TW202327596A - 於厭食/惡病體質患者針對患者自述結果判定及提供臨床有意義改善之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於阿拉莫林(anamorelin)用於改善厭食/惡病體質患者，尤其基於受益於此類用途之患者群體之患者自述結果之用途，以及用於定義及提供臨床上有意義之治療作用之方法。

Description

於厭食/惡病體質患者針對患者自述結果判定及提供臨床有意義改善之方法

本發明係關於阿拉莫林(anamorelin)用於改善厭食/惡病體質患者，尤其基於受益於此類用途之患者群體之患者自述結果之用途，以及用於定義及提供臨床上有意義之治療作用之特定方法。

體重減輕及厭食屬於表徵癌症惡病體質之症狀，癌症惡病體質為在超過80%之癌症患者中在死亡之前出現之多因素症候群。Kumar (2010)；von Haehling (2010)；Aoyagi (2015)。按照Fearon (2011)中描述之當前共識標準，癌症惡病體質主要係由在過去6個月期間之最近體重減輕＞5% (並非僅由於饑餓)，或最近體重減輕＞2%且身體質量指數(「body-mass index；BMI」) ＜20 kg/m ²或肌肉減少症來診斷。

癌症患者之食物攝入減少係由原發性厭食引起且可由繼發性營養影響症狀加重。根據許多報導，癌症患者描述體重減輕及厭食症狀會引起關注及憂慮，且對其日常生活具有顯著影響。Hinsley (2007)；Hopkinson (2014)；McGrath (2002)；Hopkinson (2015)；Oberholzer (2013)。

為更好地理解肺癌患者中之體重減輕及低BMI之經歷，Rodriguez等人對九十五名患者進行線上研究；將其中35名(36.8%)歸類為具有明顯體重減輕(定義為在過去6個月內體重減輕≥5%或在BMI小於20 kg/m ²之情況下體重減輕≥2%)。發現體重減輕代表非小細胞肺癌(NSCLC」)患者之實質問題，其與較低之生活品質、較高之痛苦程度及更嚴重之症狀(包括食慾不振)相關。亦要求患者鑑別何種體重減輕症狀對其生活具有最顯著影響。對於此等患者，最常報導之具有顯著影響之症狀為食品味覺之變化(38%)、疲勞(38%)及食慾下降(33%)。亦注意到早飽在14%之受調查患者中具有顯著影響。Rodriguez (2017)。

厭食為癌症患者之體重減輕之主要促成因素。癌症中之厭食之特徵在於普遍的食慾不振、早飽、改變食物偏好或此等特徵之組合。Molfino (2015)。癌症相關之厭食亦為主要臨床問題；其不利地影響晚期癌症之營養狀況(Yavuzsen (2005))且已在多項研究中與更差的存活率有關。Montazeri (2009)；Sundstrøm (2006)；Fielding (2007)；McKernan (2008)；Collette (2004)；Yeo (2006)；Sullivan (2006)。厭食為晚期癌症患者中之繼疲勞後之第二最常見症狀。Lis (2009)。在由Sundstrom等人進行之研究中，食慾不振表現為晚期NSCLC患者中之存活率之最顯著獨立指標，其使得研究者得出以下結論：對厭食及食慾不振之評估為確定胸部放射線療法策略之有價值工具。Sundstrøm (2006)。

亦已在體重減輕之患者中注意到化學療法之劑量強度降低及毒性增加，此可引起劑量降低、治療延遲或治療之決定性終止。Ross (2004)；Andreyev (1998)。此外，在NSCLC患者中之比較非體重減輕患者與體重減輕/體重不足患者(在過去的6個月中體重減輕≥5%或在BMI ＜20 kg/m ²之情況下體重減輕＞2%)之研究中，發現與非體重減輕患者相比，體重減輕/體重不足患者之所有患者自述結果(「patient-reported outcome；PRO」)度量(FACT-G及來自FAACT、FACIT-F、FACIT-L之特定領域)及體能狀態(Karnofsky PS及ECOG)更差，且儘管所有此等度量在6個月週期內下降，但體重減輕/體重不足組中之下降速率更快。LeBlanc (2015)。

總而言之，對於晚期癌症患者而言，體重減輕及厭食(包括食慾不振)為常見、使人衰弱及引起關注的事件。儘管存在高發生率且與不良預後相關，但在控制晚期癌症患者之此等症狀方面仍缺乏治療進展，且藥物介入仍然有限。

鹽酸阿拉莫林(anamorelin HCl)為口服活性選擇性饑餓肽受體促效劑。饑餓肽為G蛋白偶聯之饑餓肽受體之內源性配位體。Kojima (1999)。其主要在胃中合成且在動物及人類中具有短循環半衰期(約15分鐘)，該短循環半衰期限制其治療潛力，因為需要持續輸注才可實現長期療效。然而，對饑餓肽或長效饑餓肽模擬物之作用的研究已顯示，饑餓肽具有合成代謝、增強食慾、增加肥胖程度及消炎特性(Guillory (2013))以及促胃腸蠕動活性。Trudel (2002)。

在活體外，阿拉莫林顯示對饑餓肽受體之高親和力及選擇性結合且藉由活體外分析法發現其係高效生長激素(「GH」)促泌素(EC50=1.5 nM)。在活體內，鹽酸阿拉莫林在向狗經口投與之後引起穩定的GH釋放，且在腦內投與後在大鼠中引起有效之食慾增強作用；亦在動物模型中發現食物攝入及體重之增加。Trudel (2002)。在臨床研究中，阿拉莫林治療亦與食慾及體重之增加以及瘦體質量(「lean body mass；LBM」)之增加及健康相關生活品質(「health-related quality of life；QoL」)量測結果之改善有關。Currow (2014)。然而，在為了評估鹽酸阿拉莫林用於治療伴有惡病體質之厭食NSCLC患者之療效及安全性而進行之III期ROMANA研究中，阿拉莫林未能顯示握力(兩個共同主要終點之一)之統計顯著改善。Temel (2016)。

因此，治療癌症患者中之惡性病相關之體重減輕及厭食為尚未滿足的醫療需求領域。

意外發現阿拉莫林可令人驚訝地有效對抗癌症患者群體中之厭食及惡病體質。特定言之，已發現即使當患者具有低ECOG體能狀態時(反映較健康之患者)，具有藉由新型FAACT之症狀分量表(5-IASS)測定之最差的個人厭食感及低FAACT A/CS評分之患者仍對阿拉莫林具有極佳反應。當使用PGIS及PGIC定錨法評估臨床效益，用5-IASS症狀分量表量測時，治療效果尤其明顯。

因此，在第一主要實施例中，本發明提供一種用於提供罹患厭食及惡病體質之人類患者中的5-IASS評分之臨床上有意義之治療效益(視情況依據PGIS及PGIC基於錨點之效益量測結果)之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林，其中：(a)患者在過去的6個月中體重減輕 ＞2%；(b)患者具有＜20 kg/m ²之身體質量指數；(c)患者具有≤17分之5-IASS評分；及(d)患者具有≤37分之12項FAACT A/CS評分。

就體重增加與5-IASS評分之組合而言，效益亦尤其明顯。因此，在第二主要實施例中，本發明提供一種用於提供罹患厭食及惡病體質之人類患者中的5-IASS評分及/或體重之臨床上有意義之治療效益(視情況依據PGIS及PGIC基於錨點之效益量測結果)之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林，其中：(a)患者在過去的6個月中體重減輕 ＞2%；(b)患者具有＜20 kg/m ²之身體質量指數；(c)患者具有≤17分之5-IASS評分；及(d)患者具有≤37分之12項FAACT A/CS評分。效益在複合臨床反應中亦為明顯的，該術語在本文中特定地定義。因此，在第三主要實施例中，本發明提供一種用於達成罹患厭食及惡病體質之人類患者中的複合臨床反應之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中(a)複合臨床反應包含：(i)患者之體重增加≥5%；及(ii)患者之5-IASS評分改善≥2分；及(b)患者之特徵在於；(i)在過去的6個月中體重減輕＞2%；(ii)身體質量指數＜20 kg/m ²；(iii) 5-IASS評分≤17分；及(iv) 12項FAACT A/CS評分≤37分。該等方法具有用於治療患有癌症惡病體質之患者之一般適用性。因此，在第四主要實施例中，本發明提供一種用於治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中患者視情況患有厭食且特徵在於：(a)在過去的6個月中之體重減輕＞2%；(b)身體質量指數＜20 kg/m ²；(c) 5-IASS評分≤17分；及(d) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

在第五主要實施例中，本發明提供一種用於治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中患者視情況患有厭食且特徵在於：(a)在過去的6個月中之體重減輕＞2%；(b)身體質量指數＜20 kg/m ²；(c) 5-IASS評分≤17分；及視情況地，(d) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

在第六主要實施例中，本發明提供一種用於治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中患者視情況患有厭食且特徵在於：(a) 5-IASS評分≤17分，及視情況地，(b) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

其他方法係關於用於確定本發明之供使用的臨床上有意義之治療效益的方法，及使用此類方法治療患者。因此，在第七主要實施例中，本發明提供一種用於測定罹患厭食及惡病體質之人類患者中的臨床上有意義之5-IASS改善臨界值的方法，該方法包含以下步驟：(a)提供複數名罹患厭食及惡病體質之患者，其特徵在於12項FAACT A/CS評分≤37 (參見Blauwhoff (2016))、5-IASS評分≤17及BMI ＜20 kg/m ²(參見Fearon (2011))且在過去的6個月中非自主體重減輕＞2%；(b)提供PGIS-A之患者內臨床上有意義之變化(clinically meaningful change；CMC)，從而能夠測定複數名患者之厭食症狀改善之臨床上有意義之臨界值；(c)提供PGIC-A之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定複數名患者之厭食症狀改善之臨床上有意義之臨界值；(d)每天一次向複數名患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療期；(e)產生資料集，其包含複數名患者之來自治療期期間之相同時間點的5-IASS評分、PGIS-A評分及PGIC-A評分；以及(f)測定與PGIS-A CMC及PGIC-A CMC相關之5-IASS改善臨界值。當然，本發明之最終目的為治療厭食及惡病體質。因此，第七主要實施例始終較佳藉由每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林來實施，以便達成此等臨床上有意義之治療效益。

本發明之其他優點部分地闡述於下文描述中，且部分將自描述顯而易見，或可藉由本發明之實踐而知曉。本發明之優點將藉助於隨附申請專利範圍中特定指出之元素及組合來實現及獲得。應理解，先前一般描述及以下詳細描述均僅為例示性及解釋性的，且並不限制所主張之本發明。

術語之定義及使用 除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及申請專利範圍中所使用，單數形式，即一(a/an)及該，包括複數個參考物。舉例而言，術語「規範」係指用於本發明所揭示之方法及系統中之一或多種規範。「成分」包括兩種或更多種此類成分之混合物及其類似物。如本文中所使用之字組「或」及類似術語意謂特定清單中之任一成員且亦包括該清單之成員之任何組合。

當在本文中使用時，術語「約」將補償醫藥行業中所允許及在此行業中之產物中所固有之變化性，諸如由製造方式變化及時間誘導之產物降解引起之產物強度差異，以及由水合作用之水及不同鹽引起之差異。該術語亦允許任何變化，該變化在良好作業規範之實踐中將允許產物經評估而被視為在人類中與所主張之產物的所陳述之強度在治療學上等效或生物等效。在一些實施例中，該術語允許在所陳述之規範或標準之5%或10%以內之任何變化。

如在本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，字組「包含(comprise)」及該字組之變化形式(諸如「包含(comprising/comprises)」)意謂「包括(但不限於)」且不意欲排除例如其他添加物、組分、整體或步驟。當元素描述為包含一個或複數個組分、步驟或條件時，應理解，該元素亦可描述為「由組分、步驟或條件或複數個組分、步驟或條件組成」或「基本上由組分、步驟或條件或複數個組件、步驟或條件組成」。

當本文中使用「藥物療法」、「藥物投與」及其類似術語時，應理解，療法可使用任何可接受之劑型經由任何適合之投與途徑來實現，且藥物可以游離鹼、鹽或酯或其他前藥部分之形式投與。

如Oken (1982)所描述，「ECOG」(東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group))狀態係指醫生及研究者用於評定患者之疾病如何發展、評定疾病如何影響患者之日常生活能力以及確定適當治療及預後之量表及標準。用於對ECOG作業量表進行評分之調查表再現於表1中。 表1.ECOG作業狀態

級別	ECOG
0	活動能力完全正常，能夠毫無限制地進行所有疾病前行為
1	劇烈體力活動受限制但能走動，且能夠從事輕型或久坐性質之工作，例如輕體力家務、辦公室工作
2	能走動且能夠完全自理，但無法進行任何工作活動。在超過50%之非睡眠時間起床走動
3	僅能有限自理，在超過50%之非睡眠時間臥床或坐在椅子上
4	完全失能。完全無法自理。完全臥床或坐在椅子上
5	死亡

如Small (2002)先前所描述，「FAACT」係指厭食惡病體質療法之功能性評定(Functional Assessment of Anorexia Cachexia Therapy；FAACT)調查表。「FAACT A/CS」或「厭食/惡病體質領域中之FAACT」係指由Ribaudo (2001)所描述之一系列十二個問題，其係選自FAACT且量測患者之以下之感覺及與以下相關之關注事項：食慾、食物消耗、體重增加/減輕、嘔吐及胃痛，其可以0-4進行評分且可能得分範圍係0-48。構成FAACT A/CS之問題再現於表2中。 表2.FAACT A/CS

其他關注事項	完全不關注	極少關注	有些關注	明顯關注	非常關注
具有良好食慾	0	1	2	3	4
進食量足以滿足需要	0	1	2	3	4
對體重感到擔憂	0	1	2	3	4
不喜歡大部分食物的味道	0	1	2	3	4
關注自身看起來有多瘦	0	1	2	3	4
一旦嘗試進食，對食物之興趣就會下降	0	1	2	3	4
難以食用油膩或「重口」食物	0	1	2	3	4
家人或朋友強迫我用餐	0	1	2	3	4
會嘔吐	0	1	2	3	4
當進食時，似乎很快就飽了	0	1	2	3	4
胃部感到疼痛	0	1	2	3	4
整體健康狀況正在改善	0	1	2	3	4

「FAACT總評分」係指患者之FACT-G評分加上患者之FAACT A/CS評分，該總評分之可能評分範圍為0-156。「FACT-G」或「功能性評定癌症療法-通用版」為如先前在Webster (2003)中所描述之27項一般問題彙編。FACT-G分為四個主要領域：身體健康狀況、社會/家庭健康狀況、情感健康狀況及功能性健康狀況。FACT-G總評分係藉由對主要領域之分量表評分進行求和而獲得，其可能評分範圍為0-108。

「5-IASS」或「5項厭食分量表」係指來自FAACT A/CS調查表之以下5項：「具有良好食慾」、「不喜歡大部分食物的味道」、「一旦嘗試進食，對食物之興趣就會下降」、「難以食用油膩或重口之食物」及「當進食時，似乎很快就飽了」。Gelhorn (2016)。

「第一線治療」為醫療機構普遍接受之用於既定類型及階段之癌症之初始治療的一或多種治療方案。亦稱為誘導療法，此初級療法為化學療法藥物對惡性腫瘤之首次攻擊。「第二線治療」為當第一線治療之作用不足時嘗試之治療。癌症病例之管理需要定期評估治療且根據需要進行調整。初級治療之中斷及新方案之採用發出「第二線治療」之信號。

「PGIS」及「PGIC」：患者整體嚴重程度印象(Patient Global Impression of Severity；PGIS)為單項調查表且具有在「無」症狀至與食慾/進食或體重相關之「嚴重」症狀之範圍內的4分李克特式反應量表(Likert-type response scale)。患者整體變化印象(Patient Global Impression of Change；PGIC)亦為單項調查表，其具有在「極顯著惡化」至「極顯著改善」之範圍內之7分李克特式反應量表。關於與食慾/進食相關症狀(PGIS-A及PGIC-A)及體重問題(PGIS-W及PGIC-W)之實際調查表報導於本文實例之表4、表5、表6及表7中。

如本文中使所用，術語「顯著地」係指統計顯著性之程度。統計顯著性之程度可為p＜0.1、p＜0.05、p＜0.01、p＜0.005或p＜0.001。除非另外說明，否則當使用術語「顯著的」、「顯著地」或該術語之其他變化形式時，統計顯著性之程度為p＜ 0.05。當在本文中表現或鑑別可量測之結果或作用時，應理解，該結果或作用係較佳基於其相對於基線(諸如安慰劑)之統計顯著性來評估。以類似方式，當在本文中描述治療或效益時，應理解，該治療或效益較佳顯示統計顯著性程度之療效。

「靶向療法」係一種分子藥物形式，其藉由干擾癌發生及腫瘤生長所需之特定靶向分子來阻斷癌細胞之生長，而非藉由簡單地干擾所有快速分裂細胞(例如使用傳統化學療法)。因為用於靶向療法之大部分藥劑為生物藥劑，所以當術語生物療法用在癌症療法之上下文中時，有時與靶向療法同義(且因此有別於化學療法，亦即，細胞毒性療法)。

「治療有效量」意謂在向人類投與以支援或影響代謝過程或用於治療或預防疾病時，足以引起疾病之此類治療或預防或支援或影響代謝過程之量。在本發明之任何實施例或子實施例中，當每天一次經口投與時，治療有效量較佳包含100 mg阿拉莫林或其醫藥學上可接受之鹽。

當在本文中提及已公開之測試方法及診斷儀器時，應理解，除非本文中另有相反說明，否則該等測試方法或診斷儀器係基於2021年1月1日生效之版本來執行。即使當方法或儀器在本文中係基於報導較早版本之出版物來定義時，此亦成立。當出於評估臨床效益之目的而應用評分調查表時，根據由FACIT.org出版之FACIT管理及評分指南(FACIT Administration and Scoring Guideline)之建議，對所有消極措辭之項目反應進行反向編碼及求和，從而以較高評分來指示較低程度之QoL/症狀困擾。

當在本文中藉由指定範圍之替代性上限及下限來表示範圍時，應理解，終點可依數學上可行之任何方式組合。因此，舉例而言，50或80至100或70之範圍可替代地表示為50至100、50至70、及80至100之一系列範圍。當使用片語「及」或「或」將一系列上限及下限關聯在一起時，應理解，上限可不受下限限制或係與下限組合，且反之亦然。因此，舉例而言，大於40%及/或小於80%之範圍包括大於40%、小於80%、及大於40%但小於80%之範圍。除非另外藉由術語「在……之間」說明，否則範圍之邊界(範圍之下端及上端)係包括於所主張之範圍中，且其前面可具有術語「約」。

當藉由參考一或多個實例、組分、特性或特徵來定義過程或事物之元素時，應理解，該等組分、特性或特徵中之任一者或任何組合亦可用於定義所論述之事物。例如，此可能在申請專利範圍中(如在馬庫什分組(Markush grouping)中)引用元素之特定實例時或藉由複數個特徵來定義元素時發生。因此，舉例而言，若所主張之系統包含由元素A1、A2及A3定義之元素A以及由元素B1、B2及B3定義之元素B，則本發明亦應理解為涵蓋由元素A定義且無元素B之系統、其中元素A係由元素A1及A2定義且元素B係由元素B2及B3定義之系統及所有其他可能之排列。

治療方法 本發明係關於治療厭食及惡病體質以及對阿拉莫林治療起反應之受影響之患者群體之各種方法。因此，在第一主要實施例中，本發明提供一種用於提供罹患厭食及惡病體質之人類患者中的5-IASS評分之臨床上有意義之治療效益(視情況依據PGIS基於錨點之效益量測結果)之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林，其中(a)患者在過去的6個月中體重減輕 ＞2%；(b)患者具有＜20 kg/m ²之身體質量指數；(c)患者具有≤17分之5-IASS評分；及(d)患者具有≤37分之12項FAACT A/CS評分。

在第二主要實施例中，本發明提供一種用於提供罹患厭食及惡病體質之人類患者中的5-IASS評分及/或體重之臨床上有意義之治療效益(視情況依據PGIS基於錨點之效益量測結果)之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林，其中(a)患者在過去的6個月中體重減輕 ＞2%；(b)患者具有＜20 kg/m ²之身體質量指數；(c)患者具有≤17分之5-IASS評分；及(d)患者具有≤37分之12項FAACT A/CS評分。

在第三主要實施例中，本發明提供一種用於達成罹患厭食及惡病體質之人類患者中之複合臨床反應之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中(a)複合臨床反應包含：(i)患者之體重增加≥5%；及/或(ii)患者之5-IASS評分改善≥2分；及(b)患者之特徵在於；(i)在過去的6個月中之體重減輕＞2%；(ii)身體質量指數＜20 kg/m ²；(iii) 5-IASS評分≤17分；及(iv) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

該等方法具有對治療患有癌症惡病體質之患者之一般適用性。因此，在第四主要實施例中，本發明提供一種用於治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中患者視情況患有厭食且特徵在於：(a)在過去的6個月中之體重減輕＞2%；(b)身體質量指數＜20 kg/m ²；(c) 5-IASS評分≤17分；及(d) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

在第五主要實施例中，本發明提供一種用於治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中患者視情況患有厭食且特徵在於：(a)在過去的6個月中之體重減輕＞2%；(b)身體質量指數＜20 kg/m ²；(c) 5-IASS評分≤17分；及視情況地，(d) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

在第六主要實施例中，本發明提供一種用於治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之方法，該方法包含每天一次向患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療有效週期，其中患者視情況患有厭食且特徵在於：(a) 5-IASS評分≤17分，及視情況地，(b) 12項FAACT A/CS評分≤37分。

可藉由參考各種子實施例來進一步理解治療方法，該等子實施例可修改第一至第六主要實施例中之任一者。應理解，此等子實施例可以數學上及物理上均可能產生額外子實施例之任何方式加以組合，該等額外子實施例又可修改任何主要實施例。一般而言，在本發明之任何實施例或子實施例中，患者之特徵可在於罹患體重減輕及普遍之食慾不振、早飽、食物偏好改變或其組合。

在一個子實施例中，患者可進一步基於近期非自主體重減輕及身體質量指數(「BMI」)來加以定義。如同本文中之藉由標準來表徵患者之所有實例，應理解，此類表徵係在藥物療法開始時應用，且可藉由在方法開始之前不久進行測試來確定特徵。因此，在一個子實施例中，患者具有在過去的6個月中大於2%之體重減輕及小於20 kg/m ²之身體質量指數。或者，患者可基於在過去的6個月中具有大於2%、4%、5%、8%或10%之體重減輕來表徵。作為另一替代方案，患者可具有小於19、18、17或16 kg/m ²之身體質量指數。在一個特定子實施例中，患者具有在過去的6個月中大於5%之體重減輕及小於20 kg/m ²之身體質量指數。

患者亦可藉由5-IASS、FAACT A/CS及ECOG體能狀態之更嚴格標準來表徵。因此，在一個子實施例中，患者具有小於或等於16、14、12、10或8分之5-IASS評分。或者，患者之特徵可在於具有≤10分之5-IASS評分或具有＞10分且≤17分之5-IASS評分。在另一子實施例中，患者具有小於或等於35、30、28、26、24、22或20分之12項FAACT A/CS評分。或者，患者之特徵可在於具有≤28分之12項FAACT A/CS評分或具有＞28分且≤37分之12項FAACT A/CS評分。

患者可藉由本文中所闡述之任何定義參數或參數之任何組合來表徵。在一個實施例中，患者之特徵在於具有≤10分之5-IASS評分及在過去的6個月中大於2%之體重減輕。在另一實施例中，患者之特徵在於具有≤10分之5-IASS評分、在過去的6個月中大於2%之體重減輕及≤28分之12項FAACT A/CS評分。在另一實施例中，患者之特徵在於具有≤10分之5-IASS評分、在過去的6個月中大於2%之體重減輕及使用第二線或第三線治療。

其他實施例係基於患者之ECOG體能狀態。因此，在其他子實施例中，患者具有0、1或2之ECOG體能狀態。

患者亦可基於疾病病況來進行表徵。因此，在一個子實施例中，患者患有癌症。在另一子實施例中，患者患有不可切除性NSCLC。在另一子實施例中，患者患有視情況選自大腸直腸癌、胃癌或胰臟癌之胃腸癌。

患者亦可藉由伴隨療法來表徵。因此，在本發明之任何實施例或子實施例中，患者未正在接受全身性抗癌治療。或者，患者正在接受全身性抗癌治療。當患者正在接受全身性抗癌治療時，其可為例如第一、第二或第三治療線治療，且其可為化學療法、放射療法、免疫療法或靶向療法，或此等療法之組合。

本發明之方法亦可藉由相關結果或效益來表徵。因此，在本發明之任何實施例或子實施例中，治療作用可包含1、2、3、6、9或12週。在其他子實施例中，治療另外或替代地使患者之5-IASS評分增加大於或等於2、3或4分。或者或另外，方法可使患者之體重增加大於或等於2%、3%、4%或5%，或使患者之FAACT總評分增加大於或等於15、20、25、30或35分。

在本發明之任何治療方法中，5-IASS之臨床上有意義之治療效益亦可定義為等於或超過藉由第七主要實施例之方法或其任何子實施例/參數測定之5-IASS改善臨界值。以類似方式，體重之臨床上有意義之治療效益可定義為等於或超過藉由第七主要實施例之方法測定之體重改善臨界值。

用於 測定改善臨界值之方法 本發明亦提供基於患者自述之疾病嚴重程度及病況之改善來測定5-IASS及體重增加之改善臨界值的方法，該等改善臨界值對應於患者之健康狀況的臨床上有意義之改善。在較佳實施例中，此等臨界值對應於定義本發明之治療方法之臨床上有意義的效益。

因此，在第七主要實施例中，本發明提供一種用於測定罹患厭食及惡病體質之人類患者中的臨床上有意義之5-IASS改善臨界值的方法，該方法包含以下步驟：(a)提供複數名罹患厭食及惡病體質之患者，其特徵在於12項FAACT A/CS評分≤37、5-IASS評分≤17及BMI＜20 kg/m ²且在過去的6個月中非自主體重減輕＞2%；(b)提供PGIS-A之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定該等複數名患者之厭食症狀改善之臨床上有意義之臨界值；(c)提供PGIC-A之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定該等複數名患者之厭食症狀改善之臨床上有意義之臨界值；(d)每天一次向該等複數名患者投與治療有效量之阿拉莫林持續治療期；(e)產生包含該等複數名患者之來自治療期期間之相同時間點的5-IASS評分、PGIS-A評分及PGIC-A評分之資料集；以及(f)測定與PGIS-A CMC及PGIC-A CMC相關之5-IASS改善臨界值。

根據第七主要實施例之測定5-IASS改善臨界值之方法可進一步由各種子實施例或參數來表徵。在一個特定子實施例中，該等方法亦用於測定罹患厭食及惡病體質之人類患者的臨床上有意義之體重改善臨界值。在此子實施例中，該方法進一步包含以下額外步驟：(a)提供PGIS-W之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定複數名患者之體重改善之臨床上有意義之臨界值；(b)提供PGIC-W之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定複數名患者之體重改善之臨床上有意義之臨界值；(c)產生包含複數名患者之來自治療期期間之相同時間點的體重評分、PGIS-W評分及PGIC-W評分之資料集；以及(d)測定與PGIS-W CMC及PGIC-W CMC相關之體重改善臨界值。術語「體重評分」係指自基線(亦即，治療開始)觀測到之以公斤計之體重增加或減輕。

PGIS-A CMC、PGIC-A CMC、PGIS-W CMC及PGIC-W CMC可使用美國食品及藥品監督管理局(United States Food and Drug Administration)之各種出版物(包括FDA 2018、FDA 2019及FDA 2020)中通常所描述之方法自各種資料集產生。在較佳實施例中，根據Pokrzywinski (2018)、Norman (2003)及Revicki (2008)之原理，此等CMC對應於基於由第七主要實施例表徵之患者之訪問而確定的患者內臨床上有意義之變化。

可藉由計算達成PGIS-A CMC及PGIC-A CMC所需之5-IASS評分之改善來測定5-IASS改善臨界值。以類似方式，可藉由計算達成PGIS-W CMC及PGIC-W CMC所需之體重評分之改善來測定體重改善臨界值。

劑型 / 投藥途徑 亦提供用於預防及/或治療個體之醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或加合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。「醫藥學上可接受」之賦形劑為不會在生物學上或其他方面不合需要之賦形劑，亦即，該物質可向個體投與而不會引起任何不合需要之生物作用或以有害方式與包含其之醫藥組合物中之任何其他組分相互作用。如熟習此項技術者所熟知，可選擇載劑以使最小化活性成分之任何降解及最小化個體中之任何不良副作用。載劑可為固體、液體或其兩者。

所揭示之化合物可藉由任何適合之途徑，較佳以適於此類途徑之醫藥組合物之形式且以可有效實現治療或預防目的之劑量投與。活性化合物及組合物例如可經口、經直腸、非經腸、經眼、以吸入方式或局部投與。特定言之，投藥可以經上表皮、吸入、灌腸劑、經結膜、滴眼劑、滴耳劑、經肺泡、經鼻、鼻內、陰道、陰道內、經陰道、眼部、眼內、經眼、經腸、口服、口內、經口、直腸、直腸內、經直腸、注射、輸注、靜脈內、動脈內、肌肉內、腦內、心室內、腦室內、心內、皮下、骨內、皮內、鞘內、腹膜內、膀胱內、海綿體內、髓內、眼內、顱內、經皮、經黏膜、經鼻、吸入、腦池內、硬膜外、硬膜周圍、玻璃體內等方式進行。

醫藥組合物可例如與惰性稀釋劑或可吸收的可食用載劑一起經口投與。亦可將醫藥組合物及其他成分封裝於硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓縮成錠劑、或直接併入個體之膳食中。對於經口治療性投與，可將醫藥組合物與賦形劑合併且呈可攝取之錠劑、口頰錠、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片(wafer)及其類似物之形式使用。此類組合物及製劑應含有至少1重量%之活性化合物。組合物及製劑之百分比當然可變化且宜在單元之重量之約5%至約80%之間。

錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有以下物質：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，其可含有除以上類型之物質以外之液體載劑。各種其他材料可呈包衣形式存在或以其他方式改變劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆蟲膠、糖衣或其兩者。糖漿或酏劑可含有藥劑、作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑，諸如櫻桃或橙味香料。當然，用於製備任何單位劑型之任何物質應為醫藥學上純的且在所使用之量下實質上無毒性/生物相容。此外，醫藥組合物可併入持續釋放製劑及調配物中。

為了投與之簡便性及劑量之均勻性，以單位劑型來調配非經腸組合物為尤其有利的。如本文中所使用，「單位劑型」係指適合呈單一劑量用於待治療之個體之物理離散單元；含有預定量之醫藥組合物之各單元係配合所需醫藥載劑來計算，以產生所需治療作用。本發明之單位劑型之說明書係關於醫藥組合物之特徵及所欲達成之特定治療作用。

視個體之健康狀況、所需反應、劑型及投與途徑而定，阿拉莫林之治療有效量可在一系列適合之劑量內變化。在較佳子實施例中，當經口投與時，治療有效量為約10至約500 毫克/天之阿拉莫林，較佳25至300毫克/天，更佳50至150毫克/天，且最佳100毫克/天。劑量係以每天一次單次投藥之形式投與，較佳在每天第一次進食之前投與。化合物之最佳形式為鹽酸阿拉莫林，且前述劑量係較佳以鹽之重量計。

實例在以下實例中，已努力確保數字(例如，量、溫度等)之準確度，但應考慮一些誤差及偏差。提出以下實例以便向一般熟習技術者完整地揭示及描述如何進行及評估本文中所主張之方法，且意欲僅例示性地說明本發明且不意欲限制本發明人視為其發明之範疇。

實例1.隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，其評估阿拉莫林用於治療患有晚期非小細胞肺癌之成年患者中的惡性病相關之體重減輕及厭食之療效及安全性 此為III期多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究，用於評估鹽酸阿拉莫林之療效及安全性。向約316名患有晚期NSCLC及惡病體質之患者按1:1隨機分配100 mg鹽酸阿拉莫林或安慰劑，每天一次(QD)經口投與持續總共24週。將指示患者在其每天第一次進食之前至少1小時服用研究藥物。

目標研究群體為晚期NSCLC成年患者，其身體質量指數＜20 kg/m ²且在篩選之前的6個月內非自主體重減輕＞2%且患有厭食。重要納入及排除標準包括： 納入標準● 年齡≥18歲之女性或男性。 ● 經記載之美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer；AJCC) III期或IV期NSCLC之組織學或細胞學診斷。III期患者必須患有不可切除性疾病。 ● 身體質量指數＜20 kg/m ²且在篩選之前的6個月內非自主體重減輕＞2%。 ● 藉由5-IASS評分≤17分及12項FAACT A/CS評分≤37分確定之與潛在癌症相關之當前食慾/進食問題。 ● 在篩選時正在接受或未正在接受全身性抗癌治療之患者符合參與條件。全身性抗癌治療包括使用化學療法/放射療法、免疫療法或靶向療法之第一、第二、第三治療線。 ● 在篩選時之ECOG體能狀態為0、1或2。 排除標準● 患有其他形式之肺癌(例如，小細胞、神經內分泌腫瘤)之患者。 ● 懷孕或哺乳期之女性。 ● 可逆的食物攝入減少之起因。此等原因可包括(但不限於)： o     NCI CTCAE 3級或4級口腔黏膜炎， o     NCI CTCAE 3級或4級GI病症(噁心、嘔吐、腹瀉及便秘)， o     使患者無法進食之機械性梗阻，或 o     嚴重抑鬱症。 ● 在隨機分組前4週內經歷重大手術之患者(中心靜脈通路置管及腫瘤活檢不視為重大手術)。 ● 當前正在使用雄激素化合物之患者，包括(但不限於)睪固酮、睪固酮樣藥劑、氧雄龍(oxandrolone)、乙酸甲地孕酮、皮質類固醇、奧氮平(olanzapine)、米氮平(mirtazapine)、屈大麻酚(dronabinol)、大麻(marijuana/cannabis)，或意欲增加食慾或治療無意識體重減輕之任何其他處方藥物或仿單核准適應症外之使用之產品。

共同主要療效終點為： 共同主要療效終點● 體重之臨床上有意義之治療效益持續至第12週。 ● 5-IASS之臨床上有意義之治療效益持續至第12週。

治療效益之持續時間係量測為患者觀測到優於或等於預定的臨床上有意義之臨界值的相對於基線之變化之持續時間。出於計算之目的，假設兩次量測之間存在線性演化。次要療效終點為： 次要療效終點● 相對於基線之平均體重變化持續至第12週。 ● 5-IASS之平均變化持續至第12週。 ● 相對於基線之平均FAACT總評分變化持續至第12週。

研究之部分流程圖提供於表3中。 表3.研究流程圖

評估	篩選	問診天數 治療期
天	-7至-1	1	22 (+3)	43 (+3)	64 (+3)
週	-1	1	3	6	9
問診	1	2	3	4	5
ECOG PS	X				X
身高及BMI	X
體重	X	X	X	X	X
應用F AACT調查表12項A/CS領域	X	X	X	X	X
應用FACIT調查表(包括FACT-G之所有4個領域(PWB、FWB、SWB及EWB)、12項A/CS領域及13項FACIT-F疲勞領域)		X	X	X	X
應用關於體重及厭食之PGIS調查表	X			X	X
應用關於體重、厭食及整體病況之PGIC調查表				X	X

實例2：5-IASS之改善臨界值之測定 根據Pokrzywinski (2018)、Revicki (2008)及FDA指南文件中所描述之原理，使用經由患者訪問所確定之PGIS及PGIC之患者內臨床上有意義之變化(「CMC」)，用PGIS及PGIC調查表作為錨點以測定5-IASS評分之臨床上有意義之差異(亦即，「改善臨界值」)。

PGIS及PGIC由各自評估與食慾/進食相關之症狀之嚴重程度及變化的單一問題組成。PGIS為單項調查表且具有在「無」症狀至與食慾/進食相關之「嚴重」症狀之範圍內之4分李克特式反應量表。PGIC亦為單項調查表，其具有在「極顯著惡化」至「極顯著改善」之範圍內之7分李克特式反應量表。將在基線、第6週及第9週應用PGIS，且將在第6週及第9週應用PGIC。

用於評估5-IASS臨界值之PGIS及PGIC調查表報導於以下表4及表5中。 表4.患者整體嚴重程度印象-厭食(PGIS-A)

以下陳述中之哪一項最佳地描述當前與食慾/進食相關之症狀？(請選擇一個方框) □當前不存在任何與食慾/進食相關之症狀 □當前具有輕度與食慾/進食相關之症狀 □當前具有中度與食慾/進食相關之症狀 □當前具有重度與食慾/進食相關之症狀

表5.患者整體印象變化-厭食(PGIC-A)

自開始治療後，將如何描述與食慾/進食相關之症狀之變化？(請選擇一個方框) □極顯著改善 □顯著改善 □輕微改善 □無變化 □輕微惡化 □顯著惡化 □極顯著惡化 自開始治療後，將如何描述整體病況之變化？(請選擇一個方框) □極顯著改善 □顯著改善 □輕微改善 □無變化 □輕微惡化 □顯著惡化 □極顯著惡化

臨床上有意義之變化(「CMC」)將按照此等錨點之標準實踐來判定，且由基於分佈之方法進行支援。Pokrzywinski (2018)；Norman (2003)；Revicki (2008)。將5-IASS改善臨界值確定為認為對患者(亦即，在PGIS及PGIC改善之患者)重要之評分相對於基線之最小差值或變化。因此，將測定PGIS評分之自基線至第6週及第9週之差異，且將使用PGIS之改善基於5-IASS之平均值來定義有意義之變化。類似地，將計算患者之指示其食慾/進食症狀在開始治療後得到改善(基於PGIC)之5-IASS的平均值；此值將用於幫助定義症狀量測結果中之有意義之變化。

此等定錨法之結果將由基於分佈之方法來支援，該等方法計算0.2標準差(SD)、0.3 SD及0.5 SD，由此可認為0.5 SD估計值提供有意義之變化之上邊界，而0.2 SD提供下邊界。Revicki (2008)。將錨點及基於分佈之估計值標繪在一起以進行比較及三角量測，由此以圖形表示不同反應臨界值以在視覺上描繪估計值之範圍，且錨點估計值將比支援性基於分佈之方法具有更多權重。亦將產生5項厭食症狀分量表之反應曲線之累積分佈(一個用於治療組且一個用於安慰劑組)，從而允許同時且共同地檢驗多個反應臨界值，其涵蓋所有可獲得之資料。

實例3.體重變化之改善臨界值之測定 亦根據Pokrzywinski (2018)、Revicki (2008)及FDA指南文件中所描述之原理，使用經由患者訪問所確定之PGIS及PGIC之患者內臨床上有意義之變化(「CMC」)，用PGIS及PGIC調查表作為錨點以測定體重變化之有意義之重要差異(亦即，「改善臨界值」)。

用於評估體重變化臨界值之PGIS及PGIC調查表報導於以下表6及表7中。 表6.患者整體嚴重程度印象-體重(PGIS-W)

請選擇以下最佳描述當前對於體重之擔憂之反應。(請選擇一個方框) □尚未對體重有任何擔憂 □已對體重有輕度擔憂 □已對體重有中度擔憂 □已對體重有重度擔憂

表7.患者整體印象變化-體重(PGIC-W)

自開始治療後，將如何描述對體重之擔憂程度之變化？(請選擇一個方框) □極顯著改善 □顯著改善 □輕微改善 □無變化 □輕微惡化 □顯著惡化 □極顯著惡化 自開始治療後，將如何描述整體病況之變化？(請選擇一個方框) □極顯著改善 □顯著改善 □輕微改善 □無變化 □輕微惡化 □顯著惡化 □極顯著惡化

與厭食錨點相同，臨床上有意義之變化將按照此等錨點之標準實踐來判定，且由基於分佈之方法進行支援。Norman (2003)；Revicki (2008)。將體重變化改善臨界值確定為認為對患者(亦即，PGIS及PGIC改善之患者)重要之評分相對於基線之最小差異或變化。因此，將測定PGIS評分之自基線至第6週及第9週之差異，且將使用PGIS之改善基於體重變化(以kg計)之平均值來定義有意義之變化。類似地，將計算患者之指示其對於體重之擔憂在開始治療後得到改善(基於PGIC)之體重變化的平均值(以百分比計)；此值將用於幫助定義擔憂量測結果之有意義之變化。

此等定錨法之結果將由基於分佈之方法來支援，該等方法計算0.2標準差(SD)、0.3 SD及0.5 SD，由此可認為0.5 SD估計值提供有意義之變化之上邊界，而0.2 SD提供下邊界。Revicki (2008)。將錨點及基於分佈之估計值標繪在一起以進行比較及三角量測，由此以圖形表示不同反應臨界值以在視覺上描繪估計值之範圍，且錨點估計值將比支援性基於分佈之方法具有更多權重。亦將產生以百分比計之體重變化之反應曲線之累積分佈(一個用於治療組且一個用於安慰劑組)，從而允許同時且共同地檢驗多個反應臨界值，其涵蓋所有可獲得之資料。

實例4.阿拉莫林在患有晚期非小細胞肺癌或胃腸癌之低身體質量指數、惡病體質患者中之療效及安全性。 此為單組、多中心臨床研究，用於評估阿拉莫林在患有癌症惡病體質及低BMI (BMI ＜20 kg/m ²)之日本患者中之療效及安全性。

納入標準 若患有晚期癌症(非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胃癌或胰臟癌)之患者滿足以下標準，則其符合此研究：不適用於根治性切除/根治性放射療法或術後復發，BMI ＜20 kg/m ²且在過去的6個月中非自主體重減輕＞2%、與癌症相關之厭食、體能狀態為0-2 (在胰臟癌之情況下為0-1)。將與癌症相關之厭食定義為FAACT-5IASS評分≤17分及FAACT厭食/惡病體質特異性分量表評分≤37分。

介入 在長達4週之篩選/觀測期之後，符合條件之患者進入24週治療期，其中向該等患者在早餐之前1小時每天一次投與100 mg阿拉莫林。在24週之後，患者進入2週隨訪期。禁止患者使用任何用於厭食之藥物或治療，諸如全身性皮質類固醇、生長激素及雄激素製劑、甲羥孕酮及甲地孕酮、開普(Kampo)藥物及管飼。允許在化學療法或放射療法方案中輔助使用皮質類固醇至多連續5天。

終點及評定 主要終點為在9週時之複合臨床反應(CCR)，其定義為滿足以下三種結果之患者之比例：1)體重相對於基線增加≥5%、2) FAACT-5IASS評分增加≥2，及3)存活。次要終點為在9週時之體重變化及FAACT-5IASS評分。探索性終點包括用抗癌藥物治療之癌症患者之QOL調查表(QOL Questionnaire for Cancer Patients Treated with Anticancer Drugs；QOL-ACD)及患者之整體變化印象(PGIC)。

在治療期間由患者每3週一次完成FAACT (第4版)及QOL-ACD。對於QOL-ACD，吾人評估第8項、第9項及第11項之變化，其涵蓋與食慾相關之問題：『是否具有良好食慾』、『用餐是否愉快』及『體重是否減輕』。在5分量表上對此等項進行評分，其中1表示感覺最差且5表示感覺最好。

亦使用PGIC評估患者對於疾病/症狀嚴重程度之隨時間推移之變化的感覺，包括與癌症相關之症狀。在第6週及第9週時要求患者對在開始治療之後，其食慾/與進食相關之症狀是否得到改善及其整體病況之變化程度進行評級。兩個問題均包含七種可能回答：極顯著改善、顯著改善、輕微改善、無變化、輕微惡化、顯著惡化或極顯著惡化。

患者 安排102名患者開始用阿拉莫林進行治療且將該等患者納入意向治療分析集合中。然而，一名患者滿足研究中止標準(出現控制不佳之肋膜積液或心包積液)且未開始治療；將此患者自安全性分析集合排除，該集合包含101名患者。研究群體之平均年齡、體重及BMI分別為71.0歲、44.62 kg及17.47 kg/m ²。三分之二(66.7%)的患者之體能狀態為1。81名患者患有NSCLC且21名患者患有胃腸道癌(包括10名患有大腸直腸癌、五名患有胃癌且六名患有胰臟癌)。疾病狀態在74.5%之患者中為原發性且在25.5%之患者中為復發性。約一半患者已接受一種先前抗癌療法，且大部分(87.3%)正在接受伴隨癌症療法，包括免疫療法。二十四名患者在研究期間由於疾病惡化而死亡。

複合臨床反應 在意向治療分析集合中之102名患者中，26名在9週時滿足全部三個CCR標準(25.9%；95% CI 18.3%-35.3%)。下限95% CI超過預定臨界有效率，即8.0%，滿足主要終點。在24週治療期期間，反應者之百分比之範圍為20.6%至33.6%。根據癌症類型，81名患有NSCLC之患者中之23名(29.0%；95% CI 20.1%-39.7%)及21名患有GI癌症之患者中之3名(14.3%；95% CI 5.0%-34.6%)在9週時達成CCR。在第9週時，體重增加≥5%之患者之百分比為43.2%，且在24週研究週期期間該百分比始終超過37%。在第9週時，FAACT-5IASS評分增加≥2分之患者之百分比為61.0%，且在24週研究週期期間始終保持＞45%。

體重 在第3週(第一次評估時間)時體重已增加。此等改善維持至第24週。在患有NSCLC或GI癌症之患者中觀測到體重增加。

食慾 FAACT ：FAACT-5IASS評分在9週時自基線處之9.2 ± 4.1之評分增加3.9 ± 4.8之平均值± SD。此增加主要發生在3週內(4.0 ± 4.7相對於基線值)，且該增加維持超過24週。在患有NSCLC或GI癌症之患者中觀測到FAACT-5IASS評分相對於基線之增加。

QOL - ACD ：作為探索性終點，吾人亦測定QOL-ACD第8項、第9項及第11項(其與食慾相關)之平均評分之變化。對於全部三項，平均評分相對於基線評分增加約1分，該等增加在3週時顯而易見且隨後始終保持穩定。

患者整體印象 總體而言，76名(74.5%)患者報導在6及9週時與其食慾/進食相關之症狀相對於基線之一些改善(輕微、顯著或極顯著)。在6週時有四名患者且在9週時有三名患者報導與食慾/進食相關之症狀惡化。就整體病況而言，67名(65.7%)患者報導在6週時得到改善且66名(64.7%)在9週時得到改善。在6週時有12名(11.8%)患者且在9週時有六名(5.9%)患者報導整體病況惡化。在6週及9週時分別缺失九名及15名患者之PGIC結果之資料。患有NSCLC之患者與患有GI癌症之患者之結果類似。

結論 此研究提供證實阿拉莫林用於管理癌症惡病體質之臨床療效及安全性之其他證據。該研究滿足主要終點，其中CCR為25.9%，伴有體重及患者自述結果(包括FAACT-5IASS、QOL-ACD項及PGIC)之改善。阿拉莫林在此群體中通常亦具有良好耐受性。總體而言，此等結果支持阿拉莫林用於控制低BMI患者中之癌症惡病體質之臨床用途。

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在整個本申請案中，參考各種公開案。此等公開案之揭示內容特此以其全文引用之方式併入本申請案中，以便更充分地描述與本發明相關之目前先進技術。熟習此項技術者將顯而易見，在不偏離本發明之範疇或精神之情況下，可對本發明進行各種修改及變化。考慮本文所揭示之本發明之說明及實踐，本發明之其他實施例對熟習此項技術者而言將顯而易見。意欲本說明書及實例僅視為例示性的，其中本發明之真正範疇及精神係由以下申請專利範圍指示。

Claims (42)

1. 一種阿拉莫林(anamorelin)之用途，其係用於製造用以提供罹患厭食及惡病體質之人類患者中的5-IASS評分之臨床上有意義之治療效益之藥物，該治療效益係視情況依據PGIS及PGIC基於錨點之效益量測結果，該用途包含每天一次向該患者投與阿拉莫林，其中： a)該患者在過去的6個月中體重減輕 ＞2%； b)該患者具有＜20 kg/m ²之身體質量指數； c)該患者具有≤17分之5-IASS評分；及 d)該患者具有≤37分之12項FAACT A/CS評分。
2. 一種阿拉莫林之用途，其係用於製造用以提供罹患厭食及惡病體質之人類患者中的5-IASS評分及體重之臨床上有意義之治療效益之藥物，該治療效益係視情況依據PGIS及PGIC基於錨點之效益量測結果，該用途包含每天一次向該患者投與阿拉莫林，其中： a)該患者在過去的6個月中體重減輕 ＞2%； b)該患者具有＜20 kg/m ²之身體質量指數； c)該患者具有≤17分之5-IASS評分；及 d)該患者具有≤37分之12項FAACT A/CS評分。
3. 一種阿拉莫林之用途，其係用於製造用以達成罹患厭食及惡病體質之人類患者中的複合臨床反應之藥物，該用途包含每天一次向該患者投與阿拉莫林，其中： a)該複合臨床反應包含： i)該患者之體重增加≥5%；及/或 ii)該患者之5-IASS評分改善≥2分；及 b)該患者之特徵在於： i)在過去的6個月中之體重減輕＞2%； ii)身體質量指數＜20 kg/m ²； iii) 5-IASS評分≤17分；及 iv) 12項FAACT A/CS評分≤37分。
4. 一種阿拉莫林之用途，其係用於製造用以治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之藥物，該用途包含每天一次向該患者投與阿拉莫林，其中該患者之特徵在於： a)在過去的6個月中之體重減輕＞2%； b)身體質量指數＜20 kg/m ²； c) 5-IASS評分≤17分；及 d) 12項FAACT A/CS評分≤37分。
5. 一種阿拉莫林之用途，其係用於製造用以治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之藥物，該用途包含每天一次向該患者投與阿拉莫林，其中該患者之特徵在於： a)在過去的6個月中之體重減輕＞2%； b)身體質量指數＜20 kg/m ²； c) 5-IASS評分≤17分；及視情況地， d) 12項FAACT A/CS評分≤37分。
6. 一種阿拉莫林之用途，其係用於製造用以治療癌症惡病體質患者中之癌症惡病體質之藥物，該用途包含每天一次向該患者投與阿拉莫林，其中該患者之特徵在於： a) 5-IASS評分≤17分，及視情況地， b) 12項FAACT A/CS評分≤37分。
7. 如請求項1或2之用途，其中該臨床上有意義之治療效益係依據PGIS及PGIC基於錨點之效益量測結果。
8. 如請求項4、5及6中任一項之用途，其中該患者患有厭食。
9. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者正罹患體重減輕及普遍的食慾不振、早飽、食物偏好改變或其組合。
10. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有≤2之ECOG體能狀態。
11. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有0、1或2之ECOG體能狀態。
12. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者患有癌症。
13. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者患有不可切除性NSCLC。
14. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者患有胃腸癌。
15. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者患有選自大腸直腸癌、胃癌及胰臟癌之胃腸癌。
16. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者正在接受選自第一線治療、第二線治療或第三線治療之全身性抗癌治療。
17. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者正在接受化學療法、放射療法、免疫療法、靶向療法或其組合。
18. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者未正在接受全身性抗癌治療。
19. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者罹患普遍的食慾不振、早飽、食物偏好改變或其組合。
20. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有小於或等於16、14、12、10或8分之5-IASS評分。
21. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有≤10分或＞10分且≤17分之5-IASS評分。
22. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有小於或等於35、30、28、26、24、22或20分之12項FAACT A/CS評分。
23. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有≤28分或＞28分且≤37分之12項FAACT A/CS評分。
24. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者在過去的6個月中之體重減輕大於4%、5%、6%、8%或10%。
25. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有≤10分之5-IASS評分。
26. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有≤10分之5-IASS評分及≤28分之12項FAACT A/CS評分。
27. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有≤10分之5-IASS評分，且使用第二線或第三線治療。
28. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該患者具有小於19、18、17或16 kg/m ²之身體質量指數。
29. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該效益包含3、6、9或12週。
30. 如請求項1至6中任一項之用途，其包含使該患者之體重增加≥5%。
31. 如請求項1至6中任一項之用途，其包含使該患者之5-IASS評分改善≥2分。
32. 如請求項1至6中任一項之用途，其包含： a)使該患者之體重增加≥5%；及 b)使該患者之5-IASS評分改善≥2分。
33. 如請求項1至6中任一項之用途，其包含使該患者之5-IASS評分增加大於或等於2、3或4分。
34. 如請求項1至6中任一項之用途，其包含使該患者之體重增加大於或等於2%、3%、4%或5%。
35. 如請求項1至6中任一項之用途，其進一步包含使該患者之FAACT總評分增加大於或等於15、20、25、30或35分。
36. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該阿拉莫林係在每天第一次進食之前在空腹狀態下投與。
37. 如請求項1至6中任一項之用途，其中以鹽之重量計，該治療有效量包含100 mg鹽酸阿拉莫林(anamorelin HCl)。
38. 一種測定罹患厭食及惡病體質之人類患者中的臨床上有意義之5-IASS改善臨界值的活體外方法，其包含以下步驟： a)提供複數名罹患厭食及惡病體質之患者，該等患者之特徵在於12項FAACT A/CS評分≤37、5-IASS評分≤17及BMI ＜20 kg/m ²且在過去的6個月中非自主體重減輕＞2%； b)提供PGIS-A之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定該等複數名患者中之厭食症狀改善之臨床上有意義之臨界值； c)提供PGIC-A之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定該等複數名患者之厭食症狀改善之臨床上有意義之臨界值； d)每天一次向該等複數名患者投與治療有效量之阿拉莫林持續一段治療期； e)產生包含該等複數名患者之來自該治療期期間之相同時間點的5-IASS評分、PGIS-A評分及PGIC-A評分之資料集；及 f)測定與該PGIS-A CMC及該PGIC-A CMC相關之5-IASS改善臨界值。
39. 如請求項38之方法，其進一步包含藉由以下額外步驟測定罹患厭食及惡病體質之人類患者中的臨床上有意義之體重改善臨界值： a)提供PGIS-W之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定該等複數名患者的體重改善之臨床上有意義之臨界值； b)提供PGIC-W之患者內臨床上有意義之變化(CMC)，從而能夠測定該等複數名患者的體重改善之臨床上有意義之臨界值； c)產生包含該等複數名患者之來自該治療期期間之相同時間點的體重評分、PGIS-W評分及PGIC-W評分之資料集；及 d)測定與該PGIS-W CMC及該PGIC-W CMC相關之體重改善臨界值。
40. 如請求項38或39之方法，其中該等複數名患者之特徵亦在於ECOG PS≤2。
41. 如請求項1至6中任一項之用途，其中5-IASS評分之臨床上有意義之效益的評分等於或超過根據請求項38或39所測定之5-IASS評分改善臨界值。
42. 如請求項1至6中任一項之用途，其中： a)該5-IASS評分之臨床上有意義之效益之評分等於或超過根據請求項38或39之方法中之任一者所測定之5-IASS評分改善臨界值；及 b)該體重之臨床上有意義之效益等於或超過根據請求項39之方法所測定之體重改善臨界值。