KR101881264B1

KR101881264B1 - 아나모렐린 기반의 의학적 치료

Info

Publication number: KR101881264B1
Application number: KR1020177008748A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 만; 존 프렌드; 윌리엄 폴비노; 수잔 알렌; 밍 루; 엘리자베쓰 두스; 루벤 조르지노; 엔리코 바로니
Original assignee: 헬신 헬쓰케어 에스.에이.
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2018-07-23
Also published as: RS59751B1; AP2017009772A0; KR20180085047A; PE20171109A1; CN107205389A; PT3188599T; BR112017003552A2; AR103118A1; US20170296526A1; MA40607B1; EP3590338A3; CN113577074A; EP3188599A1; PL3188599T3; UY36286A; IL250692A0; HUE046894T2; DK3188599T3; EA201790352A1; JO3541B1

Abstract

아나모렐린을 이용하여 암과 관련된 병태를 치료하는 방법을 기술한다. 주요 실시양태는 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하여, 인간 암 환자에서 악액질을 치료함으로써 독특한 병태를 정의하는 환자의 상기 병태, 및 상기 집단에서 제지방 체중을 증가시킬 수 있는 아나모렐린의 놀라운 능력에 관한 관찰 결과에 관한 것이다.

Description

아나모렐린 기반의 의학적 치료 {MEDICAL TREATMENTS BASED ON ANAMORELIN}

본 발명은 아나모렐린을 이용하는 제약 치료에 관한 것이고, 특히, 암 악액질과 연관된 병태 및 장애 치료에 관한 것이다.

자주 암 식욕 부진-악액질 증후군 (CACS)으로도 지칭되는 암 악액질은 비소세포 폐암 (NSCLC)에서 유병률이 높은 다인성 병태이다. 암 악액질은 체중 (대개 제지방 체중; LBM) 감소를 특징으로 하며, 이는 이환 및 생존의 악화와 연관이 있다. 비록 아나모렐린이 본 관련 기술분야에서 한 치료로서 유망한 것으로 나타났지만, 효과적인 표준 치료는 부족하다. 아나모렐린은 식욕 증진 및 동화 작용 활성을 가지는, 신규한 선택성 그렐린 수용체 효능제이다.

암 악액질에 대한 인가되지 않은 표준 요법은, AIDS 환자에서의 식욕을 증가시키고, 체중 감소를 막는 것으로 승인을 받은 메게스트롤 아세테이트이다. 그러나, 메게스트롤은 환자에서 오직 체중 및 수분을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 체지방량 또는 제지방 체중은 개선시키지 못한다.

메게스트롤 아세테이트는 또한 암 악액질 환자에서 삶의 질을 개선시키지도 못하는 것으로 나타났다. 레스니악(Lesniak) 등은 메게스트롤 아세테이트를 이용한 임상 시험에 관한 체계적인 리뷰를 수행하고, "암 악액질-악액질 증후군 환자에서 메게스트롤 아세테이트를 이용한 시험에 관한 체계적인 리뷰에 기초하여, 14개의 연구에서 다른 척도를 이용하여 삶의 질을 측정하였고, 14개의 연구 중 13개에서 메게스트롤 아세테이트를 받은 환자와 위약, 드로나비놀, 에이코사펜타엔산 또는 글루코코르티코스테로이드를 복용한 환자 사이에는 어떤 유의적인 차이도 없었다"라고 보고하였다 (문헌 [Leseniak W1, Bala M, Jaeschke R, Krzakowski M., Effects of megestrol acetate in patients with cancer anorexia-cachexia syndrome--a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn. 2008 Nov;118(11):636-44]).

다른 약물들 또한 암 악액질 환자의 삶의 질을 개선시키는 데에는 실패하였다. 델 파브로(Del Fabbro)는 진행성 암 및 악액질 환자에서의 이중 맹검 위약 대조군 시험, 및 멜라토닌이 식욕 및 다른 증상에 미치는 효과를 보고하였다. 4주 경과 후, 체중, 체조성 (지방 제외 체중 포함), 증상 점수, 및 삶의 질 결과 (FACIT-F 및 FAACT에 의해 측정)와 관련하여 멜라토닌 군과 위약군 사이에는 어떤 차이도 관찰되지 않았다 (문헌 [Del Fabbro E1, Dev R, Hui D, Palmer L, Bruera E. Effects of melatonin on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and cachexia: a double-blind placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1271-6]).

에노보삼 ((2S)-3-(4-시아노페녹시)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드) (이는 또한 오스타린(Ostarine), GTx-024 및 MK-2866으로도 공지됨)은 예컨대, 근육 소모 및 골다공증과 같은 병태를 위한 것으로 개발 중에 있는 연구용의 선택성 안드로겐 수용체 조절제(SARM)이다. 돕스(Dobs) 등은 FAACT/FACIT-F에 의해 측정된 일부 삶의 질 데이터는 포함하지만, 활성제 대 위약을 평가하기 보다는 오직 치료 아암 내에서의 기준선과 측정값을 비교한, 2상 데이터를 보고하였는 바, 이에 결론에 도달하기는 어려웠다 (문헌 [Dobs AS et al., Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial]. Dobs AS et al., www.thelancet.com/oncology Published online March 14, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70055-X).

가르시아(Garcia) 및 폴비노(Polvino)는 건강한 대상체를 3개의 투여 군으로 나눈 I상 연구 (단일 기관, 무작위, 이중 맹검, 및 위약 대조군)를 수행하였다 (문헌 [Garcia, J.M., Polvino, W.J. Effect on body weight and safety of RC-1291, a novel, orally available ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue: results of a phase I, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study in healthy volunteers, Oncologist, 2007;12:594-500]). 제1 군은 5일 동안 1일 1회에 걸쳐 위약 또는 25 mg 아나모렐린을 받았다. 제2 군은 6일 동안 1일 2회에 걸쳐 25 mg씩, 또는 1일 1회에 걸쳐 50 mg씩 아나모렐린을 받고, 이어서, 5일 동안 나머지 다른 투여 요법으로 교차로 바꾸었고; 상기 군 중 3명의 대상체는 이중 맹검을 유지하기 위해 11회의 투약 모두에 대하여 위약을 받았다. 제3 군은 6일 동안 1일 1회에 걸쳐 위약 또는 75 mg 아나모렐린을 받았다. 50 또는 75 mg의 용량으로 아나모렐린을 받은 대상체는 6일 후, 위약 대비 유의적인 용량 관련 체중 증가를 보였으며, 가장 큰 증가는 매일 투약한 경우에 관찰되었다. 50 mg (1일 1회 용량 또는 분할 용량 요법) 또는 1일 1회의 75 mg 아나모렐린 후 기준선으로부터의 평균 체중 증가는 위약 대비 유의적이었다.

가르시아 및 폴비노에 의한 후속 연구를 통해 아나모렐린이 건강한 대상체에서 성장 호르몬 (GH) 수준에 미치는 효과 뿐만 아니라, 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3 (IGFBP-3), 혈청 호르몬 프로파일, 및 탄수화물 대사에 미치는 그의 효과를 특징 규명하였다 (문헌 [Garcia, J.M., Polvino, W.J. Pharmacodynamic hormonal effects of anamorelin, a novel oral ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue in healthy volunteers, Growth Horm IGF Res, 2009;19:267-73]). 본 연구 (단일 기관, 무작위, 이중 맹검, 및 위약 대조군)는 이전 연구와 같은 투여 군을 사용하였다 (즉, 1군은 1일 1회에 걸쳐 위약 또는 단일 용량의 25 mg 아나모렐린을 받았고, 제2 군은 6일 동안 위약, 또는 1일 2회에 걸쳐 25 mg씩, 또는 1일 1회에 걸쳐 50 mg씩 아나모렐린을 받고, 이어서, 5일 동안 나머지 다른 투여 요법으로 바꾸었고, 제3 군은 1일 1회에 걸쳐 위약 또는 75 mg 아나모렐린을 받았다). 모든 용량의 아나모렐린이 GH 및 IGF-1 수준을 유의적으로 증가시켰고, 특히, 50 mg 단일 용량 및 75 mg 용량이 그러하였으며; 50 mg의 분할 용량은 GH 및 IGF-1 수준을 증가시키기는 하였지만, 50 mg의 단일 용량과 동일한 정도는 아니었다. 또한, 50 mg 용량 (단일 용량 또는 분할 용량) 및 75 mg 용량을 받은 군에서 유의적인 체중 증가가 관찰되었다. 체중 증가는 IGF-1 수준 증가와 강한 상관관계를 보였다.

이어서, 가르시아 등은 지난 6개월 동안 5% 초과의 의도하지 않은 체중 감소가 있었고, 예상 기대 수명이 3개월 초과이고, 미 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG) 수행 상태가 0-2인, 각종 암 및 악액질을 앓는 환자에서 아나모렐린 치료에 관한 예비 연구 (다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 교차 연구)를 수행하였다 (문헌 [Garcia, J.M., Friend, J., Allen, S. Therapeutic potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study, Support Care Cancer, 2013;21:129-37]). 단일 용량의 50 mg 아나모렐린 또는 위약을 본 연구 진행 과정 동안 1일 1회에 걸쳐 제공한 후, 3 내지 7일 간의 휴약기 후, 이어서, 치료를 서로 바꾸었다. 연구 평가는 체중, 식욕, 음식물 섭취, 성장 호르몬 (GH) 수준, 및 환자가 보고한 증상 평가 (앤더슨 증상 평가 척도(Anderson Symptom Assessment Scale: ASAS), 피로감에 대한 추가 영역을 포함하는 만성 질병 요법에 관한 기능 평가(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy With Additional Fatigue Domain: FACIT-F), 및 브리스톨-마이어스 식욕 부진/악액질 회복 도구, 7-질문 버전 (Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument, 7-question version: BACRI-7))를 포함하였다. 아나모렐린은 위약과 비교하였을 때, 체중을 유의적으로 증가시켰다. GH, IGF-1, 및 IGFBP-3 수준 또한 아나모렐린에 따라 유의적으로 증가하였으며, 특히, 호르몬의 평균 혈장 농도 면에서 그러하였다. 음식물 섭취도 증가하였지만, 유의적이지는 않았다. 환자가 보고한 식욕은 ASAS에 의해 측정된 바, 아나모렐린에 의해 유의적으로 개선되었으며; BACRI-7에 의해 측정된 바, 유의적으로 더 많은 환자가 아나모렐린 요법을 진행하는 동안에 먹는 즐거움이 더 컸다고 보고하기는 하였지만, 치료군 사이에서 식욕의 유의적인 차이는 없었다. 아나모렐린 치료는 또한 FACIT-F 점수도 유의적으로 증가시켰다.

가르시아 등은 12주 동안 지속되었고, 악액질 (지난 6개월 동안 5% 초과의 체중 감소)을 동반한 각종 암을 앓고, ECOG 점수가 0-2인 81명의 환자를 포함하는, II 상 시험 (다기관, 무작위, 이중 맹검, 및 위약 대조군)을 수행하였다 (문헌 [Garcia, J., Boccia, R. V., Graham, C., Kumor, K., Polvino, W. A phase II randomized, placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of RC-1291 (RC) for the treatment of cancer cachexia, J Clin Oncol, 2007;25:18(S):9133]). 환자는 12주 연구 동안 1일 1회 50 mg의 아나모렐린 또는 위약을 받았고, 시험 진행 동안 삶의 질 (FACIT-F), 체중 증가, IGF-1 및 IGFBP-3이 측정되었다. 4주 및 8주째 위약과 비교하였을 때, 총 체중 및 제지방 체중은 유의적으로 증가되어 있었고; 총 체중 및 제지방 체중, 둘 모두에 있어서 4주째부터 12주째까지 증가 규모는 안정적이었다. 비록 그 차이가 유의적인 유의성에 도달한 것은 아니지만, 체지방량은 아나모렐린 치료 환자에서보다 위약 치료 환자에서 더 감소되어 있었다. 만(Mann) 및 폴비노(Polvino)의 WO/2008/124183을 참조할 수 있다. 흥미롭게도, 상응하는 체중계 체중 측정값 증가는 관찰되지 않았다. IGF-1 및 IGFBP-3 수준은 4, 8, 및 12주째에 유의적으로 증가되어 있었다. FACIT-F 검사에 의해 측정된 바, 삶의 질에 대해서는 어떤 유의적인 효과도 관찰되지 않았다. 그러나, ASAS 점수는 개선되어 있었다. 만 및 폴비노의 WO/2008/124183을 참조할 수 있다.

테멜(Temel) 등은 12주 동안 지속되었고, 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓고, ECOG 점수가 0-1이며, (베바시주맙과 함께, 또는 그를 사용하지 않고 수행되는) 카르보플라틴/파클리탁셀을 이용하는 치료에 대한 후보자인, 226명의 환자를 포함하는, II 상 연구 (다기관, 무작위, 이중 맹검, 및 위약 대조군)을 수행하였다 (문헌 [Temel J.B., S; Jain, M et al. Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study, Presented at the European Cancer Congress, 27 Sep - 1 Oct 2013, Amsterdam, Netherlands; Abstract no 1308]). 환자는 1일 1회 용량으로 50 또는 100 mg 아나모렐린 또는 매칭되는 위약을 제공받았고, 연구 진행 과정 동안 체중 증가, 및 IGFBP-3 수준이 측정되었다. 100 mg 아나모렐린을 받은 군에서는 기준선으로부터 12주째까지 통계학상 유의적인 평균 체중 증가가 이루어졌다. 위약과 비교하였을 때, 아나모렐린 요법으로 통계학상 유의적인 IGFBP-3 증가가 일어났다. 아나모렐린은 또한, 비록 개선이 유의적이지는 않았지만, 암 환자 사이의 일상 기능에 관한 증상의 중증도를 측정하는, MD 앤더슨 증상 일람표(MD Anderson Symptom Inventory: MDASI)에서의 환자 점수를 개선시켰다.

2013년 ASCO 질 관리(ASCO Quality Care)에서 발표된, NSCLC에서의 아나모렐린 연구는 피로에 대한 반응을 비롯한, 개별 MDASI 연구 결과를 포함한다. 상기 연구는 악액질을 앓는 NSCLC 환자가 아닌, 오직 NSCLC 환자에서만 이루어졌다. http://meetinglibrary.asco.org/content/119980-140.

미국 특허 번호 6,303,620에는 암에 기인하는 악액질 감소; 식욕 부진 치료; 음식물 섭취 조절; 근육 강도 개선; 만성 또는 급성 피로 증후군 및 인슐린 저항 치료; 혈장 GH 수준 증가를 필요로 하는 병태 치료; 면역억제된 환자의 치료; 및 심근병증, 심부전, 심장 기능 장애, 및 심근경색 치료를 위한, 아나모렐린을 비롯한 신규 화합물의 용도가 개시되어 있다.

미국 특허 번호 7,994,329에는 음식물 섭취 조절, 체질량 지수 (BMI), 및 식욕 부진, II형 당뇨병 및 각종 질환 및 병태와 연관된 소모성 질환 치료를 위한 의약에서 사용하기 위한 성장 호르몬 분비 촉진성 수용체 1A형 (GHSR 1A)의 효능제의 용도가 개시되어 있다.

미국 특허 번호 8,394,833에는 구역 감소, 구토 치료, 및 또한 (하기 증상: 통증, 피로, 구역, 우울증, 불안, 졸음, 숨가쁨, 식욕, 수면 및 행복감 중 1-10개로부터의 중증도를 평가하는) ASAS에 의해 측정되는 삶의 질 평가를 위한 아나모렐린의 용도, 및 식욕 및 체중 및 IGF-1 수준 증가를 위한 성장 호르몬 분비 촉진제의 용도가 개시되어 있다.

미국 공개 번호 2005/0261201에는 악액질, 식욕 부진, 만성 피로 증후군, 당뇨병, 및 종양 전이를 앓는 환자에서 C 반응성 단백질을 감소시키기 위한 뿐만 아니라, GH 및 IGF-1 분비를 유도하기 위한 성장 호르몬 분비 촉진제, 예컨대, 및 심근경색과 같은 혈관 이벤트를 앓았거나, 앓을 위험이 있는 환자를 치료하는 데에서의 그의 용도가 개시되어 있다.

WO/2013/158874에는 암-관련 악액질 및 혈장 GH 수준 증가를 필요로 하는 병태 치료를 위한 아나모렐린 HCl 용도, 및 식욕 및 체중 증가를 위한 성장 호르몬 분비 촉진제의 용도가 개시되어 있다.

상기 특허 공개 중 어느 것에도 악액질로부터 발생하는 조기 포만감 또는 피로를 치료하기 위한, 또는 말기 암 환자의 생존 기간 연장을 위한 아나모렐린의 용도는 개시되어 있지 않다. 또한, 체중/신체 이미지, 식욕, 음식물 섭취, 구토, 조기 포만감, 및 위통에 관하여 질문함으로써 육체적 및 기능적 행복 뿐만 아니라, 식욕 부진 및 악액질에 관한 구체적인 관심 사항을 측정하는, 식욕 부진/악액질 요법의 기능 평가(Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy: FAACT)의 식욕 부진/악액질 영역 평가에 의해 측정되는 환자의 삶의 질 개선도 개시되어 있다.

본 발명자들은 아나모렐린을 사용하여 암 악액질과 연관된 장애 및 병태를 치료하는 수개의 방법을 개발하였다. 제1 주요 실시양태는 상기 병태를 정의하는 환자의 독특한 상태, 및 상기 집단에서 제지방 체중을 증가시킬 수 있는 아나모렐린의 놀라운 능력에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 악액질을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 예컨대, 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 비소세포 폐암 및 지난 6개월 이내 5% 이상의 체중 감소, 또는 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수에 의해 정의되는 악액질을 앓는 인간 암 환자와 같은, 특정의 잘 정의된 환자 군에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 제지방 체중을 증가시킴으로써 상기와 같은 특정의 잘 정의된 환자 군에서 악액질을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 암 악액질 및 다른 관련 병태에서 보편적으로 발생하는 조기 포만감을 무효화시킬 수 있는 아나모렐린의 예상 밖의 능력에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 암 악액질로부터 발생하는 조기 포만감을 치료하는 방법을 제공한다.

제4 주요 실시양태는 대개는 암 및 암 치료와 연관된 피로를 치료할 수 있는 아나모렐린의 예상 밖의 능력에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 암 악액질로부터 발생하는 피로를 치료하는 방법을 제공한다.

제5 주요 실시양태는 암 환자의 생존 기간을 연장시키기 위한 아나모렐린의 용도에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 말기 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 말기 암 환자의 생존 기간을 연장시키는 방법을 제공한다.

제6 주요 실시양태는 악액질 환자에서 구체적인 삶의 질 척도를 개선시키기 위한 아나모렐린의 용도에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 식욕 부진/악액질 영역에서 FAACT에 의해 측정 시에, 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공한다.

제7 주요 실시양태는 체질량에 관한 상이한 척도를 개선시키기 위한 아나모렐린의 용도에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 암 악액질을 앓는 인간 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 암 악액질을 앓는 인간 환자에서 총 체중, 제지방 체중, 및 체지방량을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기와 같이 빈번히 약하고, 영양실조인 환자에서 체지방량 증가는 저장 에너지의 증가를 반영하는 바, 이에 체지방량 증가는 특히 이롭다.

제8 주요 실시양태는 암 악액질 환자에서 다른 삶의 질 척도를 개선시키기 위한 아나모렐린의 용도에 관한 것이다. 본 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 여기서, 삶의 질 개선은

· FAACT (총점 또는 TOI);

· SEA 점수;

· SEF 점수;

· FACIT-G (총점 또는 TOI); 또는

· FACIT-F (총점 또는 TOI)에 의해 측정되는 것인 방법을 제공한다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 투여는 바람직하게 경구 투여이다. 추가로, 투여는 바람직하게 1일 1회로 수행된다. 본 발명의 추가의 이점은 부분적으로 하기 설명에 기술되어 있으며, 이는 부분적으로 설명으로부터 자명해질 수 있거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 특별히 특허청구범위에서 언급한 요소 및 조합에 의해 실현되고, 달성될 수 있을 것이다. 상기의 일반 설명 및 하기의 상세한 설명, 둘 모두는 단지 예시적이고, 설명적인 것이며, 청구되는 바와 같이, 본 발명을 제한하는 것은 아님을 이해하여야 한다.

도 1은 로마나(Romana) 1에서 아나모렐린 및 위약 (PBO)을 받은 환자에 대한, 치료 의도(intent to treat: "ITT") 집단에서의 기준선으로부터의 변화 중앙값에 관한 1차 효능 결과 (제지방 체중)를 나타낸 그래프이다. 데이터는 오직 관찰된 값만을 제시한 것이다 (즉, 결측 데이터에 대한 모델링 또는 대체는 이루어지지 않음).
도 2a-b는 구체적으로 로마나 1에서 아나모렐린 및 위약을 받은 환자 중 변형된 치료 의도 ("MITT") 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FAACT 식욕 부진/악액질 항목별 점수 및 SEA 점수 변화에 의해 측정된, 환자 증상 및 악액질과 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 3a-b는 구체적으로 로마나 1에서 아나모렐린 및 위약을 받은 환자 중 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FACIT-F 피로 항목별 점수 및 SEF 점수 변화에 의해 측정된, 환자 증상 및 피로와 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 4는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도를 비롯한, MITT 집단에서 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 5a-b는 로마나 1에서의 MITT 집단에서 FAACT 총합 및 TOI (총 결과 지수)로 나타낸 기준선으로부터의 건강과 관련된 삶의 질 변화를 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 6a-b는 로마나 1에서의 MITT 집단에서 FACIT 총합 및 TOI (총 결과 지수)로 나타낸 기준선으로부터의 건강과 관련된 삶의 질 변화를 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 7은 로마나 2에서 아나모렐린 및 위약 (PBO)을 받은 환자에 대한, ITT 집단에서의 기준선으로부터의 변화 중앙값에 관한 1차 효능 결과 (제지방 체중)를 나타낸 그래프이다. 데이터는 오직 관찰된 값만을 제시한 것이다 (즉, 결측 데이터에 대한 모델링 또는 대체는 이루어지지 않음).
도 8a-b는 구체적으로 로마나 2에서 아나모렐린 및 위약을 받은 환자 중 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FAACT 식욕 부진/악액질 항목별 점수 및 SEA 점수 변화에 의해 측정된, 환자 증상 및 악액질과 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 9a-b는 구체적으로 로마나 2에서 아나모렐린 및 위약을 받은 환자 중 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FACIT-F 피로 항목별 점수 및 SEF 점수 변화에 의해 측정된, 환자 증상 및 피로와 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 10a-d는 로마나 2에서 MITT 환자 중 특정 서브군에서의 12주 동안의 연구 기간에 걸친 FACIT-F의 피로 영역 평가에 대한 결과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.
도 11은 연구 진행 과정 동안에 걸친 MITT 집단의 기준선으로부터의 체중 변화를, 상기 변화의 통계적 유의도 (p 값)와 함께 나타낸 그래프이다.
도 12a-b는 로마나 1 (12a) 및 로마나 2 (12b)에서의 두 별개의 맹검 위약 대조군 시험에서 위약 대비 연속 12주 동안 매일 이루어진 100 mg의 아나모렐린 투여가 암 환자에서의 총 체중, 제지방 체중, 체지방량 및 골량 (기준선으로부터의 변화 중앙값)에 미치는 효과를 도시한 막대 그래프이다.
도 13a 및 13b는 각각 로마나 1 및 2에서의 FAACT, 조기 포만감으로부터의 개별 질문으로 나타낸, 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화를 보여주는 것이다.

용어 정의 및 용도

본 출원 전역에 걸쳐 다양한 공개문헌이 참조된다. 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 최고 기술 수준을 더욱 상세하게 기술하기 위해 이들 공개문헌의 개시내용은 그 전문이 본 출원에서 참조로 포함된다. 개시된 참고문헌들은 또한 참고문헌에 대한 의존이 이루어지는 문장에서 논의되는, 참고문헌 내에 포함된 자료에 대하여 개별적으로 및 구체적으로 본원에서 참조로 포함된다.

본원에서 단수 형태의 "하나"("a," "an") 및 "그"라는 용어 등이 사용될 때, 문맥상 명백하게 명시되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다는 것을 이해하여야 할 것이다. 따라서, 예를 들어, "한 탄화수소"라고 언급하는 것은 2개 이상의 상기 탄화수소 등의 혼합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "또는"이라는 단어 등의 용어는 특정 목록의 임의의 한 구성원을 의미하고, 이는 또한 상기 목록의 구성원의 임의의 조합을 포함한다.

"약" 또는 "대략"이라는 용어가 본원에서 사용될 때, 이는 제약 산업에서 허용되고, 제약 생성물에 고유한 가변성, 예컨대, 제조 차이 및 시간 유도 생성물 분해에 기인하는 생성물 강도 및 생체이용률 차이를 보상할 것이다. 상기 용어는 제약 관행에서 생성물이 평가를 통해, 문맥상 요구되는 경우에는, 청구하는 생성물의 언급된 강도와 제약상 등가이거나 또는 생물학적 등가이거나, 또는 그 둘 모두인 것으로 간주되도록 허용하는 임의의 차이를 허용한다. 본 문서에서 표현된 모든 수치 값은 그 앞에 "약"이라는 용어가 기재될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 명세서의 설명 및 특허청구범위 전역에 걸쳐, "포함하다(comprise)"라는 단어 및 예컨대, "포함하는" 및 "포함하다(comprises)"와 같은, 상기 단어의 파생어는 "~을 포함하나, 이에 제한되지 않는다"라는 것을 의미하고, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계는 배제시킨다는 것으로 의도되지는 않는다.

특정 요법을 기술하기 위하여 값이 범위로 사용될 수 있을 때, 수학적으로 가능한 상기 범위는 본 명세서에 기술된 변수의 더 낮은 하한 값들 중 어느 하나를 본 명세서에 기술된 변수의 더 높은 상한 값들 중 어느 하나와 선택적으로 조합함으로써 정의될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

본 출원 전역에 걸쳐, 표준이 적용되는 시험 또는 방법을 참조로 제공되는 경우에는 언제든, 표준은 2014년 7월 1일 공개된 문헌상에서 보고된 바와 같이 상기 시험 또는 방법과 관련하여 평가되어야 한다는 것을 이해할 것이다.

"치료하는" 및 "치료"라는 용어가 본원에서 사용될 때, 이는 질환, 병적 상태 또는 장애를 치유, 호전, 안정화, 또는 예방하고자 하는 의도가 있는 환자를 의학적으로 관리하는 것을 의미한다. 본 용어는 능동적 치료, 즉, 구체적으로, 질환, 병적 상태 또는 장애를 호전시키고자 하는 요법을 포함하고, 이는 또한 원인 치료, 즉, 연관된 질환, 병적 상태 또는 장애의 원인을 제거하고자 하는 요법을 포함한다. 추가로, 상기 용어는 완화 치료, 즉, 질환, 병적 상태 또는 장애를 치유하기보다는 증상을 경감시키기 위해 고안된 요법; 예방적 치료, 즉, 연관된 질환, 병적 상태 또는 장애의 발생을 최소화하거나, 또는 부분적으로 또는 완전하게 억제시키고자 하는 요법; 및 지지적 치료, 즉, 연관된 질환, 병적 상태 또는 장애의 호전을 지향하는 또 다른 특정 요법을 보충하기 위해 사용되는 요법을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "유의적으로"라는 용어는 통계적 유의도 수준을 의미한다. 통계학상 유의적인 수준은 예를 들어, 적어도 p<0.05, 적어도 p<0.01, 적어도 p<0.005, 또는 적어도 p<0.001인 값일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 통계적 유의도 수준이 언급되는 경우, 이는 p<0.05이다. 본원에서 측정가능 한 결과 또는 효과가 표현되거나, 확인되는 경우, 상기 결과 또는 효과는 바람직하게는 기준선 대비의, 그의 통계적 유의도에 기초하여 평가된다는 것을 이해할 것이다. 유사한 방식으로, 본원에서 치료가 기술될 때, 치료는 바람직하게는 통계학상 유의한 정도로 효능을 보인다는 것으로 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"이란, 원하는 생물학적 반응을 유도하는 데 충분한 양을 의미한다. 치료학상 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 현재 환자의 의학적 상태에 의존할 것이다. 통상의 기술자는 상기 인자 및 본 개시내용 이외의 다른 인자에 의존하여 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

"제약상 허용되는"이라는 것은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 제약 조성물을 제조할 때 유용하다는 것을 의미하고, 수의학적 용도의 것 뿐만 아니라, 인간 제약용으로도 허용되는 것을 포함한다. "제약상 허용되는 염"이란, 상기 정의된 바와 같이, 제약상 허용되며, 원하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다.

활성 성분의 유리 염기 또는 염에 대한 언급 없이, 활성 성분의 중량을 제공할 경우, 중량은 유리 염기의 중량 또는 전체 염의 중량을 언급할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

"악액질"은 본 발명의 주요 실시양태 또는 서브실시양태 중 임의의 것에서 다양한 방법에 의해 정의될 수 있다. 특히, 하기 정의 중 임의의 것이 사용될 수 있다:

· 식욕 부진, 조기 포만감, 체중 감소, 근육 소모, 빈혈, 및 부종 중 하나, 또는 그의 조합을 특징으로 하나, 바람직하게는, 상기 증상 중 3, 4, 5개 또는 그들 모두를 특징으로 하는 것인 임상적 증후군.

· 지난 6개월 이내 5% 이상의 체중 감소 및/또는 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수.

· BMI<20인 것과 함께, 지난 3 또는 6개월 이내 2% 초과의 체중 감소.

· 부속 골격근 지수 (남성 <7.26 kg/㎡; 여성 <5.45 kg/㎡)가 근육감소증에 일치하는 것과 함께, 지난 3 또는 6개월 이내 >2%의 체중 감소.

· 기저 질환(들)에 기인하는 심각한 체중, 지방, 및 근육 손실 및 단백질 이화작용 증가를 특징으로 하는 다인성 증후군.

조기 포만감이란, 식사로 음식물을 섭취하였을 때 환자가 조기에 배부름 또는 포만감을 경험하는 경향을 의미한다.

피로는 일반적으로 피곤한 느낌, 권태, 또는 에너지 부족으로 정의된다. 피로는 또한

피곤한 느낌, 권태, 또는 에너지 부족을 등급화하도록 고안된 질문을 포함하는, 다양한 평가 또는 자기 평가시의 환자 점수로 정의될 수 있다. 구체적인 평가로는, 27개 문항의 암 요법의 기능 평가-일반(Functional Assessment of Cancer Therapy - General: FACT-G) 및 0부터 4까지 점수를 부여할 수 있고, 환자의 피로감 및 빈혈과 관련된 관심 사항을 측정할 수 있는 13가지 질문으로 이루어진, 피로 하위척도(Fatigue Subscale) (이는 또한 본원에서 "피로 영역"으로도 지칭된다)를 포함하는 FACIT-F를 포함한다. FACIT-F 및 FACT-G 설문지는 문헌 [The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation by Webster, K, Cella, D, and Yost, K, Health and Quality of Life Outcomes, volume 1, published 2003]; [Manir, Indian J Palliat Care. 2012 May-Aug; 18(2): 109-116]; 및 [Minton O, Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann Oncol. 2009;20:17-25]에 기재되어 있다. 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것은 피로가 개선되었다는 것을 시사하는 것이다.

마니르(Manir) 등에 의해 보고된 바와 같이, FACIT-F 스코어링은 암 치료와 관련된 피로를 평가하는 데 사용되는 삶의 질 평가 도구이다 (문헌 [Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4.Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare. 1997]). 이는 우수한 검사 재검사 신뢰도 (r은 0.82 내지 0.92 범위이다)를 가지며, 시간 경과에 따른 변화에 감수성을 띤다. 이는 또한 수렴 및 판별 타당도도 가지는 것으로 나타났다 (문헌 [Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4.Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare. 1997]; [Yellen SB, Cella DF, Webster K, Blendowski C, Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997;13:63-74]. [PubMed: 9095563]; [Cella DF, Bonomi AE, Leslie WT, Von Roenn J, Tchekmeydian NS. Quality of life and nutritional wellbeing, Measurements and relationship. Oncology. 1993;79(suppl):105-11]).

FACIT-F (버전 4)는 40개 문항의 자기 보고식 도구이다. 이는 27개 문항을 포함하는 암 요법의 핵심 기능 평가-일반 (FACT-G) 척도, 및 13개 문항을 포함하는 하나의 추가적인 관심 사항 하위척도 (피로)를 포함한다. FACT-G 문항은 4가지 하위척도 문항: (a) 육체적 행복(Physical Well-being: PWB) (7 문항), (b) 사회적/가족간 행복(Social/Family Well-being: SWB)(7 문항), (c) 감정적 행복(Emotional Well-being: EWB) (6 문항), 및 (d) 기능적 행복(Functional Well-being: FWB) (7 문항)으로 나뉜다. FACIT-F 점수는 범위가 "0" (전혀 그렇지 않음)부터 "4" (아주 매우 그러함)까지인 5점 리커트형(Likert-type) 점수를 사용한다.

각각의 특별 영역 및 FACT-G 점수 (이는 PWB, SWB, EWB, 및 FWB의 합산된 점수를 포함한다)에서 점수를 얻는다. FACT-G와 함께 추가의 관심 사항 점수 (피로)를 가산함으로써 총 FACIT 점수를 얻었다. 부정적으로 언급된 문항은 "4"로부터 반응을 감산하는 것으로 뒤바꾼다. 적절한 문항을 뒤바꾼 후, 하위척도 문항 모두를 합산하여 총합을 구하고, 이 값이 하위척도 점수이다. 모든 FACIT 척도 및 증상 지수의 경우, 점수가 높을수록, 건강과 관련된 삶의 질(Health-related Quality of Life: HRQoL)은 더 우수하다. 누락 및 답변을 얻지 못한 문항의 경우, 하위척도 점수는 FACIT-F 점수에 관한 투여 가이드라인 매뉴얼에 따라 할당된다. 이는 보통 하기 공식을 사용하여 수행된다:

할당되는 하위척도 점수 = [문항 점수 총합] x [하위척도 문항 개수 (N)] ÷ [답변을 얻은 문항 개수 (N)].

결측 데이터가 존재할 때, 문항 중 50% 초과가 답변을 얻었다는 조건하에 (예컨대, 7개 문항 중 최소 4개, 6개 문항 중 4개 등), 상기와 같은 방식으로 하위척도 점수를 할당하는 것이 허용될 수 있다. 이어서, 총점은 가중치를 부여하지 않은 하위척도 점수의 총합으로서 계산된다. 전체 문항 반응률이 80%를 초과하는 한 (예컨대, 27개 FACT-G 문항 중 적어도 22개가 완성된 때에), FACT 척도는 환자 삶의 질에 관하여 허용되는 지표인 것으로 간주된다.

FACIT-F (추가의 관심 사항 문항)에서 컷-오프 점수가 <34인 것을 선택함으로써 각 측정 시점에 피로 유병률을 측정한다 (문헌 [Minton O, Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann Oncol. 2009;20:17-25]. [PubMed: 18678767]).

피로에 대한 간이 평가(Simplified Evaluation for Fatigue: SEF)로 불리는, 피로 하위척도에 관한 4가지 질문의 서브세트 또한 환자를 피로로 고생하는지 여부를 측정하는 데 사용되며, 이는 구체적으로 너무 피곤하여 식사를 할 수 없는지 여부, 전반적으로 피로감을 느끼거나, 힘이 없는지 여부, 및 계속해서 침대에 누워 있어야 하는지 여부에 대한 질문을 이용하여 다시 0-4로 등급화한다. 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것, 바람직하게는 기준선으로부터 적어도 약 1.0, 1.25, 1.50, 1.75, 또는 2.0점 정도 향상되었다는 것은 피로가 개선되었다는 것을 시사하는 것이다.

FACT-G는 4 영역: 육체적 행복 (PWB, 7개 문항), 사회적/가족간 행복 (SWB, 7개 문항), 감정적 행복 (EWB, 6개 문항), 및 기능적 행복 (FWB, 7개 문항)을 포함하며, 이는 0부터 4까지의 점수를 부여받을 수 있다. PWB 질문은 에너지 수준, 구역, 통증, 부작용 관련 문제 및 몸이 좋지 않은지에 관한 것이다. SWB 질문은 친구, 가족, 및 환자의 파트너로부터의 사회적 및 정서적 지지에 관한 것이다. EWB 질문은 슬픔, 절망 및 신경과민, 및 죽음 및 상태 악화에 대한 걱정에 관한 감정에 관한 것이다. FWB 질문은 일하고, 삶을 즐길 수 있는 능력, 수면 능력, 및 전반적인 삶의 질에 관한 것이다.

생존 기간 연장은 환자의 수명 연장을 의미한다.

FAACT는 식욕 부진 악액질 요법의 기능 평가 (FAACT) 설문지를 지칭한다. FAACT 설문지는 문헌 [Quality of Life and Nutrition in the Patient with Cancer by Small, W, Carrara, R., Danford, L, Logemann, J, and Cella, D, ACCC's "Integrating Nutrition Into Your Cancer Program, pages 13-14, published March/April 2002]에 기재되어 있다. 식욕 부진/악액질 영역에서 FAACT는 식욕, 음식물 섭취, 체중 증가/감소, 구토, 및 위통에 대한 환자의 지각, 및 그에 관한 관심 사항을 측정하는 하기의 12가지 질문 시리즈를 지칭하며, 이는 0부터 4까지의 점수를 부여받을 수 있다.

FAACT 식욕 부진/악액질 영역에서 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25, 또는 그 초과인 점수는 환자가 식욕 부진 및/또는 악액질을 앓고 있음을 시사하는 데 사용될 수 있고; 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것, 바람직하게는 기준선으로부터 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과 정도 향상되었다는 것은 악액질이 호전되었다는 것을 시사하는 것이다. 식욕에 대한 간이 평가(Simplified Evaluation for Appetite: SEA)로 불리는, FAACT의 4가지 질문의 서브세트 또한 식욕/섭식을 측정하는 데 사용되며, 이는 구체적으로 식욕, 충분한 음식물 섭취량, 타인으로부터의 식사 강요, 및 조기 포만감, 또는 식사 후 빠르게 배가 부르는 것에 관한 질문을 이용하여 다시 질문을 0-4로 등급화한다. 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 기준선으로부터 적어도 약 1.0, 1.25, 1.50, 1.75, 또는 2.0 정도 향상되었다는 것은 식욕이 개선되었다는 것을 시사하는 것이다.

FAACT 총점이란, FAACT 식욕 부진/악액질 하위척도에 대한 환자의 점수에 가산된, FACT-G에 대한 환자의 점수를 지칭한다. FAACT 총점이 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26, 또는 그보다 높다는 것은 환자가 악액질을 앓는다는 것을 시사하고; 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것, 바람직하게는 기준선으로부터 3, 4, 5, 또는 그 초과 정도 향상되었다는 것은 악액질이 호전되었다는 것을 시사하는 것이다.

FAACT 시험 결과 지수(Trial Outcome Index: TOI)란, FAACT 식욕 부진/악액질 하위척도에 대한 환자의 점수에 가산된, FACT-G의 PWB 및 FWB 서브섹션에 대한 환자의 점수를 지칭한다. FAACT TOI가 16, 18, 20, 22, 또는 24를 초과한다는 것은 환자가 악액질을 앓는다는 것을 시사하고; 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것, 바람직하게는 기준선으로부터 3, 4, 5, 또는 그 초과 정도 향상되었다는 것은 악액질이 호전되었다는 것을 시사하는 것이다.

FACIT-F 총점이란, FACIT-F의 피로 하위척도에 대한 환자의 점수에 가산된, FACT-G에 대한 환자의 점수를 지칭한다. FACIT-F 총점이 16, 18, 20, 22, 또는 24, 또는 그보다 높다는 것은 환자가 피로를 느낀다는 것을 시사하고; 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것, 바람직하게는 기준선으로부터 3, 4, 5, 또는 그 초과 정도 향상되었다는 것은 피로가 개선되었다는 것을 시사하는 것이다.

FACIT-F TOI란, FACIT-F의 피로 하위척도에 대한 환자의 점수에 가산된, FACT-G의 PWB 및 FWB 서브섹션에 대한 환자의 점수를 지칭한다. FACIT-F TOI가 16, 18, 20, 22, 또는 24, 또는 그보다 높다는 것은 환자가 피로를 느낀다는 것을 시사하고; 요법을 진행하는 동안 환자의 점수가 향상되었다는 것, 바람직하게는 기준선으로부터 3, 4, 5, 또는 그 초과 정도 향상되었다는 것은 피로가 개선되었다는 것을 시사하는 것이다.

III 기 비소세포 폐암은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)의 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 의해 정의된 바와 같이 IIIA 기 및 IIIB 기, 둘 모두를 포함한다. IV 기 NSCLC 또한 미국 국립 보건원의 미국 국립 암 연구소에 의해 정의된다. NSCLC 병기 분류 기준은 (National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer. Version 2.2013. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf에서 이용가능. 2013년 9월 24일 접속)에서 살펴볼 수 있다.

ECOG (미 동부 종양학 협력 그룹) 상태란, 의사 및 연구원들이 환자의 질환이 얼마나 진행되었는지를 평가하는 데, 질환이 환자의 일상 생활 능력에 어떻게 영향을 미치는지를 평가하는 데, 및 적절한 치료 및 예후를 결정하는 데 사용되는 척도 및 기준을 지칭한다.

ECOG 수행 상태 *

* 문헌 [Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-555, 1982.]

논의

상기 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 아나모렐린을 사용하여 암 악액질과 연관된 장애 및 병태를 치료하는 수개의 방법을 개발하였다. 제1 주요 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자의 제지방 체중을 증가시킴으로써 상기 환자에서 악액질을 치료하는 방법을 제공한다.

제2 주요 실시양태에서, 본 발명은 예컨대, 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 비소세포 폐암 및 지난 6개월 이내 5% 이상의 체중 감소, 또는 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수에 의해 정의되는 악액질을 앓는 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 제지방 체중을 증가시킴으로써 인간 암 환자에서 악액질을 치료하는 방법을 제공한다.

제3 주요 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 암 악액질로부터 발생하는 조기 포만감을 치료하는 방법을 제공한다.

제4 주요 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 암 악액질로부터 발생하는 피로를 치료하는 방법을 제공한다. 피로는 우울증, 빈혈, 근육감소증, 식욕 부진, 구토와 관련된 영양실조, 화학독성, 오피오이드 사용, 또는 수면 장애, 또는 상기 병태들의 임의 조합을 비롯한, 다수의 원인으로부터 유래될 수 있다.

제5 주요 실시양태에서, 본 발명은 말기 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 말기 암 환자의 생존 기간을 연장시키는 방법을 제공한다.

제6 주요 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 식욕 부진/악액질 영역에서 FAACT에 의해 측정 시에, 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공한다.

제7 주요 실시양태에서, 본 발명은 암 악액질을 앓는 인간 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 암 악액질을 앓는 인간 환자에서 총 체중, 제지방 체중, 및 체지방량을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 바람직하게는 지난 3 또는 6개월 동안에 걸쳐 총 체중, 제지방 체중 뿐만 아니라, 체지방량이 감소한 환자에서 실시된다. 이어서, 환자에서 총 체중, 제지방 체중, 및 체지방량 감소가 1, 2, 3, 4 또는 심지어는 5% 초과로 (상기 비율의 임의 조합으로) 일어날 수 있지만, 가장 바람직한 것은 지난 6개월 동안에 걸쳐 총 체중, 제지방 체중, 및 체지방량 감소가 2% 초과로 일어난 것이다.

제8 주요 실시양태에서, 본 발명은 인간 암 환자에게 치료학상 유효량의 아나모렐린을 치료학상 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 여기서, 삶의 질 개선은

· FAACT (총점 또는 TOI);

· SEA 점수;

· SEF 점수;

· FACIT-G (총점 또는 TOI); 또는

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 투여는 바람직하게 경구 투여이고,투여는 바람직하게 1일 1회로 수행된다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 환자는 서브실시양태에서 지난 3, 6개월 또는 12개월 이내에 하기의 것으로 고생하였다:

· 식욕 부진, 조기 포만감, 체중 감소, 근육 소모, 빈혈, 또는 부종, 또는 상기 증상 중 3, 4, 5개 또는 그들 모두;

· 5% 이상의 체중 감소 및/또는 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수;

· BMI<20인 것과 함께, 2, 3, 4 또는 5% 초과의 체중 감소;

· BMI<20인 것과 함께, 2, 3, 4 또는 5% 초과의 체중, 지방 및 근육 손실;

· 부속 골격근 지수 (남성 <7.26 kg/㎡; 여성 <5.45 kg/㎡)가 근육감소증에 일치하는 것과 함께, 2, 3, 4 또는 5% 초과의 체중 감소;

· 2, 3, 4 또는 5% 초과의 체중, 지방 및 근육 손실 및 단백질 이화작용 증가;

· FAACT, FACIT-F, FACT-G, SEF, 식욕 부진/악액질 영역에서 FAACT, FAACT TOI, FACIT-F TOI, 또는 FACT-G TOI에서 3, 4, 또는 5점 하락.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것은 임의 유형의 암에서 수행될 수 있지만, 각 방법들은 바람직하게는 일반적으로 암 악액질과 연관이 있는 암 유형에서 실시된다. 관련된 암에 관한 비제한적인 예로는 예컨대, 유방암, 전립선암, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 폐암 (예컨대, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 신장암, 갑상선암 및 부갑상선 기능 항진증을 유발하는 다른 암, 샘암종, 백혈병 (예컨대, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병), 림프종 (예컨대, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종), 두부경부암, 식도암, 위암, 결장암, 장암, 결장직장암, 직장암, 췌장암, 간암, 담관암, 담낭암, 난소암, 자궁내막암, 질암, 자궁경부암, 방광암, 신경모세포종, 육종, 골육종, 악성 흑색종, 편평 상피 세포암, 골암 (원발성 골암 (예컨대, 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 법랑질종, 거대 세포 종양, 및 척색종) 및 속발성 (전이성) 골암, 둘 모두 포함), 연조직 육종, 기저 세포 암종, 혈관육종(angiosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 점액육종, 지방육종, 골원성 육종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 고환암, 자궁암, 위장암, 중피종, 평할근육종, 횡문근육종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 유두상 샘암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 빌름스 종양, 상피 세포 암종, 신경교종, 아교모세포종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청각 신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 망막모세포종, 수질 암종, 흉선종, 육종 등을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 더욱 바람직하게, 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 NSCLC이다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 환자는 화학요법을 받거나, 또는 받지 않을 수 있다. 화학요법제의 비제한적인 예로는 항대사물질, 예컨대, 피리미딘 유사체 (예컨대, 5-플루오로우라실 [5-FU], 플록스우리딘, 카페시타빈, 젬시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (예컨대, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 항증식성/유사분열 억제제, 예를 들어, 천연 생성물, 예컨대, 빈카 알카로이드 (예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 미세소관 장애물질, 예컨대, 탁산 (예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (예컨대, 에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 물질 (예컨대, 악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부슬판, 캄포테신, 카르보플라틴, 클루람부실, 시스플라틴, 네다플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 피라루비신, 헥사메틸렌디아민 옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미토크산트론, 니트로소우레아, 니무스틴, 라니무스틴, 에스트라무스틴, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소텔, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스파미드 및 에토포시드 (VP16)); 항생제 (예컨대, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미토크산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 플레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 (예컨대, 미토마이신 C), 악티노마이신 (예컨대, 악티노마이신 D), 지노스타틴 스티말라머); 효소 (예컨대, L-아스파라기나제); 네오카르지노스타틴; 항혈소판제; 항증식성/유사분열 억제성 알킬화제, 예컨대, 질소 머스터드 (예컨대, 메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 이미다졸 카르복스아미드, 멜팔란, 클로람부실, 질소 머스터드-N-옥시드 히드로클로라이드, 이포스파미드), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 카르보쿠온, 트리에틸렌 티오포스파르아미드), 알킬 술포네이트 (예컨대, 부술판, 이소프로술판 토실레이트), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-디카바진 (DTIC); 에폭시드 유형 화합물 (예컨대, 미토브로니톨); 항증식성/유사분열 억제성 항대사물질, 예컨대, 폴산 유사체 (예컨대, 메토트렉세이트); 백금 배위결합 착체 (예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노클루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (예컨대, 에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드) 및 아로마타제 억제제 (예컨대, 레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (예컨대, 헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소 용해제 (예컨대, 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (예컨대, 브레벨딘); 면역억제제 (예컨대, 시클로스포린, 타크로리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (예컨대, TNP-470, 게니스테인, 베바시주맙) 및 성장 인자 억제제 (예컨대, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 도너; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (예컨대, 트라스투주맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도체 (예컨대, 트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (예컨대, 독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄포테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 미토크산트론, 토포테칸, 이리노테칸); 성장 인자 신호전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능부전 유도체; 크로마틴 장애물질; 소부족산; 트레티노인; 펜토스타틴; 플루타미드; 포르피머 나트리움; 파드로졸; 프로카르바진; 아세글라톤, 및 미토크산트론을 포함한다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 아나모렐린의 치료학상 유효량은 대상체의 건강 상태, 원하는 반응, 투여 형태 및 투여 경로에 의존하여 적합한 용량 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 바람직한 서브실시양태에서, 치료학상 유효량은 약 10 내지 약 500 mg/일의 아나모렐린, 바람직하게, 25 내지 300 mg/일, 더욱 바람직하게, 50 내지 150 mg/일이다. 더욱 더 바람직한 실시양태에서, 상기 용량은 1일 1회 단일 투여로서, 바람직하게는 당일 첫 식사 이전에 투여된다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 치료학상 유효량의 아나모렐린은 바람직하게는 상기 환자에서 제지방 체중을 증가시키는 데, 또는 환자의 총 체중 및 제지방 체중을 증가시키는 데, 또는 환자의 총 체중, 제지방 체중 및 체지방량을 증가시키는 데 효과적이다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것의 특히 놀라운 측면은 암 환자에서 관찰되는 효과의 지속가능성이며, 이는 치료학상 유효 투여 기간에 반영된다. 이러한 지속가능성은 ECOG 점수가 약 2.0, 2.5, 3, 3.5 또는 4를 초과하는 것을 비롯한, 임의의 ECOG 점수를 가진 환자에서 관찰될 수 있다. 상기 실시양태 중 임의의 것에서, 치료학상 유효 기간은 바람직하게는 12주이다. 대안적 실시양태에서, 치료학상 유효 기간은 3, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21 또는 24주, 또는 상기 종점에 의해 정의되는 임의 범위, 예컨대, 13주 내지 24주이다. 특정 기간이 주어졌을 때, 주어진 기간 동안 원하는 반응이 관찰되는 한, 아나모렐린은 그 기간보다 더 오랜 기간 동안 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 치료에 대한 반응은 처방 기간 이후에도 관찰될 수 있다는 것도 추가로 이해할 것이다. 즉, 12주 동안 수행되는 투여는 적어도 12주 동안 진행되는 투여를 포함하고, 12주 동안 수행되는 치료란 적어도 12주 동안 진행되는 치료를 의미한다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 치료 효과는 IGF-1 수준 및/또는 IGFBP-3 수준과 상관관계에 있거나, 또는 상관관계가 없을 수도 있다. 상기 방법 중 임의의 것에 대한 한 실시양태에서, 치료 효과는 IGF-1 수준 증가와 상관관계가 없다. 또 다른 실시양태에서, 치료 효과는 IGFBP-3 수준 증가와 상관관계가 없다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것은 환자의 ECOG 상태에 기초하여 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 실시양태 중 임의의 것은 ECOG 척도상의 수행 상태가 2, 2.5, 3, 4 또는 그보다 높은 환자, 즉, 2 내지 4, 또는 2, 3 또는 4인 환자에서 실시될 수 있다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것은 또한 연령에 기초하여 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 방법 중 임의의 것은 연령이 50, 55, 60, 65 또는 70세 초과인 개체에서 실시될 수 있다. 한 특정 실시양태에서, 본 발명은 한 실시양태에서, 폐암을 앓는, 50 내지 90세 범위의 환자 집단에서 실시된다.

상기 주요 실시양태 중 임의의 것은 추가로 BMI 상태에 기초하여 분류될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 방법 중 임의의 것은 BMI가 22, 20, 19, 18.5 또는 심지어 18 미만인 개체에서 실시될 수 있다. 대안적으로, 상기 방법 중 임의의 것은 BMI가 14, 16, 18 또는 20 초과인 개체에서 실시될 수 있다.

상기 방법 중 임의의 것은 또한 다른 파라미터에 기초하여 제한될 수 있다. 따라서, 상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 암은 편평 세포 종양 조직학적 성질에 의해 정의될 수 있다. 상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 환자의 암은 전이된 것일 수 있거나, 또는 그렇지 않은 것일 수 있다. 상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 환자는 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받을 수 있거나, 또는 그를 받지 않을 수 있다. 상기 주요 실시양태 중 임의의 것에서, 환자는 오피오이드를 받을 수 있거나, 또는 그를 받지 않을 수 있다.

투여 형태/투여 경로

치료학상 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 부가물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대상체를 예방 및/또는 치료하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.

"제약상 허용되는" 부형제는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질이며, 즉, 상기 물질은 바람직하지 못한 어떤 생물학적 효과도 유발하지 않으면서, 또는 그가 함유되어 있는 제약 조성물 중의 다른 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 대상체에게 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 담체는 활성 성분의 임의의 분해를 최소화시킬 수 있도록, 및 대상체에서 임의의 유해한 부작용을 최소화시킬 수 있도록 선택될 수 있다. 담체는 고체, 액체, 또는 그 둘 모두일 수 있다.

개시된 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 상기 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로, 및 의도하는 치료 또는 예방에 효과적인 유효 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 안구로, 흡입식으로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 특히, 투여는 피부 표면에 직접 이루어지는 투여, 흡입식 투여, 관장 투여, 결막 투여, 점안제 투여, 점이제 투여, 폐포 투여, 비강 투여, 비내 투여, 질 투여, 질내 투여, 질경유 투여, 안구 투여, 안내 투여, 안구 경유 투여, 장관 투여, 경구 투여, 구강내 투여, 구강 경유 투여, 장 투여, 직장 투여, 직장내 투여, 직장 경유 투여, 주사, 주입, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여, 대뇌내 투여, 심실내 투여, 뇌실내 투여, 심장내 투여, 피하 투여, 골내 투여, 진피내 투여, 척수강내 투여, 복강내 투여, 방광내 투여, 해면체내 투여, 골수내 투여, 안구내 투여, 두개내 투여, 경피 투여, 경점막 투여, 경비 투여, 흡입식 투여, 수조내 투여, 경막외 투여, 경막 주위 투여, 유리체강내 투여 등일 수 있다.

실시예

아나모렐린이 NSCLC 환자에서의 LBM에 미치는 효과를 평가하고, 그뿐만 아니라, 그가 체중, 악액질 및 피로에 관한 환자의 관심 사항, 및 전체 생존에 미치는 효과를 측정하기 위해 하기 두 연구를 수행하였다. 수치 (예컨대, 양, 온도 등)와 관련하여 정확하도록 만전을 기하였지만, 약간의 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 하기 실시예는 본원에서 청구하는 방법이 이루어지고, 평가되는 방법에 관한 완전한 개시 및 설명을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제공하기 위해 제시되며, 이는 순전히 본 발명의 예시를 위해 의도된 것이며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하고자 하는 것으로 의도되는 것은 아니다.

실시예 1 비소세포 폐암 - 악액질 (NSCLC-C) 치료에서의 아나모렐린 HCl: NSCLC-C 환자에서 아나모렐린 HCl의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 다기관, III 상 연구 (로마나 1)

로마나 1 연구의 중요한 특징은 하기와 같다:

· 디자인: NSCLC-악액질 환자에서 아나모렐린 HCl (아나모렐린)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 다기관, 3상 연구 (59개 지역; 15개 국가).

· 1차 종점: DXA에 의한 제지방 체중 (LBM).

· 2차 종점:

· 핵심: 풀링된 전체 생존, 식욕 부진/악액질 하위영역, 피로 하위영역, 식욕에 대한 간이 평가 (SEA), 및 피로에 대한 간이 평가 (SEF).

· 기타: 체중, 연구 특이 전체 생존, FAACT/FACIT-F 시험 결과 지수 (TOI) 및 총점, 추가의 LBM 분석.

· 탐색적 종점: 배고픔 평가 척도(HAS: Hunger Assessment Scale), 카르노프스키(Karnofsky: KPS), 응답자 분석; 90명의 환자에서의 집단 약동학적 성질 (PK).

· 연구 집단: 진행성 NSCLC (절제 불가능한 III 기 또는 IV 기) 및 악액질 (6개월 이내 ≥5% 체중 또는 스크리닝 BMI<20 kg/㎡).

· 샘플 크기: 484명의 환자; 무작위화 비율 2:1 (아나모렐린:위약).

· 투약: 12주 동안 위약 또는 100 mg 아나모렐린.

·안전성 평가: 유해 사례 (AE), 실험실 결과, 바이탈 결과, ECG.

도 1은 특히 ITT 집단에서의 기준선으로부터의 변화 중앙값에 관한 1차 효능 연구의 결과 (제지방 체중)를 나타낸 그래프이다. 패널 a는 12주 연구 기간 동안에 걸친 위약 (PBO) 대 아나모렐린을 받은 환자에서의 LBM 변화를 도시한 것이다. 아나모렐린을 받은 환자가 위약을 받은 환자에 비해 더 높은 LBM 증가를 보였다.

<표 1>

12주 동안에 걸친 기준선으로부터의 제지방 체중 변화 분석 - ITT 집단

* 샘플 크기는 결측 기준선 값 및/또는 결측 사망일에 기인하여 배제된 환자를 고려한다.

** P-값은 결측 기준선 이후의 값을 고려 (즉, 대체(imputation))하여 윌콕슨 순위 합 검정(Wilcoxon Rank-sum test)으로부터 얻은 것이며, 이로써, 순위가 더 낮다는 것은 결과가 더 나쁘다는 것을 나타낸다. 등급 순위는 대체 값과 함께 6주째 및 12주째 LBM의 기준선으로부터의 평균 변화에 의해, 및 또한 생존일에 의해 결정된다.

상기 표 1에 제시된 바와 같이, LBM의 경우, 아나모렐린에 유리한, (조정되지 않은 p-값 기준으로) 통계학상 유의적인 효과가 있었다. 연령>65세, BMI<18.5, ECOG 2 및 여성을 제외한 모든 서브군들 사이에서는 그러하였으며, 상기의 서브군은 샘플 크기가 작은 것에 기인하여 제외되는 것일 수 있다).

MITT 집단에서 중요한 2차 종점을 측정하였고, 결과에 대한 간단한 요약은 하기와 같다. 본 결과는 하기 도면 및 표에서 추가로 설명되고, 입증된다.

건강과 관련된 삶의 질 (HR-QoL) 면에 있어서, FAACT 평가의 식욕 부진/악액질 영역으로부터의 결과는 아나모렐린이 상기 문제와 관련된 환자의 관심 사항을 통계학상 유의적으로, 및 임상적으로 의미있는 방식으로 개선시켰다는 결과를 보였다. 아나모렐린 군의 환자는 또한, 조기 포만감, 식욕, 음식물 섭취, 및 타인으로부터의 식사 강요에 초점을 맞추어 진행되는, SEA 평가와 관련해서도 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였다. FACIT-F의 피로 영역에 의해 측정되는 바, 피로, 노곤함 및 쇠약과 관련된 HR-QoL 평가는 9주째 및 12주째에 통계학상 유의적인 개선을 보였다. 일부 서브군은 아나모렐린 치료인 경우, FACIT-F 평가에서 개선 경향을 보였다. 피로감 및 쇠약감에 초점을 맞추어 진행되는, SEF 평가에서는 전반적으로 개선 경향을 보였다. 일부 서브군의 환자는 또한 SEF 평가와 관련하여 개선 경향을 보였다.

도 2a-b는 구체적으로 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FAACT 식욕 부진/악액질 항목별 점수 및 SEA 점수에 의해 측정된, 환자 증상 및 악액질과 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 패널 a는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p 값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 집단에서의 FAACT의 식욕 부진/악액질 영역에 대한 결과를 보여주는 것이다. 아나모렐린 군의 환자는 악액질에 관한 관심 사항과 관련된 QoL에서 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였다. 패널 b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p 값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 집단에서의 FAACT의 SEA 점수에 대한 결과를 보여주는 것이다. 아나모렐린 군의 환자는 예컨대, 일반적인 식욕 개선 및 충분한 양의 음식물 섭취, 및 조기 포만감 및 타인으로부터 식사 강요 감소와 같은, SEA에 의해 측정되는 QoL 관심 사항에서 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였다. 결과는 또한 하기 표 2에도 제시되어 있다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

<표 2>

12주 동안에 걸친 기준선으로부터의 환자 증상 및 식욕 부진/악액질에 관한 관심 사항 변화 분석 - MITT 집단

* 주석, 중요한 차이는 식욕 부진/악액질 영역의 경우, ~3점 정도, 및 SEA 점수의 경우, ~1점 정도인 것으로 추정되며, 이 둘 모두는 아나모렐린 치료로 충족되었다.

도 3a-b는 구체적으로 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FACIT-F 피로 항목별 점수 및 SEF 점수에 의해 측정된, 환자 증상 및 피로와 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 패널 a는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FACIT-F의 피로 영역 평가에 대한 결과를 나타낸 것이다. 상기 패널에서 알 수 있는 바와 같이, 9주 및 12주째에 위약 환자 대비 아나모렐린 환자에서 평가에 대한 통계학상 유의적인 개선이 있었다. 아나모렐린을 받은 관심 서브군은 그의 피로 수준에 있어서 개선 경향을 보였다. 패널 b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FACIT-F의 SEF 점수 평가에 대한 결과를 나타낸 것이다. 여기서, 더 낮은 피로, 더 낮은 전반적인 쇠약감, 및 침대에서 보내는 더 짧은 시간량 면에 있어서 아나모렐린 환자들 사이에서는 전반적으로 작은 개선 경향을 보였고; 서브군 또한 상기와 같은 개선 경향을 보였다. 본 결과는 또한 하기 표 3에 제시되어 있으며, 서브군에 대한 구체적인 관찰 결과도 또한 하기에 제시되어 있다. 도 3a-b의 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

<표 3>

환자 증상 및 피로에 관한 관심 사항 - MITT 집단에서의 12주 동안에 걸친 기준선으로부터의 변화 분석

MITT 집단에서의 기준선으로부터의 FACIT-F의 피로 영역의 변화에 관한 상기 데이터의 서브군 분석은 서브군에서 개선 경향을 보였다. 구체적인 경향은 하기 서브군을 포함하였다. 동시에 오피오이드를 사용하고, (9주 및 12주째) ECOG 2이고, BMI≤18.5인 65세 이하 환자의 서브군에서 3주, 6주째 및 9주, 12주째의 개선은 통계학상 유의적인 개선을 나타내었다.

추가로, 하기와 같은 서브군 경향도 관찰되었다: 1) 동시에 오피오이드를 사용하지 않은 환자들 사이에서는 전반적인 개선 경향이 더 작은 것으로 관찰되었고; 2) ECOG 0-1인 환자들 사이에서는 3, 6, 9주째부터 12주째까지 위약과 아나모렐린 사이의 차이가 증가한 것으로 관찰되었고; 3) BMI>18.5인 환자들 사이에서는 3주째부터 12주째까지 개선 경향이 더 작았고; 4) 3주째부터 6주째까지 남성에서 일반적인 개선 경향이 관찰되었다 (9주째 개선은 통계학상 유의적이었고, 12주째에는 경계선상 변화를 보였다).

MITT 집단에서의 기준선으로부터의 피로에 대한 간이 평가 (SEF)의 변화에 관한 상기 데이터의 서브군 분석은 피로 및 전반적 쇠약 면에 있어서 서브군에서 전반적으로 작은 개선 경향을 보였다. 하기와 같은 서브군 경향이 관찰되었다: 1) 동시 오피오이드 사용은 작은 개선 경향을 보였고; 2) BMI≤18.5인 환자는 12주 동안에 걸쳐 개선 경향을 보였다 (3주 및 6주째 통계학상 유의적).

MITT 집단에서 측정된 다른 2차 종점과, 그에 따른 결과는 하기를 포함하였다:

체중: 위약을 받은 환자 대비 아나모렐린 환자에서 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선이 관찰되었다.

다른 LBM 분석: 기준선으로부터의 LBM의 변화율(%)을 측정하였으며, LBM은 12주 동안의 연구 전 기간 동안에 걸쳐 일관된 개선을 보였다.

다른 FAACT/FACIT-F 분석: FAACT TOI 및 총점은 TOI의 경우, 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였고, 아나모렐린 환자들 사이에서는 총점에 있어서 유익한 경향을 보였다. 이는 아나모렐린 치료가 식욕, 음식물 섭취, 조기 포만감, 및 통증 또는 구토에 관한 환자의 관심 사항을 개선시킨다는 것을 시사한다. FACIT-F TOI 및 총점 또한 아나모렐린 환자들 사이에서 유익한 경향을 보였다. 상기 개선은 아나모렐린 치료가 피로 및 쇠약에 관한 환자의 관심 사항을 개선시킨다는 것을 시사한다. 전체 생존: 연구별 전체 생존 - 보류 중인 데이터.

도 4는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도를 비롯한, MITT 집단에서 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 연구 진행 과정 동안 아나모렐린으로 치료받은 환자는 위약 군의 환자에 비하여 더 크고, 통계학상 유의적인 체중 증가를 보였고; 이 결과는 또한 하기 표 4에 제시되어 있다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

<표 4>

12주 동안에 걸친 체중 변화 분석 - MITT 집단

도 5a-b는 MITT 집단에서 FAACT 총합 및 TOI (총 결과 지수)로 나타낸 기준선으로부터의 건강과 관련된 삶의 질 변화를 나타낸 그래프이다. 패널 a는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p-값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FAACT 총합 평가에 대한 결과를 보여주는 것이다. FACCT 총합에 대한 전반적인 치료 차이는 2.67±1.459; p=0.0673이었다. 패널 b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p-값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FAACT TOI 평가에 대한 결과를 보여주는 것이다. FAACT TOI 평가에 대한 전반적인 치료 차이는 2.86±1.161; p=0.0140이었다. 상기 언급한 바와 같이, FAACT TOI는 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였고, 아나모렐린 환자들 사이에서는 총점에 있어서 유익한 경향이 있었으며, 이는 아나모렐린 치료가 식욕, 음식물 섭취, 조기 포만감, 및 통증 또는 구토에 관한 환자의 관심 사항을 개선시킨다는 것을 시사한다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

도 6a-b는 MITT 집단에서 FACIT 총합 및 TOI (총 결과 지수)로 나타낸 기준선으로부터의 건강과 관련된 삶의 질 변화를 나타낸 그래프이다. 패널 a는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p-값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FACIT 총합 평가에 대한 결과를 나타낸 것이다. FACIT 총합에 대한 전반적인 치료 차이는 2.07±1.651; p=0.2100이었다. 패널 b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p-값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FACIT TOI 평가에 대한 결과를 나타낸 것이다. FACIT TOI 평가에 대한 전반적인 치료 차이는 1.90±1.358; p=0.1615였다. 상기 언급한 바와 같이, FACIT-F 총합 및 TOI는 아나모렐린 환자들 사이에서 유익한 경향을 보였다. 상기와 같은 개선은 아나모렐린 치료가 피로 및 쇠약에 관한 환자의 관심 사항을 개선시킨다는 것을 시사한다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

로마나 1 연구 결과, 아나모렐린 치료의 효능에 관하여 하기와 같은 전반적인 결론을 얻었다. 기준선 인구 통계 자료는 균형을 이루었다 (N=484). 전반적으로, 연령 중앙값 = 62 yr, 남성 (76%), ECOG=2 (18.6%), 전이성 (76.4%), 및 사전 체중 감소>10% (39.5%). 12주 동안에 걸쳐, 아나모렐린은 위약 대비 LBM을 유의적으로 증가시켰다 (기준선으로부터의 변화 중앙값 1.10 kg [95% CI 0.76, 1.42] 대 -0.44 kg [95% CI-0.88, 0.20]; p<0.0001). 제지방 체중 (LBM)의 증가량은 통계학상 유의적인 것으로 나타났다 (p<0.0001).

2차 효능 면에 있어서, 체중은 위약을 받은 환자 대비, 아나모렐린을 받은 환자에서 유의적인 증가를 보였다 (2.20±0.3 대 0.14±0.4 kg; p<0.0001). 식욕, 조기 포만감, 및 음식물 섭취의 변화를 측정한, FAACT 평가 시험 결과 지수 (TOI), 식욕 부진/악액질 영역 및 식욕에 대한 간이 평가 (SEA) 점수는 유의적인 증가를 보였고, 최소한도의 중요한 차이 역치를 초과한 반면, 총점은 위약군에서의 것 대비로, 아나모렐린을 받은 환자의 경우에 유익한 경향을 보였다. FACIT-F의 피로 영역 평가는 9주 및 12주째에 통계학상 유의적이었고; 피로에 대한 간이 평가 (SEF), TOI 및 총점은 위약과 통계학상 차이를 보이지는 않았지만, 아나모렐린의 경우, 일반적인 개선 경향이 관찰되었다. 구체적으로, 환자 증상 및 피로 및 쇠약에 관한 관심 사항은 시간이 경과함에 따라 아나모렐린 아암에서는 안정화되는 것으로 보였고, 위약 아암에서는 악화되는 것으로 보였으며, FACIT-F 점수는 9주째 (0.33±0.9 대 -1.50±1.0; p=0.0331) 및 12주째 (0.48±1.0 대 -2.10±1.0; p=0.0244) 통계학상 유의적인 차이를 도달하였다. 12주 동안 전 치료 기간 동안에 걸쳐, 치료간 차이는 통계적 유의도에 도달하지 못하였고 (1.45+0.8; p=0.0537); 이러한 경향은 아나모렐린에 유리하였다. FAACT 점수는 아나모렐린 아암 대 위약 아암에서 12주 동안에 걸쳐 유의적으로 개선되었다 (FAACT 점수 4.12±0.8 대 1.92±0.8; p=0.0004).

특정 환자 서브군에서의 개선 경향으로는 1) 65세 미만인 경우; 2) 동시에 오피오이드를 사용한 경우; 3) 9주째, 12주째 ECOG 2인 경우; 및 4) BMI<18.5인 경우를 포함하였다.

전반적으로, 본 연구 결과, 12주 동안의 아나모렐린 치료는 내성이 우수하였고, 아나모렐린 요법은 악액질을 동반한 진행성 NSCLC 환자에서 CACS 증상/관심 사항은 감소시키면서, LBM 및 체중은 증가시킨 것으로 나타났다. 이러한 증가는 통계학상 고도로 유의적이었고, 노출이 장기화됨에 따라 계속해서 증가하는 것으로 보였다. 아나모렐린은 또한 9주째 및 12주째에 피로 증상/관심 사항에서의 통계학상 유의적인 치료 차이 이외에도, 12주 동안에 걸쳐 진행된 치료에서 환자 증상/피로와 관련된 관심 사항을 안정화시켰다.

실시예 2 비소세포 폐암 - 악액질 (NSCLC-C) 치료에서의 아나모렐린 HCl: NSCLC-C 환자에서 아나모렐린 HCl의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조군, 다기관, III 상 연구 (로마나 2)

로마나 2 연구의 중요한 특징은 하기와 같다:

· 1차 종점: DXA에 의한 제지방 체중 (LBM).

· 2차 종점:

· 탐색적 종점: 배고픔 평가 척도 (HAS), 카르노프스키 (KPS), 응답자 분석; 90명의 환자에서의 집단 약동학적 성질 (PK).

· 샘플 크기: 495명의 환자; 무작위화 비율 2:1 (아나모렐린:위약).

· 투약: 12주 동안 위약 또는 100 mg 아나모렐린.

도 7은 특히 ITT 집단에서의 기준선으로부터의 변화 중앙값에 관한 1차 효능 연구의 결과 (제지방 체중)를 그들의 종점에 관련하여 나타낸 그래프이다. 본 도면은 12주 연구 기간 동안에 걸친 위약 (PBO) 대 아나모렐린을 받은 환자에서의 LBM 변화를 도시한 것이다. 아나모렐린을 받은 환자가 위약을 받은 환자에 비해 더 높은 LBM 증가를 보였다. 본 결과는 또한 하기 표 5에 제시되어 있다.

<표 5>

** P-값은 결측 기준선 이후의 값을 고려하여 윌콕슨 순위 합 검정 (즉, 대체)으로부터 얻은 것이며, 이로써, 순위가 더 낮다는 것은 결과가 더 나쁘다는 것을 나타낸다. 등급 순위는 대체 값과 함께 6주째 및 12주째 LBM의 기준선으로부터의 평균 변화에 의해, 및 또한 생존일에 의해 결정된다.

도 7 및 상기 표 5에 제시된 바와 같이, 아나모렐린 환자는 제지방 체중 (LBM)에 있어서 통계학상 고도로 유의적 개선을 보였다. BMI≤18.5인 환자를 제외한 모든 서브군들 사이에서는 그러하였다 (이는 상기 서브군의 샘플 크기가 작은 것에 기인하여 제외되는 것일 수 있다).

건강과 관련된 삶의 질 (HR-QoL) 면에 있어서, FAACT 평가의 식욕 부진/악액질 영역으로부터의 결과는 아나모렐린이 상기 문제와 관련된 환자의 관심 사항을 통계학상 유의적으로, 및 임상적으로 의미있는 방식으로 개선시켰다는 결과를 보였다. 아나모렐린 군의 환자는 또한, 조기 포만감, 식욕, 음식물 섭취, 및 타인으로부터의 식사 강요에 초점을 맞추어 진행되는, SEA 평가와 관련해서도 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였다. FACIT-F의 피로 영역에 의해 측정되는 바, 피로, 노곤함 및 쇠약과 관련된 HR-QoL 평가는 아나모렐린 치료를 받은 특정 서브군, 예컨대, 65세 이하 환자, 동시에 오피오이드를 사용한 환자, ECOG가 2인 환자, 및 BMI≤18.5인 환자에서 개선 경향을 보였다. 일부 서브군 중의 환자, 구체적으로, 동시에 오피오이드를 사용한 환자 및 BMI≤18.5인 환자는 또한 피로감 및 쇠약감에 초점을 맞추어 진행되는, SEF 평가와 관련하여 개선 경향을 보였다.

도 8a-b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p 값)를 비롯한, 구체적으로 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FAACT 식욕 부진/악액질 항목별 점수 및 SEA 점수에 의해 측정된, 환자 증상 및 악액질과 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 패널 a는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p 값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 집단에서의 FAACT의 식욕 부진/악액질 영역에 대한 결과를 보여주는 것이다. 아나모렐린 군의 환자는 악액질에 관한 관심 사항과 관련된 QoL에서 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였다. 패널 b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p 값)를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 집단에서의 FAACT의 SEA 점수에 대한 결과를 보여주는 것이다. 아나모렐린 군의 환자는 예컨대, 일반적인 식욕 개선 및 충분한 양의 음식물 섭취, 및 조기 포만감 및 타인으로부터 식사 강요 감소와 같은, SEA에 의해 측정되는 QoL 관심 사항에서 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선을 보였다. 결과는 또한 하기 표 6에도 제시되어 있다. 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

<표 6>

12주 동안에 걸친 기준선으로부터의 HR-QoL 점수 변화 분석 - MITT 집단

* 최소한도의 중요한 차이 (MID)는 식욕 부진/악액질 영역의 경우, ~3점 정도, 및 SEA 점수의 경우, ~1점 정도이며, 이 둘 모두는 각각에 대한 아나모렐린 치료로 충족되었다는 점에 주목한다.

도 9a-b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p-값)를 비롯한, 구체적으로 MITT 집단에서 각 방문 시점에서의 기준선으로부터의 변화에 관한 치료간 비교인, FACIT-F 피로 항목별 점수 및 SEF 점수에 의해 측정된, 환자 증상 및 피로와 관련된 관심 사항을 나타낸 그래프이다. 패널 a는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FACIT-F의 피로 영역 평가에 대한 결과를 나타낸 것이다. 상기 패널에서 알 수 있는 바와 같이, 위약 환자 대비 아나모렐린 환자에서 평가에 대한 통계학상 유의적인 개선이 있었다. 아나모렐린을 받은 관심 서브군은 그의 피로 수준에 있어서 개선 경향을 보였다; 상기 서브군에 대한 추가의 상세한 설명은 하기 및 도 10a-d (하기에서 추가로 기술된다)에 제시되어 있다. 패널 b는 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도를 비롯한, 12주 연구 기간 동안에 걸친 MITT 환자에서의 FACIT-F의 SEF 점수 평가에 대한 결과를 나타낸 것이다. 여기서, 더 낮은 피로, 더 낮은 전반적인 쇠약감, 및 침대에서 보내는 더 짧은 시간량 면에 있어서 아나모렐린 환자들 사이에서는 전반적으로 작은 개선 경향을 보였고; 서브군 또한 상기와 같은 개선 경향을 보였다. 동시에 오피오이드를 사용한 환자 및 BMI≤18.5인 환자 서브군에서 구체적인 개선이 관찰되었다. 도 10a-d의 데이터는 혼합 효과 패턴-혼합 모델로부터 얻은 것을 제시한 것이다.

도 10a-d는 MITT 환자 중 특정 서브군에서의 12주 동안의 연구 기간에 걸친 FACIT-F의 피로 영역 평가에 대한 결과를 나타낸 그래프이다. 상기 서브군들은 각각 위약군 환자 대비 아나모렐린 환자들 사이에서 평가가 개선된 것으로 보였다. 패널 a는 연구 기간 동안 65세 미만인 환자에서의 FACIT-F 피로 점수 개선을 보여주는 것이며; 3주째 이후에는 피로 점수가 약간 감소하였지만, 치료 서브군의 상기 환자는 위약군에서와 같은 심각한 점수 하락을 경험하지는 않았고, 이는 아나모렐린 치료에 기인하여 피로 평가가 개선 (즉, 피로 및/또는 쇠약 감소)되었다는 것을 시사한다. 패널 b는 동시에 오피오이드를 복용한 환자에서의 FACIT-F 피로 점수의 결과를 보여주는 것이며; 다시, 3주째 이후에는 점수가 약간 감소하였지만, 아나모렐린을 복용한 환자는 위약군에서와 같은 심각한 점수 하락을 경험하지는 않았고, 이는 다시 상기 서브군에서 아나모렐린 치료가 피로 평가를 개선 (즉, 피로 및/또는 쇠약 감소)시켰다는 것을 시사한다. 패널 c는 ECOG가 2인 환자로부터 얻은 점수 결과를 나타낸 것이다. 상기 서브군에서, 아나모렐린 치료는 FACIT-F 점수를 개선시키는 일반적인 경향을 제공하는 데, 이는 상기 환자는 위약군 환자와 비교하였을 때, 피로 및/또는 쇠약을 덜 느낀다는 것을 시사한다. 패널 d는 BMI가 18.5 이하인 환자에서의 FACIT-F 피로 점수를 보여주는 것이다. 아나모렐린 군에 있는 상기 서브군의 환자는 3주 이후에도 안정된 점수를 유지한 반면, 위약군 환자는 3주 동안에 걸쳐 점수가 꾸준히 감소하였으며, 이는 아나모렐린 군의 환자가 위약군 환자와 비교하였을 때, 피로 및/또는 쇠약을 덜 느켰다는 것을 제안한다.

MITT 집단에서 중요한 2차 종점을 측정하였고, 종점 결과에 대한 간단한 설명은 하기에 요약되어 있다. 도 11 및 하기 표 9는 상기 집단에서의 체중 변화에 관한 추가 데이터를 제공한다.

MITT 집단 중 위약을 복용한 환자와 비교하였을 때, 아나모렐린 환자에서 통계학상 유의적이고, 임상적으로 의미있는 개선이 관찰되었다. 추가로, 아나모렐린 환자의 LBM에서도 일관된 개선이 관찰되었다. 마지막으로, 아나모렐린 군의 환자는 FAACT TOI 및 총점 변화에 따르면, 악액질 관심 사항에 있어서 유익한 경향을 보였다. FACIT-F TOI 및 총점에 있어서, 아나모렐린의 이점이 관찰되지 않았다.

도 11은 위약 대 아나모렐린으로 치료받은 환자로부터 얻은 결과에서의 임의의 차이에 관한 통계적 유의도 (p-값)를 비롯한, 연구 진행 과정 동안에 걸친 MITT 집단의 기준선으로부터의 체중 변화를 나타낸 그래프이다. 아나모렐린 군의 환자는 12주간의 연구 동안 통계학상 유의적 체중 증가를 경험하였고, 체중 증가 대부분은 3주째에 이루어졌다. 체중 증가는 아나모렐린 군에서 유지되었다. 위약군 환자에서는 체중 증가가 일반적으로 하락하는 경향을 보였다.

<표 7>

12주 동안에 걸친 체중 변화 분석 - MITT 집단

* 주석: 체중은 지난 12주 동안 계속 진행된 치료와 함께 계속해서 증가할 수 있다 (즉, 아나모렐린의 경우, 기준선으로부터 3, 6, 9 및 12주째까지의 변화에 대한 관측치의 평균 값은 각각 1.11 kg, 1.37 kg, 1.76 kg, 및 1.91 kg이었다).

전반적으로, 로마나 2 연구 결과, LBM의 1차 효능 종점은 위약을 받은 환자 대비 아나모렐린 군의 환자에서 통계학상 유의적 증가 (p<0.0001)를 보였다는 것으로 나타났다.

건강과 관련된 삶의 질 평가 결과, 아나모렐린 치료가 삶의 질을 개선시킨 것으로 나타났다. 식욕, 조기 포만감, 및 음식물 섭취의 변화를 측정한, FAACT 평가 식욕 부진/악액질 영역 및 식욕에 대한 간이 평가 (SEA) 점수는 유의적인 증가를 보였고, 최소한도의 중요한 차이 역치를 초과한 반면, FAACT TOI 및 총점은 위약군에서의 것 대비로, 아나모렐린을 받은 환자의 경우에 유익한 경향을 보였다. 또한, 아나모렐린 치료군의 환자는 통계학상 유의적이고, 의학상 의미있는, 식욕 부진-악액질과 관련된 개선 (FAACT 평가 기준) 및 식욕 증진 (SEA 평가 기준)을 입증하였다. FACIT-F 평가 피로 영역 및 피로에 대한 간이 평가 (SEF), TOI 및 총점은 위약과 통계학상 다르지는 않았지만, 아나모렐린 치료를 받은 일부 서브군에서는 일반적인 개선 경향이 관찰되었다. 구체적으로, 피로 개선은 65세 이하의 환자, 동시에 오피오이드를 사용한 환자, ECOG가 2인 환자, 및 BMI≤18.5인 환자에서 관찰되었다.

상기 기술된 기준선으로부터의 LBM의 절대적 변화와 일관되게, LBM의 변화율(%) 척도 또한 아나모렐린 환자에서는 일관된 증가, 및 위약 환자에서는 감소를 보인다.

도 13a 및 13b는 각각 로마나 1 및 2에서의 FAACT, 조기 포만감으로부터의 개별 질문으로 나타낸, 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화를 보여주는 것이다. 로마나 2의 아나모렐린 아암에서 조기 포만감 증상 및 식욕이 개선된 것으로 나타났다. 로마나 2는 또한 체중 및 신체상과 관련된 관심 사항에서도 개선이 이루어졌다는 것을 입증하였다.

전반적으로, 로마나 2 연구 결과, 12주 동안의 아나모렐린 치료는 내성이 우수하였고, 아나모렐린 요법은 악액질을 동반한 진행성 NSCLC 환자에서 CACS 증상/관심 사항은 감소시키면서, LBM 및 체중은 증가시킨 것으로 나타났다. 이러한 증가는 통계학상 고도로 유의적이었고, 노출이 장기화됨에 따라 계속해서 증가하는 것으로 보였다. 일부 서브군은 피로 평가가 개선된 것을 경험하였다.

* * * * * *

본 출원 전역에 걸쳐 다양한 공개문헌이 참조된다. 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 최고 기술 수준을 더욱 상세하게 기술하기 위해 이들 공개문헌의 개시내용은 그 전문이 본 출원에서 참조로 포함된다. 본 발명의 범주 또는 정신으로부터 벗어남 없이 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 본 발명의 상세한 설명 및 실시에 관한 고려로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 실제 범주 및 정신은 하기 특허청구범위에 의해 명시되는 것으로 의도된다.

Claims

아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수 및 지난 6개월 이내 2% 초과의 체중 감소를 갖는 인간 암 환자에게 100 mg의 상기 아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 3주와 24주 사이의 치료학상 유효 기간 동안 1일 1회 투여하기에 적합한, 상기 인간 암 환자에서 체중 감소를 치료하기 위한 제약 조성물.
아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수 및 지난 6개월 이내 2% 초과의 체중 감소를 갖는 인간 암 환자에게 100 mg의 상기 아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 3주와 24주 사이의 치료학상 유효 기간 동안 1일 1회 투여하기에 적합한, 상기 인간 암 환자에서 피로를 치료하기 위한 제약 조성물.
아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 kg/㎡ 미만의 체질량 지수 및 지난 6개월 이내 2% 초과의 체중 감소를 갖는 인간 암 환자에게 100 mg의 상기 아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 3주와 24주 사이의 치료학상 유효 기간 동안 1일 1회 투여하기에 적합한, 상기 인간 암 환자에서 식욕 부진/악액질 영역에서 FAACT에 의해 측정 시에, 악액질을 개선시키기 위한 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 피로가 우울증, 빈혈, 근육감소증, 식욕 부진, 구토와 관련된 영양실조, 화학독성, 오피오이드 사용, 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 유발된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 인간 암 환자가 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 비소세포 폐암을 앓는 환자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아나모렐린의 제약상 허용되는 염이 염 중량에 기초하여 100 mg의 아나모렐린 HCl로 이루어진 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아나모렐린의 제약상 허용되는 염이 염 중량에 기초하여 100 mg의 아나모렐린 HCl로 이루어지고, 상기 아나모렐린 HCL이 첫 식사 적어도 1시간 이전에 1일 1회 경구 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 환자의 제지방 체중을 증가시키는 데 효과적인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 환자에서 총 체중 및 제지방 체중을 증가시키는 데 효과적인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아나모렐린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 환자의 총 체중, 제지방 체중 및 체지방량을 증가시키는 데 효과적인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치료학상 유효 기간이 13주 내지 24주인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자의 ECOG 척도상의 수행 상태가 2 이상인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 편평 세포 종양 조직학적 성질을 가지는 환자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 암이 전이된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 화학요법 또는 방사선 요법을 받지 않는 환자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 화학요법 또는 방사선 요법을 받는 환자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자가 오피오이드 및 항구토제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 받는 환자인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 인간 암 환자가 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 비소세포 폐암을 앓는 환자인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 상기 인간 암 환자가 절제 불가능한 III 기 또는 IV 기 비소세포 폐암을 앓는 환자인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치료가 연속 9주 동안 유효한 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 치료가 연속 9주 동안 유효한 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 상기 치료가 연속 9주 동안 유효한 것인 제약 조성물.
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