JP6923486B2 - アナモレリンに基づく医療 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、アナモレリン（anamorelin）を使用する薬物治療に関し、特に癌悪液質に関連する症状及び障害の治療に関する。

背景
癌性食欲不振−悪液質症候群（ＣＡＣＳ）と呼ばれることが多い癌悪液質は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において高い有病率を有する多因子性症状である。癌悪液質は、体重減少（主に除脂肪体重; ＬＢＭ）によって特徴付けられ、罹患率及び生存率の悪化に関連する。標準的な有効治療法は存在しないが、アナモレリンがこの分野において有望視されている。アナモレリンは、食欲増強活性及び同化活性を有する新規な選択的グレリン受容体アゴニストである。

癌悪液質のための標準的な認可外療法は酢酸メゲストロールであり、これは、ＡＩＤＳ患者で食欲を増進し体重減少を防ぐことが認められている。しかし、メゲストロールは患者の体重及び水分を増加させることが証明されているだけであり、脂肪量又は除脂肪体重は改善しない。

酢酸メゲストロールはまた、癌悪液質患者のクオリティオブライフ（quality of life）を改善することも証明されていない。Lesniakらは、酢酸メゲストロールによる臨床試験の系統的レビューを行って、「癌性食欲不振−悪液質症候群患者の酢酸メゲストロールによる試験の系統的レビューに基づいて、１４の試験で異なる指標を用いてクオリティオブライフが測定され、そしてこの１４中１３の試験では、酢酸メゲストロールを投与した患者と、プラセボ、ドロナビノール、エイコサペンタエン酸、又はグルココルチコステロイドを服用した患者との間に有意な差はなかった」と報告した。Lesniak W1, Bala M, Jaeschke R, Krzakowski M., Effects of megestrol acetate in patients with cancer anorexia-cachexia syndrome--a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn. 2008 Nov;118(11):636-44.

他の薬物もまた、癌悪液質患者のクオリティオブライフを改善できていない。Del Fabbroは、進行癌及び悪液質を有する患者における二重盲検プラセボ対照試験を報告し、食欲及び他の症状に対するメラトニンの効果を報告した。体重、体組成（無脂肪体重を含む）、症状スコア、及びクオリティオブライフの結果（ＦＡＣＩＴ−Ｆ及びＦＡＡＣＴにより測定される）に関して、４週間後のメラトニン群とプラセボ群の間に差は認められなかった。Del Fabbro E1, Dev R, Hui D, Palmer L, Bruera E. Effects of melatonin on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and cachexia: a double-blind placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1271-6.

エノボサーム（（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）（Ostarine、ＧＴｘ−０２４及びＭＫ−２８６６としても知られている）は、筋肉萎縮及び骨粗鬆症などの症状のための開発中の治験薬の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）である。Dobsらは、ＦＡＡＣＴ／ＦＡＣＩＴ−Ｆにより測定されるある種のクオリティオブライフデータを含む、第２相試験データを報告しているが、活性薬対プラセボを評価するのではなく、測定結果を治療群内でベースラインと比較しているだけでありあるため、結論を導き出すことが困難になっている。Dobs AS et al., Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial. Dobs AS et al., www.thelancet.com/oncology Published online March 14, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70055-X.

GarciaとPolvinoは、健常被験者を３つの投与群に分けた第Ｉ相試験（単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照）を実施した。Garcia, J.M., Polvino, W.J. Effect on body weight and safety of RC-1291, a novel, orally available ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue: results of a phase I, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study in healthy volunteers, Oncologist, 2007;12:594-500。第１群は、プラセボ又は２５ｍｇアナモレリンを１日１回、５日間投与された。第２群は、アナモレリンを２５ｍｇで１日２回又は５０ｍｇで１日１回のいずれかを６日間投与し、次に５日間もう一方の投与処方へクロスオーバーした；この群の３人の被験者は、二重盲検を維持するために全１１回の投与についてプラセボを投与された。第３群は、プラセボ又は７５ｍｇアナモレリンを１日１回、６日間投与された。５０又は７５ｍｇ用量のいずれかでアナモレリンを投与された被験者は、６日後にプラセボに対して有意な用量依存性の体重増加があり、毎日投与した場合に最大増加を示した。５０ｍｇ（１日１回投与又は分割投与処方）又は１日１回７５ｍｇアナモレリンの投与後のベースラインからの体重の平均増加は、プラセボに対して有意であった。

GarciaとPolvinoによる継続試験は、健常被験者における成長ホルモン（ＧＨ）レベルに対するアナモレリンの効果、更にはインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、インスリン様成長因子結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）、血清ホルモンのプロフィール、及び炭水化物代謝に対するその効果を特性評価した。Garcia, J.M., Polvino, W.J. Pharmacodynamic hormonal effects of anamorelin, a novel oral ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue in healthy volunteers, Growth Horm IGF Res, 2009;19:267-73。この試験（単一施設、無作為化、二重盲検、及びプラセボ対照）は、以前の試験と同じ投薬群を使用した（即ち、１群はプラセボ又は単回投与の２５ｍｇアナモレリンを１日１回、第２群はプラセボ又は２５ｍｇアナモレリンを１日２回もしくは５０ｍｇアナモレリンを１日１回６日間投与し、次に５日間もう一方の投与処方に切り替え、そして第３群はプラセボ又は７５ｍｇアナモレリンを１日１回投与された）。全ての用量のアナモレリン、特に５０ｍｇ単回用量及び７５ｍｇ用量は、ＧＨ及びＩＧＦ−１レベルを有意に増加させ；分割５０ｍｇ用量はＧＨ及びＩＧＦ−１レベルを上昇させたが、単回投与の５０ｍｇ用量と同程度までではなかった。再度５０ｍｇ用量（単回又は分割用量）及び７５ｍｇ用量を投与された群において、体重の有意な増加が見られた。体重の増加は、ＩＧＦ−１レベルの増加と強く相関した。

Garciaらは次に、過去６ヶ月間に５％を上回る意図しない体重減少、３ヶ月を上回る推定平均余命、及び０〜２のE米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Eastern Cooperative Oncology Group）の全身状態を有した様々な癌及び悪液質の患者において、アナモレリン治療の予備試験（多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験）を行った。 Garcia, J.M., Friend, J., Allen, S. Therapeutic potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study, Support Care Cancer, 2013;21:129-37。５０ｍｇアナモレリン又はプラセボの単回投与を、試験期間にわたり１日１回行い、続いて３〜７日間のウォッシュアウト期間を置き、次いで処置を切り換えた。試験の評価には、体重、食欲、食物摂取量、成長ホルモン（ＧＨ）レベル、及び患者が報告する症状評価（アンダーソン症状評価スケール（Anderson Symptom Assessment Scale）（ＡＳＡＳ）、疲労領域が付加した慢性疾患治療の機能的評価（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy With Additional Fatigue Domain ）（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、及びブリストル・マイヤーズ食欲不振／悪液質回復手段、７質問版（Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument, 7-question version）（ＢＡＣＲＩ−７）により測定される）を含めた。アナモレリンはプラセボと比較して体重を有意に増加させた。ＧＨ、ＩＧＦ−１、及びＩＧＦＢＰ−３レベルも、特にホルモン類の平均血清濃度に関して、アナモレリンで有意に増加した。食物摂取量は増加したが有意ではなかった。患者が報告する食欲は、ＡＳＡＳによって測定されたアナモレリンで有意に改善した；ＢＡＣＲＩ−７によって測定すると、処置群間で食欲に有意差はなかったが、アナモレリン治療中には有意に多くの患者が、食べることからのより多くの楽しみを報告した。アナモレリン処置はまた、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアを有意に上昇させた。

Garciaらは、１２週間続き、そして悪液質（過去６ヶ月以内に５％を上回る体重減少）及び０〜２のＥＣＯＧスコアを持つ様々な癌患者８１名を含む、第ＩＩ相試験（多施設、無作為化、二重盲検、及びプラセボ対照）を行った。Garcia, J., Boccia, R. V., Graham, C., Kumor, K., Polvino, W. A phase II randomized, placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of RC-1291 (RC) for the treatment of cancer cachexia, J Clin Oncol, 2007;25:18(S):9133。患者に、１２週間の試験の間、１日１回５０ｍｇのアナモレリン又はプラセボのいずれかを投与し、そして試験期間にわたりクオリティオブライフ（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）、体重増加、ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３を測定した。総体重及び除脂肪体重は、４週目及び８週目でプラセボと比較して有意に増加した；増加の程度は、総体重及び除脂肪体重の両方について４週目から１２週目まで安定していた。脂肪の量は、アナモレリン処置患者よりもプラセボ処置患者で減少が大きかったが、その差は統計的有意性には達しなかった。MannとPolvinoのＷＯ／２００８／１２４１８３を参照されたい。興味深いことに、それに対応する体重計測定値の増加は認められなかった。ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３のレベルは、４、８、及び１２週目に有意に増加した。ＦＡＣＩＴ−Ｆ試験によって測定されたクオリティオブライフに対する有意な効果は認められなかった。しかし、ＡＳＡＳスコアは改善された。MannとPolvinoのＷＯ／２００８／１２４１８３を参照されたい。

Temelらは、カルボプラチン/パクリタキセル（ベバシズマブ有り又は無し）による治療候補である、進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及びＥＣＯＧスコア０〜１の患者２２６名において、１２週間続く第ＩＩ相試験（多施設、無作為化、二重盲検、及びプラセボ対照）を実施した。Temel J.B., S; Jain, M et al. Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study, Presented at the European Cancer Congress, 27 Sep - 1 Oct 2013, Amsterdam, Netherlands; Abstract no 1308。患者に１日１回の５０又は１００ｍｇのアナモレリン又はマッチするプラセボを投与し、試験期間にわたり体重増加及びＩＧＦＢＰ−３レベルを測定した。１００ｍｇのアナモレリンを投与された群では、１２週目までベースラインからの統計的に有意な平均体重増加があった。アナモレリン治療は、プラセボと比較してＩＧＦＢＰ−３の統計的に有意な増加をもたらした。アナモレリンはまた、癌患者の日常機能に関する重症度を測るＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）の患者スコアを改善したが、この改善は有意ではなかった。

ASCO Quality Care 2013で提示されたＮＳＣＬＣのアナモレリンの試験には、疲労についての反応を含む、個々のＭＤＡＳＩ質問の結果が含まれていた。この試験は、ＮＳＣＬＣ患者のみであり、悪液質に罹患しているＮＳＣＬＣ患者では行われなかった。http://meetinglibrary.asco.org/content/119980-140

米国特許第６，３０３，６２０号は、癌に起因する悪液質を軽減するため；食欲不振を治療するため；食物摂取量を調節するため；筋力を改善するため；慢性又は急性疲労症候群及びインスリン抵抗性を治療するため；血漿ＧＨレベルの増加を必要とする症状を治療するため；免疫抑制患者を治療するため；心筋症、心不全、心機能障害、及び心筋梗塞を治療するための、アナモレリンを含む新規な化合物の使用を開示している。

米国特許第７，９９４，３２９号は、食物摂取量、体格指数（ＢＭＩ）の調節用、並びに食欲不振、ＩＩ型糖尿病、及び種々の疾患と症状に関連する消耗の治療用の医薬品に使用するための、成長ホルモン分泌促進物質受容体１Ａ型（ＧＨＳＲ １Ａ）のアゴニストの使用を開示している。

米国特許第８，３９４，８３３号には、吐き気を軽減するための、嘔吐を治療するためのアナモレリンの使用を開示し、同様にＡＳＡＳによって測定されるクオリティオブライフ（以下の症状：疼痛、疲労、吐き気、鬱病、不安、眠気、息切れ、食欲、睡眠、及び幸福感、の１〜１０の重症度評点）、並びに食欲及び体重、及びＩＧＦ−１レベルを上昇させるための成長ホルモン分泌促進物質の使用も評価した。

米国特許公開第２００５／０２６１２０１号は、悪液質、食欲不振、慢性疲労症候群、糖尿病、及び腫瘍転移に罹患している患者のＣ反応性タンパク質を減少させるため、並びにＧＨ及びＩＧＦ−１の分泌を誘導するための成長ホルモン分泌促進物質の使用、並びに心筋梗塞などの血管事象を有していたか又はその危険性のある患者の治療におけるその使用を開示する。

ＷＯ／２０１３／１５８８７４は、癌関連悪液質及び血漿ＧＨレベルの増加を必要とする症状の治療のためのアナモレリンＨＣｌの使用、並びに食欲及び体重の増加のための成長ホルモン分泌促進物質の使用を開示する。

発明の概要
これらの特許刊行物のいずれも、悪液質に起因する早期満腹感又は疲労を治療するため、又は末期癌患者の生存期間を延長させるためのアナモレリンの使用を開示していない。これらはまた、体重／身体イメージ、食欲、食物摂取、嘔吐、早期満腹感、及び胃痛に関する質問をすることにより、肉体的及び機能的健康更には食欲不振及び悪液質に関連する特定の懸念を測定する、食欲不振／悪液質治療の機能的評価（ＦＡＡＣＴ）の食欲不振／悪液質領域の評価により測定される、患者のクオリティオブライフの改善を開示していない。

本発明者らは、アナモレリンを用いる癌悪液質に関連する障害及び症状を治療するための幾つかの方法を開発した。第１の主要な実施態様は、この症状を特徴付ける患者の独特の症状、及びこの集団における除脂肪体重を増加させるアナモレリンの驚くべき能力に関する。この実施態様において本発明は、ヒト癌患者における悪液質の治療方法であって、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって前記患者に投与することを含む方法を提供する。

別の実施態様において本発明は、特定の明確に定義された患者群、例えば過去６ヶ月間に５％以上の体重減少、又は２０ｋｇ／ｍ²未満の体格指数により定義される、切除不能なＩＩＩ期又はＩＶ期の非小細胞肺癌及び悪液質を患っているヒト癌患者における悪液質を、前記患者の除脂肪体重を増加させることにより治療する方法であって、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって前記患者に投与することを含む方法を提供する。

別の実施態様は、癌悪液質及び他の関連する症状においてよく見られる早期満腹感を無効化するアナモレリンの予想外の能力に関する。この実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記癌患者における癌悪液質に起因する早期満腹感を治療する方法を提供する。

第４の主要な実施態様は、癌及び癌治療にしばしば関連する疲労を治療するアナモレリンの予想外の能力に関する。この実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者における癌悪液質に起因する疲労を治療する方法であって方法を提供する。

第５の主要な実施態様は、癌患者の生存期間を延長させるためのアナモレリンの使用に関する。この実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって末期癌患者に投与することを含む、前記患者の生存期間を延長させる方法を提供する。

第６の主要な実施態様は、癌悪液質患者における特定のクオリティオブライフ尺度を改善するためのアナモレリンの使用に関する。この実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者の食欲不振／悪液質領域においてＦＡＡＣＴによって測定されるクオリティオブライフを改善する方法を提供する。

第７の主要な実施態様は、体重の様々な指標を改善するためのアナモレリンの使用に関する。この実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって癌悪液質を患っているヒト患者に投与することを含む、前記患者の総体重、除脂肪体重、及び脂肪量を増加させる方法を提供する。脂肪量の増加は、これらのしばしば弱く栄養不良の患者の貯蔵エネルギーの増加を反映するため、特に有益である。

第８の主要な実施態様は、癌悪液質患者における他のクオリティオブライフの指標を改善するためのアナモレリンの使用に関する。この実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者のクオリティオブライフを改善する方法を提供するが、ここで、クオリティオブライフの改善は以下により測定される：
・ＦＡＡＣＴ（総スコア又はＴＯＩ）；
・ＳＥＡスコア；
・ＳＥＦスコア；
・ＦＡＣＩＴ−Ｇ（総スコア又はＴＯＩ）；又は
・ＦＡＣＩＴ−Ｆ（総スコア又はＴＯＩ）。

前述の主な実施態様のいずれにおいても、投与は好ましくは経口投与である。更に、投与は好ましくは、１日１回方式で行われる。本発明の更なる利点は、一部は以下の説明に記載され、一部はその説明から明白になるか、又は本発明の実施により習得され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素及び組合せによって実現され、達成されるであろう。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は両者とも、例示的及び説明的なものに過ぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを、理解すべきである。

図１は、ロマナ１（Romana 1）においてアナモレリン及びプラセボ（ＰＢＯ）を投与された患者の、治療意図（「ＩＴＴ」）集団におけるベースラインからの中央値の変化に関する主要有効性結果（除脂肪体重）のグラフ表示である。示されたデータは、観測値だけである（即ち、欠落しているデータに対するモデル化も補完もない）。 図２Ａは、ＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質サブスコア及びＳＥＡスコアの変化によって測定される悪液質に関連する、患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ１においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者の、修正治療意図（「ＭＩＴＴ」）集団における各来院時の、ベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図２Ｂは、ＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質サブスコア及びＳＥＡスコアの変化によって測定される悪液質に関連する、患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ１においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者の、修正治療意図（「ＭＩＴＴ」）集団における各来院時の、ベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図３Ａ〜Ｂは、ＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労サブスコア及びＳＥＦスコアの変化によって測定される患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ１においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者のＭＩＴＴ集団における各来院時の、ベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図３Ａ〜Ｂは、ＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労サブスコア及びＳＥＦスコアの変化によって測定される患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ１においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者のＭＩＴＴ集団における各来院時の、ベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図４は、ＭＩＴＴ集団における体重のベースラインからの経時的な変化のグラフ表示であり、プラセボ対アナモレリンで処置された患者からの結果の差の統計的有意性を含む。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図５Ａ〜Ｂは、ロマナ１のＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴの合計及びＴＯＩ（総結果指数（Total Outcome Index））の健康関連のクオリティオブライフの、ベースラインからの変化のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図５Ａ〜Ｂは、ロマナ１のＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴの合計及びＴＯＩ（総結果指数（Total Outcome Index））の健康関連のクオリティオブライフの、ベースラインからの変化のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図６Ａ〜Ｂは、ロマナ１のＭＩＴＴ集団におけるＦＡＣＩＴの合計及びＴＯＩ（総結果指数）の健康関連のクオリティオブライフのベースラインからの変化のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図６Ａ〜Ｂは、ロマナ１のＭＩＴＴ集団におけるＦＡＣＩＴの合計及びＴＯＩ（総結果指数）の健康関連のクオリティオブライフのベースラインからの変化のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図７は、ロマナ２においてアナモレリン及びプラセボ（ＰＢＯ）を投与された患者の、ＩＴＴ集団における中央値のベースラインからの変化に関する主要有効性結果（除脂肪体重）のグラフ表示である。示されたデータは、観測値だけである（即ち、欠落しているデータに対するモデル化も補完もない）。 図８Ａ〜Ｂは、ＦＡＡＣＴ食欲不振/悪液質のサブスコア及びＳＥＡスコアの変化によって測定される、悪液質に関連する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ２においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者のＭＩＴＴ集団における、各来院時のベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図８Ａ〜Ｂは、ＦＡＡＣＴ食欲不振/悪液質のサブスコア及びＳＥＡスコアの変化によって測定される、悪液質に関連する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ２においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者のＭＩＴＴ集団における、各来院時のベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図９Ａ〜Ｂは、ＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労サブスコア及びＳＥＦスコアの変化によって測定される、疲労に関する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ２においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者のＭＩＴＴ集団における各来院時のベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図９Ａ〜Ｂは、ＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労サブスコア及びＳＥＦスコアの変化によって測定される、疲労に関する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ロマナ２においてアナモレリン及びプラセボを投与された患者のＭＩＴＴ集団における各来院時のベースラインからの変化の治療比較である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図１０Ａ〜Ｂは、ロマナ２におけるＭＩＴＴ患者の特定のサブグループにおける１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図１０Ａ〜Ｂは、ロマナ２におけるＭＩＴＴ患者の特定のサブグループにおける１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図１０Ｃ〜Ｄは、ロマナ２におけるＭＩＴＴ患者の特定のサブグループにおける１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図１０Ｃ〜Ｄは、ロマナ２におけるＭＩＴＴ患者の特定のサブグループにおける１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果のグラフ表示である。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。 図１１は、変化の統計的有意性（ｐ値）とともに、試験期間にわたるＭＩＴＴ集団の体重のベースラインからの変化のグラフ表示である。 図１２Ａは、ロマナ１（１２Ａ）及びロマナ２（１２Ｂ）における、癌患者の総体重、除脂肪体重、脂肪量及び骨量（ベースラインからの中央値の変化）に及ぼす、２つの別々の盲検プラセボ対照試験における、プラセボに対する１２週間連続の１日に１００ｍｇのアナモレリン投与の効果を示す棒グラフである。 図１２Ｂは、ロマナ１（１２Ａ）及びロマナ２（１２Ｂ）における、癌患者の総体重、除脂肪体重、脂肪量及び骨量（ベースラインからの中央値の変化）に及ぼす、２つの別々の盲検プラセボ対照試験における、プラセボに対する１２週間連続の１日に１００ｍｇのアナモレリン投与の効果を示す棒グラフである。 図１３Ａ及び１３Ｂは、それぞれロマナ１及び２における、ＦＡＡＣＴ、早期満腹感からの個々の質問におけるベースラインからの経時的な変化を示す。 図１３Ａ及び１３Ｂは、それぞれロマナ１及び２における、ＦＡＡＣＴ、早期満腹感からの個々の質問におけるベースラインからの経時的な変化を示す。

詳細な説明
用語の定義と使用
本出願を通して、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示は、本出願が関連する技術水準をより完全に説明するために、その全体が引用例として本出願に取り込まれる。開示された参考文献はまた、その参考文献が依存するその文中で論じられる、そこに含まれる材料について、個別にかつ具体的に引用例として本明細書に取り込まれる。

単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」又は同様の用語が本明細書で使用される時、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形を含むと理解される。従って、例えば「炭化水素」への言及は、２つ以上のそのような炭化水素の混合物などを含む。本明細書で使用される「又は」という単語や同様の用語は、特定のリストの任意の１つの要素を意味し、またそのリストのメンバーの任意の組み合わせをも含む。

本明細書で使用される「約（about）」又は「約（ca.）」という用語は、医薬業界において許容され、かつ医薬品に固有の変動、例えば、製造の変動及び時間による製品劣化に起因する製品の強度及び生物学的利用能の差などの変動を補償するであろう。この用語は、医薬品の慣例において、製品が、特許請求される製品の列挙された強度と、薬学的に同等若しくは生物学的に同等か、又は文脈上必要な場合には両方であるとみなされるように評価されるのを可能にするような、任意の変動を許容する。当然のことながら、本明細書で表現される全ての数値に、「約」という用語を前置きすることができることを理解されたい。

本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（comprise）」及びその変形である「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない」ことを意味し、他の添加剤、成分、整数、又は工程を排除しないことを意図する。

特定の処方を記述するためにある範囲の値を使用することができる場合、その範囲は、数学的に可能な、明細書に記載された変数の下限のいずれか１つを明細書に記載された変数の上限のいずれか１つと選択的に組合せることにより、定義できると理解される。

本出願を通じて、科学分野で現在受け入れられ適用されている試験又は方法論について基準が与えられる時は、その基準は、２０１４年７月１日に公表された文献に報告されているように、その試験又は方法論について評価されると理解される。

本明細書で使用される「治療する」及び「治療」という用語は、疾患、病的状態、又は障害を治癒、改善、安定化、又は予防する意図を有する患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、即ち、特に疾患、病的状態、又は障害の改善に関する治療を含み、そしてまた原因治療、即ち、関連疾患、病的状態、又は障害の原因の除去に関する治療を含む。更に、この用語は、緩和治療、即ち、疾患、病的状態、又は障害の治癒よりも、むしろ症状の緩和のために計画された治療；予防的治療、即ち、関連疾患、病的状態、又は障害の発症を最小化又は部分的に若しくは完全に阻害することを目的とする治療；並びに支持療法、即ち、関連疾患、病的状態、又は障害の改善に向けられた別の特定の治療を補うために用いられる治療を含む。

本明細書で使用される「有意に」という用語は、統計的有意性のレベルを指す。統計的有意性のレベルは、例えば、少なくともｐ＜０．０５、少なくともｐ＜０．０１、少なくともｐ＜０．００５、又は少なくともｐ＜０．００１のレベルであってよい。別段の指定がない限り、列挙される時の統計的有意性のレベルはｐ＜０．０５である。測定可能な結果又は効果が本明細書において表現又は特定される時、当然のことながら、この結果又は効果は、好ましくはベースラインに対するその統計的有意性に基づいて評価されることが理解されるであろう。同様の方法で、本明細書に治療法が記載される時、その治療法は、好ましくはある程度の統計的有意性まで有効性を示すことが理解されるであろう。

本明細書で使用される時、「治療有効量」とは、所望の生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。治療有効量又は用量は、患者の年齢、性別及び体重、並びに患者の現在の医学的状態に依存する。当業者は、本開示に加えて、これらや他の因子に応じて適切な用量を決定することができるであろう。

「医薬的に許容し得る」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも不適切ではなく、そして獣医学的用途に、更にはヒト医薬用途に許容されるものを含む医薬組成物を調製するのに有用であることを意味する。「医薬的に許容し得る塩」は、上記で定義されたように医薬的に許容され、かつ所望の薬理活性を有する塩を意味する。

活性成分の重量が、その活性成分の遊離塩基又は塩に言及することなく与えられるとき、当然のことながら、この重量は、遊離塩基の重量又は塩全体の重量を意味することができることが理解されるであろう。

「悪液質」は、本発明の主要な実施態様又は下位実施態様のいずれかにおける様々な方法によって定義することができる。特に、以下の定義のいずれかを用いることができる：
・食欲不振、早期満腹感、体重減少、筋肉疲労、貧血、及び浮腫の１つ又はこれらの組合せを特徴とする臨床的症候群であるが、好ましくはこれらの症状の３つ、４つ、５つ又は全てによって定義される臨床的症候群。
・過去６ヶ月間に５％以上の体重減少、及び/又は２０ｋｇ／ｍ²未満の体格指数。
・ＢＭＩ＜２０で、過去３又は６ヶ月間に２％を上回る体重減少。
・サルコペニアと一致する四肢骨格筋指数（男性＜７．２６ｋｇ／ｍ²；女性＜５．４５ｋｇ／ｍ²）では、過去３又は６ヶ月間に体重減少＞２％。
・重度の体重、脂肪、及び筋肉の減少、並びに基礎疾患に起因するタンパク質異化の増加を特徴とする多因子症候群。

早期満腹感は、食事を摂取する際に早期に膨満感又は満腹感を経験する傾向を指す。

疲労は、一般に、疲労感（feeling of weariness）、疲れ（tiredness）、又はエネルギー不足と定義される。疲労はまた、疲労感、疲れ、又はエネルギー不足を順位付けするように設計された質問を含む、様々な評価又は自己評価に関する患者スコアの観点から定義することもできる。具体的な評価は、２７項目の一般的癌治療の機能的評価（Functional Assessment of Cancer Therapy - General）（ＦＡＣＴ−Ｇ）と、０〜４にスコア化され、疲労及び貧血関連の懸念に対する患者の認識を測定することができる、１３の質問からなる疲労サブスケール（Fatigue Subscale）（本明細書では「疲労領域」とも呼ばれる）を含有するＦＡＣＩＴ−Ｆとを含む。ＦＡＣＩＴ−Ｆ及びＦＡＣＴ−Ｇアンケートは、The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation by Webster, K, Cella, D, and Yost, K, Health and Quality of Life Outcomes, volume 1, published 2003; Manir, Indian J Palliat Care. 2012 May-Aug; 18(2): 109-116; 及び Minton O, Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann Oncol. 2009;20:17-25に記載されている。治療経過中の患者のスコアの上昇は、疲労の改善を示す。

Manirらによって報告されるように、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコア化は、癌治療に関連する疲労を評価するために使用されるクオリティオブライフの評価ツールである。Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4.Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare. 1997。これは、良好な試験−再試験信頼性（ｒは０．８２から０．９２の範囲である）を有しており、かつ経時変化に敏感である。これはまた、収束性で識別的な妥当性を有することが示されている。Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales. Version 4. Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare. 1997; Yellen SB, Cella DF, Webster K, Blendowski C, Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997;13:63-74. [PubMed: 9095563]; Cella DF, Bonomi AE, Leslie WT, Von Roenn J, Tchekmeydian NS. Quality of life and nutritional wellbeing, Measurements and relationship. Oncology. 1993;79(suppl):105-11。

ＦＡＣＩＴ−Ｆ（バージョン４）は、４０項目の自己報告手段である。これには、２７項目の中心的な一般的癌治療の機能的評価（ＦＡＣＴ−Ｇ）スケールと、１３項目の１つの追加の懸念事項のサブスケール（疲労）が含まれる。ＦＡＣＴ−Ｇ項目は、４つのサブスケール項目：（ａ）肉体的健康（ＰＷＢ）（７項目）、（ｂ）社会的／家族的健康（ＳＷＢ）（７項目）、（ｃ）感情的健康（ＥＷＢ）（６項目）、及び（ｄ）機能的健康（ＦＷＢ）（７項目）に分けられる。ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアは、「０」（全くない）から「４」（非常にある）までの５ポイントのリッカート型（Likert-type）スコアを使用する。

特殊な領域のそれぞれ及びＦＡＣＴ−Ｇスコア（ＰＷＢ、ＳＷＢ、ＥＷＢ、及びＦＷＢの合計スコアを含む）でスコアが得られる。総ＦＡＣＩＴスコアは、追加の懸念事項スコア（疲労）をＦＡＣＴ−Ｇと加算することによって得られた。否定的に記載された項目は、「４」から応答を減算することによって逆転される。相応の項目を逆転させた後、全てのサブスケール項目を合計して、サブスケールスコアとする。全てのＦＡＣＩＴスケール及び症状指数について、スコアが高いほど、健康関連のクオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）が良好である。欠落項目や未回答項目については、サブスケールスコアは、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアの管理ガイドラインマニュアルのとおりに配分される。これは、通常、以下の式を使用して行われる：
配分サブスケールスコア＝［項目スコアの合計］×［サブスケールの項目の数］÷［回答項目数］。

欠落したデータがあるとき、項目の５０％を上回る回答がある限り（例えば、７項目のうち少なくとも４項目、６項目のうち少なくとも４項目など）、この方法でのサブスケールスコア配分は許容される。次いで総スコアは、非加重の単純サブスケールスコアの合計として計算される。ＦＡＣＴスケールは、全体の項目応答率が８０％を上回る（例えば、２７のＦＡＣＴ−Ｇ項目のうち少なくとも２２項目が記入された）限り、患者のクオリティオブライフの許容される指標であると考えられる。

各測定点での疲労の有病率は、ＦＡＣＩＴ−Ｆ（追加懸念項目）で＜３４のカットオフスコアを選択することによって決定される。Minton O, Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann Oncol. 2009;20:17-25. [PubMed: 18678767]。

患者が疲労に苦しんでいるかどうかを判断するために、疲労の簡易評価（ＳＥＦ）と呼ばれる疲労サブスケールの４つの質問サブセットもまた使用され、この場合も０〜４に順位付けされ、質問は具体的には、疲れすぎて摂食できない状態、疲労を感じるか又は全体に脱力感を感じる状態、寝て時間を過ごさざるを得ない状態に関する。治療経過中の患者のスコアの上昇、好ましくはベースラインから少なくとも約１．０、１．２５、１．５０、１．７５、又は２．０ポイントの上昇は、疲労の改善を示す。

ＦＡＣＴ−Ｇは、４つの領域：肉体的健康（ＰＷＢ、７項目）、社会的／家族的健康（ＳＷＢ、７項目）、感情的健康（ＥＷＢ、６項目）、及び機能的健康（ＦＷＢ、７項目）を含み、これらは０〜４にスコア化できる。ＰＷＢの質問は、エネルギーレベル、吐き気、疼痛、副作用の問題、及び体調不良に関する。ＳＷＢの質問は、友人、家族、及び患者のパートナーからの社会的及び精神的支援に関する。ＥＷＢの質問は、悲しみ、絶望、及び緊張の感情と、死ぬこと及び症状の悪化への懸念に関する。ＦＷＢの質問は、仕事をして人生を楽しむ能力、睡眠能力、及びクオリティオブライフ全般に関する。

生存期間を延長させることは、患者の寿命を延ばすことを指す。

ＦＡＡＣＴは、食欲不振・悪液質治療の機能的評価（ＦＡＡＣＴ）アンケートを指す。ＦＡＡＣＴアンケートは以下に記載されている：Quality of Life and Nutrition in the Patient with Cancer by Small, W, Carrara, R., Danford, L, Logemann, J, and Cella, D, ACCC’s “Integrating Nutrition Into Your Cancer Program, pages 13-14, published March/April 2002。食欲不振／悪液質領域におけるＦＡＡＣＴは、食欲、食物摂取、体重増加／減少、嘔吐、及び胃痛（０〜４にスコア化できる）に関するの患者の認識と懸念を測定する以下の一連の１２の質問を指す。

追加の懸念 全くな ほとんど 少しあ かなり 非常に
い ない る ある ある
私は良好な食欲がある ０ １ ２ ３ ４
私が食べる量は自分の要求を満たすの ０ １ ２ ３ ４
に十分である
私は自分の体重が心配である ０ １ ２ ３ ４
ほとんどの食べ物は私にとっておいし ０ １ ２ ３ ４
くない
私はど痩せて見えるかどうか気になる ０ １ ２ ３ ４
私は食べようとすると食べ物への興味 ０ １ ２ ３ ４
が直ぐに低下する
私は脂っこい又は「重い」食べ物を食 ０ １ ２ ３ ４
べるのが難しい
私の家族や友人は私に食べるよう無理 ０ １ ２ ３ ４
強いする
私は嘔吐している ０ １ ２ ３ ４
私は食べると直ぐに満腹になるようで ０ １ ２ ３ ４
ある
私は腹部に痛みがある ０ １ ２ ３ ４
私の全身的健康状態は改善している ０ １ ２ ３ ４

ＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質領域における１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５以上のスコアは、患者が食欲不振及び/又は悪液質を患っていることを示すのに使用することができる；治療経過中の患者のスコアの上昇、好ましくはベースラインから２、３、４、５、又はそれ以上の上昇は、悪液質の改善を示している。食欲の簡易評価（Simplified Evaluation for Appetite：ＳＥＡ）と呼ばれるＦＡＡＣＴの４つの質問のサブセットも、食欲／摂食を測定するために使用されるが、この場合も質問は０〜４に順位付けされ、質問は具体的に、食欲、食物摂取の充足性、食べるようにとの他人からの無理強い、及び早期満腹感又は食べ始めて直ぐに満腹になることに関する。治療経過中の患者のスコアのベースラインから少なくとも約１．０、１．２５、１．５０、１．７５、又は２．０ポイントの上昇は、食欲の改善を示す。

ＦＡＡＣＴ総スコアは、ＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質サブスケールにおける患者のスコアに加えられたＦＡＣＴ−Ｇについての患者のスコアを指す。２１、２２、２３、２４、２５、又は２６以上のＦＡＡＣＴ総スコアは、患者が悪液質を有することを示し；治療経過中の患者のスコアの上昇、好ましくはベースラインから３、４、５以上の上昇は、悪液質の改善を示している。

ＦＡＡＣＴ試験結果指数（Trial Outcome Index ）（ＴＯＩ）は、ＦＡＡＣＴ食欲不振/悪液質サブスケールのスコアに加えられたＦＡＣＴ−ＧのＰＷＢ及びＦＷＢ小区分についての患者のスコアを指す。１６、１８、２０、２２、又は２４より大きいＦＡＡＣＴ ＴＯＩは、患者が悪液質であることを示し；治療経過中の患者のスコアの上昇、好ましくはベースラインから３、４、５以上の上昇は、悪液質の改善を示している。

ＦＡＣＩＴ−Ｆ総スコアは、ＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労サブスケールのスコアに加えられたＦＡＣＴ−Ｇについての患者のスコアを指す。１６、１８、２０、２２、又は２４以上のＦＡＣＩＴ−Ｆ総スコアは、患者が疲労していることを示し；治療の経過中の患者のスコアの上昇、好ましくはベースラインから３、４、５以上の上昇は、疲労の改善を示している。

ＦＡＣＩＴ−Ｆ ＴＯＩは、ＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労サブスケールの患者のスコアに加えられたＦＡＣＴ−ＧのＰＷＢ及びＦＷＢ小区分についての患者のスコアを指す。１６、１８、２０、２２、又は２４以上のＦＡＣＩＴ−Ｆ ＴＯＩは、患者が疲労していることを示し；治療の経過中の患者のスコアの上昇、好ましくはベースラインから３、４、５以上の上昇は、疲労の改善を示している。

ＩＩＩ期の非小細胞肺癌は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の国立がん研究所（National Cancer Institute）によって定義されたＩＩＩＡ期及びＩＩＩＢ期の両方を含む。ＩＶ期のＮＳＣＬＣもまた、国立衛生研究所の国立がん研究所によって定義されている。ＮＳＣＬＣの病期分類の基準は、National Comprehensive Cancer Networkで見つけることができる。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer. Version 2.2013. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Accessed September 24, 2013 で利用できる。

米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ：Eastern Cooperative Oncology Group）状態は、患者の疾患がどのように進行しているかを評価し、疾患が患者の日々の生活能力にどのように影響するかを評価し、そして適切な治療及び予後を決定するために、医師及び研究者が用いるスケール及び基準を指す。

^* Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-555, 1982。

考察
上記のように本発明者らは、アナモレリンを用いた癌悪液質に関連する疾患及び症状を治療するためのいくつかの方法を開発した。第１の主要な実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者の除脂肪体重を増加させることにより前記患者の悪液質を治療する方法を提供する。

第２の主要な実施態様において本発明は、過去６ヶ月間に５％以上の体重減少、又は２０ｋｇ／ｍ²未満の体格指数により定義される、切除不能なＩＩＩ期又はＩＶ期の非小細胞肺癌及び悪液質を患っているヒト癌患者における悪液質を、前記患者の除脂肪体重を増加させることにより治療する方法であって、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって前記患者に投与することを含む方法を提供する。

第３の主要な実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者における癌悪液質に起因する早期満腹感を治療する方法を提供する。

第４の主要な実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者における癌悪液質に起因する疲労を治療する方法を提供する。疲労は、鬱病、貧血、サルコペニア、食欲不振、嘔吐関連栄養不良、化学毒性、オピオイド使用、若しくは睡眠障害、又は前記症状の任意の組合せを含む多くの起源から生じうる。

第５の主要な実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって末期癌患者に投与することを含む、前記患者の生存期間を延長させる方法を提供する。

第６の主要な実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者における食欲不振／悪液質領域におけるＦＡＡＣＴによって測定されるクオリティオブライフを改善する方法を提供する。

第７の主要な実施態様において本発明は、癌悪液質を患っているヒト患者に治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたって投与することを含む、前記患者の総体重、除脂肪体重、及び脂肪量を増加させる方法を提供する。この方法は好ましくは、先行する３又は６ヶ月間に、総体重、除脂肪体重、更には脂肪量が減少した患者において実施される。患者は、百分率の任意の組合せで、総体重、除脂肪体重、及び脂肪量の１、２、３、４、又は５％以上が減少している可能性があり、最も好ましくは過去６ヶ月間に総体重、除脂肪体重、及び脂肪量の２％を上回る減少があった。

第８の主要な実施態様において本発明は、治療有効量のアナモレリンを治療有効期間にわたってヒト癌患者に投与することを含む、前記患者のクオリティオブライフを改善する方法であって、ここで、クオリティオブライフの改善は以下により測定される方法を提供する：
・ＦＡＡＣＴ（総スコア又はＴＯＩ）；
・ＳＥＡスコア；
・ＳＥＦスコア；
・ＦＡＣＩＴ−Ｇ（総スコア又はＴＯＩ）；又は
・ＦＡＣＩＴ−Ｆ（総スコア又はＴＯＩ）。

前述の主要な実施態様のいずれにおいても、投与は好ましくは経口投与であり、そして薬物は好ましくは１日１回投与される。

前述の主要な実施態様のいずれにおいても、患者は、様々な下位実施態様において過去３、６ヶ月、又は１２ヶ月間に以下を罹患している：
・食欲不振、早期満腹感、体重減少、筋肉疲労、貧血、若しくは浮腫、又はこれらの症状の３、４、５個若しくは全部；
・５％以上の体重減少及び／又は２０ｋｇ／ｍ²未満の体格指数；
・ＢＭＩ＜２０で、２、３、４、又は５％を上回る体重減少；
・ＢＭＩ＜２０で、２、３、４、又は５％を上回る体重、脂肪、及び筋肉の減少；
・サルコペニアと一致する四肢骨格筋指数（男性＜７．２６ｋｇ／ｍ²；女性＜５．４５ｋｇ／ｍ²）で、２、３、４、又は５％を上回る体重減少；
・２、３、４、又は５％を上回る体重、脂肪、及び筋肉減少、並びにタンパク質異化の増加；
・ＦＡＡＣＴ、ＦＡＣＩＴ−Ｆ、ＦＡＣＴ−Ｇ、ＳＥＦ、食欲不振／悪液質領域のＦＡＡＣＴ、ＦＡＡＣＴ ＴＯＩ、ＦＡＣＩＴ−Ｆ ＴＯＩ、又はＦＡＣＴ−Ｇ ＴＯＩにおける３、４、又は５ポイントの低下。

前述の主要な実施態様のいずれも、任意のタイプの癌において実施することができるが、これらの方法の各々は好ましくは、一般に癌悪液質に伴うタイプの癌において実施される。関連のある癌の非限例には、例えば、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、移行細胞癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、腎癌、甲状腺癌、及び副甲状腺機能亢進症を引き起こす他の癌、腺癌、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫）、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、膵臓癌、肝臓癌、胆管癌、胆嚢癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膣癌、子宮頸癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、悪性黒色腫、扁平上皮癌、原発性骨癌（例えば、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、アダマンチノーマ、巨細胞腫、及び脊索腫）と続発性（転移性）骨癌の両方を含む骨癌、軟部組織肉腫、基底細胞癌、血管肉腫（angiosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma）、粘液肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫（骨原性肉腫）、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣癌、子宮癌、消化管癌、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、Waldenstromaマクログロブリン血症、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、気管支癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、上皮癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、髄様癌、胸腺腫などが含まれる。好ましい実施態様において癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、更に好ましくは切除不能なＩＩＩ期又はＩＶ期のＮＳＣＬＣである。

前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、患者は化学療法を受けていてもいなくてもよい。化学療法剤の非限例には、代謝拮抗物質、例えば、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシル［５−ＦＵ］、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、及びシタラビン）及びプリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；天然物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤、例えば、ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、微小管破壊剤、例えばタキサン類（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン類、及びナベルビン、エピポドフィロトキシン類（例えば、エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、ネダプラチン、シクロホスファミド、サイトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、ニムスチン、ラニムスチン、エストラムスチン、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミド、及びエトポシド（ＶＰ１６））；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、プレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシン類（例えば、マイトマイシンＣ）、アクチノマイシン類（例えば、アクチノマイシンＤ）、ジノスタチン・スチマラマー（Zinostatin Stimalamer））；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；ネオカルジノスタチン；抗血小板薬；抗増殖／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、イミダゾールカルボキサミド、メルファラン、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド塩酸塩、イフォスファミド）、エチレンイミン類及びメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、カルボコン、トリエチレンチオホスホラミド）、スルホン酸アルキル類（例えば、ブスルファン、トシル酸インプロスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼネス−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；エポキシド型化合物（例えば、ミトブロニトール）；抗増殖／抗有糸分裂性代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン類、ホルモン類似体（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）及びアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗移行剤；抗分泌剤（例えばブレフェルジン（brefeldin））；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（例えば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）及び増殖因子阻害剤（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；抗体（例えば、トラスツズマブ）；細胞周期阻害剤及び分化誘導剤（例えば、トレチノイン）ｍＴＯＲ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能障害誘導物質；クロマチン破壊剤；ソブゾキサン；トレチノイン；ペントスタチン；フルタミド；ポルフィマーナトリウム；ファドロゾール；プロカルバジン；アセグラトン、及びミトキサントロンが含まれる。

前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、治療有効量のアナモレリンは、被験者の健康状態、所望の応答、剤形及び投与経路に応じて、適切な用量の範囲にわたって変動し得る。好ましい下位実施態様では、治療有効量は、アナモレリン約１０〜約５００ｍｇ／日、好ましくは２５〜３００ｍｇ／日、更に好ましくは５０〜１５０ｍｇ／日である。更により好ましい実施態様において、用量は、１日１回投与として、好ましくは１日の最初の食事の前に投与される。

前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、治療有効量のアナモレリンは好ましくは、該患者の除脂肪体重を増加させるため、又は患者の総体重と除脂肪体重を増加させるために、又は患者の総体重、除脂肪体重及び脂肪量を増加させるために有効である。

前述の主要な実施態様のいずれかの特に驚くべき態様は、癌患者において観察される効果の持続可能性であり、これは投与の治療有効期間に反映される。この持続性は、約２．０、２．５、３、３．５、又は４より大きいＥＣＯＧスコアを含む任意のＥＣＯＧスコアを有する患者において観察することができる。前述の実施態様のいずれかにおいて、治療有効期間は、好ましくは１２週間である。別の実施態様において、治療有効期間は、３、６、９、１２、１３、１５、１８、２１、若しくは２４週間、又はこれらのエンドポイントによって定義される任意の範囲、例えば、１３〜２４週間である。特定の期間が与えられるとき、所与の期間中に必要な応答が観察される限り、アナモレリンをより期間投与することができることは理解されるであろう。更に、処置に対する応答は、所定の期間を超えて観察することができる。即ち、１２週間の投与は、少なくとも１２週間の投与を含み、１２週間の処置は、少なくとも１２週間の処置を意味することは理解されるであろう。

前述の主要な実施態様のいずれかにおける治療効果は、ＩＧＦ−１レベル及び／又はＩＧＦＢＰ−３レベルと相関していても相関していなくてもよい。前述の方法のいずれかの一実施態様において、治療効果はＩＧＦ−１レベルの上昇と相関しない。別の実施態様において、治療効果はＩＧＦＢＰ−３レベルの上昇と相関しない。

前述の主要な実施態様のいずれも、患者のＥＣＯＧ状態に基づいて実施することができる。従って、例えば実施態様のいずれかは、２、２．５、３、４、又はそれ以上、即ち、２から４、又は２、３、若しくは４のＥＣＯＧスケールの全身状態を有する患者において実施することができる。

前述の主要な実施態様のいずれもまた、年齢に基づいて実施することができる。従って、例えば前述の方法のいずれかは、５０、５５、６０、６５、又は７０歳を超える個体において実施することができる。特定の一実施態様において本発明は、一実施態様では肺癌に罹患している５０〜９０歳の範囲の患者集団において実施される。

前述の主要な実施態様のいずれも、ＢＭＩ状態に基づいて更に分割することができる。従って、例えば前述の方法のいずれかは、２２、２０、１９、１８．５未満、又は更に１８未満のＢＭＩを有する個体において実施することができる。あるいは、前述の実施態様のいずれかは、１４、１６、１８、又は２０より大きいＢＭＩを有する個体において実施することができる。

前述の実施態様のいずれもまた、他のパラメータに基づいて限定されてもよい。従って、前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、癌は、扁平上皮の腫瘍組織像によって定義することができる。前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、患者の癌は転移していてもいなくてもよい。前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、患者は、化学療法及び／又は放射線療法を受けていてもいなくてもよい。前述の主要な実施態様のいずれかにおいて、患者はオピオイドを投与されていてもいなくてもよい。

投与剤形／投与経路
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩若しくは付加物、及び１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む、被験者を予防及び／又は治療するための薬学的組成物が更に提供される。

「医薬的に許容し得る」賦形剤とは、生物学的にも他の点でも不適切でないもの、即ちこの物質は、不適切な生物学的作用を一切引き起こすことなく、又はそれが含まれる医薬組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用することなく、被験体に投与づることができるものである。担体は、当業者には周知であるように、活性成分の分解を最小限に抑え、そして被験者における有害な副作用を最小限に抑えるように選択することができる。担体は、固体、液体、又はその両方であってよい。

開示された化合物は、任意の適切な経路、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の剤形で、及び意図される治療又は予防に有効な用量で投与することができる。活性化合物及び組成物は、例えば、経口、直腸内、非経口、眼内、吸入、又は局所投与することができる。特に、投与は、経皮、吸入、浣腸、結膜、点眼、点耳、歯茎、鼻内、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、経腸、口、口腔内、経口、腸、直腸、直腸内、経直腸、注射、点滴、静脈内、動脈内、筋肉内、脳内、心室内、脳室内、心腔内、皮下、骨内、皮内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、陰茎海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、脳槽内、硬膜外、硬膜周囲、硝子体内などに行うことができる。

ＮＳＣＬＣ患者におけるＬＢＭに対するアナモレリンの効果を評価するとともに、体重、悪液質及び疲労に関する患者の懸念、並びに全生存率に対する効果を決定するために、以下の２つの研究を行った。数値（例えば、量、温度など）に関する正確性を保証するための努力がなされているが、ある程度の誤差及び偏りを考慮すべきである。以下の実施例は、本明細書で特許請求される方法がどのようになされ評価されるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示され、そして純粋に本発明の例示であることが意図されるのであって、本発明者が発明とみなす範囲を限定することを意図するものではない。

非小細胞肺癌−悪液質（ＮＳＣＬＣ−Ｃ）の治療におけるアナモレリンＨＣｌ：ＮＳＣＬＣ−Ｃ患者におけるアナモレリンＨＣｌの安全性及び有効性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、第ＩＩＩ相試験（ロマナ１）
ロマナ１試験の主な特徴は次のとおりである：
・試験計画：ＮＳＣＬＣ−悪液質患者におけるアナモレリンＨＣｌ（アナモレリン）の安全性と有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設第３相試験（５９施設、１５ヶ国）
・１次エンドポイント：ＤＸＡによる除脂肪体重（ＬＢＭ）
・２次的エンドポイント：
・重要：プールされた全生存期間、食欲不振／悪液質サブ領域、疲労サブ領域、食欲の簡易評価（ＳＥＡ）、及び簡易疲労評価（ＳＥＦ）
・その他：体重、試験に特異的な全生存期間、ＦＡＡＣＴ／ＦＡＣＩＴ−Ｆ試験結果指数（ＴＯＩ）、及び総スコア、追加のＬＢＭ分析
・探索的エンドポイント：空腹評価スケール（ＨＡＳ）、カルノフスキー全身状態（ＫＰＳ）、レスポンダー解析；９０人の患者における集団薬物動態（ＰＫ）
・試験集団：進行性ＮＳＣＬＣ（切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶ）及び悪液質（６ヶ月以内に体重減少≧５％、又はスクリーニングＢＭＩ＜２０ｋｇ／ｍ²）
・試料のイズ：４８４人の患者；無作為化の割付け比２：１（アナモレリン：プラセボ）
・投薬：プラセボ又はアナモレリン１００ｍｇを１２週間
・安全性評価：有害事象（ＡＥ）、検査所見、バイタル、ＥＣＧ

図１は、１次有効性試験（除脂肪体重）の結果、特にＩＴＴ集団におけるベースラインからの中央値の変化のグラフ表示である。パネルＡは、１２週間の試験期間にわたるプラセボ（ＰＢＯ）対アナモレリン投与患者のＬＢＭの変化を示す。アナモレリンを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、より高いＬＢＭの増加を示した。

＊ 試料のサイズは、ベースライン値の欠落及び／又は死亡日の欠落のために除外された人を考慮に入れる。
＊＊ Ｐ値は、ウィルコクソン順位和検定から得られ、ベースライン確立後の値の欠落（即ちデータ補完）を考慮に入れ、こうして、低い順位はより悪い結果を示す。順位付けの順序は、補完値を含む６週目と１２週目のＬＢＭのベースラインからの平均変化によって、また生存日によっても決定される。

上記の表１に示されるように、ＬＢＭにおいて、アナモレリンの優位性を示す統計的に有意（未補正ｐ値に基づく）な効果があった。これは、年齢＞６５歳、ＢＭＩ＜１８．５、ＥＣＯＧ ２、及び女性（これらのサブグループでは試料サイズが非常に小さいことが原因の可能性がある）を除く全てのサブグループで当てはまる。

重要な２次エンドポイントはＭＩＴＴ集団で測定され、以下のとおり結果が簡単に要約された。これらの結果は、以下の図及び表において更に説明され実証される。

健康関連のクオリティオブライフ測定（ＨＲ−ＱｏＬ）に関して、ＦＡＡＣＴ評価の食欲不振／悪液質領域の結果は、アナモレリンが、これらの問題に関連する患者の懸念の、統計的に有意で臨床的に有意義な改善をもたらすことを示した。アナモレリン群の患者はまた、早期満腹感、食欲、食物摂取、及び食べるようにとの他人からの無理強いに焦点を当てたＳＥＡ評価に関して、統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示した。ＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労領域により測定される疲労、倦怠感、及び衰弱に関連するＨＲ−ＱｏＬ評価は、９週目及び１２週目に統計的に有意な改善を示した。一部のサブグループは、アナモレリン治療を用いたＦＡＣＩＴ−Ｆ評価において改善傾向を示した。疲労感や全身的衰弱に焦点を当てたＳＥＦ評価に全体的な改善傾向があった。また一部のサブグループの患者には、ＳＥＦ評価に関して改善傾向があった。

図２Ａ〜Ｂは、ＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質サブスコア及びＳＥＡスコアによって測定される、悪液質に関連する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ＭＩＴＴ集団における各来院時のベースラインからの変化の治療比較である。パネルＡは、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴの食欲不振／悪液質領域の結果を示し、プラセボ対アナモレリンで治療された患者の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。アナモレリン群の患者は、悪液質に対する懸念に関連して、ＱｏＬにおける統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示した。パネルＢは、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴのＳＥＡスコアの結果を示し、プラセボ対アナモレリンで治療された患者の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。アナモレリン群の患者は、一般的な食欲及び十分な量の食物の摂取の改善、並びに早期満腹感及び食べるようにとの他人による無理強いの減少のような、ＳＥＡによって測定さるＱｏＬ懸念の統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示した。結果はまた以下の表２に提示される。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。

* 重要性の差は、食欲不振/悪液質領域では約３ポイント、ＳＥＡスコアでは約１ポイントと推定され、両方ともアナモレリン治療で対応された。

図３Ａ〜Ｂは、ＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労サブスコア及びＳＥＦスコアによって測定される疲労に関する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ＭＩＴＴ集団における各来院時のベースラインからの変化の治療比較である。パネルＡは、プラセボ対アナモレリンで治療された治療患者の結果の差の統計的有意性を含む、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ集団におけるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果を表す。このパネルで分かるように、アナモレリン患者対プラセボ患者の９週目及び１２週目に、評価の統計的に有意な改善が認められた。アナモレリンを投与される関係するサブグループは、疲労レベルの改善傾向を示した。パネルＢは、プラセボ対アナモレリンで治療された治療患者の結果の差の統計的有意性を含む、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ患者におけるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価のＳＥＦスコアの結果を示す。ここでは、疲労の軽減、全体的な衰弱感の軽減、及び就寝時間の短縮という観点から、アナモレリン患者の全体的な改善傾向はわずかであった；サブグループも同様にこのような改善傾向を示した。結果はまた以下の表３にも提示され、サブグループの具体的な知見も以下に提示されている。図３Ａ〜Ｂに示されるデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。

ＭＩＴＴ集団におけるＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労領域におけるベースラインからの変化に関する上記データのサブグループ分析は、サブグループにおける改善傾向を示す。特定の傾向には、以下のサブグループが含まれた。併用オピオイドを使用し、かつＥＣＯＧ２（９週目及び１２週目）、及び３週目、６週目、及び９週目のＢＭＩ≦１８．５の改善のある、６５歳以下の患者のサブグループでは、１２人の患者が統計的に有意な改善を示した。

更に、以下のサブグループの傾向も観察された：１）オピオイドを併用していない患者で、小さな全体的な改善傾向が認められた；２）ＥＣＯＧ ０〜１の患者で、プラセボとアナモレリンとの間のギャップの増加が、３、６、９〜１２週目に認められた；３）ＢＭＩ＞１８．５の患者で、３週目から１２週目にかけて小さな改善傾向があった；４）３週目〜６週目の男性で全身的改善傾向が見られた（改善は９週目に統計的に有意であり、１２週目に境界線の変化であった）。

ＭＩＴＴ母集団の疲労の簡易評価（ＳＥＦ）におけるベースラインからの変化に関する上記データのサブグループ分析は、疲労及び全体的な衰弱に関して、サブグループにおける全体的な小さな改善傾向を示す。以下のサブグループの傾向が観察された：１）付随するオピオイド使用は、小さな改善傾向を示した；２）ＢＭＩ≦１８．５の患者は、１２週間以上にわたって改善傾向を示した（３週目及び６週目に統計的に有意であった）。

結果と併せて、ＭＩＴＴ集団で測定されたその他の二次エンドポイントには、以下が含まれた：

体重：プラセボ投与群に対するアナモレリン患者群で、統計的に有意で臨床的に有意義な改善が見られた。

他のＬＢＭ分析：ＬＢＭのベースラインからのパーセント変化を測定し、ＬＢＭは１２週間の試験を通して一貫した改善を示した。

他のＦＡＡＣＴ ／ ＦＡＣＩＴ−Ｆ分析：ＦＡＩ ＴＯＩ及び総スコアは、ＴＯＩについて統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示し、アナモレリン患者の総スコアに有益な傾向を示した。これは、アナモレリン治療が、食欲、食物摂取、早期満腹感、疼痛、又は嘔吐に対する患者の懸念を改善することを示す。ＦＡＣＩＴ−Ｆ ＴＯＩ及び総スコアはまた、アナモレリン患者で有益な傾向を示した。このような改善は、アナモレリン治療が疲労及び衰弱に関して患者の懸念を改善することを示している。

全体的生存率：試験特異的全体的生存率−データ保留中。

図４は、ＭＩＴＴ集団における体重ベースラインからの経時変化のグラフ表示であり、プラセボ対アナモレリンで治療された患者からの結果の差の統計的有意性を含む。研究の経過を通して、アナモレリンで治療された患者は、プラセボ群の患者と比較して、統計学的に有意な体重の増加を示し、その結果を以下の表４に示される。記載されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。

図５Ａ〜図５Ｂは、ＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴ Ｔｏｔａｌ及びＴＯＩ（総結果指数）のベースラインからの健康関連クオリティオブライフの変化をグラフで表したものである。パネルＡは、ＭＩＴＴ患者における１２週間の試験期間にわたるＦＡＡＣＴ総合評価の結果を表し、プラセボ治療群とアナモレリン群との結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。ＦＡＣＣＴ合計の全体的処置の差は２．６７±１．４５９、ｐ＝０．０６７３であった。パネルＢは、ＭＩＴＴ患者における１２週間の試験期間にわたるＦＡＡＣＴ ＴＯＩ評価の結果を表し、プラセボ治療群とアナモレリン群との結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。ＦＡＡＣＴ ＴＯＩ評価の全体的処置の差は２．８６±１．１６１、ｐ＝０．０１４０であった。上記のように、ＦＡＡＣＴ ＴＯＩは統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示し、アナモレリン患者の総スコアには有利な傾向があり、アナモレリン治療が食欲、食物摂取、早期満腹感、疼痛、又は嘔吐に対する患者の懸念を改善することが示された。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。

図６Ａ〜Ｂは、ＭＩＴＴ集団におけるＦＡＣＩＴ Ｔｏｔａｌ及びＴＯＩ（総結果指数）のベースラインからの健康関連クオリティオブライフの変化をグラフで表したものである。パネルＡは、ＭＩＴＴ患者における１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ総合評価の結果を表し、プラセボ治療群とアナモレリン群との結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。ＦＡＣＩＴ合計の全体的処置の差は２．０７±１．６５１、ｐ＝０．２１００であった。パネルＢは、ＭＩＴＴ患者における１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ ＴＯＩ評価の結果を表し、プラセボ投与群とアナモレリン投与群の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。ＦＡＣＩＴ ＴＯＩ評価の全体的処置の差は１．９０±１．３５８、ｐ＝０．１６１５であった。上記のように、ＦＡＣＩＴ−Ｆ Ｔｏｔａｌ及びＴＯＩは、アナモレリン患者で有利な傾向を示した。このような改善は、アナモレリン治療が疲労及び衰弱に関する患者の懸念を改善することを示している。示されたデータは、混混合効果パターン−混合モデル由来である。

ロマナ１の研究は、アナモレリン治療の有効性に関する以下の全体的な結論をもたらした。ベースライン人口統計は、均衡していた（Ｎ＝４８４）。全体的に、年齢中央値＝６２歳、男性（７６％）、ＥＣＯＧ＝２（１８．６％）、転移性（７６．４％）、及び以前の体重減少＞１０％（３９．５％）であった。１２週間にわたりアナモレリンは、プラセボに対してＬＢＭを有意に増加させた（−０．４４ｋｇ［９５％ＣＩ −０．８８，０．２０］に対して１．１０ｋｇのベースラインからの中央値の変化［９５％ＣＩ ０．７６，１．４２］；ｐ＜０．０００１）。除脂肪体重（ＬＢＭ）の増加は、統計的に有意であることが判明した（ｐ＜０．０００１）。

２次有効性に関しては、体重は、アナモレリンを投与された患者ではプラセを投与された患者より有意に増加した（２．２０±０．３対０．１４±０．４ｋｇ；ｐ ＜０．０００１）。プラセボ群に対してアナモレリン投与患者では、ＦＡＡＣＴ評価試験結果指数（ＴＯＩ）、食欲、早期満腹感、及び食物摂取の変化を測定した食欲不振／悪液質領域及び食欲不振の簡易評価スコア（ＳＥＡ）は有意に増加し、最小の重要な差閾値を超え、総スコアは、プラセボ群の患者と比較してアナモレリンを投与された患者に有利な傾向が見られた。ＦＡＣＩＴ−Ｆ評価疲労領域は、９週目と１２週目で統計的に有意であった；簡易疲労評価（ＳＥＦ）、ＴＯＩ、及び総スコアはプラセボと統計的差はなかったが、アナモレリンによる改善の一般的傾向が認められた。具体的には、疲労及び衰弱に関する患者の症状及び懸念は、アナモレリンでは安定し、プラセボ群では経時的に悪化し、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアは９週目（０．３３±０．９対−１．５０±１．０；ｐ＝０．０３３１）、及び１２週目（０．４８±１．０対−２．１０±１．０；ｐ＝０．０２４４）であった。全１２週間の治療期間にわたって、治療間の差は統計学的有意性に達しなかった（１．４５＋０．８；ｐ＝０．０５３７）。トレンドはアナモレリンに優位であった。ＦＡＡＣＴスコアは１２週間にわたって、アナモレリン群ではプラセボ群に対して有意に改善した（ＦＡＡＣＴスコア４．１２±０．８対１．９２±０．８；ｐ＝０．０００４）。

特定の患者サブグループにおける改善の傾向には、以下が含まれる：１）６５歳未満の年齢；２）オピオイド併用；３）９週目、１２週目のＥＣＯＧ；４）ＢＭＩ＜１８．５。

全体としてこの研究は、１２週間のアナモレリン治療が充分に許容されるものであり、アナマレリン治療がＬＢＭ及び体重を増加させ、一方悪液質を有する進行性ＮＳＣＬＣ患者においてＣＡＣＳ症状／懸念を軽減することを示している。これらの増加は統計的優位性が非常に高く、長期間の曝露でも増加し続けているようであった。アナモレリンはまた、９週目及び１２週目の疲労症状／懸念の統計学的に有意な治療の差に加えて、１２週膜の治療で、疲労に関する患者の症状／懸念を安定化させた。

非小細胞肺癌−悪液質（ＮＳＣＬＣ−Ｃ）の治療におけるアモモルリンＨＣｌ：ＮＳＣＬＣ−Ｃ患者におけるアナモレリンＨＣｌの安全性及び有効性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、第ＩＩＩ相試験（ロマナ２）
ロマナ２試験の主な特徴は次のとおりである：
・試験計画：ＮＳＣＬＣ−悪液質患者におけるアナモレリンＨＣｌ（アナモレリン）の安全性と有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設第３相試験（５９施設、１５ヶ国）
・１次エンドポイント：ＤＸＡによる除脂肪体重（ＬＢＭ）
・２次的エンドポイント：
・重要：プールされた全生存期間、食欲不振／悪液質サブ領域、疲労サブ領域、食欲の簡易評価（ＳＥＡ）、及び簡易疲労評価（ＳＥＦ）
・その他：体重、試験に特異的な全生存期間、ＦＡＡＣＴ／ＦＡＣＩＴ−Ｆ試験結果指数（ＴＯＩ）、及び総スコア、追加のＬＢＭ分析
・探索的エンドポイント：空腹評価スケール（ＨＡＳ）、カルノフスキー全身状態（ＫＰＳ）、レスポンダー解析；９０人の患者における集団薬物動態（ＰＫ）
・試験集団：進行性ＮＳＣＬＣ（切除不能なステージＩＩＩ又はＩＶ）及び悪液質（６ヶ月以内に体重減少≧５％、又はスクリーニングＢＭＩ＜２０ｋｇ／ｍ²）
・試料のイズ：４９５人の患者；無作為化の割付け比２：１（アナモレリン：プラセボ）
・投薬：プラセボ又はアナモレリン１００ｍｇを１２週間
・安全性評価：有害事象（ＡＥ）、検査所見、バイタル、ＥＣＧ

図７は、１次有効性試験（除脂肪体重）の結果、特にこれらのエンドポイントに関して、ＩＴＴ集団におけるベースラインからの中央値の変化のグラフ表示である。この数字は、１２週間の試験期間にわたるプラセボ（ＰＢＯ）対アナモレリン投与患者のＬＢＭの変化を示す。アナモレリンを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、より高いＬＢＭの増加を示した。これらの結果は、以下の表５に示される。

＊ 試料のサイズは、ベースライン値の欠落及び／又は死亡日の欠落のために除外された人を考慮に入れる。
＊＊ Ｐ値は、ウィルコクソン順位和検定から得られ、ベースライン確立後の値の欠落（即ちデータ補完）を考慮に入れ、こうして、低い順位はより悪い結果を示す。順位付けの順序は、補完値を含む６週目と１２週目のＬＢＭのベースラインからの平均変化によって、また生存日によっても決定される。

上記の図７及び表５に示されるように、アナモレリン患者は、除脂肪体重（ＬＢＭ）において統計的に有意な改善を示した。これは、ＢＭＩが１８．５以下の患者（このサブグループの試料サイズが非常に小さいことが原因の可能性がある）を除く全てのサブグループで当てはまる。

重要な２次エンドポイントはＭＩＴＴ集団で測定され、以下のとおり結果が簡単に要約された。これらの結果は、以下の図及び表において更に詳述される。

健康関連のクオリティオブライフ測定（ＨＲ−ＱｏＬ）に関して、ＦＡＡＣＴ評価の食欲不振／悪液質領域の結果は、アナモレリンが、これらの問題に関連する患者の懸念の、統計的に有意で臨床的に有意義な改善をもたらすことを示した。アナモレリン群の患者はまた、早期満腹感、食欲、食物摂取、及び食べるようにとの他人からの無理強いに焦点を当てたＳＥＡ評価に関して、統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示した。ＦＡＣＩＴ−Ｆの疲労領域により測定される疲労、倦怠感、及び衰弱に関連するＨＲ−ＱｏＬ評価は、６５歳以上の患者、オピオイド併用している患者、ＥＣＯＧ ２を有する患者、及びＢＭＩ≦１８．５を有する患者などのアナモレリン治療された特定のサブグループで、改善傾向を示した。一部のサブグループの患者、特にオピオイド併用している患者及びＢＭＩ≦１８．５を有する患者は、疲労感や全身的衰弱に焦点を当てたＳＥＦ評価に全体的な改善傾向があった。

図８Ａ〜Ｂは、ＦＡＡＣＴ食欲不振／悪液質サブスコア及びＳＥＡスコアによって測定される、悪液質に関連する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ＭＩＴＴ集団における各来院時のベースラインからの変化の治療比較であり、プラセボ対アナモレリンで治療された治療患者の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。パネルＡは、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴの食欲不振／悪液質領域の結果を示し、プラセボ対アナモレリンで治療された患者の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。アナモレリン群の患者は、悪液質に対する懸念に関連して、ＱｏＬにおける統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示した。パネルＢは、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ集団におけるＦＡＡＣＴのＳＥＡスコアの結果を示し、プラセボ対アナモレリンで治療された患者の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。アナモレリン群の患者は、一般的な食欲及び十分な量の食物の摂取の改善、並びに早期満腹感及び食べるようにとの他人による無理強いの減少のような、ＳＥＡによって測定さるＱｏＬ懸念の統計的に有意で臨床的に有意義な改善を示した。結果はまた以下の表６に提示される。示されたデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。

* 最小の重要性の差（ＭＩＤ）は、食欲不振／悪液質領域では約３ポイント、ＳＥＡスコアでは約１ポイントと推定され、両方ともアナモレリン治療で対応された。

図９Ａ〜Ｂは、ＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労サブスコア及びＳＥＦスコアによって測定される疲労に関する患者の症状及び懸念のグラフ表示であり、具体的には、ＭＩＴＴ集団における各来院時のベースラインからの変化の治療比較であり、プラセボ対アナモレリンで治療された治療患者の結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む。パネルＡは、プラセボ対アナモレリンで治療された治療患者の結果の差の統計的有意性を含む、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ集団におけるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果を表す。このパネルで分かるように、プラセボ患者に対してアナモレリン患者で、評価の統計的に有意な改善が認められた。アナモレリンを投与される関係するサブグループは、疲労レベルの改善傾向を示した；これらのサブグループについての更なる詳細は、以下の図１０Ａ〜Ｄに現れる（更に以下で記載される）。パネルＢは、プラセボ対アナモレリンで治療された治療患者の結果の差の統計的有意性を含む、１２週間の試験期間にわたるＭＩＴＴ患者におけるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価のＳＥＦスコアの結果を示す。ここでは、疲労の軽減、全体的な衰弱感の軽減、及び就寝時間の短縮という観点から、アナモレリン患者の全体的な改善傾向はわずかであった；サブグループも同様にこのような改善傾向を示した。オピオイド併用患者及びＢＭＩ≦１８．５の患者のサブグループで具体的な改善が認められた。図１０Ａ〜Ｂに示されるデータは、混合効果パターン−混合モデル由来である。

図１０Ａ〜Ｄは、ＭＩＴＴ患者の特定のサブグループにおける１２週間の試験期間にわたるＦＡＣＩＴ−Ｆ評価の疲労領域の結果のグラフ表示である。これらのサブグループの各々は、プラセボ群の患者と比較して、アナモレリン患者において評価の改善を示した。パネルＡは、６５歳未満の患者における試験期間にわたるＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労スコアの改善を示す；一方、３週目以降に疲労スコアがいくらか低下したが、治療サブグループの患者は、プラセボ群のものほど重度のスコアの低下を経験せず、
アナモレリン治療に起因する疲労評価の改善（即ち、より小さい疲労及び／又は衰弱）を示した。パネルＢは、同時にオピオイドを服用している患者のＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労スコアの結果を示す；再び、３週目以降、スコアがある程度低下したが、アナモレリンを投与した患者は、プラセボ群のものほど重度のスコアの低下を経験せず、アナモレリン治療が、このサブグループにおいて疲労評価の改善（即ち、より小さい疲労及び／又は衰弱）を引き起こしたことを示す。パネルＣは、ＥＣＯＧが２の患者のスコア結果を示す。このサブグループにおいて、アナモレリン治療は、ＦＡＣＩＴ−Ｆスコアの改善の一般的傾向を与え、これらの患者がプラセボ群の患者と比較して疲労及び／又は衰弱が少ないことを示した。パネルＤは、ＢＭＩが１８．５以下の患者のＦＡＣＩＴ−Ｆ疲労スコアを示す。アナモレリン群であるこのサブグループの患者は、３週目以降も安定したスコアを維持したが、プラセボ群の患者はこれらの週にわたってスコアが漸減し、アナモレリン群の患者はプラセボ群の患者よりも疲労及び／又は衰弱が少なかったことを示唆した。

ＭＩＴＴ集団の主要な２次エンドポイントをエンドポイントの結果の簡単な説明とともに、以下に要約する。以下の図１１及び表９は、この集団における体重変化に関する更なるデータを提供する。

ＭＩＴＴ集団におけるプラセボ投与群と比較して、アナモレリン患者において、体重の統計的に有意で臨床的に有意義な改善が見られた。更に、アナモレリン患者のＬＢＭの一貫した改善が見られた。最終的にアナモレリン群の患者は、ＦＡＡＣＴ ＴＯＩ及び総スコアの変化に応じて悪液質の懸念の有利な傾向を示した。ＦＡＣＩＴ−Ｆ ＴＯＩ及び総スコアでは、アナモレリンの利点は見られなかった。

図１１は、プラセボ対アナモレリンで治療された患者からの結果の差の統計的有意性（ｐ値）を含む、試験期間にわたるＭＩＴＴ集団の体重のベースラインからの変化のグラフ表示である。アナモレリン群の患者は、１２週間の試験にわたって、体重の統計的に有意な増加を経験し、３週目までに大部分で体重増加が起きた。アナモレリン群では体重増加が維持された。プラセボ群の患者は、体重増加の全体的な減少傾向を示した。

* 注：治療を続けると１２週を過ぎても体重が増加し続けることがある（即ち、３週目、６週目、９週目、１２週目のベースラインからのアナマレリンの変化の観察された平均値は、それぞれ１．１１ｋｇ、１．３７ｋｇ、１．７６ｋｇ、及び１．９１ｋｇであった）。

全体として、ロマナ２の試験では、プラセボを投与された患者と比較して、アナモレリン群の患者において、ＬＢＭの１次有効性エンドポイントが統計学的に有意な増加（ｐ＜０．０００１）を示すことが分かった。

健康関連のクオリティオブライフ評価では、アナモレリン治療がクオリティオブライフの改善につながることが示された。食欲、早期満腹感、及び食物摂取の変化を測定したＦＡＡＣＴ評価食欲不振／悪液質領域及び食欲スコアの簡易評価（ＳＥＡ）は、有意に増加し、最小の重要な差の閾値を超えたが、ＦＡＡＣＴ ＴＯＩ及び総スコアは、プラセボ群と比較してアナモレリンを投与された患者で有利な傾向を示した。更に、アナモレリン治療群の患者は、統計的に有意で臨床的に有意義な、食欲不振−悪液質関連の改善（ＦＡＡＣＴ評価に基づく）及び増強された食欲（ＳＥＡ評価に基づく）を示した。ＦＡＣＩＴ−Ｆ評価疲労領域と疲労の簡易評価（ＳＥＦ）、ＴＯＩと総スコアは、プラセボと統計的に差は無かったが、アナモレリン治療を受けたいくつかのサブグループで一般的な改善傾向が認められた。具体的には、６５歳以下の患者、オピオイド併用患者、ＥＣＯＧ ２の患者、ＢＭＩ≦１８．５の患者に、疲労の改善がみられた。

上記したＬＢＭのベースラインからの絶対的変化と一致して、ＬＢＭの変化のパーセンテージの測定も、アナモレリン患者で一貫して増加を示し、プラセボ患者で減少を示す。

図１３ａ及び図１３ｂは、ロマナ１及び２における、それぞれＦＡＡＣＴ、早期満腹感からの個々の質問における、経時的なベースラインからの変化を示す。早期満腹感の症状及び食欲は、ロマナ２のアナモレリン群で改善を示した。ロマナ２はまた、体重及び体のイメージに関する懸念の改善も示した。

全体として、ロマナ２の試験は、１２週間のアナモレリン治療が、充分許容され、アナマレリン療法がＬＢＭ及び体重を増加させ、一方、悪液質を有する進行性ＮＳＣＬＣ患者のＣＡＣＳ症状／懸念を軽減することを示している。これらの増加は非常に統計的に有意であり、長期間の曝露でも増加し続けているようであった。いくつかのサブグループは、疲労評価の改善を経験した。

本出願を通して、様々な刊行物が参照されるが、これらの刊行物の開示は、本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、本発明に様々な変更及び変形が可能であることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施態様は、本明細書の考察及び本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかになるであろう。本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮すべきであり、本発明の真の範囲及び精神は、添付の特許請求の範囲によって示されることが意図される。

Claims (7)

1. ヒト癌悪液質患者の総体重、除脂肪体重及び脂質量を増加させるための医薬組成物であって、該患者は、過去６ヶ月間に５％以上の体重減少があり、当該医薬組成物はアナモレリン又はその薬学的に許容される塩を含み、当該アナモレリン又はその薬学的に許容される塩の１００ｍｇを、治療有効期間にわたって１日１回、当該患者に投与するためのものであり、該患者の総体重、除脂肪体重及び脂質量を増加させるのに有効である、医薬組成物。
2. 前記治療有効量のアナモレリンが、最初の食事の少なくとも１時間前に１日１回経口投与される塩の重量に基づいて１００ｍｇのアナモレリンＨＣｌを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記治療有効量のアナモレリンが、前記患者の除脂肪体重を増加させるのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記癌が転移している、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記患者が化学療法又は放射線療法を受けていない、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記患者が化学療法又は放射線療法を受けている、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記患者がオピオイド及び／又は制吐剤を服用している、請求項１に記載の医薬組成物。

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