ng/ml、1ng/ml、0.9ng/ml、0.8ng/ml、0.7ng/ml、0.6ng/ml、0.5ng/ml、0.4ng/ml、0.3ng/ml、0.2ng/mlまたは0.1ng/ml未満の濃度で適用された場合、前記FGF受容体を発現するBaF3細胞の成長をin vitroで促進する前記能力を有する、前記項目のいずれかに記載の融合ポリペプチド。
(項目7)
前記融合ポリペプチドが、約100ng/ml、90ng/ml、80ng/ml、70ng/ml、60ng/ml、50ng/ml、40ng/ml、30ng/ml、29ng/ml、28ng/ml、27ng/ml、26ng/ml、25ng/ml、24ng/ml、23ng/ml、22ng/ml、21ng/ml、20ng/ml、19ng/ml、18ng/ml、17ng/ml、16ng/ml、15ng/ml、14ng/ml、13ng/ml、12ng/ml、11ng/ml、10ng/ml、9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/mlまたは2ng/ml未満の濃度で適用された場合、前記FGF受容体を発現するBaF3細胞の成長をin vitroで前記促進する能力を有する、項目6に記載の融合ポリペプチド。
(項目8)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)および/またはFGF17−1(配列番号2)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで軟骨細胞増殖を刺激する能力を有する、項目1に記載の融合ポリペプチド。
(項目9)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで軟骨細胞増殖を刺激する能力を有する、項目8に記載の融合ポリペプチド。
(項目10)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)および/またはFGF17−1(配列番号2)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで軟骨細胞におけるプロテオグリカン合成を増加させる能力を有する、項目1に記載の融合ポリペプチド。
(項目11)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで軟骨細胞におけるプロテオグリカン合成を増加させる能力を有する、項目10に記載の融合ポリペプチド。
(項目12)
FGFファミリーの第1のメンバー由来の第1の断片と、前記FGFファミリーの第2のメンバー由来の第2の断片とを含む融合ポリペプチドであって、前記第1および第2の断片が、融合部位において一緒に融合して、連続ポリペプチドを形成し、前記融合部位が、前記FGFファミリーの前記第1および前記第2のメンバーにおける対応する配列と同一である少なくとも約6アミノ酸の配列を含む、融合ポリペプチド。
(項目13)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)および/またはFGF17−1(配列番号2)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルでFGF受容体を発現する細胞の成長を促進し、軟骨細胞増殖を刺激し、そして/または軟骨細胞におけるプロテオグリカン合成を増加させる能力を有する、項目12に記載の融合ポリペプチド。
(項目14)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルでFGF受容体を発現する細胞の成長を促進し、軟骨細胞増殖を刺激し、そして/または軟骨細胞におけるプロテオグリカン合成を増加させる能力を有する、項目13に記載の融合ポリペプチド。
(項目15)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルでFGFR3c−1cを発現するBaF3細胞の成長を促進する能力を有する、項目14に記載の融合ポリペプチド。
(項目16)
前記融合ポリペプチドが、前記第1または前記第2のメンバーの二次構造を保持する、項目1または12に記載の融合ポリペプチド。
(項目17)
前記融合ポリペプチドが、前記第1または前記第2のメンバーと比較して、任意の追加的なT−エピトープを欠く、項目1または12に記載の融合ポリペプチド。
(項目18)
前記融合ポリペプチドが、前記第1または前記第2のメンバーと比較して、任意の追加的なB−エピトープを欠く、項目1または12に記載の融合ポリペプチド。
(項目19)
前記タンパク質ファミリーが、FGFタンパク質ファミリーである、項目1に記載の融合ポリペプチド。
(項目20)
前記第1のメンバーが、FGF18またはそのアイソフォームである、項目12または19に記載の融合ポリペプチド。
(項目21)
前記第2のメンバーが、FGF17−1またはそのアイソフォームである、項目12または19に記載の融合ポリペプチド。
(項目22)
前記第1のメンバーが、FGF18またはそのアイソフォームであり、前記第2のメンバーが、FGF17−1またはそのアイソフォームである、項目12または19に記載の融合ポリペプチド。
(項目23)
式(I):
(S1)−(β1)−(S2)−(β2)−(S3)−(β3)−(S4)−(β4)−(S5)−(β5)−(S6)−(β6)−(S7)−(β7)−(S8)−(β8)−(S9)−(β9)−(S10)−(β10)−(S11)−(β11)−(S12)−(β12)−S13 (I)
の構造を有し、
a)β2は、FGF18(配列番号1)の約I39〜G43またはFGF17−1(配列番号2)の約V44〜G48の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
b)β3は、FGF18(配列番号1)の約R45〜A48またはFGF17−1(配列番号2)の約R50〜A53の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
c)β5は、FGF18(配列番号1)の約Q69〜K75またはFGF17−1(配列番号2)の約R74〜A80の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
d)β6は、FGF18(配列番号1)の約F79〜L81またはFGF17−1(配列番号2)の約K84〜I86の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
e)β7は、FGF18(配列番号1)の約K88〜G91またはFGF17−1(配列番号2)の約K93〜G96の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
f)β8は、FGF18(配列番号1)の約V101〜K105またはFGF17−1(配列番号2)の約V106〜I110の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
g)β10は、FGF18(配列番号1)の約G121〜V124またはFGF17−1(配列番号2)の約G126〜M129の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
h)β11は、FGF18(配列番号1)の約K134〜T138またはFGF17−1(配列番号2)の約Q139〜S143の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12およびS13のそれぞれは独立に、1〜約50個の間のアミノ酸残基を有するスペーサー配列である融合ポリペプチドであって、
i)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
ii)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
iii)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
iv)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
v)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
vi)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
vii)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
viii)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
ix)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
x)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xi)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF17−1(配列番号2)の約K63〜T68の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xii)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xiii)β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
または
xiv)β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含み、β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片に対し少なくとも90%の相同性を示すアミノ酸配列を含む、
融合ポリペプチド。
(項目24)
β1が、FGF18(配列番号1)の約Q24〜Y31の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目25)
β1が、FGF17−1(配列番号2)の約Q29〜Y36の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目26)
β4が、FGF18(配列番号1)の約Q58〜T63の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目27)
β4が、FGF17−1(配列番号2)の約T68からの残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目28)
β9が、FGF18(配列番号1)の約Y111〜A117の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目29)
β9が、FGF17−1(配列番号2)の約Y116〜A122の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目30)
β12が、FGF18(配列番号1)の約H146〜R150の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目31)
β12が、FGF17−1(配列番号2)の約H151〜R155の残基を有する断片と同一である、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目32)
FGF18(配列番号1)におけるアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基において少なくとも1個の修飾をさらに含み、前記少なくとも1個の修飾が、Y151L、P152Y、K153Q、156aL、156bP、156cF、156dP、156eN、156fH、P156A、L158K、P161Q、K163E、Y164F、165aV、165bG、165cS、165dA、165eP、T166R、V167R、S171T、I174P、R175Q、T177L、H178T、des P179およびdes A180からなる群から選択される、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目33)
FGF17−1(配列番号2)におけるアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基において少なくとも1個の修飾をさらに含み、前記少なくとも1個の修飾が、I30L、E32L、L156Y、Y157P、Q158K、des L161、des P162、des F163、des P164、des N165、des H166、A167P、K169L、Q172P、E174K、F175Y、des V176、des G177、des S178、des A179、des P180、R182T、R183V、T187S、P190I、Q191R、L193T、T194H、195aPおよび195bAからなる群から選択される、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目34)
FGF18(配列番号1)およびFGF17−1(配列番号2)における対応する配列と同一である少なくとも約6アミノ酸の配列を含む融合部位をさらに含む、項目23に記載の融合ポリペプチド。
(項目35)
前記融合部位が、FGF18(配列番号1)およびFGF17−1(配列番号2)における対応する配列と同一である少なくとも約8アミノ酸の配列を含む、項目34に記載の融合ポリペプチド。
(項目36)
前記融合部位が、FGF18(配列番号1)およびFGF17−1(配列番号2)における対応する配列と同一である約6〜25アミノ酸の配列を含む、項目34に記載の融合ポリペプチド。
(項目37)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)の二次構造を保持する、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目38)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)の場合に比較して、任意の追加的なT−エピトープを欠く、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目39)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)の場合に比較して、任意の追加的なB−エピトープを欠く、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目40)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)に対し約90%未満の配列相同性を示す、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目41)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)に対し約95%未満の配列相同性を示す、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目42)
前記融合ポリペプチドのN末端が、ポリエチレングリコール(PEG)によってさらに修飾される、項目1、12または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目43)
前記ポリエチレングリコールが、モノメトキシPEGプロピオンアルデヒドである、項目42に記載の融合ポリペプチド。
(項目44)
前記ポリエチレングリコールが、約12Kd〜40Kdの分子量を有する、項目43に記載の融合ポリペプチド。
(項目45)
FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)に比較して延長したin vivo半減期を示す、項目42に記載の融合ポリペプチド。
(項目46)
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)に比較して増強した化学安定性を示す、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目47)
配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15および配列番号16からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目22または23に記載の融合ポリペプチド。
(項目48)
項目1〜47のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを発現する宿主細胞。
(項目49)
原核細胞である、項目48に記載の宿主細胞。
(項目50)
それを必要とする哺乳動物における軟骨欠損を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の項目1〜47のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドまたはそのペグ化誘導体を投与するステップを含む方法。
(項目51)
前記軟骨欠損が、骨関節炎、変性椎間板疾患および軟骨損傷からなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記軟骨欠損を処置することが軟骨修復である、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記軟骨修復が、軟骨のマイクロフラクチャー手術である、項目52に記載の方法。
(項目54)
項目1〜47のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうち少なくとも1種またはそのペグ化誘導体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目55)
項目1〜47のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうち少なくとも1種またはそのペグ化誘導体と、第2の治療剤とを含む医薬組成物。
(項目56)
項目1〜47のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目57)
項目1〜47のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを産生する方法であって、タンパク質発現に適した条件下で、細胞において項目56に記載のベクターを発現させ、これにより、前記融合ポリペプチドを産生するステップを含む方法。
本明細書において言及されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、参照により援用されることが特にかつ個々に示されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に援用される。
本開示の実施形態について記載する前に、かかる実施形態が、単なる一例として提示されており、本明細書に記載されている本開示の実施形態の様々な代替を本発明の実施において用いてよいことを理解されたい。そこで、当業者であれば、本開示から逸脱することなく、多数の変種、変化および置換を想起し得る。
ポリペプチドは、本明細書において、互換的に、ポリペプチド命名法、有機化学的命名法、化学式、アミノ酸配列またはこれらの混合を使用して命名される。例えば、FGF18のアナログにおける置換は、「本来のアミノ酸−位置−置換されたアミノ酸」として示すことができる。
本開示は、哺乳動物における疾患状態の処置に有用である融合ポリペプチドに関する。融合ポリペプチドは、タンパク質ファミリーの第1のメンバー由来の第1の断片と、第2のメンバー由来の第2の断片とを含むことができる。一部の事例において、第1および第2のメンバーは両者共に、同じタンパク質ファミリーのメンバーであり得る。他の事例において、第1および第2のメンバーは、異なるタンパク質ファミリーに属することができる。ある特定の実施形態において、第1および/または第2のメンバーは、FGFファミリーに属する。一部の例において、融合ポリペプチドは、第1および第2のFGFファミリーメンバー(またはそのアイソフォーム)に由来する断片を含むことができる。FGFファミリーメンバーの例としては、FGF18、FGF17およびFGF8、ならびにこれらの様々なアイソフォームが挙げられるがこれらに限定されない。一部の例において、第1のFGFファミリーメンバーは、配列番号1に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない、FGF18またはそのアイソフォームである。一部の例において、第2のFGFファミリーメンバーは、配列番号2に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない、FGF17−1またはそのアイソフォームである。さらなる例において、第1のFGFファミリーメンバーは、FGF18またはそのアイソフォームであり、第2のFGFファミリーメンバーは、FGF17−1またはそのアイソフォームである。
(S1)−(β1)−(S2)−(β2)−(S3)−(β3)−(S4)−(β4)−(S5)−(β5)−(S6)−(β6)−(S7)−(β7)−(S8)−(β8)−(S9)−(β9)−(S10)−(β10)−(S11)−(β11)−(S12)−(β12)−S13
(式中、β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7、β8、β9、β10、β11およびβ12のそれぞれは独立に、β−シートであり、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12およびS13のそれぞれは独立に、スペーサー配列である)
の構造を有することができる。
一態様において、本開示は、FGF受容体(例えば、FGFR1、FGFR2、FGFR3(例えば、FGFR3bおよび/またはFGFR3c)および/またはFGFR4)の機能不全によって関係付けられる状態が挙げられるがこれらに限定されない、哺乳動物における疾患状態を処置するために本開示の融合ポリペプチドを使用する方法を提供する。
本開示の医薬組成物は、典型的に、本開示明の活性成分(例えば、融合ポリペプチド、PEG修飾された融合ポリペプチド)またはその薬学的に許容される塩および/または配位錯体と、不活性固体希釈剤およびフィラー、希釈剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、浸透賦活薬、可溶化剤およびアジュバントが挙げられるがこれらに限定されない、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体とを含有する。後述は、非限定的な例示的医薬組成物およびこれを調製するための方法である。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドのクローニングおよび発現
配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および16のポリペプチドおよび融合ポリペプチドを設計し、E.coliにおいて発現させた。簡潔に説明すると、融合ポリペプチドをコードする遺伝子を、発現ベクターpET11aのNde1およびBamH1制限部位の間に挿入し、ファージT7プロモーターの制御下で発現を行った。このベクターをE.coli BL21(DE3)に形質転換した。100μg/mlのアンピシリンを補充したLB培地において、0.4〜0.6のOD450となるまで細胞を成長させた。1mM IPTGの添加により12時間37℃で発現を誘導した。遠心分離により細胞を収集し、PBSに懸濁し、超音波処理した。細胞ホモジネートを遠心分離した。SDS−PAGE解析を行って、融合ポリペプチド、例えば、配列番号1、2、4、11および15の不溶性封入体画分における発現に成功したことを実証した(図1)。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドのリフォールディングおよび精製
配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および16のポリペプチドおよび融合ポリペプチドを、次の通りにリフォールディングし、精製した。発現後、遠心分離により細胞を収集し、PBSに再懸濁し、ホモジナイズした。次いで、ホモジネートを4000rpmで20分間、4℃で遠心分離した。上清を捨てた後、ポリペプチドおよび融合ポリペプチドを含有するペレットを得た。次いで、2M尿素を含有するPBSで封入体を洗浄し、4000rpmで20分間、4℃で遠心分離した。洗浄した封入体を50mM Tris、6M塩酸グアニジン、10mM DTT pH8.0に1/10のv/v比で可溶化した。室温において3〜4時間、可溶化を行った。次いで、可溶化された試料を遠心分離により清澄化した。次いで、GuaHCl/ポリペプチド(または融合ポリペプチド)溶液を、50mM Tris−HCl、4mMシステイン、2mM DTT、2M尿素、120mM NaClを含有するpH8.0のリフォールディングバッファーに1/20のv/v比で滴加して希釈し、4℃で一晩攪拌した。リフォールディングされた試料を濾過により清澄化し、次いで、カチオン交換カラム、例えば、SP.BB(GE Healthcare)でpH8.0において捕捉し、20mM PB、pH8.0中、0〜1M塩化ナトリウムの上昇直線勾配により、結合した(融合)ポリペプチドを溶離した。次いで、溶離されたプールを小体積まで限外濾過した。次いで、Superdex−75(GE healthcare)カラムを使用して所望のポリペプチドを精製した。カラムはPBSまたは20mM Hepes、140mM NaCl、pH7.0で平衡化した。ゲル濾過カラムにロードした試料体積は、カラム体積の3%未満である。(図2に示す通り)所望のポリペプチドを含有する溶離ピークをプールし、10%の最終濃度までグリセロールを添加した。次いで、−20℃で試料を保存した。
FGFR発現ベクターの構築
FGFR1b、FGFR1c、FGFR2bおよびFGFR2c発現ベクター、pcDNA3−FGFR1−IIIb、pcDNA3−FGFR1−IIIc、pcDNA3−FGFR2−IIIbおよびpcDNA3−FGFR2−IIIcを、次の通りに作製した。完全長ヒトFGFR1−IIIb(FJ809917.1)、FGFR1−IIIc(NM_023110.2)、FGFR2−IIIb(NM_022970.3)およびFGFR2−IIIc(NM_000141.4)遺伝子を合成し、次いでTaihe Biotechnology Co.,LTD(北京、中国)からのpcDNA3ベクターのBamHI/NotI制限部位にクローニングした。ベクターpcDNA3−FGFR3−IIIb/R1cは、ヒトFGFR1cの膜貫通および細胞質ドメインに融合されたヒトFGFR3bの外部ドメインを保有するキメラ受容体を発現する。ベクターpcDNA3−FGFR3−IIIc/R1cは、ヒトFGFR1cの膜貫通および細胞質ドメインに融合されたヒトFGFR3cの外部ドメインを保有するキメラ受容体を発現する。ベクターpcDNA3−FGFR4/R1cは、ヒトFGFR1cの膜貫通および細胞質ドメインに融合されたヒトFGFR4の外部ドメインを保有するキメラ受容体を発現する。ベクターpcDNA3−FGFRΔ4/RICは、ヒトFGFR1cの膜貫通および細胞質ドメインに融合されたヒトFGFRΔ4(ヒトFGFR4のトランケート型)の外部ドメインを保有するキメラ受容体を発現する。
DNAトランスフェクションおよび細胞選択
BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、10.5ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。エレクトロポレーション(1000UF、220V)により実施例3において構築した様々なFGFR発現ベクターをこれらの細胞にトランスフェクトし、G418(600μg/ml)+mIL−3馴化培地で選択し、これによりFGFRを発現する細胞を得た。
増殖アッセイ
FGFR発現ベクター(実施例4において得られたもの)でトランスフェクトされたBaF3細胞を、G418により10日間選択し、次いで、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄した。細胞(ウェル当たり5×104細胞)を96ウェルプレート(Corning Life Sciences、MA)に蒔いた。上昇濃度の本開示の融合ポリペプチド、参照ポリペプチドおよび/または対照ポリペプチドを2μg/ml ヘパリンと共に、全体積200μlで添加した。96時間後、100μlのルシフェラーゼ検出試薬Cell titer glo(Promega Corporation、Madison、WI USA)を全てのウェルに添加し、室温で5分間インキュベートした。次いで、マルチプレートリーダーにおいて読み取った。EC50をprism5により計算した。
細胞分裂促進アッセイ
ヒト関節軟骨細胞をLonza Walkersville,Inc.(Walkersville、MD)から入手し、製造業者の指示に従って培養した。ヒト関節軟骨細胞を、5% FCS培地中、96ウェル当たり10,000細胞の密度で96ウェルプレートに蒔き、37℃、5%COにおいて一晩インキュベートした。次いで、培養培地を無血清培地に置き換えた。4日後、培地を0.1% BSAを含有する無血清培地に交換した。追加的な48時間の培養後、本開示の融合ポリペプチド、参照ポリペプチドおよび/または対照ポリペプチドをウェルに添加した。追加的な4日間の培養後まで、細胞数はcell titer glo試薬により評価しなかった。
軟骨細胞による微量培養
ヒト関節軟骨細胞から微量培養を樹立した。これらの培養を1μg/mlの本開示の融合ポリペプチド、参照ポリペプチドおよび/または対照ポリペプチドの存在下または非存在下のいずれかにおいて、5%FCSを含むCBM中で成長させた。4日後、培養物を固定し、サフラニンで染色した。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFR1bでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFR1b増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFR1−IIIbをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFR1bを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFR1cでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFR1c増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFR1−IIIcをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFR1cを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFR2cでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFR2c増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFR2−IIIcをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFR2cを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFR3bでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFR3b増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFR3−IIIbをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFR3bを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFR3c−1cでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFR3c−1c増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFR3−IIIc/R1cをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFR3c−1cを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFR4−1cでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFR4−1c増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFR4/R1cをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFR4−1cを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドによる、FGFRdelta4−1cでトランスフェクトされたBaF3細胞の増殖
FGF18/FGF17−1融合ポリペプチドの活性を、BaF3/FGFRdelta4−1c増殖アッセイにおいて評価した。具体的には、BaF3細胞を、10%仔ウシ血清、2ng/ml mIL−3およびL−グルタミンを補充したRPMI1640培地中で成長させた。これらの細胞に、pcDNA3−FGFRΔ4/R1cをエレクトロポレーション(1000UF、140V)によりトランスフェクトし、IL−3の非存在下でG418(600μg/ml)およびFGF1+ヘパリン(50μg/ml)により選択した。この手順は、FGFRdelta4−1cを発現するBaF3細胞コロニーを生じさせた。
ヒト関節軟骨細胞の成長に対するFGF18アナログの効果
本開示の融合ポリペプチドを、軟骨細胞において細胞分裂促進反応を誘発するこれらの能力に関して試験した。融合ポリペプチドに対する細胞分裂促進反応の代表例を図10に示す。見られる通り、試験した全ての融合ポリペプチドが、FGF18の場合と同等の、軟骨細胞増殖を刺激する能力を示した。
プロテオグリカン産生に対する効果
プロテオグリカン産生に対する融合ポリペプチドの効果を、実施例7に記載のヒト関節軟骨細胞の微量培養において評価した。図11に示す通り、試験した融合ポリペプチドは、FGF18の場合と同等の、サフラニンO染色により明らかとされたプロテオグリカン合成を増加させる能力を有する。
Claims (18)
- 配列番号4、配列番号11、及び配列番号15からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドであって、
前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)及び/またはFGF17−1(配列番号2)の場合と同等の、FGF受容体を発現する細胞の成長を促進する能力を有する、融合ポリペプチド。 - 前記細胞が、FGFR3、FGFR3c、FGFR3c−1c、FGFR3b、FGFR3−IIIc、FGFR3−IIIb、FGFR1c、FGFR2c、FGFR4−1cおよびFGFRdelta4−1cからなる群から選択される1または複数のメンバーを含む少なくとも1種のFGF受容体を発現する、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記少なくとも1種のFGF受容体が、FGFR3c−1cであり、前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)の場合の少なくとも70%のレベルで前記細胞の成長を促進する能力を有する、請求項2に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、前記FGF受容体を発現するBaF3細胞の成長をin vitroで促進する能力を有する、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)および/またはFGF17−1(配列番号2)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで軟骨細胞増殖を刺激する能力を有する、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)の場合の少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%または500%のレベルで軟骨細胞におけるプロテオグリカン合成を増加させる能力を有する、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)の場合に比較して、任意の追加的なT−エピトープを欠くか、あるいは、前記融合ポリペプチドが、FGF18(配列番号1)またはFGF17−1(配列番号2)の場合に比較して、任意の追加的なB−エピトープを欠く、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号4、及び配列番号11からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号11、及び配列番号15からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号4及び配列番号15からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 配列番号15のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを発現する宿主細胞。
- それを必要とする哺乳動物における軟骨欠損を処置するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを含む組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドのうち少なくとも1種と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合ポリペプチドを産生する方法であって、タンパク質発現に適した条件下で、細胞において請求項17に記載のベクターを発現させ、これにより、前記融合ポリペプチドを産生するステップを含み、前記方法はヒトで実施される方法ではない、方法。
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