JP6945546B2 - 新規誘導体、及びカスパーゼ−2の選択的阻害剤としての使用 - Google Patents
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Description
(i)カスパーゼ−2が、このアルツハイマー動物モデルにおける認知機能低下に必要であり、
(ii)カスパーゼ−2を欠損している培養海馬ニューロンが、Aβのシナプス毒性効果に対して免疫性があり、
(iii)カスパーゼ−2が、RhoA/ROCK−IIシグナル伝達経路の活性化における重要なメディエーターであり、樹状突起棘の崩壊をもたらすことを示し、したがって、カスパーゼ−2は、アルツハイマー病におけるシナプス機能不全の重要な要因であることが示唆された。
・mは0、1又は2であり;
・pは1、2、3又は4であり;
・Z4はハロゲン原子であり;
・qは0又は1であり;
・Z5は(C1−C6)アルキル及びフェニル基から選択され、該フェニル基はアミノ基で置換されていてもよく;
・Z6、Z7及びZ10は同一又は異なるものであり、水素原子、(C1−C4)アルキル、テトラヒドロキノリニル、及び−(CH2)i−アリール基から選択され、iは0、1又は2であり、上記アリール基は1、2、3若しくは4個のハロゲン原子又は(C1−C4)アルキル基で置換されていてもよく、
・Z8及びZ9は同一又は異なるものであり、ハロゲン原子及び(C1−C6)アルキル基から選択される。
−「カスパーゼ阻害剤」は、前記阻害剤なしで測定された前記活性と比較し、目標とするカスパーゼの活性を低下又は抑制する化合物を意味することを意図する。
−「選択的カスパーゼ−2阻害剤」は、他のカスパーゼ、特にカスパーゼ−3の活性よりもカスパーゼ−2の活性を低下させる化合物を意味することを意図する。
−Boc Tert−ブチルオキシカルボニル
−℃ セ氏温度
−Me メチル
−Bn ベンジル
−AMC 7−アミノ−4−メチルクマリン
−PBS リン酸緩衝食塩水
−Ac アセチル
−RFU 相対蛍光単位
−HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
−DOT ジチオスレイトール
−EDTA エチレンジアミン四酢酸
−CHAPS (3−((3−コラミドプロピル)ジメチルアミノ)−1−プロパンスルホン酸
−DMSO ジメチルスルホキシド
−A アラニン
−V バリン
−D アスパラギン酸
−E グルタミン酸
(i)P5アミノ酸残基の
P4アミノ酸残基の一方がP5アミノ酸残基と結合しており;
P3アミノ酸残基の一方がP4アミノ酸残基と結合しており;
P1アミノ酸残基の一方が、式(I)に表わされるようにR2の反対側で
また、カスパーゼ−2活性を特異的に検出するための活性依存型プローブとして使用するための、より有効かつ選択的なカスパーゼ−2阻害剤を提供することができる。
上述したように、本発明の化合物は
式(I):
・mは0、1又は2であり;
・pは1、2、3又は4であり;
・Z4はハロゲン原子であり;
・qは0又は1であり;
・Z5は(C1−C6)アルキル及びフェニル基から選択され、該フェニル基はアミノ基で置換されていてもよく;
・Z6、Z7及びZ10は同一又は異なるものであり、水素原子、(C1−C4)アルキル、テトラヒドロキノリニル、及び−(CH2)i−アリール基から選択され、iは0、1又は2であり、上記アリール基は1、2、3若しくは4個のハロゲン原子又は(C1−C4)アルキル基で置換されていてもよく、
・Z8及びZ9は同一又は異なるものであり、ハロゲン原子及び(C1−C6)アルキル基から選択される)から選択され;
式(I)の上記化合物は、全ての想定可能なラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体である、化合物又はその塩の一つに関する。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。ハロゲン原子は特にフッ素原子であってもよい。
−Ct−CZ:おそらくt〜zの炭素原子を含み、t及びzが1〜10の値をとり得る炭素系鎖;例えば、C1〜C3は、おそらく1〜3個の炭素原子を含有する炭素系鎖。
−アルキル:特に1〜6個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状飽和脂肪族基。言及され得る例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。
−アルコキシ:アルキル基が前記に定義した通りであるO−アルキル基。
−アリール:5〜10個の炭素原子、特に6〜10個の炭素原子を含む単環式又は二環式の芳香族基。アリール基の例としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。好ましくは、アリール基はフェニルである。
−R1、R2及びZ1は式(I)で定義された通りであり;
−R3は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2及び-CH(CH3)CH2CH3基から選択され;
−A及びBは同一又は異なるものであり、窒素原子及び−CH−基から選択され、
−R5及びR6は同一又は異なるものであり、水素原子及び(C1−C6)アルキル基から選択され;
−R4は、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3及び-(CH2)2CO2H基から選択され;
式(II)の前記化合物は、全ての想定可能なラセミ体、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体である。)
式(IV):
本発明の化合物は、有機合成及びペプチド合成によって調製することができる。ペプチド合成による構造の構築は、当業者の一般的知識に属し、更なる詳細は、Lintonら、J.Med.Chem.2005,48,6779−6782及びChauvierら、Cell Death Dis 2011,2:e203に開示されている。本発明の化合物をもたらすR1、R2、P1、P3、P4及びP5の前駆体は、方法の種々の工程で導入される。
前記に明記し、以下の実施例によって明らかに示されるように、本発明の化合物は選択的カスパーゼ−2阻害剤として有用である。
上記の観点から、本発明の化合物、特に、R2基が
−アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病等の慢性退行性疾患;
−新生児脳障害、特に新生児脳虚血;
−外傷性脳障害;
−腎虚血;
−低酸素性(H−I)虚血;
−脳卒中様状況の脳障害;
−心虚血;
−心筋梗塞;
−筋萎縮性側索硬化症(ALS);
−網膜障害;
−虚血性視神経症及び緑内障等の眼疾患;
−皮膚損傷;
−糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心虚血、痛風、偽痛風、関節のゆるみ、アテローム性動脈硬化症、アルミニウム塩に誘発される症候群、非動脈性前部虚血性視神経症(NAION)、緑内障、代謝疾患等の無菌性炎症性疾患;
−細菌感染、特に孔形成毒素を産生する細菌による感染、インフルエンザウイルス感染及び一本鎖(ss)RNA、例えばマラバウイルス又は水疱性口内炎ウイルス(VSV)等のラブドウイルス感染のような非無菌性炎症性疾患;
−ブルセラ、黄色ブドウ球菌及びサルモネラ等の病原菌に起因する疾患;
−肥満症;
−メタボリックシンドローム;及び
−非アルコール性脂肪性肝疾患
本発明の化合物、より具体的にはR2基が
本発明の化合物2の合成は、以下に示す化合物TRP601の調製法により得られる。
本発明の化合物2がカスパーゼ−2及びカスパーゼ−3を阻害する効率は、以下に説明するプロトコルを用いて評価した。
−Kinactは最大不活性化速度定数であり、
−KIは、酵素に対する阻害剤の親和性を反映する以下の式による解離定数である。
kinact/KI比測定の連続法を用いて、カスパーゼ−2及びカスパーゼ−3に対する試験化合物の阻害活性を評価した。
−カスパーゼ−2は0;0.1625;0.3125;0.625;1.25及び2.5nMであり;
−カスパーゼ−3は6.25;12.5;25;50及び100nMである。
カスパーゼ−2は0.15625;0.3125;0.625;1.25及び2.5nMであり;
カスパーゼ−3は0.15625;0.3125;0.625;1.25及び2.5nMである。
((((−V0)*(exp(−kobs*m0)))+V0)/kobs*)+RFU0
式中、
−V0は、試験阻害性化合物の濃度0における初期速度(RFU.s−1)に対応し;
−kobsは不活性化速度定数であり;
−RFU0はt=0における蛍光値であり;
−m0は変数、すなわち阻害剤濃度である。
Kobs=kinactx[I]/(KIx[I])
本実施例においては、ビンクリスチン(ビンカアルカロイド)によって誘導される細胞死に対する本発明の化合物2の保護効果を、ヨウ化プロピジウム染色に基づく周知のフローサイトメトリー細胞死アッセイを用いて試験を行なう。
化合物2の保護効果を評価するために、カスパーゼ依存性細胞モデルを使用する。
薬物治療の24時間前に、HeLa細胞を24ウェルプレートに播種した。次いで培養培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、種々の濃度(3、10、30及び60μM)の化合物2を含む新鮮な培地をビンクリスチンの添加の1時間前に加えた。細胞を20nMのビンクリスチンに48時間曝露したが、又は曝露していない(対照)。
次いで、細胞を561nmの励起を有するフローサイトメトリーで分析する。
Claims (14)
- 以下の式(I)で表される化合物またはその塩の1つである化合物。
−Z1は(C1−C6)アルキル基であり、
−P5は下記アミノ酸残基から選択され、
−P3は下記アミノ酸残基から選択され、
・mは0、1又は2であり;
・pは1、2、3又は4であり;
・Z4はハロゲン原子であり;
・qは0又は1であり;
・Z5は(C1−C6)アルキル及びフェニル基から選択され、該フェニル基はアミノ基で置換されていてもよく;
・Z6、Z7及びZ10は同一又は異なるものであり、水素原子、(C1−C4)アルキル、テトラヒドロキノリニル、及び−(CH2)i−アリール基から選択され、iは0、1又は2であり、上記アリール基は1、2、3若しくは4個のハロゲン原子又は(C1−C4)アルキル基で置換されていてもよく、
・Z8及びZ9は同一又は異なるものであり、ハロゲン原子及び(C1−C6)アルキル基から選択される) - 前記式(II)で表される化合物のA及びBうちの少なくとも1つが−CH基である請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つの(S)立体配置の不斉炭素原子を有する請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- 選択的カスパーゼ−2阻害剤として使用される請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 医薬として使用される請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- カスパーゼ−2活性が関与する疾患及び/又は傷害の予防及び/又は治療に使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 細胞死を伴う病態;新生児脳障害;外傷性脳障害;腎虚血;低酸素性(H−I)虚血;脳卒中様状況の脳障害;心虚血;心筋梗塞;筋萎縮性側索硬化症(ALS);網膜障害;眼疾患;皮膚損傷;無菌性炎症性疾患;病原菌に起因する疾患;肥満症;メタボリックシンドローム;及び非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
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