MD4710C1

MD4710C1 - Tratamente terapeutice pe bază de anamorelin

Info

Publication number: MD4710C1
Application number: MDA20170025A
Authority: MD
Inventors: Уильям МЭНН; Джон ФРЕНД; Уильям ПОЛВИНО; Сьюзен АЛЛЕН; М Лу; Элизабет ДУУС; Энрико БАРОНИ; Рубен ДЖИОРДЖИНО
Original assignee: Helsinn Healthcare Sa
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2021-04-30
Also published as: CN113577074A; DOP2017000055A; UY36286A; US20170296526A1; UA120765C2; JP2018154655A; ECSP17019893A; MX2017002825A; JP6356907B2; CN107375285A; JP6923486B2; EP3590338A3; NI201700024A; KR20170047372A; SV2017005400A; DK3188599T3; EA201790352A1; KR102234319B1; JP2017526695A; SG11201701567UA

Abstract

Invenţia se referă la metode de tratament al stărilor legate de afecţiuni canceromatoase cu utilizarea anamorelinului. Esenţa invenţiei se referă la starea deosebită a pacienţilor, ce defineşte starea dată prin tratamentul caşexiei la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficiente terapeutic şi la capacitatea surprinzătoare a anamorelinului de a spori masa non-lipidică a corpului în populaţia dată.

Description

Invenţia se referă la tratamente farmaceutice care utilizează anamorelin şi, în special, se referă la tratamentul stărilor şi afecţiunilor asociate cu caşexia indusă de cancer.

Caşexia indusă de cancer, denumită adesea sindromul anorexic-caşectic indus de cancer (CACS), reprezintă o stare cauzată de mai mulţi factori cu o prevalenţă înaltă în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC). Caşexia indusă de cancer se caracterizează prin scăderea greutăţii corporale (în special a masei non-lipidice; MNL) şi este asociată cu morbiditate şi supravieţuire înrăutăţită. Lipsesc tratamente eficiente de tip standard, deşi anamorelinul s-a demonstrat a fi promiţător în calitate de tratament în acest domeniu. Anamorelinul reprezintă un agonist nou, selectiv al receptorului ghrelin, având o activitate anabolică şi de sporire a poftei de mâncare.

O terapie standard, neaprobată, pentru caşexia indusă de cancer este acetatul de megestrol, care este aprobat ca sporind pofta de mâncare şi prevenind pierderea în greutate la pacienţii cu SIDA. Cu toate acestea, s-a demonstrat că megestrolul creşte doar greutatea corporală şi apa la pacienţi, şi nu sporeşte masa ţesutului adipos sau masa non-lipidică.

De asemenea, nu s-a demonstrat că acetatul de megestrol sporeşte calitatea vieţii la pacienţii ce suferă de caşexia indusă de cancer. Lesniak et al. a efectuat o analiză sistematică a studiilor clinice cu acetatul de megestrol şi a declarat următoarele: "Pe baza unei analize sistematice a studiilor cu acetat de megesterol la pacienţii cu sindromul anorexic-caşexic provocat de cancer, calitatea vieţii a fost măsurată cu ajutorul diferitelor scări în 14 studii, iar în 13 din cele 14 studii nu a existat o diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu acetat de megesterol şi cei care au primit placebo, dronabinol, acid eicosapentaenoic sau glucocorticosteroizi" (Leśniak W., Bała M., Jaeschke R., Krzakowski M., Effects of megestrol acetate in patients with cancer anorexia-cachexia syndrome--a systematic review and meta-analysis. Pol. Arch. Med. Wewn., 2008 Nov., no 118(11), p. 636-644).

De asemenea, şi alte medicamente nu au izbutit să sporească calitatea vieţii la pacienţii ce suferă de caşexia indusă de cancer. Del Fabbro a raportat un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, şi efectul melatoninei asupra poftei de mâncare şi a altor simptome la pacienţii cu cancer avansat şi caşexie. Nu au fost observate diferenţe între grupurile care au primit melatonină şi placebo după 4 săptămâni în ceea ce priveşte greutatea, compoziţia corporală (inclusiv masa fără grăsime), scorurile simptomelor şi rezultatele privind calitatea vieţii (măsurate cu ajutorul FACIT-F şi FAACT) (Del Fabbro E1., Dev R., Hui D., Palmer L., Bruera E. Effects of melatonin on appetite and other symptoms in patients with advanced cancer and cachexia: a double-blind placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol., 2013 Apr 1, no 31 (10), p. 1271-1276).

Enobosarm ((2S)-3-(4-cianofenoxi)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamidă) (cunoscut, de asemenea, sub denumirea de Ostarine, GTx-024 şi MK-2866) reprezintă un modulator al receptorului androgen selectiv, experimental (SARM) în curs de elaborare pentru stări, cum ar fi epuizare musculară şi osteoporoză. Dobs et al. raportează date din faza 2, care includ unele date privind calitatea vieţii măsurate cu ajutorul FAACT/FACIT-F, dar acest studiu compară doar măsurările cu valoarea iniţială în cadrul grupurilor de tratament, şi nu evaluează substanţa activă comparativ cu placebo, fapt ce face dificilă atingerea unor concluzii (Dobs A.S. et al. Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial, Dobs A.S. et al., www.thelancet.com/oncology Published online March 14, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70055-X).

Garcia şi Polvino au efectuat un studiu de fază I (unicentric, randomizat, dublu-orb şi controlat cu placebo), în care subiecţii sănătoşi au fost împărţiţi în trei grupuri de dozare (Garcia J.M., Polvino W.J. Effect on body weight and safety of RC-1291, a novel, orally available ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue: results of a phase I, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study in healthy volunteers, Oncologist, 2007, no 12, p. 594-500). Primul grup a primit placebo sau 25 mg de anamorelin o dată pe zi, timp de 5 zile. Al doilea grup a primit anamorelin în doză de 25 mg de două ori pe zi sau 50 mg o dată pe zi timp de 6 zile, şi apoi s-a trecut la celălalt regim de dozare timp de 5 zile; trei subiecţi din acest grup au primit placebo pentru toate 11 doze pentru a menţine procedeul dublu-orb. Al treilea grup a primit placebo sau 75 mg de anamorelin o dată pe zi timp de 6 zile. La subiecţii care au primit anamorelin în doză de 50 sau 75 mg s-a înregistrat o creştere semnificativă în greutate, în funcţie de doză, după 6 zile faţă de placebo, cele mai mari creşteri fiind observate în cazul administrării zilnice. Creşterea medie a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială după 50 mg (o singură doză pe zi sau un regim de dozare fracţionată) sau 75 mg de anamorelin o dată pe zi a fost semnificativă în raport cu placebo.

Un studiu de monitorizare realizat de Garcia şi Polvino a caracterizat efectele anamorelinului asupra valorilor hormonului de creştere (GH) la subiecţii sănătoşi, precum şi efectele sale asupra factorului de creştere de tip insulinic 1 (IGF-1), proteinei de fixare a factorului de creştere de tip insulinic 3 (IGFBP-3), profilurilor hormonilor serici şi metabolismului glucidic (Garcia J.M., Polvin, W.J. Pharmacodynamic hormonal effects of anamorelin, a novel oral ghrelin mimetic and growth hormone secretagogue in healthy volunteers. Growth Horm. IGF Res., 2009, no 19, p. 267-273). În acest studiu (unicentric, selectat aleator, dublu-orb şi controlat cu placebo) s-au utilizat aceleaşi grupuri de dozare ca şi în studiul anterior (adică, un grup a primit placebo sau o doză unică de 25 mg de anamorelin o dată pe zi, al doilea grup a primit placebo sau 25 mg de anamorelin de două ori pe zi sau 50 mg de anamorelin o dată pe zi timp de 6 zile, şi apoi s-a trecut la celălalt regim de dozare timp de 5 zile, iar al treilea grup a primit placebo sau 75 mg de anamorelin o dată pe zi). Toate dozele de anamorelin au sporit semnificativ nivelurile de GH şi IGF-1, în special doza unică de 50 mg şi doza de 75 mg; doza fracţionată de 50 mg a demonstrat o creştere a nivelurilor de GH şi IGF-1, dar nu în aceeaşi măsură ca şi doză unică de 50 mg. Şi în acest caz, creşteri semnificative ale greutăţii corporale au fost observate în grupurile care au primit doza de 50 mg (doză unică sau fracţionată) şi doza de 75 mg. Creşterile greutăţii corporale au corelat puternic cu creşterile nivelurilor de IGF-1.

Garcia et al au realizat ulterior un studiu pilot (multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, studiu încrucişat) de tratament cu anamorelin la pacienţi cu diferite tipuri de cancer şi caşexie, care au avut o pierdere de greutate corporală involuntară de peste 5% în ultimele 6 luni, o speranţă de viaţă estimată de peste 3 luni şi un indice de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group (Grupul Oncologic Cooperativ din Est) (ECOG) de 0-2 (Garcia J.M., Friend J., Allen S. Therapeutic potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study, Support Care Cancer, 2013, no 21, p. 129-137). O doză unică de 50 mg de anamorelin sau placebo a fost administrată o dată pe zi pe parcursul studiului, urmată de o perioadă de eliminare de 3…7 zile, iar apoi tratamentele au fost schimbate. Evaluările studiului au inclus greutatea corporală, pofta de mâncare, consumul de alimente, nivelurile hormonului de creştere (GH), precum si evaluarea simptomelor raportate de pacient (măsurate cu ajutorul scalei de evaluare Anderson Simptom (ASAS), evaluarea funcţională a terapiei în afecţiunea cronică - fatigabilitate (FACIT-F), şi instrumentul de recuperare a anorexiei/caşexiei Bristol-Myers, versiunea cu 7 întrebări (BACRI-7)). Anamorelinul a sporit semnificativ greutatea corporală comparativ cu placebo. Nivelurile GH (hormon de creştere), IGF-1 (factorul de creştere asemănător insulinei) şi IGFBP-3 ((proteina de legare a factorului de creştere asemănător insulinei), de asemenea, au sporit semnificativ cu anamorelin, în special în ceea ce priveşte concentraţiile serice medii ale hormonilor. Consumul de alimente a crescut, dar nu semnificativ. Pofta de mâncare raportată de pacienţi s-a îmbunătăţit semnificativ cu anamorelin fiind măsurată cu ajutorul scalei de evaluare ASAS; în urma măsurării cu BACRI-7 nu s-a observat nici o diferenţă semnificativă în pofta de mâncare între grupurile de tratament, deşi mult mai mulţi pacienţi au raportat că simt o mai mare plăcere de la mâncare în timpul terapiei cu anamorelin. Tratamentul cu anamorelin a sporit, de asemenea, semnificativ scorurile evaluării FACIT-F.

Garcia et al au realizat un studiu de fază II (multicentric, randomizat, dublu-orb şi controlat cu placebo) cu o durată de 12 săptămâni, ce a inclus 81 de pacienţi cu diferite tipuri de cancer cu caşexie (pierderea greutăţii corporale cu peste 5% în ultimele 6 luni), şi un scor ECOG de 0-2 (Garcia, J., Boccia, R. V., Graham, C., Kumor, K., Polvino, W. A phase II randomized, placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of RC-1291 (RC) for the treatment of cancer cachexia, J. Clin. Oncol., 2007, no 25:18(S), p. 9133). Pacienţii au primit 50 mg de anamorelin o dată pe zi sau placebo în timpul studiului de 12 săptămâni, şi pe parcursul studiului s-au măsurat parametrii precum calitatea vieţii (FACIT-F), creşterea în greutate, IGF-1 şi IGFBP-3. Masa corporală totală şi masa non-lipidică a crescut semnificativ comparativ cu placebo în săptămânile 4 şi 8; amploarea creşterii a fost stabilă între săptămânile 4 şi 12 atât pentru masa corporală totală, cât şi pentru cea non-lipidică. Masa ţesutului adipos a scăzut mai mult la pacienţii trataţi cu placebo decât la pacienţii trataţi cu anamorelin, deşi diferenţa nu a atins o semnificaţie statistică. A se vedea sursa [1], Mann and Polvino. Este interesant faptul că nu s-a observat o creştere corespunzătoare a măsurărilor cu cântarul. Nivelurile IGF-1 şi IGFBP-3 au crescut semnificativ în săptămânile 4, 8 şi 12. Nu s-au observat efecte semnificative asupra calităţii vieţii măsurate cu testul FACIT-F. Cu toate acestea, scorurile ASAS s-au îmbunătăţit. A se vedea sursa [1], Mann and Polvino.

Temel et al au efectuat un studiu de fază II (multicentric, randomizat, dublu-orb şi controlat cu placebo) cu o durată de 12 săptămâni, ce a inclus 226 de pacienţi cu cancer pulmonar avansat fără celule mici (NSCLC) si un scor ECOG de 0-1, care au fost candidaţi pentru tratamentul cu carboplatină/paclitaxel (cu sau fără bevacizumab) (Temel J.B., S; Jain, M et al. Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study, Presented at the European Cancer Congress, 27 Sep - 1 Oct 2013, Amsterdam, Netherlands; Abstract no 1308). Pacienţilor li s-a administrat doze de 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo potrivit o dată pe zi, şi pe parcursul studiului s-a măsurat creşterea în greutate şi nivelurile IGFBP-3. În grupul care a primit 100 mg de anamorelin s-a observat o crestere în greutate medie semnificativă din punct de vedere statistic faţă de nivelul de referinţă până în săptămâna 12. Terapia cu anamorelin a dus la creşteri semnificative din punct de vedere statistic a IGFBP-3 comparativ cu placebo. Anamorelin a îmbunătăţit, de asemenea, scorurile pacienţilor în scala MD Anderson Symptom Inventory (MDASI), care măsoară severitatea simptomelor cu privire la funcţionarea de zi cu zi în rândul pacienţilor cu cancer, deşi îmbunătăţirea nu a fost semnificativă.

Un studiu al anamorelinului în NSCLC, prezentat la ASCO Quality Care 2013, a inclus rezultatele întrebărilor individuale MDASI, inclusiv răspunsul privind oboseala. Acest studiu a vizat doar pacienţii cu NSCLC, nu şi pacienţii cu NSCLC care sufereau de caşexie (Jennifer S. Temel, Shailesh Arjun Bondarde, Minish Mahendra Jain, Ying Yan, Elizabeth Manning Duus, Suzan Allen, William Mann; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Shatabdi Super Specialty Hospital, Nashik, India; Ruby Hall Clinic, Pune, India; Helsinn Therapeutics (US), Inc., Bridgewater, NJ. Evaluation of quality of life from a phase II study of anamorelin HCl in NSCLC patients. http://meetinglibrary.asco.org/content/119980-140).

Este descrisă utilizarea noilor compuşi, inclusiv a anamorelinului pentru: reducerea caşexiei provocate de cancer; tratarea anorexiei; reglarea aportului alimentar; îmbunătăţirea rezistenţei musculare; tratarea sindromului de oboseală cronică sau acută şi rezistenţei la insulină; tratarea stărilor care necesită niveluri crescute de GH în plasmă; tratarea pacienţilor cu imunosupresie; si tratarea cardiomiopatiei, insuficienţei cardiace, funcţiei cardiace deteriorate şi infarctului miocardic [2].

Este descrisă utilizarea agoniştilor receptorului secretagog al hormonului de creştere de tip 1A (GHSR 1A) pentru utilizarea în medicamente pentru reglarea aportului alimentar, indicelui masei corporale (IMC) şi tratamentul anorexiei, diabetului de tip II şi epuizării asociate cu diferite boli şi afecţiuni [3].

Este descrisă utilizarea anamorelinului pentru reducerea senzaţiei de greaţă, pentru tratarea vomei şi, de asemenea, pentru calitatea vieţii măsurată cu scala de evaluare ASAS (aprecierea severităţii de la 1 la 10 a următoarelor simptome: durere, oboseală, greaţă, depresie, anxietate, somnolenţă, dificultăţi în respiraţie, poftă de mâncare, somn şi stare de bine), precum şi utilizarea secretagogilor hormonului de creştere pentru sporirea poftei de mâncare şi a greutăţii corporale, precum şi a nivelurilor de IGF-1[4]. Este descrisă utilizarea unui secretagog al hormonului de creştere pentru reducerea proteinei C reactive la un pacient care suferă de caşexie, anorexie, sindromul oboselii cronice, diabet si metastaze tumorale, precum şi inducerea secreţiei hormonului GH şi IGF-1 şi utilizarea acestuia în tratarea unui pacient care a avut sau este supus riscului unui eveniment vascular, cum ar fi infarctul miocardic [5].

Este descrisă utilizarea clorhidratului de anamorelin pentru tratamentul caşexiei legate de cancer şi stărilor care necesită niveluri crescute de GH în plasmă, precum şi utilizarea de secretagogi ai hormonului de creştere pentru creşterea poftei de mâncare şi greutăţii corporale [6].

Nici una dintre aceste publicaţii de brevet nu descrie utilizarea anamorelinului pentru tratarea saţietăţii precoce sau oboselii care rezultă din caşexie, sau pentru creşterea timpului de supravieţuire a pacienţilor cu cancer în fază terminală. De asemenea, aceste publicaţii nu descriu îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor, măsurată cu ajutorul domeniului anorexie/caşexie a evaluării funcţionale a terapiei în caz de anorexie/caşexie (FAACT), care măsoară starea fizică şi funcţională, precum şi îngrijorările specifice legate de anorexie şi caşexie prin punerea întrebărilor cu privire la greutatea corporală/imagine, pofta de mâncare, consumul de alimente, vomă, saţietate precoce şi dureri de stomac.

Inventatorii au elaborat câteva metode pentru tratarea afecţiunilor şi stărilor asociate cu caşexia indusă de cancer folosind anamorelin. Un prim exemplu de realizare principal se referă la starea unică a pacienţilor care definesc această stare, şi la capacitatea surprinzătoare a anamorelinului de a creşte masa non-lipidică în populaţia dată. În acest exemplu de realizare invenţia propune o metodă de tratare a caşexiei la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pentru o perioadă de timp eficientă terapeutic.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia propune o metodă de tratare a caşexiei în anumite grupuri de pacienţi bine definite, cum ar fi un pacient uman cu cancer, care suferă de cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III sau IV inoperabil şi caşexie definită prin pierderea greutăţii corporale mai mare sau egale cu 5% în ultimele 6 luni sau indicele masei corporale mai mic de 20 kg/m2, prin creşterea masei non-lipidice a pacientului menţionat, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

Un alt exemplu de realizare se referă la capacitatea neaşteptată a anamorelinului de a învinge saţietatea precoce, care apare frecvent în caşexia indusă de cancer şi alte afecţiuni înrudite. În acest exemplu de realizare invenţia propune o metodă de tratare a saţietăţii precoce rezultată din caşexia de cancer la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

Al patrulea exemplu de realizare principal se referă la capacitatea neaşteptată a anamorelinului de a trata oboseala, care este adesea asociată cu cancer şi tratamentele pentru cancer. În acest exemplu de realizare invenţia propune o metodă de tratare a oboselii rezultată din caşexia de cancer la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

Al cincilea exemplu de realizare principal se referă la utilizarea anamorelinului pentru creşterea timpului de supravieţuire a pacienţilor cu cancer. În acest exemplu de realizare invenţia propune o metodă de creştere a timpului de supravieţuire al unui pacient cu cancer în fază terminală, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcurusul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

Al şaselea exemplu de realizare principal se referă la utilizarea anamorelinului pentru ameliorarea parametrilor specifici ai calităţii vieţii la pacienţii cu caşexie indusă de cancer. În acest exemplu de realizare invenţia propune o metodă de ameliorare a calităţii vieţii măsurată cu FAACT în domeniul anorexie/caşexie la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

Al şaptelea exemplu de realizare principal se referă la utilizarea anamorelinului pentru ameliorarea diferiţilor parametri ai masei corporale. În acest exemplu de realizare invenţia propune o metodă de creştere a masei corporale totale, a masei non-lipidice şi a masei ţesutului adipos la un pacient uman suferind de caşexie de cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic. Creşterea masei ţesutului adipos este deosebit de benefică, deoarece reflectă o creştere a energiei stocate în aceşti pacienţi adesea slabi şi malnutriţi.

Al optulea exemplu de realizare principal se referă la utilizarea anamorelinului pentru ameliorarea altor parametri ai calităţii vieţii la pacientii cu caşexie indusă de cancer. În acest exemplu de realizare, invenţia propune o metodă de ameliorare a calităţii vieţii la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic, unde ameliorarea calităţii vieţii este măsurată cu ajutorul:

- FAACT (Scor total sau TOI);

- Scor SEA;

- Scor SEF;

- FACIT-G (Scor total sau TOI); sau

- FACIT-F (Scor total sau TOI).

În oricare din exemplele de realizare principale de mai sus, administrarea se face, de preferinţă, pe cale orală. În plus, administrarea se face, de preferinţă, o dată pe zi. Avantajele suplimentare ale invenţiei sunt prezentate parţial în descrierea care urmează, şi parţial vor fi evidente din descriere, sau pot fi aflate prin punerea în aplicare a invenţiei. Avantajele invenţiei vor fi realizate şi atinse prin intermediul elementelor şi combinaţiilor indicate în special în revendicările anexate. Se va înţelege că atât descrierea generală anterioară şi următoarea descriere detaliată au un caracter exemplificativ şi explicativ şi nu sunt restrictive pentru invenţie, aşa cum este revendicată.

Figura 1 constituie o reprezentare grafică a rezultatului primar referitor la eficacitate (masa non-lipidică) în ceea ce priveşte schimbarea medie faţă de valoarea iniţială în populaţia cu intenţie de tratament ("ITT"), pentru pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin şi placebo (PBO) în studiul Romana 1. Datele indicate reprezintă doar valorile observate (adică, fără modelarea sau imputarea datelor lipsă).

Figurile 2A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de caşexie, măsurate după schimbarea subscorului anorexie/caşexie şi scorului SEA din evaluarea FAACT, în mod specific compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia cu intenţie de tratament modificată ("MITT") la pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin şi placebo în studiul Romana 1. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figurile 3A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de oboseală, măsurate după schimbarea subscorului de oboseala şi scorului SEF din evaluarea FACIT-F, în mod specific compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT la pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin şi placebo în studiul Romana 1. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figura 4 constituie o reprezentare grafică a schimbării în timp faţă de valoarea iniţială în greutatea corporală a populaţiei MITT, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figurile 5A-B constituie reprezentări grafice ale schimbărilor în calitatea vieţii în asociere cu starea de sănătate faţă de valoarea iniţială în evaluarea FAACT Total şi TOI (Indicele total al rezultatelor) în populaţia MITT în studiul Romana 1. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figurile 6A-B constituie reprezentări grafice ale schimbării în calitatea vieţii în asociere cu starea de sănătate faţă de valoarea iniţială în evaluarea FACIT Total şi TOI (Indicele total al rezultatelor) în populaţia MITT în studiul Romana 1. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figura 7 constituie o reprezentare grafică a rezultatului primar al eficacităţii (masa non-lipidică) în ceea ce priveşte schimbarea medie faţă de valoarea iniţială în populaţia ITT, pentru pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin şi placebo (PBO) în studiul Romana 2. Datele indicate reprezintă doar valorile observate (adică, fără modelarea sau imputarea datelor lipsă).

Figurile 8A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de caşexie, măsurate după schimbarea subscorului anorexie/caşexie şi scorului SEA al evaluării FAACT, în mod specific compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT la pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin şi placebo în studiul Romana 2. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figurile 9A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de oboseală, măsurate după schimbarea subscorului de oboseală şi scorului SEF al evaluării FACIT-F, în mod specific compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT la pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin şi placebo în studiul Romana 2. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figurile 10A-D constituie reprezentări grafice ale rezultatelor pentru domeniul oboseală al evaluării FACIT-F în perioada de studiu de 12 săptămâni în subgrupuri specifice ale pacienţilor MITT în studiul Romana 2. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figura 11 constituie o reprezentare grafică a schimbării faţă de valoarea iniţială în greutatea corporală a populaţiei MITT pe parcursul studiului, împreună cu semnificaţia statistică a schimbării (valorile p).

Figurile 12A-B constituie grafice cu bare, care ilustrează efectul administrării a 100 mg de anamorelin zilnic timp de 12 săptămâni consecutive comparativ cu placebo în două studii oarbe separate, controlate cu placebo, asupra masei corporale totale, masei non-lipidice, masei ţesutului adipos şi masei osoase la pacienţii cu cancer (schimbarea medie faţă de valoarea iniţială), în studiul Romana 1 (12A) şi Romana 2 (12B).

Figurile 13A şi 13B ilustrează shimbarea faţă de valoarea iniţială în timp în întrebări individuale din evaluarea FAACT, saţietatea precoce, în studiul Romana 1 şi, respectiv, 2.

Definiţii şi utilizarea termenilor

În prezenta cerere se face referinţă la diverse publicaţii. Descrierile acestor publicaţii în întregime sunt incluse ca referinţă în prezenta cerere pentru a descrie mai complet stadiul tehnicii la care aceasta se referă. Referinţele dezvăluite sunt, de asemenea, incluse aici în mod individual şi specific prin trimitere pentru materialul conţinut în ele, care este menţionat în fraza în care referinţa este invocată.

Când sunt folosite formele de singular „un“, „o“ sau alţi termeni asemănători, se va înţelege că ele includ referiri la plural, cu excepţia cazului în care contextul dictează în mod clar altfel. Astfel, de exemplu, referirea la „o hidrocarbură“ include amestecuri de două sau mai multe astfel de hidrocarburi, şi altele. Cuvântul „sau“ sau alţi termeni similari utilizaţi aici semnifică orice membru dintr-o anumită listă şi include, de asemenea, orice combinaţie de membri din lista respectivă.

În acest context termenul „aproximativ“ sau „circa“ va compensa variabilitatea admisă în industria farmaceutică şi inerentă produselor farmaceutice, cum ar fi diferenţele în rezistenţa şi biodisponibilitatea produsului datorită variaţiilor de fabricare şi a degradării produsului indusă de timp. Termenul admite orice variaţie, care în practica produselor farmaceutice ar permite produsului evaluat de a fi considerat echivalent sau bioechivalent farmaceutic, sau ambele în cazul în care contextul impune, cu rezistenţa relatată a unui produs revendicat. Se va înţelege că toate valorile numerice exprimate în acest document pot fi precedate de termenul „aproximativ“.

În descrierea şi revendicările acestei cereri, cuvântul „a cuprinde“ şi variaţiile acestuia, cum ar fi „cuprinzând“ şi „cuprind“ înseamnă „inclusiv, dar fără a se limita la acestea,“ şi nu intenţionează să excludă, de exemplu, alţi aditivi, componente, numere întregi sau etape.

Atunci când o gamă de valori poate fi utilizată pentru a descrie un anumit regim, se va înţelege că gama poate fi definită prin combinarea selectivă a oricăror variabile inferioare specificate în descriere cu oricare variabile superioare specificate în descriere, ceea ce este posibil din punct de vedere matematic.

În prezenta cerere, ori de câte ori un standard este prezentat cu referire la un test sau metodologie acceptată şi aplicată în prezent în comunitatea ştiinţifică, se va înţelege că standardul trebuie evaluat în ceea ce priveşte testul sau metodologia raportată în literatura publicată pe 1 iulie 2014.

Termenii „tratare“ şi „tratament“, în prezentul context, se referă la gestionarea medicală a unui pacient cu intenţia de a vindeca, ameliora, stabiliza sau preveni o boală, starea patologică sau afecţiune. Acest termen include tratament activ, adică, tratament orientat specific spre ameliorarea unei boli, stări patologice sau afecţiuni şi include, de asemenea, tratament cauzal, adică, tratament orientat spre îndepărtarea cauzei bolii, stării patologice sau afecţiunii asociate. În plus, acest termen include tratament paleativ, adică, tratament destinat ameliorării simptomelor decât vindecarea bolii, stării patologice sau afecţiunii; tratament preventiv, adică tratament orientat spre minimizarea sau inhibarea parţială sau completă a dezvoltării bolii, stării patologice sau afecţiunii asociate; şi tratament de susţinere, adică tratament utilizat pentru a completa o altă terapie specifică orientată spre ameliorarea bolii, stării patologice sau afecţiunii asociate.

În prezentul context, termenul „în mod semnificativ“ se referă la un nivel de semnificaţie statistică. Nivelul de semnificaţie statistică poate fi, de exemplu, de cel puţin p<0,05, cel puţin p<0,01, cel puţin p<0,005, sau cel puţin p<0,001. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, nivelul de semnificaţie statistică, atunci când este expus, este p<0,05. Atunci când un rezultat sau efect măsurabil este exprimat sau identificat aici, se va înţelege că rezultatul sau efectul este evaluat, de preferinţă, în baza semnificaţiei sale statistice în raport cu valoarea iniţială. În mod similar, atunci când un tratament este descris aici, se va înţelege că tratamentul prezintă, de preferinţă, eficacitate până la un grad de semnificaţie statistică.

În prezentul context, termenul "cantitate eficientă terapeutic" se referă la o cantitate suficientă pentru a provoca răspunsul biologic dorit. Cantitatea sau doza eficientă terapeutic va depinde de vârsta, sexul şi greutatea pacientului, precum şi de starea patologică curentă a pacientului. Specialistul în domeniu va fi capabil să determine dozele adecvate în funcţie de aceşti şi alţi factori pe lângă prezenta dezvăluire.

Termenul „acceptabil farmaceutic“ înseamnă ceea ce este util în prepararea unei compoziţii farmaceutice, care este în general sigură, netoxică şi nedorită biologic sau în alt mod şi include ceea ce este acceptabil pentru uz veterinar, cât şi pentru uz farmaceutic uman. Termenul „săruri acceptabile farmaceutic“ înseamnă săruri care sunt acceptabile din punct de vedere farmaceutic, aşa cum este definit mai sus, şi care posedă activitate farmacologică dorită.

Atunci când este indicată greutatea unui ingredient activ fără referire la baza liberă sau sarea ingredientului activ, se va înţelege că greutatea se poate referi la greutatea bazei libere sau greutatea întregii sări.

Termenul „caşexie“ poate fi definit printr-o varietate de metode în oricare dintre exemplele de realizare principale sau subexemple de realizare ale prezentei invenţii. În special, una dintre următoarele definiţii poate fi utilizată:

- sindrom clinic caracterizat printr-o stare sau o combinaţie de stări cum ar fi anorexie, saţietate precoce, pierdere în greutate, atrofie musculară, anemie şi edem, dar este definită, de preferinţă de 3, 4, 5 sau toate aceste stări.

- pierderea greutăţii corporale mai mare sau egală cu 5% în ultimele 6 luni şi/sau indicele masei corporale (IMC) mai mic de 20 kg/m2.

- pierderea greutăţii corporale mai mare de 2% în ultimele 3 sau 6 luni cu un IMC <20

- pierderea greutăţii corporale >2% în ultimele 3 sau 6 luni, cu un indice al muşchiului scheletic apendicular ce corespunde cu sarcopenie (masculi <7,26 kg/m2; femele <5,45 kg/m2)

- sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea severă a greutăţii corporale, ţesutului adipos şi cel muscular şi catabolism proteic crescut din cauza unei (unor) boli primare.

Saţietatea precoce se referă la tendinţa unui pacient de a se simţi sătul sau de a simţi saţietate precoce atunci când consumă hrană.

Oboseala este, în general, definită ca o senzaţie de epuizare, extenuare sau lipsă de energie. Oboseala poate fi, de asemenea, definită în ceea ce priveşte scorurile pacienţilor în diverse evaluări sau auto-evaluări, inclusiv întrebări pentru a clasifica senzaţiile de epuizare, extenuare sau lipsă de energie. Evaluările specifice includ FACIT-F, care conţine o evaluare funcţională a terapiei de cancer din 27 de elemente - General (FACT-G) şi o subscală a oboselii (denumită, de asemenea, aici ca „domeniul de oboseală“), ce constă din treisprezece întrebări care pot fi marcate de la 0 la 4 şi măsoară percepţia pacientului referitoare la îngrijorările legate de oboseală şi anemie. Chestionarele FACIT-F şi FACT-G sunt descrise în: The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation by (Webster K., Cella D., and Yost K., Health and Quality of Life Outcomes, vol 1, 2003; Manir, Indian J. Palliat Care. 2012 May-Aug, no 18(2), p. 109-116; and Minton O., Stone P.. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann. Oncol. 2009, no 20, p. 17-25). O creştere a scorului pacientului în timpul terapiei indică o ameliorare a oboselii.

După cum descrie Manir et al., scorul FACIT-F reprezintă un instrument de evaluare a calităţii vieţii utilizat pentru a evalua oboseala legată de tratamentul cancerului. Cella DF. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4.Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare, 1997. Aceasta are o bună fiabilitate de testare-testare repetată (r variază între 0,82 şi 0,92) şi este sensibilă la schimbarea în timp. De asemenea, s-a dovedit că are validitate convergentă şi distinctivă (Cella D.F. Manual of the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scales.Version 4.Evanston, Ill: Evanston Northwestern Healthcare, 1997; Yellen S.B., Cella D.F., Webster K., Blendowski C., Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J. Pain. Symptom Manage. 1997, no 13, p. 63-74. [PubMed: 9095563]; Cella D.F., Bonomi A.E., Leslie W.T., Von Roenn J., Tchekmeydian N.S. Quality of life and nutritional wellbeing, Measurements and relationship. Oncology. 1993, no 79(suppl), p. 105-111.

FACIT-F (versiunea 4) reprezintă un instrument de autoraportare ce cuprinde 40 de elemente. Acesta include Evaluarea funcţională principală a terapiei cancerului - scală generală (FACT-G) cu 27 de elemente şi o subscală suplimentară a îngrijorărilor (Oboseală) cu 13 elemente. Elementele FACT-G sunt divizate în patru categorii: (a) bunăstarea fizică (PWB) (7 elemente), (b) bunăstarea socială/familială (SWB) (7 elemente), (c) bunăstarea emoţională (EWB) (6 elemente) şi (d) bunăstarea funcţională (FWB) (7 elemente). Scorurile FACIT-F folosesc un scor de 5 puncte de tip Likert, variind de la „0“ (deloc) până la „4“ (foarte mult).

Scorurile sunt obţinute în fiecare din domeniile speciale şi scorul FACT-G (include scorul rezumat al PWB, SWB, EWB şi FWB). Scorul total FACIT a fost obţinut prin adăugarea scorului suplimentar al îngrijorărilor (Oboseală) cu FACT-G. Elementele negative sunt inversate prin scăderea răspunsului din ”4“. După inversarea elementelor corespunzătoare, toate elementele subscalei sunt adunate formând un total, care reprezintă scorul subscalei. Pentru toate scalele FACIT şi indicii simptomelor, cu cât mai mare este scorul, cu atât mai bun este indicele calitatea vieţii asociată cu starea de sănătate (HRQoL). Pentru elementele lipsă şi cele fără răspuns, scorurile subscalei sunt împărţite proporţional conform manualului cu instrucţiuni de administrare al scorului FACIT-F. Acest lucru se face de obicei cu ajutorul formulei de mai jos:

Scorul subscalei împărţit proporţional = [suma scorurilor elementelor] × [N elementelor în subscală] ÷ [N elementelor cu răspuns].

Când există date lipsă, scorul subscalei împărţit proporţional în acest mod este acceptabil atâta timp cât la peste 50% din elemente au fost oferite răspunsuri (de ex, un minimum de 4 din 7 elemente, 4 din 6 elemente, etc.). Scorul total se calculează apoi ca suma scorurilor subscalei neponderate. Scala FACT se consideră a fi un indicator acceptabil al calităţii vieţii pacientului, atâta timp cât rata generală a răspunsurilor la elemente este mai mare de 80% (de ex., cel puţin 22 din 27 elemente FACT-G sunt completate).

Prevalenţa oboselii la fiecare punct de măsurare este determinată de alegerea unui scor-limită <34 în FACIT-F (elementul îngrijorării suplimentare) (Minton O., Stone P. A systematic review of the scales used for the measurement of cancer-related fatigue (CRF) Ann. Oncol. 2009, no 20, p. 17-25 [PubMed: 18678767])

Un subset din patru întrebări din subscala Oboseală, numită Evaluare simplificată pentru oboseală (SEF), este, de asemenea, utilizat pentru a determina dacă pacientul suferă de oboseală, evaluat pe o scară de la 0 la 4, cu întrebări orientate în mod specific spre fiind prea obosit să mănânce, simţindu-se obosit sau slab în tot corpul, şi fiind nevoit să-şi petreacă timpul în pat. O creştere a scorului pacientului în timpul terapiei, de preferinţă, de cel puţin circa 1,0, 1,25, 1,50, 1,75 sau 2,0 puncte faţă de valoarea iniţială, indică o îmbunătăţire a oboselii.

FACT-G include 4 domenii: bunăstarea fizică (PWB, şapte elemente), bunăstarea socială/familială (SWB, şapte elemente), bunăstarea emoţională (EWB, şase elemente), şi bunăstarea funcţională (FWB, şapte elemente), care pot fi evaluate de la 0 la 4. Întrebările PWB sunt orientate spre nivelurile de energie, greaţă, dureri, probleme cu efecte secundare şi stare de rău. Întrebările SWB sunt orientate spre suport social şi emoţional din partea prietenilor, familiei şi partenerului pacientului. Întrebările EWB sunt orientate spre sentimente de tristeţe, disperare şi nervozitate şi îngrijorările legate de moarte şi agravarea stării. Întrebările FWB sunt orientate spre capacitatea de a lucra şi a se bucura de viaţă, capacitatea de a dormi şi calitatea generală a vieţii.

Creşterea timpului de supravieţuire se referă la creşterea longevităţii unui pacient.

FAACT se referă la Chestionarul privind evaluarea funcţională a terapiei în caz de anorexie/caşexie (FAACT). Chestionarul FAACT este descris în: Quality of Life and Nutrition in the Patient with Cancer by (Small W., Carrara R., Danford L., Logemann J. and Cella D., ACCC's “Integrating Nutrition Into Your Cancer Program, pages 13-14, published March/April 2002). FAACT în domeniul anorexie/caşexie se referă la următoarea serie din douăsprezece întrebări care măsoară percepţia şi îngrijorările pacienţilor legate de pofta de mâncare, consumul de hrană, creşterea/pierderea în greutate, vomă şi dureri de stomac, care pot fi evaluate de la 0 la 4.

ÎNGRIJORĂRI SUPLIMENTARE Deloc Puţin Într-o oarecare măsură Destul de mult Foarte mult Am poftă de mâncare 0 1 2 3 4 Cantitatea pe care o mănânc este suficientă pentru satisfacerea nevoilor proprii 0 1 2 3 4 Mă îngrijorează greutatea mea 0 1 2 3 4 Majoritatea alimentelor au un gust neplăcut pentru mine 0 1 2 3 4 Mă îngrijorează că arăt atât de slab(ă) 0 1 2 3 4 Interesul meu faţă de mâncare cade de îndată ce încerc să mănânc 0 1 2 3 4 Am dificultăţi când mănânc alimente grase sau ”grele” 0 1 2 3 4 Familia sau prietenii mei mă presează să mănânc 0 1 2 3 4 Eu vomitam 0 1 2 3 4 Când mănânc, am senzaţia că mă satur rapid 0 1 2 3 4 Simt durere în zona stomacului 0 1 2 3 4 Starea mea generală de sănătate se îmbunătăţeşte 0 1 2 3 4

Un scor de 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 sau 25 sau mai mare al domeniului anorexie/caşexie FAACT poate fi utilizat pentru a indica faptul că pacientul suferă de anorexie şi/sau caşexie; o creştere a scorului pacientului în timpul terapiei, de preferinţă, de 2, 3, 4, 5 sau mai mare faţă de valoarea iniţială, indică o ameliorare a caşexiei. Un subset de patru întrebări din evaluarea FAACT, numită evaluare simplificată pentru pofta de mâncare (SEA), este, de asemenea, utilizat pentru a măsura pofta de mâncare/procesul de mâncare, din nou evaluând întrebările de la 0 la 4, cu întrebări orientate în mod specific spre pofta de mâncare, suficienţa consumului de hrană, presiunea din partea altor persoane de a mânca şi senzaţia de saţietate precoce, sau senzaţia de saţietate rapidă după începutul mâncării. O creştere a scorului pacientului în timpul terapiei cu, cel puţin, circa 1,0, 1,25, 1,50, 1,75 sau 2,0 puncte faţă de valoarea iniţială, indică o ameliorare a poftei de mâncare.

Scorul total FAACT se referă la scorul pacientului din evaluarea FACT-G adăugat la scorul său din subscala anorexie/caşexie FAACT. Un scor total FAACT de 21, 22, 23, 24, 25 sau 26 sau mai mare indică faptul că pacientul suferă de caşexie; o creştere a scorului pacientului în timpul terapiei, de preferinţă, de 3, 4, 5 sau mai mare faţă de valoarea iniţială, indică o ameliorare a caşexiei.

Indicele rezultatului studiului (TOI) FAACT se referă la scorul pacientului în subsecţiunile PWB şi FWB ale evaluării FACT-G adăugat la scorul său din subscala anorexie/caşexie FAACT. Un indice TOI FAACT mai mare de 16, 18, 20, 22 sau 24 indică faptul că pacientul suferă de caşexie; o creştere a scorului pacientului în timpul terapiei, de preferinţă, de 3, 4, 5 sau mai mult faţă de valoarea iniţială, indică o ameliorare a caşexiei.

Scorul total al evaluării FACIT-F se referă la scorul pacientului din evaluarea FACT-G adăugat la scorul său în subscala Oboseală a evaluării FACIT-F. Un scor total FACIT-F de 16, 18, 20, 22 sau 24 sau mai mare indică faptul că pacientul suferă de oboseală; o creştere a scorului pacientului în timpul terapiei, de preferinţă, de 3, 4, 5 sau mai mult faţă de valoarea iniţială, indică o ameliorare a oboselii.

Indicele TOI din evaluarea FACIT-F se referă la scorul pacientului din subsecţiunile PWB şi FWB ale FACT-G adăugat la scorul acestuia din Subscala Oboseală a evaluării FACIT-F. Un indice TOI din evaluarea FACIT-F de 16, 18, 20, 22 sau 24 sau mai mare indică faptul că pacientul suferă de oboseală; o creştere a scorului pacientului în timpul terapiei, de preferinţă, de 3, 4, 5 sau mai mult faţă de valoarea iniţială, indică o ameliorare a oboselii.

Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) din stadiul III include atât stadiul IIIA, cât şi IIIB definit de Institutul Naţional de Oncologie la Institutele Naţionale de Sănătate. Cancerul pulmonar fără celule mici din stadiul IV este, de asemenea, definit de Institutul Naţional de Oncologie din cadrul Institutelor Naţionale de Sănătate. Criteriile pentru stabilirea stadiilor NSCLC pot fi găsite în publicaţia National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-small cell lung cancer. Versiunea 2.2013. Disponibilă la următoarea adresă http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. S-a accesat pe 24 septembrie 2013.

Indicele ECOG (Grupul Oncologic Cooperativ din Est) se referă la scalele şi criteriile utilizate de medici şi cercetători pentru a evalua modul în care boala unui pacient progresează, a evalua modul în care boala afectează abilităţile zilnice de trai ale pacientului şi a determina tratamentul şi pronosticul corespunzător.

INDICELE DE PERFORMANŢĂ ECOG* Gradul ECOG 0 Complet activ, capabil să desfăşoare fără restricţie toată activitatea înainte de boală. 1 Restricţionat în activitate fizică extenuantă, dar capabil să se mişte şi să efectueze muncă de natură sedentară sau lejeră, de ex., muncă casnică lejeră, muncă de birou. 2 Capabil să se mişte şi capabil de autoîngrijire, dar incapabil să efectueze orice gen de muncă. Este în picioare peste 50% din orele de activitate ale zilei. 3 Capabil de autoîngrijire doar limitat, imobilizat la pat sau în scaun peste 50% din orele de activitate ale zilei. 4 Complet invalid. Nu este capabil de autoîngrijire. Total imobilizat la pat sau în scaun. 5 Mort

* (Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol., 1982, no 5, p. 649-555).

Discuţii

După cum s-a menţionat mai sus, inventatorii au elaborat câteva metode pentru tratarea afecţiunilor şi stărilor asociate cu caşexia indusă de cancer folosind anamorelin. Într-un prim exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de tratare a caşexiei la un pacient uman cu cancer prin creşterea masei non-lipidice a pacientului respectiv, care cuprinde administrarea pacientului a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

În al doilea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de tratare a caşexiei la un pacient uman cu cancer, care suferă de cancer pulmonar fără celule mici în stadiul III sau IV, inoperabil, şi caşexie definită prin pierderea greutăţii corporale mai mare sau egale cu 5% în ultimele 6 luni sau prin indicele masei corporale mai mic de 20 kg/m2, prin creşterea masei non-lipidice a pacientului respectiv, care cuprinde administrarea pacientului a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

În al treilea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de tratare a saţietăţii precoce rezultată din caşexia indusă de cancer la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

În al patrulea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de tratare a oboselii rezultată din caşexia indusă de cancer la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic. Oboseala poate rezulta dintr-o serie de surse, inclusiv depresie, anemie, sarcopenie, anorexie, malnutriţie asociată cu vomă, chimio-toxicitate, consumul de opioide, sau tulburările de somn, sau orice combinaţie a stărilor sus-menţionate.

În al cincilea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de creştere a timpului de supravieţuire a unui pacient cu cancer în fază terminală, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

În al şaselea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de îmbunătăţire a calităţii vieţii măsurată cu ajutorul scalei de evaluare FAACT în domeniul anorexie/caşexie la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

În al şaptelea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de creştere a masei corporale totale, a masei non-lipidice şi a masei ţesutului adipos la un pacient uman suferind de caşexie indusă de cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic. Metoda este practicată, de preferinţă, la un pacient care a pierdut masa corporală totală, masa non-lipidică, precum şi masa ţesutului adipos pe parcursul ultimelor trei sau şase luni. E posibil ca pacientul să fi pierdut mai mult de 1, 2, 3, 4 sau chiar 5% din masa corporală totală, masa non-lipidică şi masa ţesutului adipos, în orice combinaţie de procente, dar, cel mai preferabil, a pierdut mai mult de 2% din masa corporală totală, masa non-lipidică şi masa ţesutului adipos în ultimele şase luni.

În al optulea exemplu de realizare principal, invenţia propune o metodă de îmbunătăţire a calităţii vieţii la un pacient uman cu cancer, care cuprinde administrarea pacientului respectiv a unei cantităţi eficiente terapeutic de anamorelin pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic, unde îmbunătăţirea calităţii vieţii este măsurată cu ajutorul:

- FAACT (Scor total sau TOI);

- Scor SEA;

- Scor SEF;

- FACIT-G (Scor total sau TOI); sau

- FACIT-F (Scor total sau TOI).

În oricare din exemplele de realizare principale de mai sus, administrarea se face, de preferinţă, pe cale orală, iar medicamentul este administrat, de preferinţă, o dată pe zi.

În oricare din exemplele de realizare principale de mai sus, pacientul a suferit în diverse subexemple de realizare în ultimele trei, şase sau douăsprezece luni de următoarele afecţiuni:

- anorexie, saţietate precoce, pierdere în greutate, atrofie musculară, anemie sau edem, sau 3, 4, 5 sau toate aceste stări;

- pierderea greutăţii corporale mai mare sau egală cu 5% şi/sau indicele masei corporale mai mic de 20 kg/m2;

- pierderea greutăţii corporale mai mare de 2, 3, 4 sau 5% cu un IMC <20;

- pierderea greutăţii corporale, ţesutului adipos şi masei musculare mai mare de 2, 3, 4 sau 5% cu un IMC <20;

- pierderea greutăţii corporale mai mare de 2, 3, 4 sau 5% cu un indice al muşchiului scheletic apendicular ce corespunde cu sarcopenie (masculi <7,26 kg/m2; femele <5,45 kg/m2);

- pierderea greutăţii corporale, ţesutului adipos şi masei musculare mai mare de 2, 3, 4 sau 5% şi catabolism proteic sporit;

- reducere cu 3, 4 sau 5 puncte în scalele de evaluare FAACT, FACIT-F, FACT-G, SEF, FAACT în domeniul anorexie/caşexie, FAACT TOI, FACIT-F TOI sau FACT-G TOI.

Oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare poate fi aplicat în orice tip de cancer, dar fiecare dintre metode este, de preferinţă, practicată într-un cancer de tipul care este, în general, asociat cu caşexia indusă de cancer. Exemple nelimitative de cancere relevante includ, de ex., cancerul de sân, cancerul de prostată, mielomul multiplu, carcinomul cu celule tranziţionale, cancerul pulmonar (de ex., cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC)), cancerul renal, cancerul tiroidian şi alte tipuri de cancer care cauzează hiperparatiroidism, adenocarcinomul, leucemia (de ex., leucemia mieloidă cronică, leucemia mieloidă acută, leucemia limfocitară cronică, leucemia limfocitară acută), limfomul (de ex., limfomul cu celule B, limfomul cu celule T, limfomul non-Hodgkin, limfomul Hodgkin), cancerul de cap şi gât, cancerul de esofag, cancerul de stomac, cancerul de colon, cancerul intestinal, cancerul colorectal, cancerul rectal, cancerul pancreatic, cancerul de ficat, cancerul canalului biliar, cancerul vezicii biliare, cancerul ovarian, cancerul endometrial uterin, cancerul vaginal, cancerul de col uterin, cancerul vezicii urinare, neuroblastomul, sarcomul, osteosarcomul, melanomul malign, cancerul cu celule scuamoase, cancerul osos, ce include atât tipurile de cancer osos primar (de ex., osteosarcomul, condrosarcomul, sarcomul Ewing, fibrosarcomul, histiocitomul fibros malign, adamantinomul, tumora cu celule gigante şi cordomul), cât şi tipurile de cancer osos secundar (metastatic), sarcomul cu ţesuturi moi, carcinomul cu celule bazale, angiosarcomul, hemangiosarcomul, mixosarcomul, liposarcomul, sarcomul osteogenic, angiosarcomul, endoteliosarcomul, limfangiosarcomul, limfangioendoteliosarcomul, sinoviomul, cancerul testicular, cancerul uterin, cancerul gastrointestinal, mezoteliomul, leiomiosarcomul, rabdomiosarcomul, adenocarcinomul, carcinomul glandelor sudoripare, carcinomul glandelor sebacee, carcinomul papilar, macroglobulinemia Waldenstroom, adenocarcinoamele papilare, cistadenocarcinomul, carcinomul bronhogenic, coriocarcinomul, seminomul, carcinomul embrionar, tumora Wilms, carcinomul epitelial, gliomul, glioblastomul, astrocitomul, meduloblastomul, craniofaringiomul, ependimomul, pinealomul, hemangioblastomul, neuromul acustic, oligodendrogliomul, meningiomul, retinoblastomul, carcinomul medular, timomul, sarcomul, etc. Într-un exemplu de realizare preferenţial cancerul reprezintă cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC), mai preferabil NSCLC din stadiul III sau IV inoperabil.

Pacientul poate sau poate să nu primească chimioterapie în oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare. Exemple nelimitative de agenţi folosiţi în chimioterapie includ anti-metaboliţi, cum ar fi analogi ai pirimidinei (de ex., 5-fluorouracil [5-FU], floxuridină, capecitabină, gemcitabină şi citarabină) şi analogi purinici, antagonişti ai folatului şi inhibitori înrudiţi (de ex., mercaptopurină, tioguanină, pentostatin şi 2-clorodeoxiadenozină (cladribină)); agenţi antiproliferativi/antimitotici, care includ produse naturale, cum ar fi alcaloizi din vinca (de ex., vinblastină, vincristină şi vinorelbină), perturbatori microtubulari precum taxani (de ex., paclitaxel, docetaxel), vincristin, vinblastin, nocodazol, epotilone şi navelbină, epidipodofilotoxine (de ex., etopozidă, tenipoxidă), agenţi de deteriorare a ADN-ului (de ex., actinomicină, amsacrină, antracicline, bleomicină, busulfan, camptotecină, carboplatină, clorambucil, cisplatin, nedaplatin, ciclofosfamidă, citoxan, dactinomicină, daunorubicină, doxorubicină, epirubicină, aclarubicină, purarubicină, hexametihnelamineoxaliplatin, ifosfamidă, melfalan, merclorehtamină, mitomicin, mitoxantronă, nitrozouree, nimustină, ranimustină, estramustină, plicamicin, procarbazină, taxol, taxoter, tenipozid, trietilentiofosforamidă şi etopozidă (VP16)); antibiotice (de ex., dactinomicină (actinomicină D), daunorubicină, doxorubicină (adriamicină), idarubicină, antracicline, mitoxantron, bleomicine, plicamicină (mitramicină), pleomicină, peplomicină, mitomicine (de ex., mitomicină C), actinomicine (de ex., actinomicină D), zinostatinstimalamer); enzime (de ex., L-asparaginază); neocarzinostatin; agenţi antiplachetari; agenţi de alchilare antiproliferativi/antimitotici cum ar fi iperite cu azot (de ex., mecloretamină, ciclofosfamidă şi analogi, carboxamidă imidazol, melfalan, clorambucil, clorhidrat de N-oxid-iperite cu azot, ifosfamidă), etilenimine şi metilmelamine (de ex., hexametilmelamină, tiotepă, carboconă, trietilen tiofosfaramidă), sulfonaţi de alchil (de ex., busulfan, tosilat de izoprosulfan), nitrozouree (de ex., carmustină (BCNU) şi analogi, streptozocin), trazenes-dacarbazinină (DTIC); compuşi de tip epoxid (de ex., mitobronitol); antimetaboliţi antiproliferativi/antimitotici cum ar fi analogi ai acidului folic (de ex., metotrexat); complecşi coordonativi ai platinei (de ex., cisplatin, carboplatin, oxaliplatin), procarbazină, hidroxiuree, mitotan, aminoglutetimidă; hormoni, analogi ai hormonilor (de ex. estrogen, tamoxifen, goserelin, bicalutamidă, nilutamidă) şi inhibitori ai aromatazei (de ex., letrozol, anastrozol); anticoagulante (de ex., heparină, săruri sintetice de heparină şi alţi inhibitori ai trombinei); agenţi fibrinolitici (de ex., activator tisular al plasminogenului, streptokinază şi urokinază), aspirină, dipiridamol, ticlopidină, clopidogrel, abciximab; agenţi antimigratori; agenţi antisecretori (de ex., breveldin); imunosupresori (de ex., ciclosporină, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicină), azatioprină, micofenolat mofetil); compuşi anti-angiogenici (de ex., TNP-470, genisteină, bevacizumab) şi inhibitori ai factorului de creştere (de ex., inhibitori ai factorului de creştere fibroblastic (FGF)); blocanţi ai receptorilor de angiotensină; donori de oxid nitric; oligonucleotide antisens; anticorpi (de ex., trastuzumab); inhibitori ai ciclului celular şi inductori de diferenţiere (de ex., tretinoin); inhibitori mTOR, inhibitori ai topoizomerazei (de ex., doxorubicină (adriamicină), amsacrină, camptotecină, daunorubicină, dactinomicină, enipozidă, epirubicină, etopozidă, idarubicină, mitoxantronă, topotecan, irinotecan); inhibitorii kinazei de transducţie a semnalului factorului de creştere; inductorii disfuncţiei mitocondriale; perturbatori ai cromatinei; sobuzoxan; tretinoin; pentostatin; flutamidă; porphimer sodiu; fadrozol; procarbazină; aceglatonă şi mitoxantronă.

În oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare, cantitatea eficientă terapeutic de anamorelin poate varia într-o gamă de doze adecvate în funcţie de starea de sănătate a subiectului, răspunsul dorit, forma de dozare şi calea de administrare. Într-un subexemplu de realizare preferenţial, cantitatea eficientă terapeutic este cuprinsă între circa 10 şi 500 mg/zi de anamorelin, de preferinţă între 25 şi 300 mg/zi, mai preferabil între 50 şi 150 mg/zi. Într-un exemplu de realizare şi mai preferenţial doza este administrată sub formă de administrare unică o dată pe zi, preferabil înainte de prima masă a zilei.

În oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare, cantitatea eficientă terapeutic de anamorelin este, de preferinţă, eficientă pentru creşterea masei non-lipidice la pacientul respectiv, sau pentru creşterea masei corporale totale şi masei non-lipidice a pacientului, sau pentru creşterea greutăţii corporale totale, masei non-lipidice şi masei ţesutului adipos a pacientului.

Un aspect deosebit de surprinzător al oricăruia dintre exemplele de realizare principale anterioare reprezintă durabilitatea efectului observat la pacienţii cu cancer, care se reflectă în perioada de administrare eficientă terapeutic. Această durabilitate poate fi observată la pacienţii cu orice scor ECOG, inclusiv un scor ECOG mai mare de circa 2.0, 2.5, 3, 3.5 sau 4. În oricare dintre exemplele de realizare anterioare perioada de timp eficientă terapeutic este, de preferinţă, douăsprezece săptămâni. În exemple de realizare alternative, perioada eficientă terapeutic este de 3, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21 sau 24 de săptămâni, sau orice interval definit de aceste obiective, cum ar fi de 13 - 24 săptămâni. Atunci când se acordă o anumită perioadă de timp, se va înţelege că anamorelinul poate fi administrat pe parcursul unei perioade de timp mai mare, atâta timp cât se observă răspunsul necesar în perioada dată. De asemenea, se va înţelege că răspunsul la tratament poate fi observat după perioada prevăzută. Adică, administrarea timp de 12 săptămâni include administrarea timp de, cel puţin, 12 săptămâni, iar tratamentul timp de 12 săptămâni înseamnă tratament timp de, cel puţin, 12 săptămâni.

Efectul tratamentului în oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare poate fi corelat sau nu cu nivelurile de IGF-1 şi/sau nivelurile de IGFBP-3. Într-un exemplu de realizare pentru oricare dintre metodele anterioare efectul tratamentului nu este corelat cu creşterea nivelurilor de IGF-1. Într-un alt exemplu de realizare efectul tratamentului nu este corelat cu creşterea nivelurilor de IGFBP-3.

Oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare poate fi pus în aplicare în funcţie de statusul ECOG al pacientului. Astfel, de exemplu, oricare dintre exemplele de realizare poate fi pus în aplicare la un pacient care are un status de performanţă pe scala ECOG de 2, 2.5, 3, 4 sau mai mare, adică de la 2 până la 4, sau 2, 3 sau 4.

Oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare poate fi, de asemenea, pus în aplicare în funcţie de vârstă. Astfel, de exemplu, oricare dintre metodele anterioare poate fi pusă în aplicare pentru un individ cu vârsta mai mare de 50, 55, 60, 65 sau 70 de ani. Într-un anumit exemplu de realizare, invenţia este pusă în aplicare într-o populaţie de pacienţi cu vârsta variind între 50 şi 90 ani, care suferă de cancer pulmonar într-un exemplu de realizare.

Oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare poate fi divizat în funcţie de statusul IMC. Astfel, de exemplu, oricare dintre metodele anterioare poate fi pusă în aplicare într-un individ având un IMC mai mic de 22, 20, 19, 18.5 sau chiar 18. Alternativ, oricare dintre exemplele de realizare anterioare poate fi pusă în aplicare într-un individ având un IMC mai mare de 14, 16, 18 sau 20.

Oricare dintre exemplele de realizare anterioare poate fi, de asemenea, limitat în funcţie de alţi parametri. Astfel, în oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare, cancerul poate fi definit de histologia tumorilor scuamoase. În oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare, cancerul pacientului poate sau poate să nu aibă metastaze. În oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare pacientul poate sau poate să nu primească chimioterapie şi/sau radioterapie. În oricare dintre exemplele de realizare principale anterioare pacientul poate sau poate să nu primească opioide.

Forme de dozare / căi de administrare

În continuare se propun compoziţii farmaceutice pentru prevenirea şi/sau tratarea unui subiect, care cuprind o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un aduct al acesteia, şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.

Un excipient „acceptabil farmaceutic“ este acel care nu este nedorit din punct de vedere biologic sau în alt mod, adică, materialul poate fi administrat unui subiect fără a cauza efecte biologice nedorite sau fără a interacţiona în mod dăunător cu oricare dintre celelalte componente ale compoziţiei farmaceutice în care acesta se conţine. Purtătorul poate fi selectat pentru a minimaliza orice degradare a ingredientului activ şi pentru a minimaliza orice efecte secundare adverse la subiect, după cum ar fi bine cunoscut unui specialist în domeniu. Purtătorul poate fi un solid, un lichid sau ambele.

Compuşii descrişi pot fi administraţi pe orice cale adecvată, de preferinţă, sub forma unei compoziţii farmaceutice adaptate unei astfel de căi şi într-o doză eficientă pentru tratamentul sau prevenirea intenţionată. Compuşii activi şi compoziţiile, de exemplu, pot fi administrate pe cale orală, rectală, parenterală, oculară, prin inhalare sau topic. În particular, administrarea poate fi epicutanată, inhalatorie, prin clismă, conjunctivală, sub formă de picături pentru ochi, picături pentru urechi, alveolară, nazală, intranazală, vaginală, intravaginală, transvaginală, oculară, intraoculară, transoculară, enterală, orală, intraorală, transorală, intestinală, rectală, intrarectală, transrectală, prin injecţie, prin infuzie, intravenoasă, intraarterială, intramusculară, intracerebrală, intraventriculară, intracerebroventriculară, intracardiacă, subcutanată, intraosoasă, intradermică, intratecală, intraperitoneală, intravezicală, intracavernosală, intramedulară, intraoculară, intracraniană, transdermică, transmucoasă, transnazală, inhalatorie, intracisternală, epidurală, peridurală, intravitroasă, etc.

EXEMPLE

Următoarele două studii au fost realizate pentru a evalua efectul anamorelinului asupra masei non-lipidice la pacienţii cu NSCLC, precum şi pentru a determina efectele sale asupra greutăţii corporale, îngrijorărilor pacientului cu privire la caşexie şi oboseală, şi supravieţuirii generale. Au fost întreprinse eforturi pentru a asigura exactitatea cifrelor (de ex., cantităţi, temperaturi, etc.), însă unele erori şi devieri trebuie luate în calcul. Exemplele următoare sunt prezentate cu scopul de a oferi specialiştilor în domeniu o dezvăluire şi o descriere completă a modului în care sunt realizate şi evaluate metodele revendicate aici, au un scop pur ilustrativ al invenţiei şi nu sunt destinate să limiteze domeniul de aplicare a ceea ce inventatorii consideră a fi invenţia lor.

Exemplul 1 Clorhidrat de anamorelin în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici - caşexiei (NSCLC-C): Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază III pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea clorhidratului de anamorelin la pacienţii cu NSCLC-C (Romana 1)

Principalele caracteristici ale studiului Romana 1 sunt următoarele:

• PROIECTUL: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază 3 pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea clorhidratului de anamorelin (anamorelinului) la pacienţii cu NSCLC-caşexie (59 centre; 15 ţări)

• OBIECTIVUL PRIMAR: Masa non-lipidică (LBM) cu DXA (absorbţiometrie bifotonică de raze X)

• OBIECTIVE SECUNDARE:

• Criteriu: supravieţuire generală cumulativă, subdomeniul anorexie/caşexie, sub-domeniul oboseală, Evaluare simplificată a poftei de mâncare (SEA), şi Evaluare simplificată a oboselii (SEF)

• Alte: Greutatea corporală, supravieţuirea generală specifică studiului, indicele rezultatelor studiului FAACT/FACIT-F şi scorurile totale, analize suplimentare ale masei non-lipidice

• OBIECTIVE EXPERIMENTALE: Scala de evaluare a foamei (HAS), Karnofsky (KPS), analizele respondenţilor; Farmacocinetica populaţională (PK) la 90 de pacienţi

• POPULAŢIA STUDIULUI: NSCLC avansat (stadiul III sau IV inoperabil) şi caşexie (≥5% greutate corporală în 6 luni sau screeningul IMC <20 kg/m2)

• DIMENSIUNEA EŞANTIONULUI: 484 pacienţi; raportul de randomizare 2:1 (anamorelin:placebo)

• DOZARE: placebo sau 100 mg de anamorelin timp de 12 săptămâni

• Evaluări de siguranţă: Evenimente adverse, laboratoare, indicii funcţiilor vitale, electrocardiograme.

Figura 1 constituie o reprezentare grafică a rezultatelor studiului primar de eficacitate (masa non-lipidică), în special schimbarea medie faţă de valoarea iniţială în populaţia ITT. Panoul A prezintă schimbările masei non-lipidice la pacienţii care au primit placebo (PBO) comparativ cu anamorelin pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni. Pacienţii care au primit anamorelin au prezentat creşteri mai mari a masei non-lipidice în raport cu pacienţii care au primit placebo.

Analiza schimbării faţă de valoarea iniţială a masei non-lipidice pe parcursul a 12 săptămâni - Populaţia ITT.

Tabelul 1

Masa non-lipidică Placebo (N=161) 100 mg anamorelin (N=323) N* 158 316 Valoarea medie -0,44 1,10 95% CI (-0,88, 0,20) (0,76, 1,42) Valoarea medie 1,54 Valoarea p** <0,0001

* Dimensiunea eşantionului ia în considerare şi pe acei care au fost excluşi din cauza valorilor iniţiale lipsă şi/sau datele de deces lipsă.

** P-valoarea este obţinută din testul Wilcoxon al sumei rangurilor, luând în considerare valorile post-iniţiale lipsă (adică, imputare), unde rangurile inferioare reprezintă rezultate mai rele. Ordinea clasamentului este determinată de schimbarea medie faţă de valoarea iniţială a masei non-lipidice în săptămâna 6 şi săptămâna 12 cu valori imputate, şi, de asemenea, de data de supravieţuire.

După cum se arată în Tabelul 1 de mai sus, pentru masa non-lipidică, au existat efecte semnificative din punct de vedere statistic (bazate pe valori p neajustate), care favorizează anamorelinul. Acest lucru este valabil în toate subgrupurile, cu excepţia vârstei > 65 de ani, IMC <18,5, ECOG 2 şi femelelor, care se poate datora dimensiunii reduse a eşantionului în aceste subgrupuri.

Principalele obiective secundare au fost măsurate în populaţia MITT, cu un rezumat succint al rezultatelor după cum urmează. Aceste rezultate sunt explicate şi demonstrate în figurile şi tabele ce urmează.

În ceea ce priveşte măsurările calităţii vieţii asociată cu sănătatea (HR-QoL), rezultatele din domeniul anorexie/caşexie al evaluării FAACT au arătat că anamorelinul oferă îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic ale îngrijorărilor pacientului legate de aceste aspecte. La pacienţii din grupul anamorelin, de asemenea, s-au observat, îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în ceea ce priveşte evaluarea SEA, care se axează pe senzaţia de saţietate precoce, poftă de mâncare, consumul de alimente şi presiunea de a mânca din partea celorlalţi. Evaluările HR-QoL referitor la oboseală, apatie şi slăbiciune, măsurate de domeniul Oboseală al evaluării FACIT-F, au prezentat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în săptămânile 9 şi 12. În unele subgrupuri s-a observat o tendinţă de ameliorare în evaluarea FACIT-F cu tratamentul cu anamorelin. A existat o tendinţă generală de ameliorare în evaluarea SEF, care se axează pe senzaţia de oboseală şi slăbiciune generală. Pacienţii din unele subgrupuri au avut, de asemenea, tendinţe de ameliorare în ceea ce priveşte evaluarea SEF.

Figurile 2A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacientului legate de caşexie măsurate prin subscorul anorexie/caşexie FAACT şi scorul SEA, în special compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT. Panoul A prezintă rezultatele pentru domeniul anorexie/caşexie a evaluării FAACT în populaţia MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). La pacienţii din grupul anamorelin s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în QoL legate de îngrijorările privind caşexia. Panoul B prezintă rezultatele pentru scorul SEA a evaluării FAACT în populaţia MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). La pacienţii din grupul anamorelin s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în îngrijorările QoL măsurate cu SEA, cum ar fi ameliorări ale poftei de mâncare generale şi consumului cantităţilor suficiente de alimente, şi reducerea saţietăţii precoce şi presiunii de a mânca din partea celorlalţi. Rezultatele sunt, de asemenea, prezentate mai jos în tabelul 2. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Analiza schimbării simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de anorexie/caşexie faţă de valoarea iniţială pe parcursul a 12 săptămâni - Populaţia MITT.

Tabelul 2

Domeniul anorexie/caşexie Scor SEA Placebo (N=141) 100 mg anamorelin (N=284) Placebo (N=141) 100 mg anamorelin (N=284) N 141 282 140 281 Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 1,92 (0,805) 4,12 (0,752) 0,92 (0,339) 1,57 (0,317) Diferenţa dintre tratamente (anamorelin faţă de placebo) Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 2,21 (0,617) 0,65 (0,262) 95% IÎ (interval de încredere) (0,99, 3,42) (0,14, 1,16) Valoarea p 0,0004 0,0134

* Notă: o diferenţă importantă este estimată a fi ~3 puncte pentru domeniul anorexie/caşexie şi ~ 1 punct pentru scorul SEA, şi ambele au fost atinse cu tratamentul cu anamorelin.

Figurile 3A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacientului legate de oboseală măsurate cu ajutorul subscorului de oboseală FACIT-F şi scorului SEF, în mod specific compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT. Panoul A reprezintă rezultatele pentru domeniul oboseală a evaluării FACIT-F în pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin. După cum se poate vedea în acest panou, îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în evaluare au fost observate în săptămânile 9 şi 12 la pacienţii trataţi cu anamorelin comparativ cu cei trataţi cu placebo. Subgrupurile de interes cărora li s-a administrat anamorelin au prezentat tendinţe de îmbunătăţire a nivelului lor de oboseală. Panoul B reprezintă rezultatele pentru scorul SEF din evaluarea FACIT-F în pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin. Aici a existat o tendinţă generală nesemnificativă de îmbunătăţire în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin în ceea ce priveşte reducerea stării de oboseală, reducerea senzaţiei generale de slăbiciune, şi reducerea timpului petrecut în pat; şi în subgrupuri au fost observate aceste tendinţe de îmbunătăţire. Rezultatele sunt, de asemenea, prezentate în tabelul 3, şi, de asemenea, mai jos sunt prezentate constatări specifice pentru subgrupuri. Datele prezentate în Figurile 3A-B derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Simptomele şi îngrijorările pacienţilor legate de oboseală - Analiza schimbării faţă de valoarea iniţială pe parcursul a 12 săptămâni în Populaţia MITT

Tabelul 3

Domeniul oboseală Scor SEF Placebo (N=141) 100 mg anamorelin (N=284) Placebo (N=141) 100 mg anamorelin (N=284) N 141 282 139 280 Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) -1,91 (0,933) 0,26 (0,886) -0,23 (0,325) 0,11 (0,309) Diferenţa dintre tratamente (anamorelin faţă de placebo) Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 1,45 (0,752) 0,33 (0,265) 95% CI (-0,02, 2,93) (-0,19, 0,85) Valoarea p 0,0537 0,2098

Analizele în subgrupuri ale datelor de mai sus în ceea ce priveşte schimbarea faţă de valoarea iniţială în domeniul dboseală a evaluării FACIT-F în populaţia MITT arată o tendinţă de ameliorare în subgrupuri. Tendinţele specifice au inclus următoarele subgrupuri. Într-un subgrup de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi mai tineri, cu utilizarea concomitentă a opioidelor, şi ECOG 2 (în săptămânile 9 şi 12), şi ameliorarea indicelui IMC <18,5 în săptămâna 3, 6 şi în săptămâna 9, 12 pacienţii au prezentat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic.

În plus, s-au observat, de asemenea, următoarele tendinţe în subgrupuri: 1) în rândul pacienţilor fără utilizarea concomitentă a opioidelor s-a observat o tendinţă generală de ameliorare mai mică; 2) în rândul pacienţilor cu ECOG 0-1 s-a observat o creştere a decalajului între placebo şi anamorelin în săptămâna 3, 6, 9 - 12; 3) în rândul pacienţilor cu IMC>18,5 a existat o tendinţă mai mică de ameliorare din săptămâna 3 până în Săptămâna 12; şi 4) s-a observat o tendinţă generală de ameliorare la bărbaţi din Săptămâna 3 până în Săptămâna 6 (ameliorarea a fost semnificativă din punct de vedere statistic în săptămâna 9, cu o schimbare faţă de valorile limită în săptămâna 12).

Analizele în subgrupuri ale datelor de mai sus cu privire la schimbarea faţă de valoarea iniţială în Evaluarea simplificată a oboselii (SEF) în populaţia MITT arată o tendinţă generală de ameliorare nesemnificativă în subgrupuri în ceea ce priveşte oboseala şi slăbiciunea generală. Au fost observate următoarele tendinţe în subgrupuri: 1) utilizarea concomitentă a opioidelor a arătat o tendinţă nesemnificativă de ameliorare; şi 2) la pacienţii cu IMC<18,5 s-a observat o tendinţă de ameliorare pe parcursul a 12 săptămâni (semnificativ din punct de vedere statistic în săptămâna 3 şi 6).

Alte obiective secundare măsurate în populaţia MITT, împreună cu rezultatele, au inclus următoarele:

Greutatea corporală: Îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic au fost observate la pacienţii trataţi cu anamorelin comparativ cu cei care au primit placebo.

Alte analize ale masei non-lipidice: Schimbarea procentuală faţă de valoarea iniţială în masa non-lipidică a fost măsurată, unde masa non-lipidică a arătat o ameliorare constantă pe tot parcursul studiului de 12 săptămâni.

Alte analize FAACT/FACIT-F: Indicele TOI din evaluarea FAACT şi scorul total au arătat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic pentru TOI, cu o tendinţă de ameliorare a scorului total în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin. Acest lucru indică faptul că tratamentul cu anamorelin îmbunătăţeşte îngrijorările pacienţilor în ceea ce priveşte pofta de mâncare, consumul de alimente, saţietatea precoce, durere sau vomă. Indicele TOI din evaluarea FACIT-F şi scorul total, de asemenea, au demonstrat o tendinţă de ameliorare în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin. O astfel de ameliorare indică faptul că tratamentul cu anamorelin îmbunătăţeşte îngrijorările pacienţilor cu privire la oboseală şi slăbiciune. Supravieţuirea generală: Supravieţuirea generală specifică studiului - datele sunt în curs de examinare.

Figura 4 constituie o reprezentare grafică a schimbării în timp faţă de valoarea iniţială a greutăţii corporale în populaţia MITT, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin. Pe parcursul studiului, pacienţii trataţi cu anamorelin au prezentat o creştere mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic a greutăţii corporale comparativ cu pacienţii din grupul placebo; rezultatele sunt, de asemenea, prezentate în tabelul 4 de mai jos. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Analiza schimbării greutăţii corporale pe parcursul a 12 săptămâni - Populaţia MITT Tabelul 4

Schimbarea generală faţă de valoarea iniţială Placebo (N=141) 100 mg anamorelin (N=284) N 141 283 Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 0,14 (0,363) 2,20 (0,326) Diferenţa dintre tratamente (anamorelin faţă de placebo) Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 2,07 (0,325) 95% CI (1,43, 2,70) Valoarea p <0,0001

Figurile 5A-B constituie reprezentări grafice ale schimbărilor în calitatea vieţii asociată cu sănătatea faţă de valoarea iniţială în evaluarea FAACT Total şi TOI (Indicele total al rezultatelor) în populaţia MITT. Panoul A reprezintă rezultatele pentru evaluarea FAACT Total la pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). Diferenţa generală dintre tratamente pentru evaluarea FACCT Total a fost 2,67 ± 1,459; p=0,0673. Panoul B reprezintă rezultatele pentru evaluarea FAACT TOI la pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). Diferenţa generală dintre tratamente pentru evaluarea FAACT TOI a fost 2,86 ± 1,161; p=0,0140. După cum s-a menţionat mai sus, FAACT TOI a demonstrat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic, şi s-a observat o tendinţă de ameliorare pentru scorul total în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin, acest lucru indicând faptul că tratamentul cu anamorelin îmbunătăţeşte îngrijorările pacientului în ceea ce priveşte pofta de mâncare, consumul de alimente, saţietatea precoce, durere sau vomă. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Figurile 6A-B constituie reprezentări grafice ale schimbării în calitatea vieţii asociată cu sănătatea faţă de valoarea iniţială în evaluarea FACIT Total şi TOI (Indicele total al rezultatelor) în populaţia MITT. Panoul A reprezintă rezultatele pentru evaluarea FACIT Total la pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). Diferenţa generală dintre tratamente pentru evaluarea FACIT Total a fost 2,07 ± 1,651; p=0,2100. Panoul B reprezintă rezultatele pentru evaluarea FACIT TOI la pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). Diferenţa generală dintre tratamente pentru evaluarea FACIT TOI a fost 1,90 ± 1,358; p=0,1615. După cum s-a menţionat mai sus, FACIT-F Total şi TOI au demonstrat o tendinţă de ameliorare în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin. O astfel de ameliorare indică faptul că tratamentul cu anamorelin îmbunătăţeşte îngrijorările pacienţilor cu privire la oboseală şi slăbiciune. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte.

Studiul Romana 1 a permis de a trage următoarele concluzii generale cu privire la eficacitatea tratamentului cu anamorelin. Valorile demografice iniţiale au fost echilibrate (N=484). Vârsta generală medie =62 ani, bărbaţi (76%), ECOG=2 (18,6%), cu metastaze (76,4%), şi pierderea anterioară a greutăţii >10% (39,5%). Pe durata a 12 săptămâni, anamorelinul a sporit semnificativ masa non-lipidică cu privire la placebo (schimbarea medie faţă de valoarea iniţială de 1,10 kg [95% CI 0,76, 1,42] comparativ cu -0,44 kg [95% CI -0,88, 0,20]; p<0,0001). S-a constatat că creşterea masei non-lipidice era semnificativă din punct de vedere statistic (p< 0,0001).

În ceea ce priveşte eficacitatea secundară, greutatea corporală a fost semnificativ mai mare la pacienţii care au primit anamorelin comparativ cu placebo (2,20±0,3 comparativ cu 0,14±0,4 kg; p<0,0001). Indicele rezultatelor studiului (TOI) conform evaluării FAACT, domeniul anorexie/caşexie şi scorurile Evaluării simplificate a poftei de mâncare (SEA), cu ajutorul cărora s-au măsurat schimbările în pofta de mâncare, saţietatea precoce şi consumul de alimente, au fost sporite semnificativ şi au depăşit pragurile de diferenţiere minim importante, în timp ce scorurile totale au arătat tendinţe de ameliorare pentru pacienţii care au primit anamorelin comparativ cu cei din grupul placebo. Domeniul de oboseală conform evaluării FACIT-F a fost semnificativ din punct de vedere statistic în săptămânile 9 şi 12; Evaluarea simplificată a oboselii (SEF), indicele TOI şi scorurile totale nu au fost diferite din punct de vedere statistic de placebo, dar au fost observate tendinţe generale de ameliorare cu anamorelin. În mod specific, s-a dovedit că simptomele şi îngrijorările pacienţilor legate de oboseală şi slăbiciune s-au stabilizat în timp în grupul tratat cu anamorelin şi s-au agravat în cel cu placebo, atingând diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în scorurile FACIT-F în săptămâna 9 (0,33±0,9 comparativ cu -1,50±1,0; p=0,0331) şi săptămâna 12 (0,48±1,0 comparativ cu -2,10±1,0; p=0,0244). De-a lungul întregii perioade de tratament de 12 săptămâni, diferenţa dintre tratamente nu a atins o semnificaţie statistică (1,45+0,8; p=0,0537); tendinţa a fost în favoarea anamorelinului. Scorurile FAACT s-au îmbunătăţit semnificativ timp de 12 săptămâni în grupurile cărora li s-a administrat anamorelin comparativ cu placebo (scorurile FAACT de 4,12±0,8 comparativ cu 1,92±0,8; p=0,0004).

Tendinţele de ameliorare în anumite subgrupuri de pacienţi includ: 1) vârsta mai mică de 65 de ani; 2) utilizarea concomitentă de opioide; 3) ECOG 2 în săptămâna 9, 12; şi 4) IMC <18,5.

În general, studiul a arătat că tratamentul cu anamorelin timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat şi că terapia cu anamorelin a sporit masa non-lipidică şi greutatea corporală, în timp ce a redus simptomele/îngrijorările legate de CACS (sindromul anorexic-caşectic indus de cancer) la pacienţii cu NSCLC avansat cu caşexie. Aceste creşteri au fost foarte semnificative din punct de vedere statistic, şi s-a dovedit că continuă să crească la expuneri mai lungi. Anamorelinul a stabilizat, de asemenea, simptomele/îngrijorările pacienţilor legate de oboseală pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament pe lângă o diferenţă de tratament semnificativă statistic a simptomelor/îngrijorărilor de oboseală în săptămânile 9 şi 12.

Exemplul 2

Clorhidrat de anamorelin în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici - caşexiei (NSCLC C): un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază III pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea clorhidratului de anamorelin la pacienţii cu NSCLC-C (Romana 2)

Principalele caracteristici ale studiului Romana 2 sunt după cum urmează:

• OBIECTIVE SECUNDARE:

• Principal: supravieţuire generală cumulativă, subdomeniul anorexie/caşexie, sub-domeniul oboseală, Evaluarea simplificată a poftei de mâncare (SEA), şi Evaluarea simplificată a oboselii (SEF)

• DIMENSIUNEA EŞANTIONULUI: 495 pacienţi; raportul de randomizare 2:1 (anamorelin:placebo)

• DOZARE: placebo sau 100 mg de anamorelin timp de 12 săptămâni

• Evaluări de siguranţă: Evenimente adverse (AE), laboratoare, indicii funcţiilor vitale, electrocardiograme.

Figura 7 constituie o reprezentare grafică a rezultatelor studiului primar de eficacitate (masa non-lipidică), în special schimbarea medie faţă de valoarea iniţială în populaţia ITT cu privire la aceste obiective. Figura prezintă schimbările masei non-lipidice la pacienţii care au primit placebo (PBO) faţă de anamorelin pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni. Pacienţii care au primit anamorelin au prezentat creşteri mai mari a masei non-lipidice în raport cu pacienţii care au primit placebo. Aceste rezultate sunt, de asemenea, reprezentate în tabelul 5 de mai jos.

Analiza schimbării faţă de valoarea iniţială pe parcursul a 12 săptămâni în masa non-lipidică - populaţia ITT

Tabelul 5

Masa non-lipidică Placebo (N=165) 100 mg anamorelin (N=330) N* 157 321 Valoarea medie -0,96 0,75 95% IÎ (interval de încredere) -1,27, -0,46 0,51, 1,00 Diferenţa dintre tratamente (anamorelin faţă de placebo) Valoarea medie 1,71 Valoarea p** <0,0001

**Valoarea p este obţinută din testul Wilcoxon al sumei rangurilor, luând în considerare valorile post-iniţiale lipsă (adică, imputare), unde rangurile inferioare reprezintă rezultate mai rele. Ordinea clasamentului este determinată de schimbarea medie faţă de valoarea iniţială a masei non-lipidice în săptămâna 6 şi săptămâna 12 cu valori imputate, şi, de asemenea, de data de supravieţuire.

După cum se arată în Figura 7 şi Tabelul 5 de mai sus, la pacienţii trataţi cu anamorelin s-a observat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în masa non-lipidică (LBM). Acest lucru s-a referit la toate subgrupurile cu excepţia acelor pacienţi cu un IMC ≤ 18,5 (care se poate datora unui eşantion foarte mic a subrupului dat).

Principalele obiective secundare au fost măsurate în populaţia MITT, cu un rezumat succint al rezultatelor după cum urmează. Aceste rezultate sunt explicate detaliat în figurile şi tabelele ce urmează.

În ceea ce priveşte măsurările calităţii vieţii asociată cu sănătatea (HR-QoL), rezultatele din domeniul anorexie/caşexie al evaluării FAACT au arătat că anamorelinul oferă îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic ale îngrijorărilor pacientului legate de aceste aspecte. La pacienţii din grupul anamorelin, de asemenea, s-au observat, îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în ceea ce priveşte evaluarea SEA, care se axează pe senzaţia de saţietate precoce, poftă de mâncare, consumul de alimente şi presiunea de a mânca din partea celorlalţi. Evaluările HR-QoL referitor la oboseală, apatie şi slăbiciune, măsurate de domeniul Oboseală al evaluării FACIT-F, au prezentat tendinţe de ameliorare în subgrupurile specifice, care au primit tratament cu anamorelin, cum ar fi pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi mai tineri, pacienţii cu folosirea concomitentă de opioide, pacienţii cu ECOG 2 şi pacienţii cu un IMC<18,5. Pacienţii din unele subgrupuri, în special pacienţii care folosesc concomitent opioide şi pacienţii cu un IMC<18,5, au avut, de asemenea, tendinţe de ameliorare în ceea ce priveşte evaluarea SEF, care se axează pe senzaţii de oboseală şi slăbiciune generală.

Figurile 8A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de caşexie măsurate cu subscorul anorexie/caşexie FAACT şi scorul SEA, în special compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). Panoul A prezintă rezultatele pentru domeniul anorexie/caşexie al evaluării FAACT în populaţia MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). La pacienţii din grupul anamorelin s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în QoL legate de îngrijorările privind caşexia. Panoul B prezintă rezultatele pentru scorul SEA al evaluării FAACT în populaţia MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). La pacienţii din grupul anamorelin s-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic şi clinic în îngrijorările QoL măsurate cu SEA, cum ar fi ameliorări ale poftei de mâncare generale şi consumului cantităţilor suficiente de hrană, şi reducerea saţietăţii precoce şi presiunii de a mânca din partea celorlalţi. Rezultatele sunt, de asemenea, prezentate în tabelul 6 de mai jos. Datele prezentate derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte, care ia în considerare dependenţa dintre probabilitatea lipsei datelor şi caracteristicile procesului de eliminare.

Analiza schimbării faţă de valoarea iniţială în scorurile HR-QoL pe parcursul a 12 săptămâni - Populaţia MITT

Tabelul 6

Domeniul anorexie/caşexie Scorul SEA Placebo (N=136) 100 mg anamorelin (N=268) Placebo (N=136) 100 mg anamorelin (N=268) N 133 266 133 266 Media celor mai mici pătrate (ES -eroare standard) 1,34 (1,032) 3,48 (0,944) 0,41 (0,435) 1,08 (0,400) Diferenţa dintre tratamente (anamorelin faţă de placebo) Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 2,14 (0,676) 0,66 (0,283) 95% IÎ (interval de încredere) (0,81- 3,47) (0,11- 1,22) Valoarea p 0,0016 0,0192

* Notă: diferenţa minim importantă (MID) este ~3 puncte pentru domeniul anorexie/caşexie şi ~ 1 punct pentru scorul SEA, şi ambele au fost atinse cu tratamentul cu anamorelin pentru fiecare.

Figurile 9A-B constituie reprezentări grafice ale simptomelor şi îngrijorărilor pacienţilor legate de oboseală măsurate cu subscorul de oboseală FACIT-F şi scorul SEA, în special compararea schimbării în tratament faţă de valoarea iniţială la fiecare vizită în populaţia MITT, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). Panoul A reprezintă rezultatele pentru domeniul oboseală a evaluării FACIT-F în pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin. După cum se poate vedea în acest panou, îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic în evaluare au fost prezente la pacienţii trataţi cu anamorelin comparativ cu cei trataţi cu placebo. Subgrupurile de interes care au primit anamorelin au prezentat tendinţe de ameliorare a nivelului de oboseală: alte informaţii cu privire la aceste subgrupuri sunt prezentate mai jos şi în figurile 10A-D (descrise în continuare). Panoul B reprezintă rezultatele pentru scorul SEF al evaluării FACIT-F la pacienţii MITT pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin. Aici a existat o tendinţă generală nesemnificativă de ameliorare în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin în ceea ce priveşte reducerea stării de oboseală, reducerea senzaţiei generale de slăbiciune şi reducerea timpului petrecut în pat; şi în subgrupuri au fost observate aceste tendinţe de ameliorare. Îmbunătăţiri specifice au fost observate în subgrupurile de pacienţi, care au folosit concomitent opioide şi pacienţii cu un IMC<18,5. Datele prezentate în figurile 10A-D derivă dintr-un model de amestecuri de profiluri cu efecte mixte, care ia în considerare dependenţa dintre probabilitatea lipsei datelor şi caracteristicile procesului de eliminare.

Figurile 10A-D constituie reprezentări grafice ale rezultatelor pentru domeniul oboseală al evaluării FACIT-F pe parcursul perioadei de studiu de 12 săptămâni în subgrupuri specifice de pacienţi MITT. În fiecare dintre aceste subgrupuri s-a observat o ameliorare în evaluare în rândul pacienţilor trataţi cu anamorelin comparativ cu pacienţii din grupul cărora li s-a administrat placebo. Panoul A prezintă o ameliorare a scorului privind oboseala în evaluarea FACIT-F pe parcursul perioadei de studiu la pacienţii cu vârsta mai mică de 65 de ani; în timp ce scorul oboselii a scăzut într-o anumită măsură după săptămâna 3, la pacienţii din subgrupul de tratament nu s-a observat o scădere la fel de puternică a scorului ca la cei din grupul cu placebo, ceea ce indică o evaluare îmbunătăţită a oboselii (adică, mai puţină oboseală şi/sau slăbiciune) datorită tratamentului cu anamorelin. Panoul B prezintă rezultatele scorului privind oboseala în evaluarea FACIT-F la pacienţii, care primeau concomitent opioide; şi din nou, în timp ce scorul a scăzut într-o anumită măsură după săptămâna 3, la pacienţii cărora li s-a administrat anamorelin nu s-a observat o scădere la fel de puternică a scorului ca la cei din grupul cu placebo, ceea ce indică din nou că tratamentul cu anamorelin duce la o evaluare îmbunătăţită a oboselii (adică, mai puţină oboseală şi/sau slăbiciune) în acest subgrup. Panoul C reprezintă rezultatele scorului la pacienţii cu ECOG 2. În acest subgrup, tratamentul cu anamorelin a oferit o tendinţă generală de ameliorare a scorului FACIT-F, indicând că aceşti pacienţi au avut mai puţină oboseală şi/sau slăbiciune în raport cu cei din grupul cu placebo. Panoul D prezintă scorul privind oboseala în evaluarea FACIT-F la pacientii cu un IMC mai mic sau egal cu 18,5. Pacienţii din acest subgrup, care au fost în grupul tratat cu anamorelin au menţinut un scor constant după săptămâna 3, în timp ce cei din grupul cu placebo au avut o scădere constantă a scorului pe parcursul acestor săptămâni, ceea ce sugerează că pacienţii din grupul cu anamorelin au avut mai puţină oboseală şi/sau slăbiciune în raport cu cei din grupul cu placebo.

Principalele obiective secundare în populaţia MITT, împreună cu o succintă descriere a rezultatelor obiectivelor sunt rezumate mai jos. Figura 11 şi tabelul 9 de mai jos prezintă date suplimentare privind schimbările greutăţii corporale în populaţia dată.

Îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic şi clinic a greutăţii corporale au fost observate la pacienţii trataţi cu anamorelin în raport cu cei care au primit placebo în populaţia MITT. În plus, s-a observat o ameliorare constantă a masei non-lipidice a pacienţilor trataţi cu anamorelin. În cele din urmă, pacienţii din grupul anamorelin au demonstrat o tendinţă de ameliorare a îngrijorărilor legate de caşexie conform schimbărilor FAACT TOI şi scorului total. Nu s-a observat niciun beneficiu al anamorelinului în FACIT-F TOI şi scorul total.

Figura 11 constituie o reprezentare grafică a schimbării în timp faţă de valoarea iniţială a greutăţii corporale în populaţia MITT pe durata studiului, inclusiv semnificaţia statistică a oricăror diferenţe în rezultatele obţinute de la pacienţii trataţi cu placebo comparativ cu anamorelin (valorile p). La pacienţii din grupul anamorelin s-a înregistrat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a greutăţii corporale pe parcursul a 12 săptămâni de studiu, majoritatea creşterii în greutate având loc până în săptămâna 3. Creşterea în greutate a fost menţinută în grupul ce a primit anamorelin. Pacienţii din grupul placebo au avut o tendinţă generală de scădere a creşterii în greutate.

Analiza schimbării greutăţii corporale pe parcursul a 12 săptămâni - populaţia MITT

Tabelul 7

Schimbarea generală faţă de valoarea iniţială Placebo (N=136) 100 mg anamorelin (N=268) N 135 267 Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) -0,57 (0,438) 0,95 (0,386) Diferenţa dintre tratamente (anamorelin faţă de placebo) Media celor mai mici pătrate (ES - eroare standard) 1,53 (0,327) 95% IÎ (interval de încredere) (0,89, 2,17) Valoarea p <0,0001

* Notă: greutatea corporală poate continua să crească odată cu continuarea tratamentului după 12 săptămâni (adică, valorile medii observate pentru schimbarea faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 3, 6, 9 şi 12 pentru anamorelin au fost 1,11 kg, 1,37 kg, 1,76 kg şi, respectiv, 1,91 kg).

În general, studiul Romana 2 a constatat că obiectivul primar al eficacităţii masei non-lipidice a arătat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic (p <0,0001) la pacienţii din grupul căruia i s-a administrat anamorelin în raport cu pacienţii care au primit placebo.

Evaluările calităţii vieţii asociată cu sănătatea au arătat că tratamentul cu anamorelin a dus la îmbunătăţirea calităţii vieţii. Domeniul anorexie/caşexie din evaluarea FAACT şi scorurile Evaluării simplificate a poftei de mâncare (SEA), cu ajutorul cărora s-au măsurat schimbările în pofta de mâncare, saţietatea precoce şi consumul de alimente, au fost sporite semnificativ şi au depăşit pragurile de diferenţiere minim importante, în timp ce FAACT TOI şi scorurile totale au arătat tendinţe de ameliorare pentru pacienţii care au primit anamorelin comparativ cu cei din grupul placebo. Mai mult decât atât, pacienţii din grupul de tratament cu anamorelin au demonstrat îmbunătăţiri legate de anorexie-caşexie (pe baza evaluării FAACT) şi poftă de mâncare sporită (pe baza evaluării SEA), care au fost semnificative din punct de vedere statistic şi medical. Domeniul de oboseală din evaluarea FACIT-F şi Evaluarea simplificată a oboselii (SEF), TOI şi scorurile totale nu au fost diferite din punct de vedere statistic de placebo, dar au fost observate tendinţe generale de ameliorare în unele subgrupuri în urma tratamentului cu anamorelin. În mod specific, îmbunătăţiri ale oboselii au fost observate la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi mai tineri, pacienţii cu folosirea concomitentă de opioide, pacienţii cu ECOG 2 şi pacienţii cu un IMC<18,5.

În conformitate cu schimbările absolute faţă de valoarea iniţială în masa non-lipidică descrise mai sus, indicii procentului de schimbare a masei non-lipidice arată, de asemenea, o creştere constantă la pacienţii trataţi cu anamorelin şi reducere la pacienţii care au primit placebo.

Figurile 13a şi 13b ilustrează schimbarea faţă de valoarea iniţială în timp în unele întrebări individuale din evaluarea FAACT, saţietatea precoce, în studiile Romana 1 şi, respectiv, 2. Simptomele de saţietate precoce şi poftă de mâncare s-au îmbunătăţit în grupul anamorelin în studiul Romana 2. Studiul Romana 2, de asemenea, a demonstrat o îmbunătăţire a îngrijorărilor legate de greutatea şi imaginea corporală.

În general, studiul Romana 2 arată că tratamentul cu anamorelin timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat şi că terapia cu anamorelin a sporit masa non-lipidică şi greutatea corporală în timp ce a redus simptomele/îngrijorările CACS la pacienţii cu NSCLC avansat cu caşexie. Aceste creşteri au fost foarte semnificative din punct de vedere statistic, şi s-a dovedit că continuă să crească la expuneri mai lungi. În unele subgrupuri s-au observat îmbunătăţiri ale evaluărilor privind oboseala.

În prezenta cerere se face referinţă la diverse publicaţii. Descrierile acestor publicaţii în întregime sunt incluse ca referinţă în această cerere pentru a descrie mai complet stadiul tehnicii la care se referă prezenta invenţie. Pentru specialiştii din domeniu va fi evident că diverse modificări şi variaţii pot fi făcute în prezenta invenţie fără a se îndepărta de la scopul sau esenţa invenţiei. Alte exemple de realizare a invenţiei vor fi evidente specialiştilor în domeniu din examinarea descrierii şi punerea în practică a invenţiei descrise aici. Se intenţionează ca descrierea şi exemplele să fie examinate doar cu titlu de exemplificare, domeniul de aplicare adevărat şi esenţa invenţiei fiind indicată în următoarele revendicări.

1. WO 2008124183 A1 2008.10.16

2. US 6303620 B1 2001.10.16

3. US 7994329 B2 2011.08.09

4. US 8394833 B2 2013.03.12

5. US 20050261201 A1 2005.11.24

6. WO 2013158874 A1 2013.10.24

Claims

1. Anamorelin pentru utilizare într-o metodă de tratament al oboselii rezultată din caşexia indusă de cancer la un pacient uman cu cancer, caşexia menţionată fiind definită ca indice de masă corporală mai mic de 20 kg/m2, unde metoda menţionată cuprinde administrarea zilnică a anamorelinului pacientului respectiv pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

2. Anamorelin pentru utilizare într-o metodă de îmbunătăţire a calităţii vieţii măsurată cu ajutorul evaluării FAACT în domeniul anorexie/caşexie la un pacient uman cu cancer, caşexia menţionată fiind definită ca indice de masă corporală mai mic de 20 kg/m2, unde metoda menţionată cuprinde administrarea zilnică a anamorelinului pacientului respectiv pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

3. Anamorelin pentru utilizare într-o metodă de creştere a masei corporale totale, masei non-lipidice şi masei ţesutului adipos la un pacient uman ce suferă de caşexie indusă de cancer, caşexia menţionată fiind definită ca indice de masă corporală mai mic de 20 kg/m2, unde metoda menţionată cuprinde administrarea zilnică a anamorelinului pacientului respectiv pe parcursul unei perioade de timp eficientă terapeutic.

4. Anamorelin pentru utilizare, conform revendicării 1, unde oboseala menţionată este cauzată de depresie, anemie, sarcopenie, anorexie, malnutriţie asociată cu vomă, chimio-toxicitate, consumul de opioide şi/sau tulburările de somn.

5. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde pacientul uman cu cancer sus-menţionat suferă de cancer pulmonar cu celule non-mici, inoperabil, în stadiul III sau IV.

6. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde anamorelinul menţionat este de 100 mg de clorhidrat de anamorelin în funcţie de greutatea sării.

7. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde anamorelinul menţionat este de 100 mg de clorhidrat de anamorelin în funcţie de greutatea sării, administrat pe cale orală o dată pe zi, cel puţin, cu o oră înainte de prima masă.

8. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde perioada de timp eficientă terapeutic sus-menţionată constituie douăsprezece săptămâni.

9. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde perioada de timp eficientă terapeutic sus-menţionată este cuprinsă între 13 şi 24 săptămâni.

10. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde pacientul sus-menţionat are un indice de performanţă pe scala ECOG egal cu 2 sau mai mare.

11. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde pacientul sus-menţionat are histologic o tumoare scuamoasă.

12. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde cancerul sus-menţionat a dat metastaze.

13. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde pacientul sus-menţionat nu primeşte chimioterapie sau radioterapie.

14. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde pacientul sus-menţionat primeşte chimioterapie sau radioterapie.

15. Anamorelin pentru utilizare, conform oricăreia din revendicările 1-3, unde pacientul sus-menţionat primeşte opioide şi/sau preparate antiemetice.