KR20080027875A - 유로키나아제 억제제의 신경병리적 질병의 치료 및/또는예방을 위한 용도 - Google Patents

유로키나아제 억제제의 신경병리적 질병의 치료 및/또는예방을 위한 용도

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빌렉스 아게
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Abstract

본 발명은 신경병리적 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 치료에서 유로키나아제-타입 플라스미노겐 활성인자의 억제제의 신규한 용도를 제공한다.

Description

유로키나아제 억제제의 신경병리적 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도{Use of urokinase inhibitors for the treatment and/or prevention of neuropathological diseases}
본 발명은 신경병리적 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 및/또는 예방 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 치료에서 유로키나아제-타입 플라스미노겐 활성인자의 억제제의 신규한 용도를 제공한다.
플라스미노겐 활성화 시스템
순환으로부터의 혈병(blood clot)의 제거 및 세포외 매트릭스 단백질의 교체(turnover)는 특화된 효소에 의해 촉진된다. 이 셋팅에서 하나의 매우 중요한 효소는 플라스민이다. 플라스민은 다수의 기능을 수행하나, 일반적으로 그의 주요한 역할은 혈병의 구조적 스카폴드(scaffold)인 피브린을 분해하는 것으로 인정된다. 세린 프로테아제 조직-타입 플라스미노겐 활성인자(serine proteases tissue-type plasminogen activator: t-PA) 및 유로키나아제(u-PA)는 그의 불활성 전구체인 플라스미노겐으로부터 플라스민의 생성을 매개한다. 플라스미노겐 활성인자 억제제(Plasminogen Activator Inhibitor: PAI)-1 및 PAI-2와 같은 특정한 생리학적 세린 프로테아제 억제제는 뒤이어 t-PA 및 u-PA의 단백질분해 활성을 조절한다. 세포주위(pericellular) 환경에서 국소화된 단백질분해 활성을 생성하는 수단을 제공하고, 또한 인접한 막관통(transmembrane) 단백질의 도움으로 신호를 세포의 핵으로 전달하고 다른 유전자들의 발현 패턴에 영향을 미칠 수 있는, u-PA에 대한 특정한 세포 표면 수용체가 또한 존재한다.
플라스미노겐 활성화 시스템은 또한 세포 운동(movement), 상처 치료 및 암의 전이성 확산에 적극적으로 참여한다. 마지막으로, 플라스미노겐 활성화 시스템은 또한 중추신경계에서 세포외 매트릭스의 교체에 기여한다는 증거가 있다.
뇌에서 유로키나아제 시스템의 기능은 또한 성형성(plasticity) 및 신경질환 및 신경세포 및/또는 신경교세포 유래 종양(neural and/or glial derived tumor)을 포함한 다양한 정상적 사건(event) 및 병리적 시간에서 발견되는 것으로 생각된다. 따라서, 중추신경계에서 발현되는 유로키나아제 및 그의 수용체는 신경세포 및/또는 (성상)신경교 세포((astro)glial cell) 이동, 시냅스생성(synaptogenesis), 리모델링 및 반응성 과정(reactive process)에서 역할을 수행하는 것으로 보인다(Del Biglio et al., lnt J Dev Neurosci, 1999, 17, 387-99). 예를 들면, t-PA는 인지 기억(cognitive memory)에서 역할을 수행하는 것으로 확인되었고, 시각 피질의 반대 교합 형성성(reverse occlusion plasticity)을 매개하고, 신경퇴행을 촉진할 수 있다.
대식세포 및 미세신경교세포는 다양한 조건 하에서 플라스미노겐 활성인자를 분비한다. 흥미롭게도, 미세신경교세포 및 대식세포는 손상된 뇌 영역에서 증식하고 축적되며, 다른 효과들 외에도, 세포외 단백질분해를 유발한다. 세포외 매트릭스 단백질의 분해는 2차 뇌손상뿐 아니라, 혈관생성을 포함한다. 또한, 뇌의 uPA는 식품 소비(food consumption)의 조절에서 역할을 수행할 수 있는 것으로 개시된다(Miskin and Masos, J Gerontol. A Biol Sci Med Sci, 1997, 52, B118-24). 최근의 발견은 학습-관련 형성성에서 유로키나아제 시스템의 관여를 증명한다(Meiri et al, Proc Natl. Acad Sci, 1994, 91 , 3196-3200).
악성 신경교종(malignant glioma)와 같은 뇌종양 외에, 서양 인구의 점진적으로 증가되는 비율이 세린 프로테아제가 상당한 역할을 수행할 수 있는 것인 신경병리적 질환을 앓고 있다.
세린 프로테아제는 신경근접합(neuromuscular junction)의 형성에서 적극적인 역할을 수행하는 것으로 보이고, 따라서, 신경 기능 및 부전에 대한 주요한 주제 접근방식(thematic approach)이다. 플라스미노겐 시스템은 또한 뇌 손상 및 염증에서 단백질 분해 과정에 관여하며, 종합하면, 예를 들면, 알쯔하이머병, 크로이츠펠트-자콥병(Creutzfeld-Jacob disease), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 파킨슨병 등과 같은, 신경퇴행성 질환의 발병에 기여할 수 있다. 다발성 경화증(MS)에서, 플라스미노겐 활성인자 시스템의 병변 성분들이 규명되었고 염증 세포에 농축되는 것으로 보인다. MS 병변에서 유로키나아제 활성인자의 증가는 뇌 실질(parenchyma)로의 세포의 유입(infiltration)을 촉진하고 따라서 MS 환자의 중추신경계에서 염증성 과정을 지지할 수 있다는 것이 제안된다(Washington et al, J Neurosci. Re 1998, 45, 392- 399).
ALS는 운동신경세포의 상실 증가를 특징으로 하며, 그의 병리적 변화는 두드러진 근육 약화를 초래하고, 진단 후 2-5년의 과정 동안 대부분의 질병 환자들에서 사망을 초래한다. ALS의 병리는 20세기 초에, 척수의 전각 세포, 대뇌 피질에서 베츠(Betz) 세포의 상실 및 피질척수로(corticospinal tract)의 퇴행으로 이미 개시되었다(Holmes, 1909).
젤라티나아제 MMP-2 및 MMP-9의 증가된 발현이 ALS 환자의 중추신경계 및 척수에서 확인되었고, MMP-9의 최고 농도는 가슴 및 허리 부위(lumbal section)에서 발견되었다. 대조구 대비 통계적으로 유의성 있는 차이가 ALS 환자의 전체 척수 및 전두 피질 및 후두 피질에서 확인되었다(Lim et al, J Neurochem. 1996,67, 251-9.). ALS 환자의 혈장은 MMP-2 농도의 유의성 있는 증가를 보였다(Beuche et al, Neuroreport, 2000, 11 , 3419-22). 반면에, MMP-2의 중요한 대항 조절자(counter regulator)인, TIMP-1의 농도는 대조구 대비 변하지 않는다. 이 데이터는 ALS에서 MMP의 잠재적 병리 역할에 대한 암시를 제공한다.
가족성 ALS(familial form of ALS)에서, 돌연변이가 Cu2 +/Zn2 + 수퍼옥시드 디스뮤타아제(SODI)-유전자에서 발견되었다(Deng et al. Science, 1993, 261, 1047- 51; Rosen et al., Am J Med Genet, 1994, 51 , 61-9). 추가적으로, 세포-주위 매트릭스에서 특정한 변화가 신경근육 종말판(neuromuscular endplate)에서 전신 단백질분해의 결과인 것으로 개시되었다(Maselli et al, Muscle Nerve, 1993, 16,1193-203; Tsujihata et al, Muscle Nerve, 1984, 7, 243-9).
수퍼옥시드 디스뮤타아제(SOD)는 일군의 효소(a family of enzymes)를 포함하며, 자유 라디칼에 의한 손상으로부터 세포의 보호 역할을 수행한다(Fridovich J Biol Chem, 1989, 264, 7761-4). SOD1은 다수의 진핵세포의 핵 및 세포질에서 발견되는 153개의 아미노산으로 구성된 가용성 동종이합체(homodimer)이다. 효소의 주요 기능은 수퍼옥시드 음이온 라디칼 및 동시에 합성된 과산화수소의 해독에 있다. 결과물인 과산화수소는 글루타티온 퍼옥시다아제 또는 카탈라아제의 작용을 통해 물로 전환된다(Halliwell J Neurochem, 1992, 59, 1609-23; Ann Neurol, 1992, 32, Suppl. S10-5).
ALS-발병기전 연구의 중요한 발전은 가족성 ALS로 진단된 환자의 15-20%에서 SOD1 유전자의 돌연변이의 발견이었다(Rosen et al Nature, 1993, 362, 59-62). 이 돌연변이는 인 비보에서 SOD1이 감소된 효소 활성 및 감소된 반감기를 갖게 한다(Bowling et al 1993, J. Neurochem, 61 , 2322-2325; Borchelt et al 1994, Proc. Natl Acad Sci USA, 91 8292-8296). 그러나, 최근 연구의 결과는 돌연변이된 효소의 기능의 상실로 진행되고 있다. 그러나, 기능의 완전한 손실에 대한 강한 주장은 질병의 우성 유전 및 기능 상실과 질병의 임상적 진행 간의 상관관계를 포함한다(Brown 1995, Cell, 80, 687- 692). SOD1 유전자를 갖지 않는, 형질전환 마우스는 단축된 수명을 가지지 않고, 운동신경세포-관련 질환을 갖지 않는다(Reaume et al, 1996, Nature Genet, 13, 43-47). 또한, 내생의 마우스 SOD 대비 원형의 돌연변이되지 않은 인간 SOD1을 동등한 수준으로 발현하는 마우스는 운동신경세포-관련 질병을 발병하지 않는다. 그와 대조적으로, 보다 높은 SOD1 활성을 초래하는, 인간 SOD1 유전자의 G93A 또는 G37R 돌연변이를 발현하는 형질전환 마우스 또는 내생 수준과 유사한 수준의 단백질 및 활성 농도를 초래하는 G85R SOD1 돌연변이를 발현하는 마우스는 진행성 하반신 마비 및 현저한 근육 이양증을 보인다(Bruijn et al 1997, Neuron, 18, 327-338; Gurney et al 1994, Science, 264, 1772-1775; Wong et al 1995, Neuron, 14, 1105-1116).
기본적으로, 두 개의 가설이 SOD1 돌연변이에 의한 ALS의 발병을 설명하고자 한다. 제1 가설에 따르면, 돌연변이된 단백질의 잘못된 폴딩은 유독한 세포내 응집체(toxic intracellular aggregate)의 침전 및 형성을 초래한다. 제2 가설은 돌연변이된 SOD1은 변화된 기질 특이성을 가지며, 이는 유독한 부산물의 생성을 초래하는 것으로 주장한다.
돌연변이된 SOD1은 효소의 활성 부위에서 변화된 촉매성 구리 이온의 기질 결합 및 다른 기질의 결합의 변화를 보여준다(Deng et al 1993, Science, 261 , 1047-1051). 특히, 과산화수소와 퍼옥시니트리트(peroxinitrite)의 기질 결합이 촉진되는 것으로 보인다(Beckman and Crow, 1993, Biochem Soc Trans, 21, 330-334). 퍼옥시니트리트는 돌연변이된 효소의 촉매성 구리를 통해 반응성이 높은 니트로늄 중간체로 전환될 수 있다. 이 니트로늄 중간체는 다시 단백질 유래 티로신 잔기를 질산화시킬 수 있다. 대조적으로, 아연의 결합은 그만큼 현저하지 않다(Crow et al 1997, J Neurochem, 69, 1936-1944; Lyons et al, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 12240-12244). 이와 같은 불충분한 아연 결합은 효소를 불안정화시켜, 증가된 니트로늄 이온 생성을 초래한다. 이는 신경미세섬유 경쇄(neurofilament light chain)의 질산화를 초래하고, 신경미세섬유 삼중체(triplet) 형성을 방지한다(Crow et al 1997, J Neurochem, 69, 1936-1944). 이 반응은 ALS를 나타내는(pathognomic) 세포골격 변화에 부분적으로 기여한다(Sasaki et al, 1990, J. Neurol. Sci, 97, 233-240; Rouleau et al 1996, Ann Neuro,. 39, 128-131). 3-니트로티로신의 농도는 G37R 또는 G93A-돌연변이를 갖는 형질전환 마우스에서 증가된다(Bruijn et al 1997, Neuron, 18, 327-338; Ferrante et al 1997, Ann Neurol, 42, 326-334). 그 후, 증가된 3-니트로티로신 농도의 검출이 또한 산발성 ALS 또는 가족성 ALS를 갖는 환자의 척수에서 개시되었다(Beal et al 1997, Ann Neurol. 42, 646-654).
돌연변이된 SOD1-효소와 과산화수소 간의 다른 잠재적인 독성 상호작용이 기재된다. 인 비트로에서 돌연변이된 SOD1-효소는 히드록시 라디칼을 생성하기 위해 원형의 효소보다 과산화수소와 더 용이하게 반응하는 것으로 확인되었다(Wiedau-Pazo et al 1996, Science, 271 , 515-518; Yim et al 1997, J. Biol. Chem, 272, 8861-8863). PC-12 세포에서 돌연변이된 SOD1의 발현은 자유 산소 라디칼의 증가된 생성을 동반한다. 구리 킬레이트제를 제공하면서, Bcl-2, 글루타티온, 비타민 E 및 카스파아제 억제제는 결과적인 세포 사멸을 감소시킬 수 있다(Ghadge et al, 1997, J Neurosci, 17, 8756-8766). 추가적으로, 돌연변이된 SOD1을 갖는 배양된 세포들은 증가된 세포자멸율(rate of apoptosis)을 보이나, 야생형 SOD1을 갖는 배양된 세포들은 그렇지 않다(Wiedau-Pazo et al, 1996, Science, 271 , 515- 518; Ghadge et al 1997, J Neurosci, 17, 8756-8766). 산소 라디칼의 증가된 생성 및 산소 라디칼을 통한 증가된 단백질 손상은 SOD1의 G93A-돌연변이를 갖는 형질전환 마우스에서 확인되었다(Liu et al 1998, Ann. Neurol. 44, 763-770; Andrus et al 1998, J. Neurochem, 71 , 2041-2048).
G93A-형질전환 마우스가 ALS에 대한 모델 시스템으로 이용된다. G93A-마우스에서 신경세포 퇴행의 시간 진행이 알려져 있다. 임상적 증상의 발생은 약 90일령에 사지(extremities)의 미세한 진전(tremor) 및 뒤이은 마비 및 순차적인 120-10일령의 사망을 특징으로 한다(Dal Canto and Gurney, 1994, and 1995, Brain Res 676, 25-40; Chiu et al, 1995, Molec. Cell. Neurosci. 6, 349-363). 가장 초기의 병리적 변화는 척수 운동신경세포의 미토콘드리아 공포형성(vacuolisation)에서 나타나며, 이는 37일에 먼저 근위부 축삭(proximal axon)에서 관찰되고, 후에 45일령에 세포 몸체에서 관찰될 수 있다(Chiu et al 1995, Molec. Cell. Neurosci. 6, 349-363). 70일령에, 이 변화들은 거의 모든 운동신경세포들에서 발견되고, 90일령에 운동신경세포의 상당한 상실로 이어진다. 미토콘트리아 공포형성은 신속하게 진행되는 근육약화(amyasthenia)기에 선행하며 따라서 병리생리학적 중요성을 갖는다(Kong and Xu 1997, Soc. Neurosci Abst. 23, 1913). G93A SOD1 돌연변이체의 발현은 인 비트로에서 세포질 칼슘 농도의 증가 및 미토콘드리아 막 전위의 상실을 유발한다(Carri et al 1997, FEBS Lett. 414, 365- 368). 또한, G93A-마우스는 축삭 구상체(axonal spheroid)에서 신경미세섬유의 축적을 갖게된다(Tu et al 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 3155-3160).
SOD 기능부전과 MMP 발현 간의 연결이 최근에 검토되었다. CuZn-SOD의 억제는 피부 섬유아세포에서 MMP-1의 mRNA 수준을 상당히 감소시켰다(Brenneisen et al 1997, Free. Rad. Biol. Med. 22, 515-524). 이 연구는 이 효과가 세포내 과산화수소의 감소된 생성과 관련된다는 것을 더 입증하였다. 망간-SOD를 억제하는 것에 의해, 과산화수소에 의해 유도된 MMP-1 mRNA의 증가가 확인되었고, 이는 부분적으로 전사 인자 AP-1에 의해 매개되었다(Wenk et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 25869-25876). 망간-SOD의 과산화수소 생성은 MMP-1, MMP-3 및 MMP-7과 같은 다양한 MMP의 활성화와 상관관계를 갖는 것으로 사료된다(Ranganathan et al 2001, ). 또한, 과산화수소는 인 비트로에서 인간 내피 세포의 MMP 발현을 촉진한다(Belkhiri et al 1997, Lab. Invest. 77, 533- 539). 자유 라디칼 생성의 증가는 SOD1-돌연변이의 결과로 보이며, 증가된 MMP-발현을 가져올 수 있으며, 이는 신경세포의 세포 사멸을 가져올 수 있다. 따라서, 자유 산소 라디칼의 생성과 MMP의 발현 간의 밀접한 관계로 결론지을 수 있고, 다른 한편으로는 MMP-발현은 CuZnSOD의 돌연변이에 의해 개시될 수 있다.
근위축성 측삭 경화증의 제1 치료적 접근방법 및 완화적 치료를 통한 개선된 환자 관리에도 불구하고, 이 질병의 예후는 여전히 나쁘다. 일반적으로, 근위축성 측삭 경화증에 걸린 환자들은 진단 후 2년 내에 사망한다. 주요한 원인 중 하나는 궁극적으로 보조적인 호흡 근육의 마비를 초래하는 진행성 근육 약화이다. 그의 복잡한 근원적인 병리생리학적 메카니즘은 부분적으로만 알려져 있다. 현재, 인간에서 SOD-1 돌연변이의 역할을 분석하거나, 또는 질병 진행에서 정의된 시점에서 인간 기관에 대한 상세한 조직병리학적 검사를 수행하는 것은 불가능하다. 흥미롭게도, 형질전환 마우스는 인간 질병에서 확인된 바와 유사한 병리생리학적 변화 및 진행성 하반신 마비 및 근육 약화와 같은 임상적 소견(clinical finding)을 보인다.
ALS의 유병률은 100,000명당 약 6-8명이고, 연간 100,000명 당 1.5-2명의 발생률을 보인다. 대부분의 케이스는 40-70세에 진단되며, 연령이 높아지면서 발생률이 증가된다. ALS는 일반적으로 빠르게 진행하고 환자는 진단 후 2-5년 이내에 사망한다. 환자가 종종 흡인 폐렴(aspiration pneumonia)에 동반되는 호흡 부족으로 사망하는 ALS의 최종 단계는 영향받은 몸통 및 호흡 근육조직(trunk and respiratory musculature)을 특징으로 한다.
ALS의 정확한 병인은 알려져 있지 않고 다수의 가설이 신경전달물질의 유지(neurotransmitter housekepping)에서 면역학적 간섭(immunological interference), 만성 중독, 대사 교란(metabolic derailing), 바이러스 감염, 신경영양 인자 결핍, 및 파괴된 DNA 복구 메카니즘을 통해 그 원인을 설명하고자 한다.
제안된 병리적 메카니즘에 대한 운동신경세포의 취약성에 문제는 거의 해소되지 않은 상태이다. 활성화된 미세신경교세포 또는 신경세포를 통한 MMP의 발현이 세포자멸성 세포 사망의 발생에서 역할을 수행할 수도 있다.
유일하게 알려진 치료적 접근방법은 무엇보다도, 글루타메이트의 분비를 감소시키는 물질, 릴루졸(riluzole)에 의한 치료를 포함한다. 이 치료는 증상을 경감시키고 신체적 장애의 진행을 둔화시키는 것으로 확인되었다. 그들은 약 3개월의 생명 연장을 가져온다.
ALS의 발병에서 플라스미노겐 시스템의 역할이 시냅스 퇴행의 개념을 규명하기 위해 보다 상세하게 연구되었다. 전술된 바와 같이, ALS는 척수에서 운동신경세포에 엄청난 영향으로 시냅스 연결(synaptic conneciton)을 파괴하는 세포 외부에서 작용하는 단백질분해효소의 캐스캐이드를 활성화하는 자극 또는 작용제에 의해 유발되는 질병이다. 동물 연구 및 세포 배양 실험은 세린 프로테아제가 ALS 또는 다른 형태의 탈신경(denervation)에서 일어나는 파괴를 방지하는 생리학적 억제자에 의해 미세하게 조정된, 신경근육 접합부에서 리모델링의 중요한 조절자로서 관여한다는 것을 시사했다. 이는 또한 중추신경계에서 다른 유사한 시냅스 퇴행에도 적용될 수 있다.
이 쇠약화(debilitating) 질병에서 유로키나아제의 놀라운 역할이 발견되었다. 이 발견들은 유로키나아제-의존성 신경병리적 및/또는 신경퇴행성 질환을 갖는 환자들에서 예방적 또는 치료적 전략에 대해 중요한 영향을 가질 수 있다.
도 1: 1A-1D는 항-uPAR 항체에 의한 면역조직화학 염색 후에 ALS 환자의 척수 절편에서 유로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체(uPAR)의 발현을 도시한다. 화살표는 염색된 신경세포를 표시한다. 염색은 세포 막에서 보다 두드러진 것으로 보인다. A) 및 B)는 대조구 케이스의 척수의 절편을 도시한다. 이 경우, 척수 신경세포에서 면역반응성이 보이지 않았다. C) 및 D)에 ALS 케이스의 척수 단편이 도시된다. 이 케이스들에서, uPAR 항체는 단일 신경세포들을 약하게 표지시켰다.
도 2a: G93A SOD1 돌연변이 마우스의 척수에서 uPAR 발현의 PCR 분석. 약자: MW = 평균; STD = 표준편차. 형질전환 ALS 마우스에서 uPAR의 수준은 질병의 진행 동안 증가했다.
도 2b 및 2c: 상이한 연령 시점별 G93A 마우스의 척수에서 uPA-mRNA 및 uPAR-mRNA의 발현 프로파일(d=일, End=종료기(endstage), 대조구=120일령의 비-형질전환 한배의 자손(littermate)). 90일령에, 대조구 대비 G93A 마우스의 척수에서 uPA-mRNA 및 uPAR-mRNA의 유의성 있는 증가가 관찰되었다. *p<0,05; ***p<0,001.
도 3a: G93A SOD1 돌연변이 마우스의 척수에서 유로키나아제 플라스미노겐 활성인자(uPA) 발현의 PCR 분석.
도 3b 및 3c: 척수 균질화물의 자이모그래피 (b) 및 광학적 밴드 밀도(c)의 대표적인 예. 대조구 대비 G93A 마우스에서 uPA 의존적 플라스미노겐 활성화가 유의성 있게 증가하였다. ***p<0,001.
도 4: uPA-억제제 WX-C340에 의한 G93A 돌연변이 마우스의 처리의 결과. Kaplan-Meyer-Analysis, G93A-ALS-모델: 일별 복막내(i.p.) 10 mg/kg의 WX-C340 투여로 처리된 동물(처리 개시 30일차, n=18)과 대조구 동물(N=42)의 생존율 비교.
발명의 목적
본 발명은 유로키나아제-의존성 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 결과를 갖는 환자의 건강을 향상시키기 위해 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은 그와 같은 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환을 갖는 환자를 치료하기 위해, 약제의 제조를 위한 유로키나아제 억제제의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 또 다른 목적은 전술된 치료에서의 사용을 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이고, 본 발명의 또 다른 목적은 그와 같은 유로키나아제-의존성 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환을 가진 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
하기의 실시예에서 입증되는 바와 같이, 본 발명은 신경퇴행성 질환 ALS에 대한 유로키나아제 억제제의 놀라운 치료 활성을 밝힌다. 본 발명은 유로키나아제 플라스미노겐 활성인자가 신경퇴행성 질환에서 고유의 생물학적 활성을 갖는 것으로 보인다는 관찰을 제시한다. 그와 같은 활성을 특정한 및/또는 선택적 유로키나아제 억제제에 의해 차단하는 것에 의해, 양성의 치료 효과가 확인되었다. 여러 문헌들이 본 발명에서 사용하기에 적합한 유로키나아제 억제제를 기재한다. 바람직한 화합물 및 약학적 조성물이 미국특허 제5,340,833호, 미국특허 제5,550,213호, 미국특허 제6,207,701호, 미국특허 제6,093,731호, 미국특허 제5,952,307호, CH 689611, WO 00/06154, WO 00/05245, WO 00/05214, WO 01/14324, WO 99/40088, WO 99/20608, WO 99/05096, WO 98/11089, WO 01/44172, EP 1044967, EP 568289, WO 00/04954, WO 03/103644, WO 00/17158, WO 02/74756, WO 01/14324, WO 01/70204, WO 03/053999, WO 98/46632, US 6,586,405, EP 1 182 207 A, WO 02/14349, WO 00/05245, WO 03/048127, WO 03/076391, WO 01/96286; WO 2004/103984에 기재되고, 참조에 의해 그 개시 내용이 본 명세서에 포함된다.
바람직한 유로키나아제 억제제는 그 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2004/0266766에 기재되고, 하기 일반식 I을 가지며,
식 중에서,
Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
E는
이거나,
또는 Ar 및 E가 함께, Z는 O, NH 또는 C=O이고 X4는 C=O, NH 또는 CH2일 수 있으며, W는 N, CR3 또는 CR6일 수 있고, X5는 CH, CR3, CR6 또는 N일 수 있는 것인 하기 잔기를 형성하고
B는 -SO2-, -CR3 2-, -NR3- 또는 -NH-을 나타내고,
X1은 NR13R4, OR3, SR3, COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내며,
R1은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내고,
R2는 할로겐, C(R6)3, C2(R6)5, OC(R6)3 또는 OC2(R6)5를 나타내며,
R3은 H 또는 임의의 유기 잔기(organic residue)를 나타내고,
R13은 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb)의 작용기(group)를 나타내며,
X2는 NH, NR4, O 또는 S를 나타내고,
X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4을 나타내며,
Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3를 나타내고,
R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형(unbranched) 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타내고,
R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시-알킬, 카르복시-알케닐, 카르복시-알키닐, 카르복시-아릴, 카르복시-헤테로아릴, -(CO)NR3R4 또는 -COO-R3를 나타내며, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환될 수 있고,
R6는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐, 및 특히, F를 나타내고,
R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며,
R8은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알킬아릴, 헤테로아랄킬 잔기 및/또는 치환 또는 미치환 비시클릭(bicyclic) 또는 폴리시클릭(polycyclic) 잔기를 나타내고,
R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타내며,
R10은 잔기 (C(R1)2)o-X3R5를 나타내고,
R11은 H, 카르보닐 잔기 -CO-R12, 카르본아미도 잔기 -CONR12 2, 옥시카르보닐 잔기 -COO-R12 또는 특히 바람직하게는 술포닐 잔기 -SO2R12를 나타내며,
R12는 H, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 치환 또는 미치환 시클릭 알킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 아랄킬, 알킬아릴, 또는 헤테로아랄킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
R15은 C=X2, NR3 또는 CR3 2을 나타내며,
n은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 5의 정수이며,
o는 1 내지 5의 정수이고,
p는 1 내지 5의 정수인 것 화합물 또는 그의 염이다.
보다 바람직한 유로키나아제 억제제는 하기 일반식 III을 가지며,
식 중에서,
Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
X1은 NR13R4, OR3, SR3, COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내며,
R1은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내고,
R2는 할로겐, C(R6)3, C2(R6)5, OC(R6)3 또는 OC2(R6)5를 나타내며,
R3은 H 또는 임의의 유기 잔기를 나타내고,
R13은 하기 일반식 (IVa) 또는 (IVb)의 작용기를 나타내며,
X2는 NH, NR4, O 또는 S를 나타내고,
X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4을 나타내며,
Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3를 나타내고,
R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타내고,
R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시-알킬, 카르복시-알케닐, 카르복시-알키닐, 카르복시-아릴, 카르복시-헤테로아릴, -(CO)NR3R4 또는 -COO-R3를 나타내며, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환될 수 있고,
R6는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐, 및 특히, F를 나타내고,
R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며,
R8은 각 경우에 독립적으로 H, 할로겐 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 잔기 및/또는 (CH2)m-OH를 나타내고,
R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타내며,
R10은 잔기 (C(R1)2)o-X3R5를 나타내고,
R11은 H, 카르보닐 잔기 -CO-R12, 옥시카르보닐 잔기 -COO-R12 또는 특히 바람직하게는 술포닐 잔기 -SO2R12를 나타내며,
R12는 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 치환 또는 미치환 시클릭 알킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 아랄킬, 알킬아릴, 또는 헤테로아랄킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
n은 0 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 5의 정수이며,
o는 1 내지 5의 정수인 것인 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 화합물은 염, 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 산성 염, 예를 들면, 무기산(mineral acid)의 염, 특히 바람직하게는 염산염 또는 적합한 유기산의 염으로 존재할 수 있다. 구아니디늄 기는 바람직하게는 생리적 조건 하에서 절단될 수 있는 보호성 작용기(protective function)를 선택적으로 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 화합물 또는 거울상이성질체(enantiomer) 및/또는 부분입체이성질체(diastereoisomer)의 혼합물로서 존재할 수 있다.
고리 시스템 Ar은 바람직하게는 4개 내지 30개의 C 원자, 특히, 5개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 일반식 (I) 또는 (III)의 화합물에서, Ar은 바람직하게는 하나의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템 또는 헤테로방향족 고리 시스템이다. Ar 및 E가 함께 비시클릭(bicyclic) 시스템을 형성한 화합물이 또한 바람직하다. 헤테로방향족 시스템은 바람직하게는 하나 이상의 O, S 또는/및 N 원자를 포함한다. 바람직한 방향족 고리 시스템은 벤젠 고리이고, 바람직한 헤테로방향족 고리 시스템은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이고, 특히, 2번 위치에 질소를 갖는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다. 바람직한 비시클릭 고리 시스템은 Z 또는 W 위치에 질소 또는 산소를 갖는 것들이다. Ar은 가장 바람직하게는 벤젠 고리이다.
하기의 구조적 요소를 갖는 화합물들이 특히 바람직하다.
일반식 (I) 또는 (III)의 화합물에서, 고리 시스템 Ar의 치환기 B, 예를 들면, CHX1R1 및 E, 예를 들면, NHC(NH)NH2(구아니디노) 또는 NH2CNH(아미디노)는 바람직하게는 상호 간에 메타 또는 파라 위치에 있고, 특히 바람직하게는 파라 위치에 있다. 또한, Ar은 수소가 아닌, 하나 이상의 추가적인 치환기 R2를 포함할 수 있다. 치환기 R2의 갯수는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3개이고, 특히 바람직하게는 0 또는 1개이고, 가장 바람직하게는 0개이다. R2는 할로겐, C(R6)3, C2(R6)5, OC(R6)3 또는 OC2(R6)5를 나타낼 수 있고, 상기에서 각 경우에, R6는 독립적으로 H 또는 할로겐이고, 특히 F이다. R2의 바람직한 예는 할로겐 원자(F, Cl, Br 또는 I), CH3, CF3, OH, OCH3 또는 OCF3이다.
본 발명에 따른 화합물은 구아니디노기를 포함하고, 높은 선택성을 특징으로 한다. 이 이유 때문에, E는 종종 바람직하게는 -NH-C(NH)-NH2이다.
식 (I)에서 치환기 B 또는 식 (III)에서 -CHX1R1이 억제제 활성을 위해 중요하다. B는 바람직하게는 -SO2-, -NR3-, -NH- 및/또는 -CR3 2-로부터 선택되고, 특히, -CR1 2-이다.
R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및/또는 헤테로아릴 잔기 또는 COOR3, CONR3R4 또는 COR5이다. R1은 가장 바람직하게는 H이다.
달리 기재되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 알킬 잔기는 바람직하게는 직쇄형 또는 분지형 C1-C30 알킬기, 바람직하게는 C1-C10 알킬기, 특히, C1-C4 알킬기, 또는 C3-C30 시클로알킬기, 특히, 예를 들면, C1-C3 알콕시, 히드록시, 카르복시, 아미노, 술포닐, 니트로, 시아노, 옥소 및/또는 할로겐으로 치환될 수 있고 또한, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기로 치환될 수 있는 C3-C8 시클로알킬기이다. 달리 기재되지 않으면, 알케닐 잔기 및 알키닐 잔기는 본 명세서에서 바람직하게는 C2-C10기이고, 특히, 전술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 C2-C4기이다. 아릴 잔기 및 헤테로아릴 잔기는 예를 들면, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시-히드록시, 카르복시, 술포닐, 니트로, 시아노 및/또는 옥소로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 바람직하게는 3개 내지 30개, 특히 4개 내지 20개, 바람직하게는 5개 내지 15개, 및 가장 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자들을 포함한다.
X1은 바람직하게는 NR13R4을 나타낸다.
R3은 H 또는 임의의 유기 잔기를 나타낼 수 있다. 유기 잔기는 특히, 1개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 잔기이다. 이 잔기는 치환 또는 미치환의 직쇄형(linear), 분지형, 또는 고리형일 수 있고 선택적으로 치환기를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 특히, 작용기 B = -CR3 2-에서 R3= H이다.
특히 바람직한 구체예에서, B는 기-SO2-를 나타내어, 그들은 술포 화합물이다. 이 SO2 기는 CH2기에 대해 등전자성(isosteric)이다. CH2기를 등전자의 SO2 기에 의해 치환하면 유로키나아제의 Gly 193, Asp 194 및 Ser 195 기의 NH 기로의 추가적인 H 브릿지(bridge)의 형성을 가능하게 하고, 이는 억제 활성을 더 제고한다(도 1 참조).
R13은 하기 식 (IIa) 또는 (IIb)의 작용기를 나타낸다.
식 (IIa)에서, R15은 X2는 NH, NR4, O 또는 S이고, X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4인 C=X2 또는 CR3 2을 나타낸다. Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3이다. R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타낸다. R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며, 상기에서 R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.
R13은 바람직하게는 식 (IIb)의 기이다.
또한, R13은 바람직하게는 특히 식 (III)의 화합물에서 식 (IVa) 또는 (IVb)의 기를 나타낸다.
식 (IVa)에서, X2는 바람직하게는 NH, NR4, O 또는 S를 나타내고, 특히, O를 나타내며, X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4을 나타낸다. Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3를 나타낸다. R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타낸다. R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며, 상기에서 R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타낸다. 식 (III)의 화합물에서, R13은 바람직하게는 식 (IVb)의 기를 나타낸다.
R8은 바람직하게는 수소 또는 (CH2)m-0H이고 특히 바람직하게는 H이다. R10은 잔기 (CRR1)2)o-X3R5를 나타낸다. 이 경우, R1은 특히 바람직하게는 수소이고, X3은 특히 바람직하게는 산소이며, R5은 특히 바람직하게는 수소이고, o는 특히 바람직하게는 1이다.
R11은 특히 바람직하게는 술포닐 잔기 -SO2-R12를 나타내며, 상기에서 R12는 바람직하게는 아랄킬 잔기이고, 특히 벤질 잔기이다. 특히 바람직한 구체예에서, 벤질 잔기는 메타 및/또는 파라 위치에서 할로겐에 의해 치환되며 가장 바람직하게는 Cl에 의해 치환된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R12는 아다만틸 잔기 또는 캄포르(camphor) 잔기이다.
R15은 특히 바람직하게는 카르보닐 잔기 -CO, 아민 잔기 -NR3-, 및/또는 알킬 잔기 -CR3 2, 바람직하게는 -CR1 2-이며, 가장 바람직하게는 -CH2-이다. R15은 CH2를 나타내는 것인 화합물은 특히 단순한 합성을 특징으로 한다. 이 위치는 유로키나아제와의 수소 브릿지(hydrogen bridge) 형성에 관여하지 않기 때문에, CH2기는 억제 활성의 상실과 관련되지 않으면서 카르보닐 대신에 존재할 수 있다.
비-천연 아미노산을 구성 블럭(building block), 특히, 잔기 R10에 대한 구성 블럭으로 포함하는 화합물이 바람직하다. 또한, 예를 들면, Y = NH이고 n = 1인 작용기 NH-NH를 포함하는 아자(aza) 화합물이 바람직하다(식 IIb의 화합물).
다른 특히 바람직한 화합물은 비술폰아미드, 즉, 요소 -SO2-NH를 2개 포함하는 화합물이다. R13이 식 IIb의 작용기를 나타내고, Y는 C(R8)2를 나타내고, 상기에서 R8은 한 개는 H를 나타내고 한 개는 방향족 기, 특히 -CH2-CH2-C6H5를 포함하는 잔기를 나타내는 것인 화합물이 또한 바람직하다.
또한, X1은 하기 식의 작용기를 나타내는 것인 화합물이 바람직하다.
하기의 화합물들이 가장 바람직하다: N-[2-(4-구아니디노-벤젠술포닐-아미노)-에틸]-3-히드록시-2-페닐메탄술포닐아미노프로피온아미드 히드로클로라이드, Bz-SO2-(D)-Ser-(Aza-Gly)-4-구아니디노-벤질아미드 히드로클로라이드 또는 N-(4-구아니디노-벤질)-2-(3-히드록시-2-페닐메탄-술포닐아미노프로피오닐-아미노)-4-페닐-부티르아미드 히드로클로라이드 및 N-[(4-구아니디노-벤질카르바모일)-메틸]-3-히드록시-2-페닐메탄술포닐아미노프로피온아미드(또한, 도 2 참조: WX-508). 또 다른 바람직한 화합물은 3-니트로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드 히드로클로라이드(WXC-316), 3-클로로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드 히드로클로라이드(WXC-318), 4-클로로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드 히드로클로라이드(WXC-340), 벤질술포닐-(D)-Ser-Ala-(4-구아니디노벤질)아미드 히드로클로라이드(WX-532), 4-클로로벤질술포닐-(D)-Ser-N-Me-Ala-(4-구아니디노벤질)아미드(WX-582) 또는 벤질술포닐-(D)-Ser-N-Me-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드(WX-538)이다.
특히 바람직한 화합물은 4-클로로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 염산염(WX-C340)이다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환, 특히, ALS, 다발성 경화증, 모르부스 파킨슨(Morbus Parkinson), 모르부스 알쯔하이머 및 세균성 수막염의 치료용 약학적 조성물의 제조에서 유로키나아제 억제제의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 유로키나아제-의존성 신경병리 및/또는 신경퇴행과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 유로키나아제 억제제의 용도를 제공한다.
용어 "유로키나아제 억제제(urokinase inhibitor)"는 또한, 화합물의 광학적 이성질체, 광학적 이성질체의 혼합물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드와 같은 약학적으로 허용가능한 유도체를 포괄한다. 또한, 상기 용어는 유로키나아제 억제제는 아니나, 투여시 활성의 유로키나아제 억제제로 전환되는 전구체 약물을 포괄한다.
유로키나아제 억제 활성은 예를 들면, US2004/0266766에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.
유로키나아제 억제제는 단독으로 투여되거나 또는 바람직하게는 약학적 조성물로서 제제화되어 투여될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 사용되는 다른 공지된 약학적 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 유로키나아제 억제제는 또한, 수퍼옥시드 디스뮤타아제/카탈라아제 모방체(mimetics) 및/또는 다른 합성 또는 비-합성(non-synthetic) 촉매성 제거제(catalytic scavenger), 예를 들면, 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 화합물 EUK-8, EUK.134, EUK-189, EUK-207와 조합되어 투여될 수 있다.
약학적 제제는 인간 및 동물에게 국소로, 경구로, 직장을 통해, 또는 비경구로, 예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 복막내, 설하, 비강으로, 및/또는 흡입에 의해, 예를 들면, 정제, 당제(dragee), 캡슐, 펠렛, 좌약, 용액, 유제, 현탁액, 리포좀, 흡입 스프레이 또는 석고(plaster)와 같은 경피 시스템의 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물의 유효량의 투여에 의해, 살아있는 개체, 특히 인간에서 유로키나아제 억제를 위한 방법을 제공한다. 상기 화합물의 투여량은 통상적으로 1일 체중 1kg 당 0.01 내지 100 mg/kg의 범위이다. 치료의 지속기간은 질병의 심각도에 따라 결정되며 단일 투여 내지 선택적으로 간격을 두고 반복될 수 있는, 수주 또는 수개월간 지속되는 치료일 수 있다.
1. 생존 분석
FALS 마우스(G93A)는 약 90일령에 행동적 증상을 보이기 시작하나, G85R 마우스는 약 8개월령에 증상을 발병하기 시작한다. 초기 증상은 고 빈도의 안정진전(resting tremor)이다. 이는 보행 이상(gait abnormalities) 및 협동화되지 않은 운동(uncoordinated movement)로 진행한다. 이후에, 상기 마우스는 뒷다리의 마비를 보이기 시작하고, 궁극적으로는 앞다리의 마비로 진행되어 결국 완전한 마비로 이어진다. 동물들이 측부에서 밀었을 때 10초 내에 구르지 못할 경우 희생시켰다. 이 시점을 사망 시간으로 간주했다.
2. 행동 테스트-로터로드( Rotorod )
테스트 전에 마우스들을 2일간 로터로드 장치(Columbus Instruments, Columbus, OH)에 익숙해지게 하였다. 동물들이 1 rpm으로 회전하는 로드 상에서 4견디려고 하는 상태에서 테스트를 초기화시켰다. 뒤이은 테스트에서, 동물이 떨어질 때까지 매 10초당 1 rpm씩 속도를 증가시켰다. 마우스가 떨어지게 되는 로드 회전의 속도를 이 작업에 대한 수행능력(competency)의 척도로 이용하였다. 동물들이 이 작업을 수행할 수 없을 때까지 격일로 테스트하였다.
3. 자이모그래피
자이모그래피에 의해 형질전환 마우스의 조직 표본에서 카세인분해(caseinolytic)(uPA) 활성을 측정하였다. 카세인분해 활성을 갖는 단백질분해효소를 1 mg/ml 카세인(Sigma)을 포함하는 15% 폴리아크릴아미드 겔에서의 SDS-PAGE에 의해 확인하였다. 16 ㎕의 (동일한 단백질 농도를 갖는) 시료를 62.5 mM Tris-HCL, 2% SDS, 25% 글리세롤, 0.01% 브로모페놀 블루를 포함하는 4 ㎕의 시료 완충액으로 희석시키고 4℃에서 1시간 30분간 25 mA로 전기영동시켰다. 전기 영동 후에, 상기 겔을 2% Triton X-100(VWR Scientific products, West Chester, PA)으로 30분간 2회 세척하고 37℃에서 인큐베이션 완충액(50 mM Tris 염기, 5 mM CaCl2, 1 μM ZnCl2, 0.01% 소디움 아지드, pH 7.5)에서 20시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 겔을 30분간 20% 트리클로로아세트산(Sigma T-4885)으로 고정시키고 0.5% 쿠마시 블루(Coomassie brilliant blue)(Sigma B-7920)로 90분간 염색시켰다. 염색 후에, 겔을 35% 에탄올 및 10% 아세트산에서 60분간 탈염색시켰다. 젤라틴분해(gelatinolytic) 활성은 청색 배경 상의 투명한 밴드로 관찰할 수 있었다. 겔 상에서 카세인분해 밴드를 확인하기 위해 표준 단백질 마커(BioRad)를 이용하였다.
4. RT - PCR
2-단계 프로토콜을 이용하여 조직 시료로부터 총 RNA를 추출하였다. 동결된 조직을 분쇄하고 Chomczynski 및 Sacchi(Chomczynski and Sacchi, 1987)에 따른 구아니디늄 티오시아니드 방법을 이용하여 제1 단계에서 RNA를 준비하였다. 이소프로판올에 의한 침전 후에, 상기 RNA를 RNeasy 미니 키트(Qiagen, Hilden, Germany)로부터의 용해 완충액에 재용해시키고 제조사의 설명서에 따라 제조하였다. 총 RNA(15 ㎍)를 2.2 몰/L 포름알데히드를 포함하는 1.4% 변성(denaturing) 아가로오스 겔에서 분리하고, 모세관 블롯(capillary blot)에 의해 밤새 Duralton 자외선 막(Stratagene, La JoIIa, CA)으로 옮기고 자외선 가교형성제(Stratagen)로 가교시켰다. 상기 막을 DNA 프로브 및 무작위로 프라이밍된(primed) 32P-표지된 cDNA와 함께 Quick Hyb (Stratagene)에서 68℃에서 1시간 동안 혼성화시켰다.
상기 막을 60℃에서 15분 동안 2x 표준 염수 시트레이트, 0.1% 소디움 도데실 술페이트(SDS)로 2회 세척하고, 최종적으로 0.1% 표준 염수 시트레이트 및 0.1% SDS로 30분간 세척하고, -80℃에서 18 내지 48시간 동안 강화 스크린(intensifying screen)과 함께 Biomax MR 필름(Kodak)에 노출시켰다. Fluor-S Multimager system (BioRad) 및 Quantity one version 4.1.0.(BioRad)를 이용한 밀도분석에 의해 mRNA 수준을 정량하였다. GAPDH를 적재 대조구(loading control)로 사용하였다.
총 세포 RNA를 전술된 바와 같이 추출하였다. 역 전사 시스템(Promega, Madison, Wl)을 이용하여, 제조사의 설명서에 따라 제1 cDNA 가닥을 생성하였다. 뒤이어, 2 ㎕의 역 전사 반응액 및 Taq 폴리머라아제(high fidelity; Boehringer Mannheim, Germany)를 이용하여 하기와 같은 온도 사이클 파라미터로 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 수행하였다: 94℃에서의 4분; 94℃에서의 45초, 55℃에서의 1분, 및 72℃에서의 1분으로 구성된 사이클의 31회 반복; 및 72℃에서의 7분.
GAPDH 프라이머를 적재 대조구로 사용하였다. 음성 대조구로서, RNA의 부재 하에 역전사-PCR을 수행하였다. 증폭 산물을 1.5% 아가로오스 겔 상에서 분리하였다.
5. ALS 를 가진 환자 및 대조구로부터의 척수 조직에서 uPAR 의 면역조직화학
ALS 환자 및 대조구에서 uPAR의 해부학적 분포를 평가하기 위해, 항 uPAR 항체 IIIF10을 이용한 면역조직화학 분석을 수행하였다. 임상적 및 신경병리적으로 정의된 ALS 환자의 신경병리학적으로 확인된 5명의 케이스 및 3명의 대조구 환자로부터의 인간 뇌 조직을 연구하였다. 다양한 피질 영역(전두부, 두정부, 해마), 뇌간, 흉부 척수 및 허리 척수 표본으로부터 취해진 포르말린-고정, 파라핀-포매된(paraffin-embedded) 조직 블럭으로부터의 10 ㎛ 단편을 이용하여 현미경 검사를 수행하였다. 상기 단편들을 20% 정상 염소 혈청(normal goat serum)(Vector, Burlingham, CA, USA)을 포함하는 블록킹 용액과 인큐베이션시키고 권고된 희석비율에서 uPAR 항체와 반응시켰다. 아비딘-비오틴 기법(Vector)을 이용하여 면역조직화학을 수행하고 핵을 헤마톡실린/에오신에 의해 대조염색(counterstain)시켰다. 음성 대조구로서, 일차 항체 없이, 단편들을 인큐베이션시켰다.
6. uPA 억제제 WX - C340 에 의한 처리
FALS 마우스에 대한 10mg의 WX-C340의 일별 복막내(i.p.) 투여는 도 4에 도시된 바와 같이 질병의 진행(앞다리 마비의 개시)을 지연시키고 마우스의 생존율을 유의성있게 개선했다.

Claims (13)

  1. 유로키나아제-관련 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조에서 하기 일반식 I을 갖는 유로키나아제 억제제, 또는 그 염의 용도로서,
    상기에서,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    E는
    이거나,
    또는 Ar 및 E가 함께, Z는 O, NH 또는 C=O이고 X4는 C=O, NH 또는 CH2일 수 있고, W는 N, CR3 또는 CR6일 수 있으며, X5는 CH, CR3, CR6 또는 N일 수 있는 것인 하기 잔기를 형성하고
    B는 -SO2-, -CR3 2-, -NR3- 또는 -NH-을 나타내고,
    X1은 NR13R4, OR3, SR3, COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내며,
    R1은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내고,
    R2는 할로겐, C(R6)3, C2(R6)5, OC(R6)3 또는 OC2(R6)5를 나타내며,
    R3은 H 또는 유기 잔기(organic residue)를 나타내고,
    R13은 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb)의 작용기(group)를 나타내며,
    X2는 NH, NR4, O 또는 S를 나타내고,
    X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4을 나타내며,
    Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3를 나타내고,
    R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형(unbranched) 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타내고,
    R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시-알킬, 카르복시-알케닐, 카르복시-알키닐, 카르복시-아릴, 카르복시-헤테로아릴, -(CO)NR3R4 또는 -COO-R3를 나타내며, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R6는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐, 및 특히, F를 나타내고,
    R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며,
    R8은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알킬아릴, 헤테로아랄킬 잔기 및/또는 치환 또는 미치환 비시클릭(bicyclic) 또는 폴리시클릭(polycyclic) 잔기를 나타내고,
    R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타내며,
    R10은 잔기 (C(R1)2)o-X3R5를 나타내고,
    R11은 H, 카르보닐 잔기 -CO-R12, 카르본아미도 잔기 -CONR12 2, 옥시카르보닐 잔기 -COO-R12 또는 특히 바람직하게는 술포닐 잔기 -SO2R12를 나타내며,
    R12는 H, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 치환 또는 미치환 시클릭 알킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 아랄킬, 알킬아릴, 또는 헤테로아랄킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
    R15은 C=X2, NR3 또는 CR3 2을 나타내며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    m은 0 내지 5의 정수이며,
    o는 1 내지 5의 정수이고,
    p는 1 내지 5의 정수인 것인 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증인 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유로키나아제 억제제는 4-클로로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 염산염인 것인 용도.
  4. 필요로 하는 개체에게 유로키나아제 억제제의 억제 유효량(inhibitory sufficient amount)을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환에서 유로키나아제의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 유로키나아제 억제제는 하기의 일반식 I을 가지며,
    상기에서,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    E는
    이거나,
    또는, Ar 및 E가 함께, Z는 O, NH 또는 C=O이고 X4는 C=O, NH 또는 CH2일 수 있고, W는 N, CR3 또는 CR6일 수 있으며, X5는 CH, CR3, CR6 또는 N일 수 있는 것인 하기 잔기를 형성하고
    B는 -SO2-, -CR3 2-, -NR3- 또는 -NH-을 나타내고,
    X1은 NR13R4, OR3, SR3, COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내며,
    R1은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내고,
    R2는 할로겐, C(R6)3, C2(R6)5, OC(R6)3 또는 OC2(R6)5를 나타내며,
    R3은 H 또는 유기 잔기를 나타내고,
    R13은 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb)의 작용기를 나타내며,
    X2는 NH, NR4, O 또는 S를 나타내고,
    X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4을 나타내며,
    Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3를 나타내고,
    R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타내고,
    R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시-알킬, 카르복시-알케닐, 카르복시-알키닐, 카르복시-아릴, 카르복시-헤테로아릴, -(CO)NR3R4 또는 -COO-R3를 나타내며, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R6는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐, 및 특히, F를 나타내고,
    R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며,
    R8은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알킬아릴, 헤테로아랄킬 잔기 및/또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
    R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타내며,
    R10은 잔기 (C(R1)2)o-X3R5를 나타내고,
    R11은 H, 카르보닐 잔기 -CO-R12, 카르본아미도 잔기 -CONR12 2, 옥시카르보닐 잔기 -COO-R12 또는 특히 바람직하게는 술포닐 잔기 -SO2R12를 나타내며,
    R12는 H, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 치환 또는 미치환 시클릭 알킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 아랄킬, 알킬아릴, 또는 헤테로아랄킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
    R15은 C=X2, NR3 또는 CR3 2을 나타내며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    m은 0 내지 5의 정수이며,
    o는 1 내지 5의 정수이고,
    p는 1 내지 5의 정수인 화합물 또는 그의 염인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유로키나아제 억제제는 4-클로로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드 히드로클로라이드 또는 그의 다른 염인 것인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 근위축성 측삭 경화증인 것인 방법.
  8. 활성 성분으로서 유로키나아제 억제제를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제를 선택적으로 더 포함하는 유로키나아제-관련 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 유로키나아제 억제제는 하기의 일반식 I을 가지며,
    상기에서,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    E는
    이거나,
    또는, Ar 및 E가 함께, Z는 O, NH 또는 C=O일 수 있고 X4는 C=O, NH 또는 CH2일 수 있고, W는 N, CR3 또는 CR6일 수 있으며, X5는 CH, CR3, CR6 또는 N일 수 있는 것인 하기 잔기를 형성하고
    B는 -SO2-, -CR3 2-, -NR3- 또는 -NH-을 나타내고,
    X1은 NR13R4, OR3, SR3, COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내며,
    R1은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 잔기 또는 COOR3, CONR3R4 또는 COR5을 나타내고,
    R2는 할로겐, C(R6)3, C2(R6)5, OC(R6)3 또는 OC2(R6)5를 나타내며,
    R3은 H 또는 유기 잔기를 나타내고,
    R13은 하기 일반식 (IIa) 또는 (IIb)의 작용기를 나타내며,
    X2는 NH, NR4, O 또는 S를 나타내고,
    X3은 NH, NR4, O, S, CO, COO, CONH 또는 CONR4을 나타내며,
    Y는 C(R8)2, NH 또는 NR3를 나타내고,
    R4는 H 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 나타내고,
    R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시-알킬, 카르복시-알케닐, 카르복시-알키닐, 카르복시-아릴, 카르복시-헤테로아릴, -(CO)NR3R4 또는 -COO-R3를 나타내며, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 선택적으로 치환될 수 있고,
    R6는 각 경우에 독립적으로 H 또는 할로겐, 및 특히, F를 나타내고,
    R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 -COR9을 나타내며,
    R8은 각 경우에 독립적으로 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알킬아릴, 헤테로아랄킬 잔기 및/또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
    R9은 H, 또는 선택적으로 치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및/또는 헤테로아릴 잔기를 나타내며,
    R10은 잔기 (C(R1)2)o-X3R5를 나타내고,
    R11은 H, 카르보닐 잔기 -CO-R12, 카르본아미도 잔기 -CONR12 2, 옥시카르보닐 잔기 -COO-R12 또는 특히 바람직하게는 술포닐 잔기 -SO2R12를 나타내며,
    R12는 H, 분지형 또는 비분지형의 치환 또는 미치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 치환 또는 미치환 시클릭 알킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 아랄킬, 알킬아릴, 또는 헤테로아랄킬 잔기 또는 치환 또는 미치환 비시클릭 또는 폴리시클릭 잔기를 나타내고,
    R15은 C=X2, NR3 또는 CR3 2을 나타내며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    m은 0 내지 5의 정수이며,
    o는 1 내지 5의 정수이고,
    p는 1 내지 5의 정수인 화합물 또는 그의 염인 것인 조성물.
  9. 유로키나아제-관련 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 유로키나아제 억제제, 4-클로로벤질-술포닐-(D)-Ser-Gly-(4-구아니디노벤질)아미드 히드로클로라이드 또는 그의 다른 염을 포함하고 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제를 선택적으로 더 포함하는 것인 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 유로키나아제-관련 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환은 근위축성 측삭 경화증인 것인 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유로키나아제-관련 신경병리적 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 성분, 특히, 매트릭스 메탈로프로테아제-억제제 및/또는 수퍼옥시드 디스뮤타아제/카탈라아제 억제제 및/또는 모방체(mimetics)로부터 선택된 추가적인 활성 성분을 포함하는 것인 조성물.
  12. 신경병리적 질환 또는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 보조 프로토콜(adjuvant protocol)에서 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증, 모르부스(Morbus) 파킨슨, 모르부스 알쯔하이머, 및/또는 세균성 수막염으로부터 선택되는 것인 용도.
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