JP6931011B2 - 血管新生およびリンパ管新生依存性疾患の処置のための生体模倣ペプチドおよび生分解性送達プラットフォーム - Google Patents
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Description
本出願は、2013年6月7日に出願された米国仮出願第61/832,290号の利益を主張し、この仮出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、政府の支援を受けて、国立衛生研究所により授与されたR21 CA131931およびR01 CA138264の下で実施された。政府は本発明において、一定の権利を有する。
本出願は配列表を含む。これは「111232-00291_ST25.txt」と題されたASCIIテキストファイルとして、EFS−Web経由で電子的に提出された。配列表のサイズは1966バイトであり、2014年6月9日に作成された。これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
癌は、米国および世界の他の地域において公衆衛生上の大きな問題である。現在、米国での死亡の4分の1は癌に起因する。血管新生は、癌のほとんどの種類における腫瘍成長および転移に重要な役割を果たしている。特に、その重要性は、米国で最も一般的に診断される女性の悪性腫瘍である乳癌で実証されている。抗血管新生治療は、単独療法として、または他の治療と組み合わせて有望であり、前臨床試験および臨床試験両方で精力的に研究されている。抗VEGF療法は、臨床試験において初期に有望性を示した;しかしながら、抗VEGF抗体ベバシズマブ(Genentech/Roche)は2008年に、化学療法との併用で乳癌について食品医薬品局(FDA)により承認されたにも関わらず、FDAは2011年11月、全体的な生存利益を実証しなかったとして乳癌への適用を取り消した。
ペプチドは多数の疾患のための治療薬として使用されており、最近、腫瘍を画像化または治療のためのいずれかについて標的とする、臨床用途で検討されている(Folkman, 2010;Senger et al., 1983;Leung et al., 1989;Carmeliet, 2005;Carmeliet and Jain, 2000;Carmeliet and Jain, 2011;Rosca et al., 2011)。模倣ペプチドは、生体分子上で活性な決定因子を生物学的に模倣するペプチドである。一般に、ペプチドは、それらの特異的標的結合、細胞を貫通する能力および、異なる用途に対して柔軟性を与える修飾の容易さのために、治療薬として魅力的なツールである(Carmeliet and Jain, 2000;Folkman, 2006)。さらに、高い特異性でその標的に結合するために低毒性であり、安価に製造される。
別の側面において、本開示の主題は、薬学的に許容し得る担体および、LRRFSTAPFAFIDINDVINF(配列番号1)と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含みかつ抗血管新生、抗血管透過性、抗腫瘍形成および/または抗リンパ管新生特性を示す単離ペプチドの有効量を含む、組成物を提供する。
さらなる側面において、本開示の主題は、LRRFSTAPFAFIDINDVINF(配列番号1)と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含みかつ抗血管新生、抗血管透過性、抗腫瘍形成および/または抗リンパ管新生特性を示す単離ペプチドの有効量を含む、キットを提供する。
いくつかの側面において、本開示の主題は、細胞が関与する血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成を阻害するための方法であって、方法が、以下:前記細胞を、LRRFSTAPFAFIDINDVINF(配列番号1)と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む単離ペプチドの、前記細胞が関与する血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成を阻害するのに十分な量と接触させること、を含む、前記方法を提供する。
本開示の主題によって全体的にまたは部分的に対処される、本開示の主題の特定の側面を上述したので、他の側面は、本明細書に最良に記述された添付の実施例および図面に関連して説明が進むにつれ、明らかになるであろう。
本開示の主題を、添付図面を参照して以下にさらに詳細に説明する;この図面には、本開示の主題の全てではないがいくつかが示されている。同じ番号は、全体を通して同じ要素を指す。本開示の主題は多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載された態様に限定されると解釈されるべきではない;むしろこれらの態様は、本開示が適用可能な法的要件を満たすようにと提供される。実際、本明細書に記載された本開示の主題の多くの改変および別の態様が、本開示の主題に関連し、上記の説明および付随する図面に提示された教示の利益を有する当業者に、思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は、開示された特定の態様に限定されるものではなく、改変および別の態様も、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていると理解されるべきである。
ペプチドは一般的に、特定の疾患に対して他の種類の治療法よりも、以下の点で、すなわちその標的に高い特異性で結合しているために、非免疫原性でより毒性が低いという点で、多くの利点を提供し、また安価に製造される。例えば、国際PCT特許公開WO 2008/085828およびPCT特許出願公開WO 2007/033215を参照;これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本開示のペプチドは、抗血管新生、抗血管透過性、抗腫瘍形成および/または抗リンパ管新生特性を示し、これは特定の疾患において全体的な生存率の増加につながり得る。例えば、本開示のペプチドは、癌患者に利益をもたらすことができ、加齢黄斑変性症および糖尿病性網膜症などの眼の増殖性疾患の処置に役立つことができる。
特定の態様において、単離ペプチドは、アミノ酸配列LRRFSTAPFAFIDINDVINF(配列番号1)を含む。
いくつかの態様において、ペプチドは、アミノ酸配列LRRFSTXPXXXXDINDVXNF(配列番号2)を含み、ここでXは任意のアミノ酸である。Xは、天然または非天然アミノ酸であってもよい。
別の態様において、ペプチドは、アミノ酸配列LRRFSTXPXXXXDINDVXNF(配列番号2)を含み、ここで7位のXは、M、A、またはGであり;9位のXは、F、A、Y、またはGであり;10位のXは、M、A、G、dA、またはNleであり;11位のXは、F、A、Y、G、または4−ClPheであり;12位および18位のXは、Abu、G、S、A、V、T、I、LまたはAllyGlyである。本態様におけるX残基における各置換は、試験されているか(その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際PCT特許出願公開WO 2012/079088に示すように、または下記の実施例に示すように)、または試験されたアミノ酸の保存的アミノ酸置換である。
「単離ペプチド」とは、天然における付随する成分から分離された、本開示のペプチドを意味する。典型的には、ペプチドが単離されているとは、それが天然に関連するタンパク質および天然に存在する有機分子を、少なくとも60重量%含まない場合を言う。好ましくは調製物は、少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、および最も好ましくは少なくとも99重量%が、本開示のペプチドである。単離ペプチドは、例えば、天然源からの抽出によって、かかるペプチドをコードする組換え核酸の発現によって;または化学的にタンパク質を合成することによって、得ることができる。純度は、任意の適切な方法によって、例えば、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析によって、測定することができる。
「実質的に同一」とは、参照アミノ酸配列(例えば、本明細書に記載のアミノ酸配列のいずれか1つ)または核酸配列と、少なくとも50%の同一性を示すペプチド、ポリペプチドまたは核酸分子を意味する。好ましくは、かかる配列は、比較のために使用される配列に対してアミノ酸レベルまたは核酸において、少なくとも60%、より好ましくは80%または85%、さらにより好ましくは90%、95%または99%、同一である。
一般に、本開示の配列に対してパーセント同一性を有するアミノ酸配列は、変異体の全長にわたり、本開示の配列に対して、少なくとも約80%同一、少なくとも約81%同一、少なくとも約82%同一、少なくとも約83%同一、少なくとも約84%同一、少なくとも約85%同一、少なくとも約86%同一、少なくとも約87%同一、少なくとも約88%同一、少なくとも約89%同一、少なくとも約90%同一、少なくとも約91%同一、少なくとも約92%同一、少なくとも約93%同一、少なくとも約94%同一、少なくとも約95%同一、少なくとも約96%同一、少なくとも約97%同一、少なくとも約98%同一、または少なくとも約99%同一である。
さらに、いくつかの態様において、本開示のペプチドは、トリフルオロ酢酸(TFA)塩である。しかし、ヒトにおける使用のために、TFA塩は、酢酸塩または他の薬学的に許容し得る塩に変更することができる。
いくつかの態様において、本開示の主題は、薬学的に許容し得る担体および有効量の本開示のペプチドまたはその機能的変異体を含む、組成物を提供する。他の態様において、本開示の主題は、本開示の単離ペプチドまたはその機能的変異体を含む、キットを提供する。ペプチドの量は広範に変化し得るが、一般的に量は、本開示の方法の少なくとも1つを実行するのに十分である。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容し得る担体」とは、水、生理食塩水、デキストロース溶液、ヒト血清アルブミン、リポソーム、ハイドロゲル、マイクロ粒子およびナノ粒子を含むことを意図しているが、これに限定されない。かかる媒体および薬剤の、薬学的に活性な組成物のための使用は、当技術分野で知られており、したがって、それぞれを組成物中に効果的なレベルで組み込むさらなる例および方法は、ここで説明する必要はない。かかる組成物はまた、コーティング、抗菌剤および/または抗真菌剤、および生物学的に許容し得る任意の他の成分を含むことができる。
一般に、本開示のキットは、本開示の主題による方法を実施するための成分、試薬、供給材料などの一部または全てを含む。本開示の主題による単離ペプチドまたはその機能的変異体を含むキットにおいて、キットは、典型的には、血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成に関連する疾患を防止、遅延、軽減、または、処置するためのペプチドの有効量を含む。一態様において、キットは、本開示の主題の単離ペプチドを含有する、少なくとも1つの容器(例えば、バイアル、チューブ、またはアンプル)を含む。典型的には、単離ペプチド(単数または複数)は、1または2以上の容器内に供給され、各容器は、血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成の発生における変化を可能にする、単離ペプチドの有効量を含む。
いくつかの態様において、本開示のペプチドは、ナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷されたか、またはその他で関連させられた場合に、有効である。したがって、いくつかの態様において、本開示の主題は、本開示のペプチドまたはその機能的変異体を含む、ナノ粒子またはマイクロ粒子を提供する。
特定の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)および/またはPLGA−ポリエチレングリコール(PEG)を含む。いくつかの態様において、約2質量%〜約5質量%の単離ペプチドが、PLGAおよび/またはPLGA−PEGナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷される。さらに他の態様において、約6質量%〜約10質量%の単離ペプチドが、PLGAおよび/またはPLGA−PEGナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷される。
nは1〜10,000の整数であり、
Rは、次からなる群から選択されるジアクリレートの骨格を含み:
したがって、いくつかの態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、ポリ(β−アミノエステル)(PBAE)および/またはPBAE−PEGを含む。特定の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、PBAEおよび/またはPBAE−PEGナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷された、約1質量%〜約5質量%の単離ペプチドを含む。さらに他の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、PBAEおよび/またはPBAE−PEGナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷された、約6質量%〜約10質量%の単離ペプチドを含む。
さらに他の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、ポリ(β−アミノエステル)(PBAE)、PLGAおよびPEGの組み合わせを含む。特定の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、ポリ(β−アミノエステル)(PBAE)、PLGAおよびPEGの組み合わせを含む粒子の上または中に負荷された、約1質量%〜約5質量%の単離ペプチドを含む。さらに他の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、ポリ(β−アミノエステル)(PBAE)、PLGAおよびPEGの組み合わせを含む粒子の上または中に負荷された、約6質量%〜約10質量%の単離ペプチドを含む。
特定の態様において、マイクロ粒子またはナノ粒子は、生分解性ポリマー、または以下からなる群から選択されるポリマーのブレンドを含む:乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(β−アミノエステル)(PBAE)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ポリ−3−ヒドロキシブチレート(P3HB)とヒドロキシブチレート−ヒドロキシバレレートの共重合体。他の態様において、ポリスチレンなどの当技術分野で使用される非分解性ポリマーを、分解性ポリマーまたは上記のポリマーとブレンドして、共重合体系を作製する。したがって、いくつかの態様において、非分解性ポリマーを、生分解性ポリマーとブレンドする。
いくつかの他の態様において、マイクロ粒子またはナノ粒子は、生体適合性である。本明細書で使用する「生体適合性」という用語は、細胞に対して毒性ではない組成物を記述することを意図する。組成物は、それらのin vitroでの細胞への添加が20%以下の細胞死をもたらし、それらのin vivoでの投与が炎症または他のかかる副作用を誘発しない場合に、「生体適合性」である。
当業者は、本開示の方法で使用するのに適したナノ粒子およびマイクロ粒子は、様々な形状で存在することができることを理解し、これには、限定はされないが、球状体、ロッド、ディスク、ピラミッド、立方体、円筒、ナノヘリックス、ナノスプリング、ナノリング、ロッド状粒子、矢状粒子、涙滴状の粒子、テトラポッド状粒子、角柱状粒子、および他の多くの幾何学的および非幾何学的形状を含む。
明確化のために、その他の一般的な用語を以下に説明する。配列同一性は、一般的に配列解析ソフトウェアを用いて測定する(例えば、Sequence Analysis Software Package of the Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, Wis. 5370、BLAST、BESTFIT、GAP、またはPILEUP/PRETTYBOXプログラム)。かかるソフトウェアは、種々の置換、欠失、および/またはその他の修飾に対して相同性の程度を割り当てることにより、同一または類似の配列を適合させる。保存的置換は、典型的には、以下の群内の置換を含む:グリシン、アラニン;バリン、イソロイシン、ロイシン;アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン;セリン、トレオニン;リシン、アルギニン;およびフェニルアラニン、チロシン。同一性の程度を決定するための例示的なアプローチにおいて、BLASTプログラムを、密接に関連する配列を示すe−3〜e−100の間の確率スコアを用いて使用することができる。
「参照配列」は、配列比較の基礎として用いられる、規定の配列である。参照配列は、特定の配列のサブセット、またはその全体であってよい;例えば、完全長cDNAまたは遺伝子配列のセグメント、あるいは完全なcDNAまたは遺伝子配列である。ポリペプチドに対して、参照ポリペプチド配列の長さは、一般に、少なくとも約5、10、または15個のアミノ酸、好ましくは少なくとも約20アミノ酸、より好ましくは少なくとも約25アミノ酸、そしてさらにより好ましくは約35アミノ酸、約50アミノ酸、約100アミノ酸、または約150アミノ酸である。
A.代表的態様
いくつかの態様において、本開示のペプチドは、抗血管新生、抗リンパ管新生、抗腫瘍形成、および/または抗血管透過性特性を示す。血管新生は、既存の血管から生じる新しい血管の成長を指す。リンパ管新生は、血管の発生または血管新生に類似であると思われる方法による、de novoのまたは既存のリンパ管からのリンパ管の形成を指す。腫瘍形成は、腫瘍の形成を指す。血管透過性は、物質の選択的な交換を可能とする、毛細血管壁を含む微小血管壁の特性を指す。
いくつかの態様において、本開示の主題は、細胞が関与する血管新生、リンパ管、血管透過性形成、および/または腫瘍形成を阻害するための方法を提供する。この方法は、細胞を、本開示の単離ペプチドまたはその機能的変異体の、細胞の血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成を阻害するのに十分な量と、接触させることを含む。細胞の接触は、細胞が関与する接着、遊走、増殖、および/または管形成の阻害をもたらし得る。特定の態様において、細胞は内皮細胞である。
本開示の主題の方法は、血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成が関与する疾患または障害を処置するための治療法、または血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成を防止するための予防法のいずれかとして、in vivoで実施することができる。同様に方法はin vitroで、細胞上の血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成の効果を研究するための研究ツールとして実施することができる。方法はまた、治療または研究目的のためにex vivoで実施することができる。
いくつかの態様において、本開示の主題は、血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成に関連する疾患に罹患している対象を処置する方法、または対象が、血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成に関連する疾患を発症するのを予防または遅延させる方法を提供し、ここで該方法は、対象に対して、本開示の主題の単離ペプチドまたはその機能的変異体を、対象における疾患を処置、遅延、または予防するのに十分な量で投与することを含む。
代表的疾患としては、血管新生、リンパ管新生、腫瘍形成およびまたは血管透過性に依存性の疾患が含まれる。したがって、いくつかの態様において、疾患は癌である。他の態様において、癌は、乳癌、肺癌、神経膠芽腫、腎細胞癌、肝細胞癌、頭部癌および頸部癌からなる群から選択される。さらに他の態様において、方法は、腫瘍内またはこれを囲む、血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成を阻害する。さらなる態様において、腫瘍は、原発腫瘍または確立された転移腫瘍である。さらに別の態様において、方法は、転移の確立を阻害するか、または癌のさらなる転移を阻害する。他の態様において、方法は、血液および/またはリンパ脈管構造を介した腫瘍細胞の伝播を阻害する。
さらに別の態様において、方法はリンパ管新生を阻害し、これにより、例えば皮膚移植片、骨移植片、および他の組織および器官での移植後の、組織および器官の拒絶反応を低減または予防する。
いくつかの態様において、方法は、脂肪組織における血管新生および/またはリンパ管新生を阻害し、これにより肥満を低減または防止する。
さらなる態様において、単離ペプチドは、対象に投与される前に、ナノ粒子またはマイクロ粒子に負荷される。さらに別の態様において、ナノ粒子またはマイクロ粒子は、PLGAおよび/またはPLGA−PEGを含む。他の態様において、約2質量%〜約5質量%の単離ペプチドが、PLGAナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷される。さらに他の態様において、約6質量%〜約10質量%の単離ペプチドが、PLGAおよび/またはPLGA−PEGナノ粒子またはマイクロ粒子の上または中に負荷される。
本開示のペプチドは、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の処置において、1日当たり、0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg、および5〜40mgの用量が、使用することができる用量の例である。非限定的な用量は、1日あたり10〜30mgである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、および担当医の選択および経験に依存するであろう。
「疾患」とは、細胞、組織、または器官の正常な機能を損害または妨害する、任意の状態、障害または疾患を意味する。
動物における「癌」は、癌を引き起こす細胞の典型的な特徴を有する細胞の存在を意味し、特徴とは例えば、制御されない増殖、特別な機能の喪失、不死性、顕著な転移能、抗アポトーシス活性の顕著な増大、迅速な成長および増殖速度、および特定の特徴的な形態および細胞マーカーである。いくつかの状況では、癌細胞は腫瘍の形態である;かかる細胞は、動物内に局所的に存在するか、または独立した細胞、例えば白血病細胞として血流中を循環することができる。
「血管形成」とは、血管の発生および/または成熟の1または2以上のステップを含む動的なプロセスを意味し、例えば、血管新生、脈管形成、未熟な血管網の形成、血管リモデリング、血管の安定化、血管の成熟、血管の分化、または機能的血管網の確立などである。
「血管安定性」とは、血管網の維持を意味する。
「新形成」とは、不適切に高いレベルの細胞分裂、不適切に低いレベルのアポトーシス、またはその両方によって引き起こされるか、これをもたらす疾患を意味する。固形腫瘍、血液疾患、および癌は、新形成の例である。
本明細書で用いられる「腫瘍」は、悪性または良性に関わらず、全ての新形成細胞成長および増殖、および全ての前癌性および癌性細胞および組織を指す。
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、疾患および/またはこれに関連する症状を、低減または改善することを指す。疾患または状態を処置するとは、疾患、状態またはそれに関連する症状が完全に排除されることを除外するものではないが、これを必要としないことが理解されよう。
「低減する」とは、本明細書に記載のものなどの標準的な当技術分野で周知の方法によって検出されるパラメータ(例えば、血管形成)の減少を意味する。本明細書で使用する場合、低減は、10%の変化、好ましくは25%の変化、より好ましくは40%の変化、さらにより好ましくは50%以上の変化を含む。
薬学的に許容し得る塩は一般に当業者に知られており、限定はされないが、例として、以下を含むことができる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート(carnsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルリゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)に見出すことができる。薬学的に許容し得る塩は、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩を含む。
注射のために、開示の薬剤は、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中などの水溶液に配合し、希釈してもよい。かかる経粘膜投与の場合、透過すべき障壁に適切な浸透剤を、製剤に用いる。かかる浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤はまた、当業者に知られた方法によって製剤化することができ、例えば、限定されないが、生理食塩水などの可溶化剤、希釈剤、または分散物質、およびベンジルアルコールなどの保存剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンを含んでよい。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性組成物の薬学的に使用可能な製剤への処理を促進する賦形剤および助剤を含む、薬学的に許容し得る適切な担体を含有してもよい。経口投与のために配合された製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または液剤の形態であってよい。
糖衣錠コアは、好適なコーティングを施して提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を用いてよく、これは任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。染料または顔料を、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
本明細書中で具体的な用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用され、限定目的ではない。特に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術的および科学的用語は、ここに説明される主題が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
長年の特許法の慣習に従って、用語「a」、「an」、および「the」は、特許請求の範囲を含み本出願において使用される場合に、「1または2以上」を意味する。したがって例えば、「対象」への言及は、文脈から明らかに逆でない限り(例えば、複数の対象)、複数の対象を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、特に断らない限り、量、サイズ、寸法、比率、形状、処方、パラメータ、パーセンテージ、数量、特性、および明細書および特許請求の範囲で使用されるその他の数値を表す全ての数は、全ての場合において、たとえ「約」という用語が値、量または範囲と共に表示されていない場合であっても、「約」という用語によって修飾されているとして理解されるべきである。したがって、逆が示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、正確である必要はなく、所望に応じて近似および/または大きくても小さくてもよく、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて、許容度、換算係数、丸め、測定誤差など、および当業者に知られている他の因子を反映する。例えば、値を参照する場合の「約」という用語は、具体的な量から、いくつかの態様においては±100%、いくつかの態様においては±50%、いくつかの態様においては±20%、いくつかの態様においては±10%、いくつかの態様においては±5%、いくつかの態様においては±1%、いくつかの態様においては±0.5%、およびいくつかの態様においては±0.1%の変動を包含することを意味することができ、それは、かかる変動が、開示された方法を実行するか、または開示された組成物を使用するのに適切であるためである。
材料および方法
細胞培養における細胞の増殖。細胞培養での細胞の増殖のために、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)、微小血管内皮細胞(MEC)、およびリンパ管内皮細胞(LEC)をLonzaから購入し、Bullet Kit(EGM−2、Lonza)を補充した内皮基本培地(EBM−2)を用いて、製造業者の推奨に従って維持した。MECとLECは、微小血管内皮細胞増殖培地−2(EGM−2MV、Lonza)で増殖させた。乳癌細胞MDA−MB−231は、Dr. Zaver Bhujwalla(JHMI, Radiology and Oncology)から供給を受けた。細胞を、10%FBSおよび抗生物質(1%ペニシリン/ストレプトマイシン)を補充したRPMI−1640培地(Gibco, Carlsbad, CA)中で増殖させた。細胞を37℃、5%CO2の標準条件下で維持し、使用した全ての細胞の継代数は、2〜7の間であった。
管形成阻害アッセイ。組成物はまた、血管新生において重要なプロセスである管形成を阻害するそれらの能力についても試験した。内皮細胞は、細胞外マトリックスの抽出物上にプレーティングされると、自発的に管網を形成する。このin vitroアッセイは、接着および遊走の側面を組み合わせており、血管新生の研究に日常的に使用されている(Oliveira-Ferrer et al., 2008)。管形成を阻害する能力は、抗血管新生能の総合評価である。プロトコルはArnaoutova et al. (2009)によって記載され、HUVECを基底膜抽出物の上にプレーティングすることにより構成されている。37℃でインキュベートした後、細胞は天然に、管網内にそれ自身を再配置する。したがって、50μL/ウェルのMatrigel(BD Biosciences, San Jose, CA)を、冷却した96ウェルプレートにプレーティングし、重合のために37℃で30分間インキュベートした。15,000細胞/ウェルをゲルの上部に添加し、ペプチドの存在下または不在下で完全培地中19時間、インキュベートした。画像は、Nikon顕微鏡(Eclipse T-100)に取り付けたCCD Sensicam で捕捉した。アッセイは、少なくとも2つの独立した反復で行い、それぞれの反復は3回の実験の反復を用いて行い、1ウェルにつきランダムに選択されたフィールドの1つの画像を取得した。
ポリマー−ペプチド複合体:各種類のポリマー(PBAE)およびペプチド(SP2043;配列番号1)を、所望のPBAE:2043質量比(1:1〜100:1)に応じて、種々の濃度でNaAc緩衝液中に希釈した。PBAE溶液を2043溶液にピペッティングし、室温で5分間インキュベートした。粒子は、Nanosightナノ粒子トラッキング分析、動的光散乱法、および/または透過型電子顕微鏡により特徴付けた。
マイクロ粒子のSEMイメージングおよびImageJ定量:凍結乾燥粒子をカーボンテープ(Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA)上に置き、アルミニウムマウント上に載せた。試料を金−パラジウムでスパッタリングし、SEMイメージングをLEO/Zeiss FESEM(Johns Hopkins School of Medicine)を用いて実施した。
SP2043ペプチド(配列番号1)
SP2043ペプチド(配列番号1)は、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC;図1)および網膜内皮細胞(HREC;図2)の増殖、遊走、および接着を阻害することが見出された。また、SP2043ペプチド(配列番号1)(25μM)は、HUVEC管形成(図3、パネルAとB)および微小血管内皮細胞(MEC)の管形成(図3、パネルCとD)を阻害することが見出された。さらに、SP2043ペプチド(配列番号1)は、リンパ管内皮細胞接着(LEC;図4)およびLEC管形成(図5)を阻害することが見出された。
SP2043ペプチド(配列番号1)はまた、MECおよびLEC細胞における、肝細胞増殖因子(HGF)およびインスリン成長因子1(IGF1)のin vitroでのシグナル伝達を阻害することが見出された(図6)。また、SP2043ペプチド(配列番号1)は、in vitroでトリプルネガティブ乳癌細胞株MDA−MB−231およびSUM149、ならびにエストロゲン受容体陽性細胞株MCF−7の増殖を阻害することが見出された(図7)。さらに、SP2043ペプチド(配列番号1)は、MDA−MB−231細胞のHGFシグナル伝達を阻害することが見出された(図8)。
マイクロ粒子におけるSP2043ペプチド(配列番号1)
本明細書に開示された単離ペプチドは、マイクロ粒子またはナノ粒子に配合して使用することができる。SP2043ペプチド(配列番号1)は、PLGAマイクロ粒子中に配合されて、長期の持続放出を可能にし、これは走査型電子顕微鏡(SEM)のイメージングによって示される(2%負荷;図17)。図18Aは、2%および5%のSP2043を負荷したPLGAマイクロ粒子のサイジングの、代表的な例を示す。マイクロ粒子のサイジングは、SEM画像のImageJ(Rasband, 1997-2012)を用いて測定した。結果は、SP2043ペプチド(配列番号1)の負荷が、粒度分布に有意な影響を与えないことを示した。いくつかの態様において、2%〜5%のSP2043を負荷したPLGAを、本開示の方法に使用する。in vivoでの使用のために、5質量%のSP2043ペプチド(配列番号1)は、1μLの注入マイクロ粒子溶液中の1μgのSP2043ペプチド(配列番号1)に等価である。2%および5%のSP2043ペプチド(配列番号1)を負荷したPLGAマイクロ粒子のゼータ電位(表面電荷)を、Malvern Zetasizer(Malvern Instruments, Ltd, Malvern, Worcestershire, UK;図18B)で測定した。結果は、対照(ブランク)およびペプチドを負荷したマイクロ粒子の間の表面電荷に、有意な差は示されなかった。
図21は、2重量%(左)および5重量%(右)のSP2043ペプチド(配列番号1)を組み込んだPLGAマイクロ粒子の、SEM画像を示す。SP2043ペプチド(配列番号1)はまた、ナノ粒子に封入することができ、これらの粒子(マイクロまたはナノ)は、楕円形などの異なる非球形状および球形状を有することができる(図22)。
SP2043ペプチド(配列番号1)を封入したPLGA 85/15マイクロ粒子は、マウスモデルにおいてレーザー誘発脈絡膜血管新生後のマウスの眼で、退縮を引き起こした(図23)。また、これらのマイクロ粒子は、レーザー誘発湿潤AMDマウスモデルにおいて、時間にわたり血管新生を阻害した(図24)。2043を封入したPLGA 85/15マイクロ粒子は、単一の硝子体内注射後、in vivoで少なくとも3ヶ月間有効性を示した。
図27は、ロー/VEGFトランスジェニックマウスにおける、SP2043ペプチド(配列番号1)を封入したPLGA(85/15)を示す。図28は、SP2043ペプチド(配列番号1)を、例えばアフリベルセプトなどの他の抗血管新生剤と組み合わせて、マウスにおけるレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおいて見られるような増大効果のために、使用できることを示す。
PBAEなどのポリマーをSP2043に添加して、約100nmのナノ粒子に自己組織化させることができる(図29)。粒径とナノ粒子の濃度は、SP2043ペプチド(配列番号1)が自己組織化のためにポリマーと共にある場合には大きくなることが見出された。図30は、SP2043ペプチド(配列番号1)を封入したPLGAおよびPLGA−PEGナノ粒子の効果を示す。
全身的に静脈内(intervenous)注射されたSP2043ペプチド(配列番号1)含有ナノ粒子、または遊離ペプチドは、腫瘍および他の器官に蓄積した(図31)。
SP2043ペプチド(配列番号1)を定量化する方法には、電気泳動およびSimplyBlueによる染色(図32、パネルA)、続いて質量分析(図32、パネルB)が含まれる。
考察
本開示の主題は、癌、加齢黄斑変性症などの眼疾患、およびその他の血管新生依存性およびリンパ管新生依存性疾患の異なる形態のために使用することができる、模倣ペプチドを提供する。特に、活性模倣ペプチドSP2043(配列番号1)を、in vitroで血管新生およびリンパ管新生のアッセイにおいて試験した。より詳細には、SP2043ペプチド(配列番号1)は、血液内皮細胞増殖、遊走、接着、および管形成アッセイにおいて、抗血管新生活性を示し、乳癌異種移植モデルおよび加齢黄斑変性症モデルにおいて、in vivoの抗血管新生および抗腫瘍形成活性を示した。SP2043ペプチド(配列番号1)はまた、抗リンパ管新生特性を有する。さらに、SP2043ペプチド(配列番号1)は、マイクロ粒子またはナノ粒子に配合して使用できることが示された。
明細書中で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が属する当業者のレベルの指標である。全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が具体的かつ個別に、参照によって組み込まれることが示されたかのようにして、本明細書に同程度に参照によって組み込まれる。多くの特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書で言及されているが、かかる参照は、これらの文書のいずれかが、当該技術分野における共通の一般的知識の一部を形成することの承認を構成するものではない、ということが理解されるであろう。
Claims (21)
- 抗血管新生、抗血管透過性、抗腫瘍形成および/または抗リンパ管新生特性を示す、任意に1以上のD−アミノ酸を有していてもよいLRRFSTXPXXXXDINDVXNF(配列番号2)のアミノ酸配列を含むペプチドであって、ここで7位のXが、M、AおよびGから選択され、9位のXが、F、A、YおよびGから選択され、10位のXが、M、A、G、dAおよびNleから選択され、11位のXが、F、A、Y、Gおよび4−C1Pheから選択され、並びに、12位および18位のXが、Abu、G、S、A、V、T、I、LおよびAllyGlyから選択され、前記アミノ酸配列はLRRFSTAPFAFIDINDVINF(配列番号1)と少なくとも85%同一である、前記ペプチド。
- 7位のXが、Aである、請求項1に記載のペプチド。
- 9位のXが、Fである、請求項1または2に記載のペプチド。
- 10位のXが、Aである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 11位のXが、Fである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 12位および18位のXが、Iである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチド。
- LRRFSTAPFAFIDINDVINF(配列番号1)と少なくとも90%の同一性を示すアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド。
- 薬学的に許容し得る担体および有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載のペプチドを含む、医薬組成物。
- 局所または全身投与用である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 眼内注射用である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 血管新生、リンパ管新生、血管透過性、および/または腫瘍形成に関連する疾患に罹患している、または、発症のリスクのある対象を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項8〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象の疾患を処置、遅延、または予防するのに十分な量で含む、前記医薬組成物。
- 対象がヒトである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 疾患が、眼の血管新生に関連する、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 疾患が、新生物形成または癌を含む、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 癌が、原発腫瘍または転移腫瘍を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 眼の血管新生に関連する疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、血管新生緑内障、増殖性糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 眼の血管新生に関連する疾患が、加齢黄斑変性症(AMD)である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 加齢黄斑変性症(AMD)が、湿潤AMDである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 眼の血管新生に関連する疾患が、糖尿病性黄斑浮腫(DME)である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのXが、非天然アミノ酸である、請求項1に記載のペプチド。
- 非天然アミノ酸が、2−アミノ酪酸(Abu)、ノルロイシン(Nle)、4−クロロフェニルアラニン(4−ClPhe)およびアリルグリシン(AllyGly)から選択される、請求項20に記載のペプチド。
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US20120270770A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-10-25 | Jesse Michael Jaynes | Anti-angiogenic peptides and their uses |
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