KR20150020602A - 무산증 치료를 위한 그렐린 수용체 효능물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비정상적인 위산 분비와 관련있는 무산증을 포함한 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 그렐린 수용체 효능 활성을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 약제학적 조성물은 제2의 활성 성분 1종 이상과 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 상기 질병 치료용 약제학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.

Description

무산증 치료를 위한 그렐린 수용체 효능물질{GHRELIN RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF ACHLORHYDRIA}
본 발명은 위산 분비를 증가시키기 위한 약물을 제공하는 것에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 그렐린 수용체에 대한 효능 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 비정상적인 위산 분비와 관련있는 무산증을 포함한 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염을, 임의로는 제2의 활성 성분 1종 이상과 함께 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 인간 또는 동물에게 투여함을 특징으로 하여, 비정상적인 위산 분비와 관련있는 무산증(achlorhydria)을 포함한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 상기 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
소화관 질환은 일상의 임상적 실시에 있어서 흔한 질병 중 하나이다.
과다한 위산 분비가 수반되는 질환의 치료를 위해서는, 위산분비 억제제(건조된 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘 등), 항소화성 약물 (수크랄페이트, 에카베트 나트륨 등), 위산분비 억제제(부교감신경차단제, H2 차단제, 양성자 펌프 억제제 등) 등이 임상적으로 사용된다. H2 차단제와 양성제 펌프 억제제의 개발로 상부 소화관 질환의 치료에 있어서 획기적인 진전을 성취하게 되었다.
한편, 낮은 위산 분비 또는 무-위산분비가 수반되는 무산증과 같은 질환의 치료를 위해서는, 아직 바람직한 약물이 제공되지 않았다. 그러므로, 위산 또는 위액의 분비를 촉진시키기 위한 약제로서, 1) 스웨르티아 자포니카(Swertia japonica), 피크라스마 퀘시오이데스(Picrasma quassioides), 및 펠로덴드론 아무렌스(Phellodendron amurense)와 같은 방향성 고미약(aromatic bitters); 2) 포에니쿨룸 불가레(Foeniculum vulgare), 시나모뭄 카시아(Cinnamomum cassia)와 같은 향료, 3) 디아스타제, 펩신, 아밀라제, 및 리파제와 같은 소화액 오렌자임(orenzymes); 4) 아세틸콜린 유도체; 및 5) 염산, 시트르산, 및 타르타르산과 같은 산이 사용되었다.
위내 pH >5.5인 무산증 환자의 비율이 나이가 들어감에 따라 증가하며 50대 사람에서는 60% 이상에 달하는 것으로 알려져 있다(Journal of Pharmacobiodynamics, vol 7, 656-664, 1984).
상기 언급된 바와 같이, 위궤양, 십이지장 궤양, 및 기타 소화성 궤양의 경우, 소화액 및 기타 내장벽 침윤 인자를 억제하는 약물(예로서 위산분비 차단제, 및 위 제산제), 및 방어 메카니즘을 강화시키는 약물(예로서 점막보호제)이 사용되었다. 그럼에도 불구하고, 위산 분비 촉진이 아마도 만성 위염, 특히 위축성 위염 환자에서 효과적이어야 됨에도, 인간 또는 동물에게 약물학적으로 허용될 수 있는 위 촉진 약물이 개발되지 않았다.
또한, 빈혈 증상이 있는 환자에서 무산증이 관찰된다. 철분 결핍 빈혈이 부분적 위절제술의 장기적 결과라는 공식적인 인정은 식이적 철분의 흡수에 있어서 위산의 중요성을 나타낸 것이다 (Suzana Kovaca, Gregory J. Andersonb, Graham S. Baldwin, Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research, Volume 1813, Issue 5, 889-895, May 2011).
식품-칼슘 복합체의 해리와 칼슘염의 용해 둘다 산의 pH에 매우 의존적이기 때문에 위산 분비가 칼슘 흡수에 있어서 중요한 역할을 한다는 것 또한 지적된 바 있다 (Bo-Linn GW, Davis GR, Buddrus DJ, Morawski SG, Santa Ana C and Fordran JS, J. Clin. Invest., 73:640-647, 1984; Nordin, B. E. C., Gastroenterology. 54:294-301, 1968; Ivanovich, P., H. Fellows, and C. Rich, The absorption of calcium carbonate. Ann. Intern. Med. 66:917-923, 1967.).
위절제술을 시행함으로써 감소된 위산 생산 외에 다른 생리학적 변화를 일으킬 수 있으며 이는 손상된 비타민 D 흡수, 및 결여된 칼시토닌 합성을 포함한, 칼슘 흡수에 영향을 줄 수 있다 (Gertner J.M., Lilburn M., Domenec M., Br. Med. J., 1, 1310-1312, 1977; Filipponi P., Gregorio F., Cristallini S. et al. Partial gastrectomy and mineral metabolism: effects on gastrin-calcitonin release, Bone Miner., 11, 199-208, 1990).
또한, 위식도역류질환을 치료하기 위하여 양성자 펌프 억제제(PPIs)가 주로 사용된다. 양성자 펌프 억제제-유발된 무산증은 순환성 가스트린과 크로모그라닌 A(CGA)를 증가시킨다. 크로모그라닌은 소화관-관련 신경내분비의 진단 및 후속조치를 위해 널리 사용되는 바이오마커(biomarker)이다 (Raines D., Chester M., Diebold A.E., Mamikunian P., Anthony C.T., Mamikunian G., Woltering E.A., Pancreas. Pancreas., May;41(4):508-11, 2012).
PPIs 외에, 다른 여러가지 약물들이 부작용으로서 무산증을 보고한 바 있다. 그러한 약물의 예로, 아목실린(amoxicillin), 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin calcium), 칼시트리올(calcitriol), 카르보플라틴(carboplatin), 클로파지민(clofazimine), 사이클로스포린(cyclosporine), 디곡신(digoxin), 에소메프라졸 마그네슘(esomeprazole magnesium), 파모티딘(famotidine), 플루코나졸(fluconazole), 로사르탄 칼륨(losartan potassium), 메토트렉세이트 나트륨(methotrexate sodium), 오메프라졸(omeprazole), 오메프라졸 마그네슘(omeprazole magnesium), 파미드로네이트 이나트륨(pamidronate disodium), 판토프라졸 나트륨(pantoprazole sodium), 퀘티아핀 푸마레이트(quetiapine fumarate), 퀴니딘 글루코네이트(quinidine gluconate), 라니티딘(ranitidine), 라니티딘 하이드로클로라이드(ranitidine hydrochloride), 트로글리타존(troglitazone), 트로바플록사신 메실레이트(trovafloxacin mesylate), 및 졸레드론산(zoledronic acid)이 있다.
상기 구절에 따라, 다양한 원인으로부터 유래되는 무산증에 대한 화합물을 찾거나 제조하기 위하여 많은 노력을 기울였다. 그러나, 아직까지 무산증에 바람직한 약물이 제공되지 않았다.
Journal of Pharmacobiodynamics, vol 7, 656-664, 1984. Suzana Kovaca, Gregory J. Andersonb, Graham S. Baldwin, Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research, Volume 1813, Issue 5, 889-895, May 2011. Bo-Linn G.W., Davis G.R., Buddrus D.J., Morawski SG, Santa Ana C and Fordran JS, J. Clin. Invest., 73:640-647, 1984. Nordin B.E.C., Gastroenterology, 54:294-301, 1968. Ivanovich P., Fellows H., and Rich C., The absorption of calcium carbonate. Ann. Intern. Med., 66:917-923, 1967. Gertner J.M., M. Lilburn, M. Domenec, Br. Med. J., 1, 1310-1312, 1977. Filipponi P., Gregorio F., Cristallini S. et al., Bone Miner., 11, 199-208, 1990. Raines D., Chester M., Diebold A.E., Mamikunian P., Anthony C.T., Mamikunian G., Woltering E.A., Pancreas. Pancreas., May; 41(4):508-11, 2012.
배경 기술에서 언급한 상황 하에서, 무산증 증상의 진행을 완화시키거나 억제하여야하는 화합물 또는 조성물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 발명자들은 위산 분비를 증가시키는데 효과적이었던 화합물 군을 연구하였으며, 그렐린 수용체 효능물질이 위산 분비를 향상시킨다는 결론에 도달하였다. 그러므로, 본 발명의 작용 실시예로 나타낸 그렐린 수용체 효능물질은 위산 분비를 향상시킨다. 위산 분비의 향상에서의 효과는 낮은 위산 분비 또는 무-위산 분비가 수반되는 여러가지 질병에 유용함을 나타낸다.
수많은 그렐린 수용체 효능물질이 보고된 바 있지만, 위산 분비를 증가시키는데 있어서의 효과는 지금까지 당업자에게 분명하지 않았으며, 본 발명에 따라서, 그렐린 수용체 효능물질이 위산 분비를 향상시키며, 이는 낮은 위산 분비 또는 무-위산 분비가 수반되는 여러가지 증상 및 질병을 완화시키거나 방지하는데 효과적임이 자명해질 것이다.
위산 분비 또는 무-위산 분비가 수반되는 질병을 방지하거나 치료하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물은 그렐린 수용체 효능물질 활성을 갖는, 이미 공지된 화합물을 포함하며 또한 이후 밝혀질 그렐린 수용체 효능물질 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
그렐린 수용체 효능물질 활성을 갖는, 공지된 화합물의 예는 다음과 같다: WO97/024369에 개시되어 있는 화합물로, 카프로모렐린으로 표시되는, 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드 및 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
WO99/58501 및 WO2001/034593에 개시되어 있는 화합물로, 아나모렐린으로 표시되는, 2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드, 다른 이름, 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3-벤질-3-(1,2,2-트리메틸하이드라진카르보닐)피페리딘-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
WO2000/001726에 개시되어 있는 화합물로, ST-1141, 다른 이름 RC-1141로 표시되는, (E)-N-((R)-3-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-(((R)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(1-아미노사이클로부틸)-N-메틸부트-2-엔아미드;
WO2001/096300에 개시되어 있는 화합물로, 마시모렐린으로 표시되는, 2-아미노-N-((R)-1-(((R)-1-포름아미도-2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
WO2006/009674 및 WO2011/041369에 개시되어 있는 화합물로, 울리모렐린으로 표시되는, (2R,5S,8R,11R)-5-사이클로프로필-11-(4-플루오로벤질)-2,7,8-트리메틸-4,5,7,8,10,11,13,14,15,16-데카하이드로-2H-벤조[q][1,4,7,10,13]옥사테트라아자사이클로옥타데신-6,9,12(3H)-트리온;
WO95/17423에 개시되어 있는 화합물로, 이파모렐린으로 표시되는, (S)-6-아미노-2-((R)-2-((R)-2-((S)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미도)-3-페닐프로판아미도)헥산아미드; 등.
상기 인용된 문헌에 기재된 화합물은 상기 인용된 특허의 특허청구의 범위에 기재된 모든 화합물이다. 또한, 상기 언급된 인용문헌들은 모두 본 명세서의 내용에 원용된다.
본 발명의 화합물의 경구 투여의 경우, 위장 흡수를 고려할 때 800 보다 작은 분자량이 바람직하다.
특히, 카프로모렐린, 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 아나모렐린, ST-1141, 마시모렐린, 울리모렐린, 이파모렐린이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 이후 기재되는 바와 같은, 이들의 용매화물, 복합체, 다형태(polymorphs), 프로드럭, 이성체 및 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 요지는 다음과 같다:
[1] 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물로 모두 함께 약어로 표시될 수 있는, 화학식(I)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서
e는 0 또는 1이고;
n 및 w는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2인데, 단 w 및 n은 동시에 둘다 0일 수 없으며;
Y는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고;
이때, R1의 정의에서 상기 알킬과 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되며;
Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 각각 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1 또는 A1이며;
이때, R2의 정의에서 상기 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R3은 A1, (C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1 또는 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬이며;
이때, R3의 정의에서 상기 알킬기는 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX3로 임의로 치환되고;
X1은 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C- 이며;
R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나, R4는 R3 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원환을 형성하거나, R4는 부분적 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화된 5- 또는 6-원환에 융합되어 있으며, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템이고;
X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 X4는 R4와, X4가 부착되어 있는 질소 원자 및 R4가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 7-원환을 형성하며;
R6는 결합이거나
[화학식 2]
Figure pct00002
이고,
여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
X5 및 X5a는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A1 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X5 및 X5a의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
이때, 상기 X5 또는 X5a를 포함하는 탄소는 R7 및 R8을 포함하는 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 형성하고, 각각의 알킬렌 가교는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는데, 단 1개의 알킬렌 가교가 형성될 때 둘 다가 아닌 X5 또는 X5a가 그 탄소 원자상에 존재할 수 있으며 둘 다가 아닌 R7 또는 R8이 그 질소 원자상에 존재할 수 있고 또한 2개의 알킬렌 가교가 형성될 때는, X5 및 X5a가 그 탄소 원자상에 존재할 수 없으며 R7 및 R8이 그 질소 원자상에 존재할 수 없거나;
X5는 X5a 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 3- 내지 7-원환, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원환을 형성하거나,
X5는 X5a 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5- 또는 6-원환에 융합되어 있는, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고;
Z1는 결합, O 또는 N-X2인데, 단 a와 b가 둘 다 0일 때 Z1는 N-X2 또는 O이 아니며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
이때 R7 및 R8의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
R7 및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있으며;
여기서 L은 C(X2)(X2), S(O)m 또는 N(X2)이고;
각 경우의 A1은 독립적으로 (C5-C7)사이클로알케닐, 페닐이거나 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 부분적 불포화 4- 내지 8-원환, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 부분적 불포화 5- 또는 6-원환에 융합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 치환체이며;
각 경우의 A1은 독립적으로, A1이 바이사이클릭 환 시스템일 경우 하나 또는 임의로 두개의 환에서 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는데, 각 치환체는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단, A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환될 경우 이는 1개의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있으며;
여기서 X11은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
X11에 대해 정의된 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카르보닐, S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되며;
X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐인데, 단, X12가 수소가 아닐 때, X12는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
X11 및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고;
이때 L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m 또는 N(X2)이며;
각 경우 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 경우 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며, 여기서 X2의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX3로 임의로 독립적으로 치환되며;
각 경우 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
X6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)-할로겐화된 사이클로알킬로, 여기서 X6의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카르복실레이트, (C1-C4)알킬 카르복시 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 임의로 독립적으로 치환되거나; 1개의 원자상에 2개의 X6기가 있고 2개의 X6가 독립적으로 (C1-C6)알킬일 때, 상기 2개의 (C1-C6)알킬기는 임의로 결합될 수 있으며, 상기 2개의 X6이 부착되어 있는 원자와 함께, 산소, 황 또는 NX7을 임의로 갖는 4- 내지 9-원환을 형성하고;
X7은 수소이거나 하이드록실로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 각 경우 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
단, X6 및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 또는 SO2X12의 형태에서 C(O) 또는 SO2에 부착될 때 수소일 수 없고,
R6이 결합일 때 L은 N(X2)이고 -(CH2)r-L-(CH2)r- 의 정의에서 각 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
[2] 인간 또는 동물에서 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(II)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 식에서
R1은 -(C1-C3)알킬-페닐, -(C1-C3)알킬-피리딜, -(C1-C3)알킬-퀴놀릴 또는 -(C1-C3)알킬-티아졸릴이고, 이때 R1 중의 페닐은 할로, CF3, CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 임의로 치환되며;
R2는 -(C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬-CF3이고;
R3은 -(C1-C4)알킬인돌릴, -(C1-C4)알킬페닐, -(C1-C4)알킬-O-(C1-C4)알킬-Ar, -(C1-C4)알킬-S-(C1-C4)알킬-Ar이며, 이때 Ar는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 벤즈이속사졸릴이고, 상기 Ar는 할로, OCF3, CF3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개로 임의로 치환되며;
R6은 -C(X5)(X5)이고, 여기서 X5는 -(C1-C6)알킬이다.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 용도:
2-아미노-N-[1-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 용도:
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
[5] 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(III)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
[화학식 4]
Figure pct00004
(III)
상기 식에서
R1은 수소이거나, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이고;
a 및 d는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
b 및 c는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단, b+c는 3, 4 또는 5이고;
D는
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- 이며,
여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이거나;
R2와 R3 또는 R2와 R4 또는 R3과 R4는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j- 를 형성할 수 있으며, 여기서
i 및 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 결합이며;
h 및 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
g 및 e는 독립적으로 0 또는 1이며;
M은 결합, -CR6=CR7-, 아릴렌, 헤트아릴렌, -O- 또는 -S-이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소이거나 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이며;
G는 -O-(CH2)k-R8,
[화학식 5]
Figure pct00005
이고;
J는 -O-(CH2)lR13,
[화학식 6]
Figure pct00006
이고;
여기서, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이며;
k 및 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
E는 -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m-NR18SO2R20, -(CH2)m-NR18COR20, -(CH2)m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, -(CH2)m-NR18-CS-NR19R21 또는 -(CH2)m-NR18-CO-NR19R21이거나;
E는 -CONR22NR23R24이며;
여기서, R22는 수소이거나, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-6-알킬이거나, C1 -6-알킬 1개 이상으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; R23은 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -7-아실이며; R24는 수소이거나 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 1개 이상의 C1 -6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이거나;
R22 와 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 시스템을 형성할 수 있거나;
R22 와 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 시스템을 형성할 수 있거나;
R23 과 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 시스템을 형성할 수 있고;
여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며,
R18, R19 및 R21은 독립적으로 수소이거나 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬, -N(R25)R26이고, 이때 R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬; 하이드록실, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴이거나;
R19는
[화학식 7]
Figure pct00007
이고, 이때
Q는 -CH< 또는 -N<이며,
K 및 L은 독립적으로 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR27- 또는 결합이고,
여기서 R27은 수소 또는 C1 -6-알킬이며;
n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤트아릴인데, 단
M이 결합이면 E는 -CONR22NR23R24이다.
[6] 상기 [5]에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식(IV)인 것의 용도:
[화학식 8]
Figure pct00008
(IV)
[7] 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(V)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
[화학식 9]
Figure pct00009
(V)
상기 식에서
R1은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -6-알킬이며;
L은
[화학식 10]
Figure pct00010
이고;
여기서 R4는 수소 또는 C1 -6-알킬이며;
p는 0 또는 1이고;
q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
r은 0 또는 1이고;
q+r+s+t+u의 합은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
R9, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
Q는 >N-R13 또는
[화학식 11]
Figure pct00011
이며;
여기서 o는 0, 1 또는 2이고;
T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이며;
R13, R15, 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R14는 수소, 아릴 또는 헤트아릴이며;
G는 -O-(CH2)k-R17,
[화학식 12]
Figure pct00012
이고;
여기서 R17, R18, R19, R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이며;
k는 0, 1 또는 2이고;
J는 -O-(CH2)l R22,
[화학식 13]
Figure pct00013
이며;
여기서 R22, R23, R24, R25 및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
l은 0, 1 또는 2이며;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이며;
c는 0, 1 또는 2이고;
d는 0 또는 1이며;
e는 0, 1, 2 또는 3이고;
f는 0 또는 1이며;
R5는 수소이거나 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이며;
R8은 수소이거나 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이고;
R8과 R7 또는 R6과 R8 또는 R7과 R8은 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있으며, 이때 i와 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고 U는 -O-, -S-, 또는 결합이고;
M은 아릴렌, 헤트아릴렌, -O-, -S- 또는 -CR27=CR28-이며;
R27 및 R28은 서로 독립적으로 수소이거나 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이다.
[8] 상기 [7]에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식(VI)인 것의 용도:
[화학식 14]
Figure pct00014
(VI)
[9] 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(VII)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도;
[화학식 15]
Figure pct00015
(VII)
상기 식에서
*는 키랄 탄소 원자가 R 또는 S 배열을 가질 때의 탄소 원자를 의미하고,
R1 및 R3 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 화학식(A)의 기이며
[화학식 16]
Figure pct00016
(A)
R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아릴기, 헤테로사이클릭기, 사이클로알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로사이클릭기, (CH2)n-사이클로알킬기, 메틸술포닐기, 페닐술포닐기, C(O)R8 기 또는 화학식 (B) 내지 (G) 중 하나에 따르는 기이고
[화학식 17]
Figure pct00017
(B),
Figure pct00018
(C),
Figure pct00019
(D),
Figure pct00020
(E),
Figure pct00021
(F),
Figure pct00022
(G)
R4는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기이며,
R5는 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로사이클릭기, (CH2)n-사이클로알킬기 또는 아미노기이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기이며,
R8은 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬기이고, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16 은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기이며,
m은 0, 1 또는 2이고 n은 1 또는 2이다.
[10] 상기 [9]에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식(VIII)인 것의 용도;
[화학식 18]
Figure pct00023
(VIII)
[11] 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(IX)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도;
[화학식 19]
Figure pct00024
(IX)
상기 식에서
R1은 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R1과 R2는 함께, 임의로 환에 O, S 또는 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R1과 R9가 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되고
R2는 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R1과 R2는 함께, 임의로 환에 O, S 또는 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R2와 R9가 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며
R3은 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R3과 R4는 함께, 임의로 환에 O 또는 S 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R3과 R7 또는 R3과 R11 이 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되고
R4는 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R3과 R4는 함께, 임의로 환에 O 또는 S 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R4와 R7 또는 R4와 R11이 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며
R5와 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R5와 R6은 함께, 임의로 환에 O, S 또는 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되고
R7은 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기이거나, 달리 R3과 R7 또는 R4와 R7은 함께 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 상기 환은 R8로 임의로 치환되며
R8은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원환 구조 상의 수소 원자 1개 이상에 대해 치환되고 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 아미노, 할로겐, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 메르캅토, 술피닐, 술포닐, 및 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 달리, R8은 융합된 사이클로알킬, 치환된 융합된 사이클로알킬, 융합된 헤테로사이클릭기, 치환된 융합된 헤테로사이클릭기, 융합된 아릴, 치환된 융합된 아릴, 융합된 헤테로아릴 또는 치환된 융합된 헤테로아릴이고
X는 O, NR9 또는N(R10)2 +이고
여기서, R9는 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, 술포닐, 술폰아미도 또는 아미디노이며, R10은 수소, C1-C10-알킬 또는 치환된 C1-C10-알킬이거나, 달리, R9와 R10은 함께 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 상기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며
Z1는 O 또는 NR11이고
여기서, R11은 수소, C1-C10-알킬, 또는 치환된 C1-C10-알킬이거나, 달리 R3과 R11 또는 R4와 R11은 함께 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 상기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며
Z2는 O 또는 NR12이고
여기서 R12는 수소, C1-C10-알킬, 또는 치환된 C1-C10-알킬이며
m, n 및 p는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고
T는 하기 식의 2가 라디칼이며
-U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-
여기서 d와 e는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고 Y와 Z는 각각 임의로 존재하며 U는 -CR21R22- 또는 -C(=O)-이고 화학식(IX)의 X에 결합되고 W, Y 및 Z는 서로 독립적으로 -O-, -NR23-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CR24R25-, Z 또는 E배열을 갖는 -CH=CH-, -C≡C- 및 하기 환 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
[화학식 20]
Figure pct00025
여기서 G1 및 G2는 서로 독립적으로 결합이거나 -O-, -NR39-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CR40R41-, Z 또는 E 배열을 갖는 -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼인데 G1은 U기에 가장 근접하여 결합하며 상기 환 상의 달리 정의되지 않은 탄소 원자라면 N으로 임의로 치환되는데, 단, 상기 환은 4개 이상의 N 원자를 함유할 수 없으며 K1, K2, K3, K4 및 K5는 서로 독립적으로 O, NR42 또는 S이고, 여기서 R42는 하기 정의되는 바와 같고
R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 또는 치환된 C1-C10-알킬이거나, 달리 R21 및 R22는 함께 임의로 환에 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 3- 내지 12-원 사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 상기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며
R23, R39 및 R42는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 포르밀, 아실, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 아미디노, 술포닐 또는 술폰아미도이고
R24와 R25는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, RAA (여기서 RAA는 아미노산의 측쇄이다)이거나, 달리 R24와 R25는 함께 임의로 환에 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 3- 내지 12-원 사이클릭환을 형성하거나 달리 R24와 R25 중 하나는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 메르캅토, 카르바모일, 아미디노, 우레이도 또는 구아니디노인 한편 다른 하나는 수소, C1-C10-알킬 또는 치환된 C1-C10-알킬인데, R24와 R25가 결합되어 있는 탄소가 또한 다른 헤테로원자에 결합되어 있는 경우는 예외이며
R26, R31, R35 및 R38은 각각 임의로 존재하며, 존재할 경우, 표시된 환 상의 수소 원자 1개 이상에 대해 치환되고 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술피닐, 술포닐 및 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
R27은 임의로 존재하며, 존재할 경우, 표시된 환 상의 수소 원자 1개 이상에 대해 치환되고 각각은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 아미노, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 메르캅토, 술피닐, 술포닐 및 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며
R28, R29, R30, R32, R33, R34, R36 및 R37은 각각 임의로 존재하고 환 중에 이들이 결합되어 있는 탄소 원자에 대해 이중결합이 존재하지 않을 경우, 2개의 기가 임의로 존재하며, 존재할 경우, 각각은 환 중에 존재하는 1개의 수소에 대해 치환되거나, 환에서 이들이 결합하는 탄소 원자에 대해 이중결합이 존재하지 않을 경우, 환 상에 존재하는 2개의 수소 원자 중 1개 또는 둘 다에 대해 치환되며 각각은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 아미노, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 메르캅토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도 및, 이중결합이 존재할 경우에만, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고
R40과 R41은 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, 상기 정의된 바와 같은 RAA 이거나, 달리 R40과 R41은 함께 임의로 환에 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 3- 내지 12-원 사이클릭환을 형성하고 상기 환은 상기 정의된 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나 달리 R40과 R41 중 하나는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 메르캅토, 카르바모일, 아미디노, 우레이도 또는 구아니디노인 한편 다른 하나는 수소, C1-C10-알킬 또는 치환된 C1-C10-알킬인데, R40과 R41이 결합되어 있는 탄소가 또한 다른 헤테로원자에 결합되어 있는 경우는 예외이며
단, T는 아미노산 잔기, 디펩타이드 단편, 트리펩타이드 단편 또는 표준 아미노산을 포함하는 더 큰 펩타이드 단편이 아니다.
[12] 상기 [11]에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식(Xa), (Xb), 및 (Xc)로부터 선택되는 것의 용도;
[화학식 21]
Figure pct00026
(Xa) (Xb) (Xc)
[13] 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(XI)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도;
A-B-C-D(-E)p (XI)
상기 식에서
p는 0 또는 1이고
A는 수소이거나 R1-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-이며, 여기서
q는 0 또는 1 내지 5의 정수이고
r은 0 또는 1이며
s는 0 또는 1 내지 5의 정수이고
R1은 수소, 이미다졸릴, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 N(R2)-R3이며, 여기서 R2와 R3 각각은 독립적으로 수소이거나 하이드록실, 피리디닐 또는 푸라닐기 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-C10-알킬이고
r이 1일 때 X는 -NH-, -CH2-, -CH=CH-,
[화학식 22]
Figure pct00027
이고, 여기서 R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이며
B는 (G)t-(H)u이고, 이때
t는 0 또는 1이며
u는 0 또는 1이고
G 및 H는 천연 L-아미노산 또는 이의 대응하는 D-이성체, 및 비-천연 아미노산, 예로서 1,4-디아미노부티르산, 아미노-이소부티르산, 1,3-디아미노프로피온산, 4-아미노페닐알라닌, 3-피리딜알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산, N-메틸안트라닐산, 안트라닐산, N-벤질글리신, 3-아미노-3-메틸벤조산, 3-아미노-3-메틸부타노산, 사르코신, 니페코트산 또는 이소-니페코트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이며
t와 u가 둘 다 1일 때, G와 H 사이의 아미드 결합은 임의로
Y-NR18-(여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, R18은 수소, C1-C10-알킬 또는 저급 아르알킬이다)로 치환되고
C는 화학식-NH-CH((CH2)wR4)-CO- (여기서
w는 0, 1 또는 2이다)의 D-아미노산 잔기이며
R4는
[화학식 23]
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, C1-C10-알킬, C1-C10-알킬옥시, C1-C10-알킬아미노, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 치환되며
p가 1일 때, D는 화학식 -NH-CH((CH2)k-R5)-CO- 의 D-아미노산 잔기이거나, p가 0일 때, D는 -NH-CH((CH2)l-R5)-CH2-R6 또는 -NH-CH((CH2)m-R5)-CO-R6 이고, 여기서,
k는 0, 1 또는 2이고
l은 0, 1 또는 2이며
m은 0, 1 또는 2이고
R5는
[화학식 24]
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알킬옥시아미노, 또는 하이드록시로 임의로 치환되며
R6은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH- 또는 -N(R7)-R8이고, 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이며
p가 1일 때 E는 -NH-CH(R10)-(CH2)V-R9로, 여기서 v는0 또는 1 내지 8의 정수이고
R9는 수소, 이미다졸릴, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노,
[화학식 25]
Figure pct00030
(여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R19는 수소 또는 C1-C10-알킬이다),
[화학식 26]
Figure pct00031
(여기서 o는 1 내지 3의 정수이다)
또는 N(R11)-R12(여기서 R11과 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이다), 또는
[화학식 27]
Figure pct00032
이고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 또는 아미노기 및 헥사피라노오스 또는 헥사피라노실-헥사피라노오스로부터 수소를 제거함으로써 형성되는 잔기로부터의 아마도리 재배열(Amadori rearrangement)생성물로 임의로 치환되고
p가 1일 때, R10은 -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R13 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
R13은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH- 또는 -N(R14)-R15이고, 여기서 R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이고
B와 C 사이의 아미드 결합, 또는 t와 u가 둘 다 0일 때, A와 C 사이의 아미드 결합은 R18 또는 Y-NR18- (여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, R18은 수소, C1-C10-알킬 또는 저급 아르알킬이다)이거나, p가1일 때, D와 E 사이의 아미드 결합은 Y-NR18- (여기서 Y 및 R18은 상기 정의된 바와 같다)로 임의로 치환된다.
[14] 상기 [13]에서, 상기 화합물이 다음 화학식(XII)인 것의 용도;
[화학식 28]
Figure pct00033
(XII)
[15] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물의 분자량이 800 보다 작은 것의 용도.
[16] 상기 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 상기 무산증이 노화과정을 동반하는 연령-관련 무산증 만성 위염-관련 무산증 빈혈 증상을 동반하는 빈혈성 무산증 부분적 위절제술-관련 무산증 칼슘 흡수-관련 무산증 비타민 D 흡수-관련 무산증 칼시토닌 합성-관련 무산증 및 약물-유발된 무산증인 것의 용도.
[17] 상기 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 제2의 활성 성분 1종 이상과의 용도.
[18] 상기 [17]에 있어서, 상기 제2 활성 성분이 다음으로 부터 선택되는 성분 중 어느 하나인 것의 용도;
(i) 히스타민 H2 수용체 길항물질, (ii) 양성자 펌프 억제제, (iii) 경구용 제산제 혼합물, (iv) 점막보호제, (v) 항위염제, (vi) 5-HT3 길항물질, (vii) 5-HT4 효능물질, (viii) 완하제(laxative), (ix) GABAB 효능물질, (x) GABAB 길항물질, (xi) 칼슘 채널 차단제, (xii) 도파민 길항물질, (xiii) 타키키닌 (NK) 길항물질, (xiv) 헬리코박터 파일로리 감염제(Helicobacter pylori infection agent), (xv) 일산화질소 합성효소 억제제, (xvi) 바닐로이드 수용체 1 길항물질, (xvii) 무스카린 수용체 길항물질, (xviii) 칼모듈린 길항물질, (xix) 칼륨 채널 효능물질, (xx) 베타-1 효능물질, (xxi) 베타-2 효능물질, (xxii) 베타 효능물질, (xxiii) 알파 2 효능물질, (xxiv) 엔도텔린 A 길항물질, (xxv) 오피오이드 μ 효능물질, (xxvi) 오피오이드 μ 길항물질, (xxvii) 모틸린 효능물질, (xxviii) 그렐린 효능물질, (xxix) AchE 방출 자극제, (xxx) CCK-B 길항물질, (xxxi) 글루카곤 길항물질, (xxxii) 피페라실린(piperacillin), 렌암피실린(lenampicillin), 테트라사이클린(tetracycline), 메트로니다졸(metronidazole), 비스무트 시트레이트(bithmuth citrate) 및 비스무트 서브살리실레이트(bithmuth subsalicylate), (xxxiii) 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 길항물질, (xxxiv) 컨덕턴스가 작은 칼슘-활성화된 칼륨 채널 3 (SK-3) 길항물질, (xxxv) mGluR5 길항물질, (xxxvi) 5-HT3 효능물질, (xxxvii) mGluR8 효능물질, (xxxviii) 화학요법제, (xxxix) 면역요법제, (xL) 악액질(cachexia)용 약물, (xLi) 이뇨제, 및(xLii) 항우울제.
[19] 인간 또는 동물에게 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에서 확인된, 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하는, 무산증의 치료 방법.
[20] 무산증 치료를 위한, [1] 내지 [15] 중 어느 하나에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[21] [1] 내지 [15] 중 어느 하나에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 무산증 치료용 키트.
[22] 상기 [21]에 있어서, [1] 내지 [15] 중 어느 하나에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1종의 제2 활성 성분, 및 컨테이너를 포함하는 키트.
[23] [1] 내지 [15] 중 어느 하나에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 약제학적 조성물과 관련하여 기재된 물질(상기 기재된 물질은 상기 약제학적 조성물이 무산증 치료를 위하여 사용될 수 있거나 사용되어야 함을 언급한다)을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 상업용 패키지.
상기 구조식에서 및 본원을 통하여, 헤테로아릴은 헤트아릴로 축약될 수 있으며, 다음과 같은 용어들은 달리 표현적으로 언급되지 않는 한 표시된 의미를 갖는다;
알킬기에는 임의로 이중 또는 삼중결합을 함유할 수 있는, 직쇄 또는 측쇄 배열로 표시된 길이를 갖는 알킬기가 포함된다. 그러한 알킬기의 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 알릴, 에티닐, 프로페닐, 부타디에닐, 헥세닐 등이 있다.
상기 정의에서 C0-알킬 정의가 출현한 경우 이는 단일 결합을 의미한다.
상기 명시된 알콕시기는 임의로 이중 또는 삼중결합을 함유할 수 있는, 직쇄 또는 측쇄 배열로 표시된 길이를 갖는 알콕시기가 포함된다. 그러한 알콕시기의 예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 알릴옥시, 2-프로피닐옥시, 이소부테닐옥시, 헥세닐옥시 등이 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"에는 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
용어 "할로겐화된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자 1개 이상으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "할로겐화된 사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자 1개 이상으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 및 6-원환 또는 질소, 황 및/또는 산소 중의 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 융합된 5- 또는 6-원 바이사이클릭환으로부터 수소를 제거함으로써 형성되는 치환체를 포함한다. 그러한 헤테로사이클릭 방향족 환의 예로 피리딘, 티오펜 (티에닐로도 알려져 있다), 푸란, 벤조티오펜, 테트라졸, 인돌, N-메틸인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸, 피리미딘, 및 티아디아졸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "무산증"은 다양한 종류의 무산증을 포함하며, 비제한적으로, 노화과정을 동반하는 연령-관련 무산증; 만성 위염-관련 무산증; 빈혈 증상을 동반하는 빈혈성 무산증; 부분적 위절제술-관련 무산증; 칼슘 흡수-관련 무산증; 비타민 D 흡수-관련 무산증; 칼시토닌 합성-관련 무산증; 및 약물(예로서 PPI)-유발된 무산증이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 그러한 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 그러한 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상의 진행을 역전, 완화, 억제, 또는 그러한 질환 또는 상태를 방지하는 것을 언급한다. 이는 무산증의 치료뿐만 아니라 증상의 완화, QOL의 향상, 및 예방을 포함한다. 그러므로, "치료제" 및 "예방제"를 포함한다.
당업자는 본 발명에서 열거된 헤테로원자-함유 치환체의 특정 조합이 생리학적 조건하에서 덜 안정한 화합물 (예를 들면, 아세탈 또는 아미날 결합을 함유하는 것들)을 정의하는 것임을 인지할 것이다. 따라서, 그러한 화합물은 덜 바람직하다.
도 1은 위내 pH에 대한 비히클의 효과를 나타낸다.
도 2는 위내 pH에 대한 그렐린 수용체 효능물질(화합물 A)의 효과를 나타낸다.
본 발명자들은 무산증을 완화시킬 수 있는, 위산 분비를 증가시키는 화합물을 찾거나 제조하기 시작하였다. 철저하고 세심한 연구끝에, 본 발명의 발명자들은 그렐린 수용체에 대해 효능 활성을 갖는 화합물들이 위내 pH 수치를 급격하게 감소시키고 장기간 동안 낮은 수치를 유지시킴을 발견하게 되었다. 따라서 본 발명의 화합물들은 위산 분비를 향상시켰으며, 이는 무산증 치료용으로 충분히 예상되는 약물을 제공한다.
그렐린 수용체 효능물질이 수많은 약리학적 용도를 갖는다는 것은 이미 정립되어 있다 (White H.K., Petrie C.D., Landschulz W., et Al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 94;1198-1206, 2009; Garcia J.M. and Polvino W.J., The Oncologist, 12;594-600, 2007; Nagaya N., Kojima M., Uematsu M., Yamagishi M., Hosoda H., Oya H., Hayashi Y., and Kangawa K., Am. J. Physiol. Regulatory. Integrative Comp. Physiol., 280;R148-R1487, 2001; De Smet B., Mitselos A., and Depoortere I., Pharmacology & Therapeutics, 123; 207-223, 2009). 그러나, 이 분야의 현재 상태에서, 그렐린 수용체 효능물질이 위산 분비를 향상시킨다는 사실은 지금까지 전혀 밝혀진 바 없다. 그러므로, 무산증에 그렐린 수용체 효능물질을 사용하는 것은 당업자가 예견할 수 없었던 것이다.
본 발명의 화합물 1종 이상을 다른 약리학적 활성 화합물, 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물(제2의 활성 성분)과 유용하게 배합할 수 있다.
예를 들어, 상기 정의된 바와 같은, 본 발명의 그렐린 수용체 효능물질, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 다음으로부터 선택된 1종 이상의 성분과 함께 동시에, 연속해서 또는 따로 투여할 수 있다;
(i) 히스타민 H2 수용체 길항물질, 예를 들면, 라니티딘(ranitidine), 라푸티딘(lafutidine), 니자티딘(nizatidine), 시메티딘(cimetidine), 파모티딘(famotidine) 및 록사티딘(roxatidine);
(ii) 양성자 펌프 억제제, 예를 들면, 오메프라졸(omeprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 테나토프라졸(tenatoprazole), 일라프라졸(ilaprazole) 및 란소프라졸(lansoprazole);
(iii) 경구용 제산제 혼합물, 예를 들면, 마알록소(Maalox; 등록상표), 알루드록스(Aludrox; 등록상표) 및 가비스콘(Gaviscon; 등록상표);
(iv) 점막보호제, 예를 들면, 폴라프레징크(polaprezinc), 에카베트 나트륨(ecabet sodium), 레바미피드(rebamipide), 테프레논(teprenone), 세트락세이트(cetraxate), 수크랄페이트(sucralfate), 클로로필린-구리 및 플라우노톨(plaunotol);
(v) 항위염제(anti-gastric agents), 예를 들면, 항-가스트린 백신, 이트리글루미드(itriglumide) 및 Z-360;
(vi) 5-HT3 길항물질, 예를 들면, 돌라세트론(dolasetron), 팔로노세트론(palonosetron), 알로세트론(alosetron), 아자세트론(azasetron), 라모세트론(ramosetron), 미르타자핀(mirtazapine), 그라니세트론(granisetron), 트로피세트론(tropisetron), E-3620, 온단세트론(ondansetron) 및 인디세트론(indisetron);
(vii) 5-HT4 효능물질, 예를 들면, 테가세로드(tegaserod), 모사프리드(mosapride), 시니타프리드(cinitapride) 및 옥스트립탄(oxtriptan);
(viii) 완하제(laxatives), 예를 들면, 트리파이바(Trifyba; 등록상표), 파이보겔(Fybogel; 등록상표), 콘실(Konsyl; 등록상표), 이소겔(Isogel; 등록상표), 레굴란(Regulan; 등록상표), 셀레박(Celevac; 등록상표) 및 노르마콜(Normacol; 등록상표);
(ix) GABAB 효능물질, 예를 들면, 바클로펜(baclofen) 및 AZD-3355;
(x) GABAB 길항물질, 예를 들면, GAS-360 및SGS-742;
(xi) 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 아라니디핀(aranidipine), 라시디핀(lacidipine), 펠로디핀(felodipine), 아젤니디핀(azelnidipine), 실니디핀(cilnidipine), 로메리진(lomerizine), 딜티아젬(diltiazem), 갈로파밀(gallopamil), 에포니디핀(efonidipine), 니솔디핀(nisoldipine), 암로디핀(amlodipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 베반톨올(bevantolol), 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 베니디핀(benidipine), 베라파밀(verapamil), 니트렌디핀(nitrendipine), 바르니디핀(barnidipine), 프로파페논(propafenone), 마니디핀(manidipine), 베프리딜(bepridil), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine) 및 파수딜(fasudil);
(xii) 도파민 길항물질, 예를 들면, 메토클로프라미드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone) 및 레보술피리드(levosulpiride);
(xiii) 타키키닌 (NK) 길항물질, 특히 NK-3, NK-2 및NK-1 길항물질, 예를 들면, 네파두탄트(nepadutant), 사레두탄트(saredutant), 탈네탄트(talnetant), (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5- (4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘 (2S,3S);
(xiv) 헬리코박터 파일로리 감염제(Helicobacter pylori infection agents), 예를 들면, 클라리트로마이신(clarithromycin), 록시트로마이신(roxithromycin), 로키타마이신(rokitamycin), 플루리트로마이신(flurithromycin), 텔리트로마이신(telithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 테모실린(temocillin), 바캄피실린(bacampicillin), 아스폭시실린(aspoxicillin), 술타미실린(sultamicillin), 피페라실린(piperacillin), 레남피실린(lenampicillin), 테트라사이클린(tetracycline), 메트로니다졸(metronidazole), 비스무트 시트레이트 및 비스무트 서브살리실레이트
(xv) 일산화질소 합성효소 억제제, 예를 들면, GW-274150, 틸라르기닌(tilarginine), P54, 구아니디노에틸술파이드(guanidinoethyldisulfide) 및 니트로플루르비프로펜(nitroflurbiprofen);
(xvi) 바닐로이드 수용체 1 길항물질, 예를 들면, AMG-517 및GW-705498;
(xvii) 무스카린 수용체 길항물질, 예를 들면, 트로스퓸(trospium), 솔리페나신(solifenacin), 톨테로딘(tolterodine), 티오트로퓸(tiotropium), 시메트로퓸(cimetropium), 옥시트로퓸(oxitropium), 이프라트로퓸(ipratropium), 티퀴지움(tiquizium), 다리페나신(darifenacin) 및 이미다페나신(imidafenacin);
(xviii) 칼모듈린 길항물질, 예를 들면, 스쿠알아민 및 DY-9760;
(xix) 칼륨 채널 효능물질, 예를 들면, 피나시딜(pinacidil), 틸리솔올(tilisolol), 니코란딜(nicorandil), NS-8 및 레티가빈(retigabine);
(xx) 베타-1 효능물질, 예를 들면, 도부타민(dobutamine), 데노파민(denopamine), 크사모테롤(xamoterol), 도카르파민(docarpamine) 및 크사모테롤(xamoterol);
(xxi) 베타-2 효능물질, 예를 들면, 살부타몰(salbutamol); 테르부탈린(terbutaline), 아르포르모테롤(arformoterol), 멜루아드린(meluadrine), 마부테롤(mabuterol), 리토드린(ritodrine), 페노테롤(fenoterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 포르모테롤(formoterol), 프로카테롤(procaterol), 툴로부테롤(tulobuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 밤부테롤(bambuterol), 툴로부테롤(tulobuterol), 도펙사민(dopexamine) 및 레보살부타몰(levosalbutamol);
(xxii) 베타 효능물질, 예를 들면, 이소프로테레놀(isoproterenol) 및 테르부탈린(terbutaline);
(xxiii) 알파 2 효능물질, 예를 들면, 클로니딘(clonidine), 메데토미딘(medetomidine), 로펙시딘(lofexidine), 목소니딘(moxonidine), 티자니딘(tizanidine), 구안파신(guanfacine), 구안벤즈(guanabenz), 탈리펙솔(talipexole) 및 덱스메데토미딘(dexmedetomidine);
(xxiv) 엔도텔린 A 길항물질, 예를 들면, 본세탄(bonsetan), 아트라센탄(atrasentan), 암브리센탄(ambrisentan), 클라조센탄(clazosentan), 시탁스센탄(sitaxsentan), 판도센탄(fandosentan) 및 다루센탄(darusentan);
(xxv) 오피오이드 μ 효능물질, 예를 들면, 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl) 및 로페라미드(loperamide);
(xxvi) 오피오이드 μ 길항물질, 예를 들면, 날록손(naloxone), 부프레노르핀(buprenorphine) 및 알비모판(alvimopan);
(xxvii) 모틸린 효능물질, 예를 들면, 에리트로마이신(erythromycin), 미템시날(mitemcinal), SLV-305 및 아틸모틴(atilmotin);
(xxviii) 그렐린 효능물질, 예를 들면, 캄프로모렐린(capromorelin) 및 TZP-101 ;
(xxix) AchE 방출 자극제, 예를 들면, Z-338 및 KW-5092;
(xxx) CCK-B 길항물질, 예를 들면, 이트리글루미드(itriglumide), YF-476 및 S-0509;
(xxxi) 글루카곤 길항물질, 예를 들면, NN-2501 및 A-770077;
(xxxii) 피페라실린(piperacillin), 렌암피실린(lenampicillin), 테트라사이클린, 메트로니다졸, 비스무트 시스레이트 및 비스무트 서브살리실레이트
(xxxiii) 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 길항물질, 예를 들면, PNU-126814;
(xxxiv) 컨덕턴스가 작은 칼슘-활성화된 칼륨 채널 3 (SK-3) 길항물질, 예를 들면, 아파민(apamin), 데쿠알리늄(dequalinium), 아트라쿠리움(atracurium), 판쿠로늄(pancuronium) 및 투보쿠라린(tubocurarine);
(xxxv) mGluR5 길항물질, 예를 들면, ADX-10059 및AFQ-056;
(xxxvi) 5-HT3 효능물질, 예를 들면, 푸모세트라그(pumosetrag; DDP733);
(xxxvii) mGluR8 효능물질, 예를 들면, (S)-3,4-DCPG 및mGluR8-A;
(xxxviii) 화학요법제, 예를 들면, 알킬화제 (예, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드), 항대사물질 (예, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항종양 항생제 (예, 미토마이신, 아드리아마이신), 항종양 식물성 알칼로이드 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔(Taxol)), 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 에토포시드(etoposide); 특히 바람직한 것은 플루트론(Flutron) 및 네오-플루트론 (이들은 5-플루오로우라실 유도체이다);
(xxxix) 면역요법제, 예를 들면, 진균 또는 세균 세포벽 성분 (예를 들면, 무라밀 디펩타이드 유도체, 피시바닐(picibanil)), 면역자극제 폴리사카라이드 (예를 들면, 렌티난(lentinan), 쉬조필란(schizophyllan), 크레스틴(Krestin)), 재조합 사이토킨 (예를 들면, 인터페론, 인터류킨(IL)), 및 콜로니 자극 인자 (예를 들면, 과립구 콜로니 자극 인자, 적혈구생성소), 특히 바람직한 것은 IL-l, IL-2, 및 IL-12;
(xL) 악액질 용 약물, 예를 들면, 사이클로옥시게나제 억제제 (예를 들면, 인도메타신) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989], 프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, 12. 213-225, 1994], 글루코코르티코이드 (예, 덱사메타손), 메토클로프라미드, 테트라하이드로칸나비놀 (상기에서와 동일한 문헌), 지질 대사 개선제 (예, 에이코사펜타노산) [British Journal of Cancer, 68, 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 및 악액질-유발 인자 TNF-α, LIF, IL-6, 및 온코스타틴 M에 대한 항체
(xLi) 이뇨제, 예를 들면, 크산틴 유도체 제제 (예, 테오브로민과 나트륨 살리실레이트, 테오브로민과 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 사이클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤질하이드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메틸클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌), 탄산염 탈수효소 억제제 (예, 아세트아졸아미드), 클로르벤젠 술폰아미드 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 및 푸로세미드 및
(xLii) 항우울제, 예를 들면, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 에스시탈로프람 옥살레이트, 플루복사민 말레에이트, 파르옥세틴 하이드로클로라이드, 파르옥세틸 메실레이트, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 및 미르타자핀(Mirtazapine).
약제학적으로 허용되는 산부가염의 경우, 적합한 산부가염이 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다.
적합한 염기염은 비-독성염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤즈아틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연염이 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위하여 다음 문헌을 참조한다; "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 적절하게 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염이 용액으로부터 침전되면 여과에 의해 수집할 수 있거나 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 염에서의 이온화 정도는 완전 이온화에서 거의 비-이온화까지 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 비용매화 및 용매화된 형태 둘 다를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 본 발명의 화합물과 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위하여 사용된다.
클라트레이트(clathrates)와 같은 복합체, 및 전술한 용매화물과는 대조적인, 약물과 호스트가 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는, 약물-호스트 복합체가 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분적 이온화, 또는 비-이온화될 수 있다. 그러한 복합체의 검토를 위하여 다음 문헌을 참조한다; J Pharm Sd. 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
본 발명의 화합물에 대한 언급은 모두 이들의 염과 복합체 및 이들 염의 용매화물과 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이들의 다형태(polymorphs), 프로드럭, 및 이성체 (광학, 기하 및 호변이성체 포함) 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 이전에 정의된 바와 같은 모든 다형태를 포함한다.
또한, 화학식(I)의 화합물의 소위 "프로드럭"이 본 발명의 범주내에 포함된다. 따라서, 자체로는 거의 또는 전혀 약리학적 활성을 가질 수 없는 화학식(I)의 화합물의 특정 유도체가 체내 또는 체상으로 투여될 때, 예를 들어, 가수분해적 분해에 의해, 목적하는 활성을 갖는 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 유도체를 "프로드럭"이라 언급한다. 프로드럭의 사용에 대한 추가적인 정보는 다음 문헌에서 찾을 수 있다; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
본 발명에 따르는 프로드럭은 예를 들어, 화학식(I)의 화합물에 존재하는 적합한 작용성을 예를 들어, 문헌; Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같이 '프로-잔기'와 같이 당업자에게 알려진 특정 잔기로 대체시킴으로써 생산될 수 있다.
본 발명에 따르는 프로드럭 중 일부의 예를 들면 다음과 같다;
(i) 본 발명의 화합물이 카르복실산 작용성 (-COOH)을 함유하는 경우, 이의 에스테르, 예를 들면, -COOH의 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체시킴
(ii) 본 발명의 화합물이 알코올 작용성 (-OH)을 함유하는 경우, 이의 에스테르, 예를 들면, -OH의 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체시킴 및
(iii) 화학식(I)의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용성 (-NH2 또는 -NHR (여기서 R은H가 아니라 치환체임))을 함유하는 경우, 이의 아미드, 예를 들면, -NH2 또는 -NHR의 수소 중 하나 또는 둘 다를 (C1-C10)알카노일로 대체시킴.
전술한 예에 따르는 대체기의 추가적인 예는 당해 분야에 숙지되어 있으며 다른 프로드럭 종류의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾을 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 화합물은 자체가 본 발명의 다른 화합물의 프로드럭으로 작용할 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 1개 이상 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 시스/트랜스(또는 Z/E) 기하이성체가 가능하다. 본 발명의 화합물이 예를 들어, 케토 또는 옥심기, 2개 이상의 질소를 포함하는 방향족 잔기 또는 헤테로방향족 환을 함유하는 경우, 호변성 이성질현상("호변이성질현상")가 일어날 수 있다. 따라서, 단일 화합물이 1종 이상의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
1종 이상의 이성질현상을 나타내는 화합물, 및 이들의 1종 이상의 혼합물을 포함하여, 본 발명의 모든 입체이성체, 기하이성체 및 호변이성체 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 카운터 이온이 광학적으로 활성인 경우, 예를 들어, D-락트산 또는 L-리신, 또는 라세믹, 예를 들어, DL-타르타르산 또는 DL-아르기닌인, 산부가 또는 염기염이 포함된다.
시스/트랜스 이성체는 당업자에게 숙지되어 있는 통상의 기술로, 예를 들면, 크로마토그라피 및 분별 결정화로 분리시킬 수 있다.
각각의 에난티오머의 제조/분리를 위한 통상의 기술로는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성법 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해법이 있다.
달리, 라세미체(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올과 반응시키거나, 화학식(I)의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 상기 생성된 디아스테레오머 혼합물은 크로마토그라피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리시킬 수 있으며 디아스테레오머 중 하나 또는 둘다 당업자에게 숙지되어 있는 수단을 사용하여 상응하는 순수한 에난티오머(들)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이들의 키랄 전구체)은0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로는 2 내지 20%, 및0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1%의 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상으로 비대칭 수지상에서 크로마토그라피, 전형적으로는 HPLC를 사용하여 에난티오머적으로-강화된 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농도가 강화된 혼합물을 제공한다.
입체이성체 집합체는 당업자에게 알려져 있는 통상의 기술로 분리시킬 수 있다. 다음 문헌을 참조한다; "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
본 발명은 본 발명의 화합물의 원자 1개 이상이 동일한 원자번호를 갖지만, 원자량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체되어 있는, 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 수소, 예로서 2H 및 3H, 탄소, 예로서 11C, 13C 및 14C, 염소, 예로서 36CI, 불소, 예로서 18F, 요오드, 예로서 123I 및 125I, 질소, 예로서 13N 및 15N, 산소, 예로서 15O, 17O 및 18O, 인, 예로서 32P, 및 황, 예로서 35S가 있다.
화학식(I)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 포함되어 있는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에 유용하다. 상기 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 이들의 용이한 혼입 및 즉각적인 검출 수단의 관점에서 이 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같이 더 무거운 동위원소로 치환시키면 특정 치료적 장점이 제공될 수 있어 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구조건이 발생되어, 어떤 경우에는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 양전자 방출 동위원소로 치환시키는 것은 기질 수용체 가동율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려져 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부되는 실시예 및 제제에 기재되어 있는 방법들과 유사한 방법으로 이전에 사용되는 비-표지 시약 대신 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
약제학적 용도의 본 발명의 화합물은 결정성 또는 무정형 생성물로 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어, 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 고주파 건조법(radio frequency drying)이 상기 목적으로 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물 1종 이상과 함께 또는 다른 약물 (또는 이들의 조합물) 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형으로 투여된다. 상기 용어 "부형제"는 본 명세서에서 본 발명의 화합물(들) 외의 성분을 설명하기 위하여 사용된다. 부형제의 선택은 대부분 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투여형의 특성과 같은 인자에 따른다.
그러므로, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 용매화물 또는 프로드럭, 및 약제학적 활성 약물 1종 이상으로부터 선택되는 화합물(또는 제2의 활성 성분으로서의 화합물 군)을 포함하는 조합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 조합물을 약제학적으로 허용되는 첨가제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 특히 비정상적인 위장 운동성으로 인하여 발생하는 다양한 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1의 약제학적 조성물 제2의 활성 성분 및 컨테이너를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
비정상적인 위장 운동성으로 인하여 발생하는 다양한 질병을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 본 발명 중 하나이다. 상업용 패키지는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물과 이와 관련하여 기재된 물질 (여기서 상기 기재된 물질은 화합물이 비정상적인 위장 운동성으로 인하여 발생하는 다양한 질병을 치료하기 위하여 사용될 수 있거나 사용되어야 함을 언급한다)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는"는 그러한 용어가 적용되는 질병 또는 상태의 진행, 또는 그러한 질병 또는 상태의 증상 중 하나 이상의 역전, 완화, 억제, 또는 방지하는 것을 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 비정상적인 위산 분비에 의해 발생하는 질병을 치료하는 것을 포함할 뿐만 아니라 증상의 완화, QOL의 개선 및 소위 방지의 개념을 광범위하게 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 하기의 상세한 설명 및 특허청구의 범위로부터 자명해질 것이다. 본 발명이 특정 양태와 관련하여 설명되지만, 실시될 수 있는 다른 변화 및 개량은 본 발명의 일부이며 또한 당해 분야에 알려져 있거나 통상적인 관행내에서 유래되는 본 개시내용으로부터 벗어나는 것들을 포함하여, 첨부되는 특허청구의 범위의 범주내에 있다. 본원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르는 본 발명의 등가물, 변형, 용도, 또는 적응을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 비정상적인 위장 운동성으로 인하여 발생하는 다양한 질병을 개선시키기에 충분한 투여량으로 투여된다. 그러한 치료적 유효량은 치료할 특정 상태, 환자의 상태, 투여 경로, 제형, 의사의 판단, 및 본 개시내용에 비추어 당업자에게 자명한 기타 인자에 따라 통상의 최적화 기술을 사용하여 결정된다.
본 발명의 화합물은 치료 조성물중에 포함될 수 있다. 그러한 치료제를 약제학적으로 허용되는 운반 비히클 또는 담체와 배합한다.
약제학적으로 허용되는 운반 비히클은 용매, 분산매질, 코팅재, 항균 및 항진균제, 및 치료적 투여와 양립할 수 있는, 등장성이며 흡수를 지연시키는 제제를 포함한다. 상기 비히클은 또한 다른 활성 또는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 효과는 예를 들어, ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량)을 측정하고자 할 경우, 본 개시내용에 비추어 세포 배양과 같은 시험관내 검정법 또는 실험용 동물에서 표준 치료 방법으로 측정할 수 있다.
상기 시험관내 검정법 및 동물 연구로부터 수득한 데이타는 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 조제하는데 사용될 수 있다. 상기 투여량은 제형 및 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 경우, 치료적 유효 투여량은 초기에 시험관내 검정법으로부터 산정될 수 있다. 투여량은 시험관내 검정법에서 결정된 바와 같은 IC50을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 성취하기 위한 동물 모델에서 조제할 수 있다. 그러한 정보를 사용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 혈장에서의 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그라피 및 질량분석계(mass spectrometer)로 측정할 수 있다.
숙련가는 특정 인자가 비제한적으로, 질병 또는 질환의 심화도, 선행 치료, 포유동물의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질병을 포함하여, 포유동물을 효과적으로 치료하는데 요구되는 투여량 및 시간에 영향을 줄 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물로 포유동물을 치료하는 것은 단일 치료, 간헐적 치료, 또는 일련의 치료를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특히 인간 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당의의 책임하에 있다. 그러나, 사용되는 투여량은 환자의 연령과 성별, 치료할 정확한 상태 및 이의 심화도, 및 투여 경로를 포함한 수많은 인자에 따른다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 그러한 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 1종 이상과의 혼합물로 통상적인 방법으로 사용하기 위하여 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 본 발명의 하나일 수 있다.
본 발명의 화합물을 가공되지 않은 화합물(raw compound)로 투여할 수 있지만, 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 이 제형은 화합물을 이에 대해 허용될 수 있는 담체 또는 이의 희석제 1종 이상과 함께, 임의로 다른 치료 성분을 함께 포함한다. 상기 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있는 의미에서 허용될 수 있어야 하며 이의 수용체에게 유해해서는 안된다.
치료 조성물을 의도되는 투여 경로와 양립할 수 있도록 조제한다. 투여 경로의 비-제한 예로 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예, 섭취 또는 흡입에 의해), 경피적(국소적), 점막을 통한 투여, 및 직장 투여가 있다. 액제 또는 현탁제를 하기 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다; Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).
가장 적합한 경로는 예를 들어, 수용체의 상태 및 질환에 따를 수 있다. 제형은 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며 약업 분야에 숙지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법이 화합물("활성 성분")을 부속 성분 1종 이상으로 구성되어 있는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘다와 균질하고 친밀하게 조합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형(shaping)시킴으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 캡슐, 카세 또는 정제(예, 특히 소아 투여를 위한 씹을 수 있는 정제)(이들 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다)와 같은 개별 단위로 분말 또는 과립으로 수성 액체 또는 비-수성 액체중의 액제 또는 현탁제로서 또는 수중유 액체 유제 또는 유중수 액체 유제로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
정제는 임의로는 1종 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형(moulding)시켜 제조될 수 있다. 압축정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로는 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활 계면 활성 또는 분산제와 혼합하여 압축시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅시키거나 줄을 그을 수 있으며 그 안의 활성 성분이 천천히 또는 조절되어 방출되도록 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 제형은 수성 및 비-수성 살균 주사액제(이는 항산화제, 완충제, 제균제 및 상기 제형을 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있다); 및 현탁화제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁제를 포함한다. 상기 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용전에 즉시 살균 액체 담체, 예를 들면, 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는, 동결-건조(동결건조된) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체를 사용한 좌제로 제공될 수 있다.
입, 예를 들면, 볼에 또는 설하로 국소 투여하기 위한 제형은 슈크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향료가 첨가된 기재에 활성 성분을 포함하는 로젠지(lozenges), 및 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로오스와 아카시아와 같은 기재중에 활성 성분을 포함하는 향과(pastilles)를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 디폿 제제(depot preparations)로 제형화될 수 있다. 그러한 장기간 작용하는 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적합한 폴리머성 또는 소수성 재질(예를 들어 허용가능한 오일중 유제로서) 또는 이온 교환 수지와, 또는 거의 용해되지 않는 유도체, 예를 들면, 거의 용해되지 않는 염과 조제할 수 있다.
상기 특별하게 언급된 성분 외에, 본 제형은 당해 제형의 종류와 관련한 분야에서 통상적인 다른 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 경구용으로 적합한 것들이 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 키트 형태로 별개의 약제학적 조성물을 조합하는 것에 관한 것이다. 상기 키트는 2개의 별개의 약제학적 조성물; 본 발명의 화합물, 이의 프로드럭 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 및 본명세서에 기재된 바와 같은 제2의 치료제를 포함한다. 상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같이 별개의 조성물을 담기 위한 컨테이너를 포함하지만, 상기 별개의 조성물은 또한 단일의, 분할되지 않은 용기에 담겨질 수 있다. 상기 키트 형태는 별개의 성분을 상이한 투여 형태로 (예, 경구 및 비경구), 상이한 투여 간격으로 투여하는 것이 바람직할 때, 또는 조합물의 각각의 성분의 적정이 처방의에 의해 요구될 때 특히 유리하다.
그러한 키트의 예가 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 공업에 숙지되어 있으며 약제 단위 투여형(정제, 캡슐제 등)의 포장용으로 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재질로 된, 호일로 덮여있는 상대적으로 딱딱한 재질로 된 쉬트로 이루어져 있다. 포장 과정중에, 플라스틱 호일에 주름이 형성된다. 이 주름은 포장할 정제 또는 캡슐제의 크기와 형태를 갖는다. 다음, 상기 정제 또는 캡슐제를 상기 주름안에 넣고 상대적으로 딱딱한 재질로 된 쉬트를 주름이 형성되는 방향과 반대인 호일면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제가 플라스틱 호일과 쉬트 사이의 주름에 밀봉된다. 바람직하게는, 상기 쉬트의 강도가 주름에 손으로 압력을 인가하여 이에 의해 주름이 있는 곳의 쉬트에 개구부가 형성되어 정제 또는 캡슐제가 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 정도이다. 이후 정제 또는 캡슐제는 상기 개구부를 통하여 제거될 수 있다.
조합 치료법의 일례
특정 양태로, 본 명세서에서 제공되는 방법은 본 발명의 화합물을 제2의 활성 성분 1종 이상과 함께 및/또는 방사선요법 또는 수술과 함께 투여함을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물과 제2의 활성 성분을 환자에게 동시에 또는 연속해서 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여할 수 있다. 특정 활성 성분에 대해 이용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성 성분 자체 (예, 혈류에 들어가기 전에 분해없이 경구적으로 투여될 수 있는지의 여부) 및 치료할 질환에 따른다. 제2 활성 성분에 대해 권장되는 투여 경로는 당업자에게 알려져 있다. 참조; Physicians' Desk Reference.
하나의 양태로, 본 발명의 화합물 또는 제2의 활성 성분을 정맥내로 또는 피하로 일일 1회 또는 2회 약 0.1 내지 약3,000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약1,000 mg, 더욱 바람직하게는 약5 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약375 mg, 추가로 가장 바람직하게는 약 50 내지 약200 mg의 양으로 투여한다.
다른 양태로, 비제한적으로, 지금까지 사용되는 다른 비-약물 기재 요법을 포함한 통상의 요법과 함께 (예를 들어, 통상의 요법 전, 중 또는 후에) 본 발명의 화합물을 투여함을 특징으로 하는, 비정상적인 위장 운동성으로 인하여 발생되는 다양한 질병의 치료, 방지 및/또는 관리 방법이 본 명세서에서 제공된다. 이론으로 제한하지 않고, 본 발명의 화합물은 통상의 요법과 동시에 제공될 때 부가적인 또는 시너지적인 효과를 제공할 수 있는 것으로 생각된다.
특정 양태로, 상기 제2 활성 성분을 본 발명의 화합물과 함께 투여하거나 1 내지 50시간 지연된 후 투여한다. 특정 양태로, 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 다음 1 내지 50시간 지연된 후 제2 활성 성분을 투여한다. 다른 양태로, 제2 활성 성분을 먼저 투여한 다음 1 내지 50시간 지연된 후 본 발명의 화합물을 투여한다. 일부 양태에서, 상기 지연시간이 24시간이다.
하나의 양태로, 본 발명의 화합물은 약0.1 내지 약 3,000 mg/일의 양으로 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 제2 활성 성분과 함께 통상의 요법을 사용하기 전, 사용하는 중, 또는 사용 후에 투여할 수 있다.
다른 양태로, 본 명세서에 제공되는 방법이 a) 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약3,000 mg/일의 투여량으로 투여하는 단계 및 b) 치료적 유효량의, 보조적 관리제와 같은 제2 활성 성분을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 병용하는 약물의 투여 방식은 특별하게 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용 약물은 투여시 조합하는 것 만이 필요하다. 그러한 투여 방식의 예로 다음과 같은 것들이 있다;
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득한 단일 제제의 투여, (2) 따로 제조된, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종류의 제제를, 동일한 투여 경로로 동시에 투여, (3) 따로 제조된, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종류의 제제를 동일한 투여 경로로 시차를 두는 방식으로 투여, (4) 따로 제조된, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종류의 제제를, 다른 투여 경로로 동시에 투여, (5) 따로 제조된, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 2종류의 제제를 다른 투여 경로로 시차를 두는 방식으로 투여 (예를 들면, 본 발명의 화합물에 이어 병용 약물의 순서로 투여, 또는 역순으로) 등. 하기에서, 이들 투여 방식은 본 발명의 병용 약물로 총괄하여 약식으로 표시한다.
본 발명의 화합물을 다른 치료제 (제2의 활성 성분) 1종 이상과 함께 사용할 때, 본 발명의 화합물을 편리한 경로로 연속해서 또는 동시에 투여할 수 있다.
상기 언급된 조합물은 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위하여 편리하게 제공될 수 있으며 따라서 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조합물을 포함하는 약제학적 제형은 본 발명의 추가의 양태를 차지한다. 그러한 조합물의 각각의 성분은 별개 또는 조합된 약제학적 제형으로 연속해서 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 동일한 질병에 대한 제2의 치료제와 함께 사용하는 경우, 각 화합물의 투여량은 그 화합물이 단독으로 사용될 때와 상이할 수 있다. 적합한 투여량을 당업자는 용이하게 인식할 것이다.
바람직한 단위 투여량 제형은 활성 성분의, 본 명세서에서 상기 언급된 바와 같은, 유효 일일 투여량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 예를 들어, 본 발명 화합물의 일일 투여량은 0.1 mg 내지 3,000 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 1,000 mg일 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 투여량은 각 환자의 상태에 따를 수 있으며, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하기에 적합한 개체는 인간을 포함한 포유동물이다. 그들 중에서, 비정상적인 위산에 의해 유발되는 다양한 질병을 앓고 있는 포유동물이 바람직하다. 억제된 위산 분비에 의해 위산 pH가 높은 포유동물이 더욱 바람직하다.
{실시예}
본 발명에 기재된 화합물은 일반에 공지되어 있으며 공지의 방법으로 합성할 수 있다. 다음과 같은 특허원, 예를 들면, WO97/24369, WO1998/008492, WO1999/058501, WO2000/01726, WO2000/74702, 및WO2008/100448이 언급된다.
화합물 A; 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드.
화합물 B; 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드.
화합물 C; 아나모렐린(anamorelin), 2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸하이드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드.
화합물 D; ST-1141, 다른 이름 RC-1141, (E)-N-((R)-3-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(((R)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(1-아미노사이클로부틸)-N-메틸부트-2-엔아미드.
화합물 E; 울리모렐린(ulimorelin), (2R,5S,8R,11R)-5-사이클로프로필-11-(4-플루오로벤질)-2,7,8-트리메틸-4,5,7,8,10,11,13,14,15,16-데카하이드로-2H-벤조[q][1,4,7,10,13]옥사테트라아자사이클로옥타데신-6,9,12(3H)-트리온.
화합물 F; 이파모렐린(ipamorelin), (S)-6-아미노-2-((R)-2-((R)-2-((S)-2-(2-아미노-2-메틸프로판아미도)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미도)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미도)-3-페닐프로판아미도)헥산아미드.
실시예 1
개에서 위내 pH의 측정
수컷 비글종 개를 사용한다. 큰 궁둥구멍 근처의 먼쪽 위조직 영역의 최저부의 복부 좌측에 금속성 캐뉼라를 외과적 수술에 의해 넣는다. 위루(gastric fistula)를 통하여 삽입된 가요성 pH 전극으로 위내 pH를 연속해서 측정한다. 비히클 또는 약물을 개에게 경구적으로 투여한다. 결과를 도 1에 나타낸다.
실시예 2
화합물 A 3 mg/kg을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 개에게 경구 투여한다. 결과를 도 2에 나타낸다. 위내 pH 값은 비히클-처리된 의식있는 개에서 2와 7 사이이다. 화합물 A를 투여한 개에서는 둘다 위내 pH 값이 투여 후 신속하게 감소되어 낮은 pH 값이 3시간 이상 약 2.5 이하로 유지된다.
실시예 3
화합물 B를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 개에게 경구적으로 투여한다. 개의 위내 pH 값은 투여 직후 감소되어 3시간 이상 동안 낮은 pH가 유지된다.
실시예 4
화합물 C를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 개에게 경구적으로 투여한다. 개의 위내 pH 값은 투여 직후 감소되어 3시간 이상 동안 낮은 pH가 유지된다.
실시예 5
화합물 D를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 개에게 경구적으로 투여한다. 개의 위내 pH 값은 투여 직후 감소되어 3시간 이상 동안 낮은 pH가 유지된다.
실시예 6
화합물 E를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 개에게 경구적으로 투여한다. 개의 위내 pH 값은 투여 직후 감소되어 3시간 이상 동안 낮은 pH가 유지된다.
실시예 7
화합물 F를 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 개에게 경구적으로 투여한다. 개의 위내 pH 값은 투여 직후 감소되어 3시간 이상 동안 낮은 pH가 유지된다.

Claims (23)

  1. 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
    [화학식 1]
    Figure pct00034

    상기 식에서
    e는 0 또는 1이고;
    n 및 w는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2인데, 단 w 및 n은 동시에 둘다 0일 수 없으며;
    Y는 산소 또는 황이고;
    R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)사이클로알킬이고;
    이때, R1의 정의에서 상기 알킬과 사이클로알킬기는 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되며;
    Y1은 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- 또는 -OC(O)-이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 각각 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m-(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, (C1-C8)알킬, -(C0-C3)알킬-(C3-C8)사이클로알킬, -(C1-C4)알킬-A1 또는 A1이며;
    이때, R2의 정의에서 상기 알킬기 및 사이클로알킬기는 하이드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R3은 A1, (C1-C10)알킬, -(C1-C6)알킬-A1, -(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬-X1-(C0-C5)알킬-A1 또는 -(C1-C5)알킬-X1-(C1-C5)알킬-(C3-C7)사이클로알킬이며;
    이때, R3의 정의에서 상기 알킬기는 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX3로 임의로 치환되고;
    X1은 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이며;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나, R4는 R3 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (C5-C7)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원환을 형성하거나, R4는 부분적 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화된 5- 또는 6-원환에 융합되어 있으며, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템이고;
    X4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나 X4는 R4와, X4가 부착되어 있는 질소 원자 및 R4가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 7-원환을 형성하며;
    R6는 결합이거나
    [화학식 2]
    Figure pct00035
    이고,
    여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    X5 및 X5a는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A1 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X5 및 X5a의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX2, (C3-C7)사이클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
    이때, 상기 X5 또는 X5a를 포함하는 탄소는 R7 및 R8을 포함하는 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 형성하고, 각각의 알킬렌 가교는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는데, 단 1개의 알킬렌 가교가 형성될 때 둘 다가 아닌 X5 또는 X5a가 그 탄소 원자상에 존재할 수 있으며 둘 다가 아닌 R7 또는 R8이 그 질소 원자상에 존재할 수 있고 또한 2개의 알킬렌 가교가 형성될 때는, X5 및 X5a가 그 탄소 원자상에 존재할 수 없으며 R7 및 R8이 그 질소 원자상에 존재할 수 없거나;
    X5는 X5a 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 3- 내지 7-원환, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원환을 형성하거나,
    X5는 X5a 및 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5- 또는 6-원환에 융합되어 있는, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고;
    Z1는 결합, O 또는 N-X2인데, 단 a와 b가 둘 다 0일 때 Z1는 N-X2 또는 O이 아니며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    이때 R7 및 R8의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 A1, -C(O)O-(C1-C6)알킬, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시기, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C1-C10)알킬기 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
    R7 및 R8은 함께 -(CH2)r-L-(CH2)r-을 형성할 수 있으며;
    여기서 L은 C(X2)(X2), S(O)m 또는 N(X2)이고;
    각 경우의 A1은 독립적으로 (C5-C7)사이클로알케닐, 페닐이거나 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 부분적 불포화 4- 내지 8-원환, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 포화 또는 부분적 불포화 5- 또는 6-원환에 융합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분적 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화 5- 또는 6-원환으로 이루어진 바이사이클릭 환 시스템으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성되는 치환체이며;
    각 경우의 A1은 독립적으로, A1이 바이사이클릭 환 시스템일 경우 하나 또는 임의로 두개의 환에서 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되는데, 각 치환체는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1-C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-phenyl, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단, A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환될 경우 이는 1개의 메틸렌디옥시로만 치환될 수 있으며;
    여기서 X11은 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    X11에 대해 정의된 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬은 페닐, 페녹시, (C1-C6)알콕시카르보닐, S(O)m(C1-C6)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 하이드록시, 1 내지 3개의 (C1-C10)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되며;
    X12는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐인데, 단, X12가 수소가 아닐 때, X12는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    X11 및 X12는 함께 -(CH2)r-L1-(CH2)r-을 형성하고;
    이때 L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m 또는 N(X2)이며;
    각 경우 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    각 경우 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬이며, 여기서 X2의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 -S(O)m(C1-C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX3로 임의로 독립적으로 치환되며;
    각 경우 X3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X6은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C2-C6)할로겐화된 알킬, 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)-할로겐화된 사이클로알킬로, 여기서 X6의 정의에서 상기 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 카르복실, CONH2, -S(O)m(C1-C6)알킬, 카르복실레이트, (C1-C4)알킬 카르복시 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 임의로 독립적으로 치환되거나; 1개의 원자상에 2개의 X6기가 있고 2개의 X6가 독립적으로 (C1-C6)알킬일 때, 상기 2개의 (C1-C6)알킬기는 임의로 결합될 수 있으며, 상기 2개의 X6가 부착되어 있는 원자와 함께, 산소, 황 또는 NX7을 임의로 갖는 4- 내지 9-원환을 형성하고;
    X7은 수소이거나 하이드록실로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고; 각 경우 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    단, X6 및 X12는 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6 또는 SO2X12의 형태에서 C(O) 또는 SO2에 부착될 때 수소일 수 없고,
    R6이 결합일 때 L은 N(X2)이고 -(CH2)r-L-(CH2)r- 의 정의에서 각 r은 독립적으로 2 또는 3이고;
    C*는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
  2. 인간 또는 동물에서 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(II)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
    [화학식 3]
    Figure pct00036

    상기 식에서
    R1은 -(C1-C3)알킬-페닐, -(C1-C3)알킬-피리딜, -(C1-C3)알킬-퀴놀릴 또는 -(C1-C3)알킬-티아졸릴이고, 이때 R1 중의 페닐은 할로, CF3, CH3 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체 1개 또는 2개로 임의로 치환되며;
    R2는 -(C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4)알킬-CF3이고;
    R3은 -(C1-C4)알킬인돌릴, -(C1-C4)알킬페닐, -(C1-C4)알킬-O-(C1-C4)알킬-Ar, -(C1-C4)알킬-S-(C1-C4)알킬-Ar이며, 이때 Ar는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 벤즈이속사졸릴이고, 상기 Ar는 할로, OCF3, CF3 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 1개 또는 2개로 임의로 치환되며;
    R6은 -C(X5)(X5)이고, 여기서 X5는 -(C1-C6)알킬이다.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것의 용도:
    2-아미노-N-[1-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
    2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 용도:
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]이소부티르아미드;
    2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 및
    이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(III)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
    [화학식 4]
    Figure pct00037
    (III)
    상기 식에서
    R1은 수소이거나, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이고;
    a 및 d는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    b 및 c는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인데, 단, b+c는 3, 4 또는 5이고;
    D는
    R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h- 이며,
    여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이거나;
    R2와 R3 또는 R2와 R4 또는 R3과 R4는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j- 를 형성할 수 있으며, 여기서
    i 및 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 결합이며;
    h 및 f는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    g 및 e는 독립적으로 0 또는 1이며;
    M은 결합, -CR6=CR7-, 아릴렌, 헤트아릴렌, -O- 또는 -S-이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소이거나 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이며;
    G는 -O-(CH2)k-R8,
    [화학식 5]
    Figure pct00038
    이고;
    J는 -O-(CH2)lR13,
    [화학식 6]
    Figure pct00039
    이고;
    여기서, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이며;
    k 및 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    E는 -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m-NR18SO2R20, -(CH2)m-NR18COR20, -(CH2)m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, -(CH2)m-NR18-CS-NR19R21 또는 -(CH2)m-NR18-CO-NR19R21이거나;
    E는 -CONR22NR23R24이며;
    여기서, R22는 수소이거나, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1-6-알킬이거나, C1 -6-알킬 1개 이상으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; R23은 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 또는 C1 -7-아실이며; R24는 수소이거나 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 1개 이상의 C1 -6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이거나;
    R22 와 R23은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 시스템을 형성할 수 있거나;
    R22 와 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 시스템을 형성할 수 있거나;
    R23 과 R24는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C1 -6-알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 1개 이상으로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 시스템을 형성할 수 있고;
    여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이며,
    R18, R19 및 R21은 독립적으로 수소이거나 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬, -N(R25)R26이고, 이때 R25 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬; 하이드록실, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카르보닐, C1 -6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴이거나;
    R19는
    [화학식 7]
    Figure pct00040

    이고, 이때
    Q는 -CH< 또는 -N<이며,
    K 및 L은 독립적으로 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NR27- 또는 결합이고,
    여기서 R27은 수소 또는 C1 -6-알킬이며;
    n 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R20은 C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤트아릴인데, 단
    M이 결합이면 E는 -CONR22NR23R24이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(IV)인 것의 용도:
    [화학식 8]
    Figure pct00041
    (IV).
  7. 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(V)의 화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
    [화학식 9]
    Figure pct00042
    (V)
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1 -6-알킬이며;
    L은
    [화학식 10]
    Figure pct00043
    이고;
    여기서 R4는 수소 또는 C1 -6-알킬이며;
    p는 0 또는 1이고;
    q, s, t, u는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0 또는 1이고;
    q+r+s+t+u의 합은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    R9, R10, R11, 및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
    Q는 >N-R13 또는
    [화학식 11]
    Figure pct00044
    이며;
    여기서 o는 0, 1 또는 2이고;
    T는 -N(R15)(R16) 또는 하이드록실이며;
    R13, R15, 및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
    R14는 수소, 아릴 또는 헤트아릴이며;
    G는 -O-(CH2)k-R17,
    [화학식 12]
    Figure pct00045
    이고;
    여기서 R17, R18, R19, R20 및 R21은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이며;
    k는 0, 1 또는 2이고;
    J는 -O-(CH2)l R22,
    [화학식 13]
    Figure pct00046
    이며;
    여기서 R22, R23, R24, R25 및 R26은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
    l은 0, 1 또는 2이며;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이며;
    c는 0, 1 또는 2이고;
    d는 0 또는 1이며;
    e는 0, 1, 2 또는 3이고;
    f는 0 또는 1이며;
    R5는 수소이거나 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소이거나 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이며;
    R8은 수소이거나 할로겐, 아미노, 하이드록실, 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이고;
    R8과 R7 또는 R6과 R8 또는 R7과 R8은 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있으며, 이때 i와 j는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고 U는 -O-, -S-, 또는 결합이고;
    M은 아릴렌, 헤트아릴렌, -O-, -S- 또는 -CR27=CR28-이며;
    R27 및 R28은 서로 독립적으로 수소이거나 아릴 또는 헤트아릴 중 1개 이상으로 임의로 치환된 C1 -6-알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(VI)인 것의 용도:
    [화학식 14]
    Figure pct00047
    (VI).
  9. 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(VII)의화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상의 용도:
    [화학식 15]
    Figure pct00048
    (VII)
    상기 식에서
    *는 키랄 탄소 원자가 R 또는 S 배열을 가질 때의 탄소 원자를 의미하고,
    R1 및 R3중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 화학식(A)의 기이며;
    [화학식 16]
    Figure pct00049
    (A)
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬기, 아릴기, 헤테로사이클릭기, 사이클로알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로사이클릭기, (CH2)n-사이클로알킬기, 메틸술포닐기, 페닐술포닐기, C(O)R8기 또는 화학식 (B) 내지 (G) 중 하나에 따르는 기이고;
    [화학식 17]
    Figure pct00050
    (B),
    Figure pct00051
    (C),
    Figure pct00052
    (D),
    Figure pct00053
    (E),
    Figure pct00054
    (F),
    Figure pct00055
    (G)
    R4는 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기이며,
    R5는 수소 원자, 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기, (CH2)n-아릴기, (CH2)n-헤테로사이클릭기, (CH2)n-사이클로알킬기 또는 아미노기이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기이며,
    R8은 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬기이고,
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16 은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기이며,
    m은 0, 1 또는 2이고 n은 1 또는 2이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(VIII)인 것의 용도:
    [화학식 18]
    Figure pct00056
    (VIII).
  11. 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(IX)의화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용도:
    [화학식 19]
    Figure pct00057
    (IX)
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R1과 R2는 함께, 임의로 환에 O, S 또는 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R1과 R9가 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R1과 R2가 함께, 임의로 환에 O, S 또는 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R2와 R9가 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며;
    R3은 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R3과 R4는 함께, 임의로 환에 O 또는 S 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R3과 R7 또는 R3과 R11 이 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되고;
    R4는 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R3과 R4는 함께, 임의로 환에 O 또는 S 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나, 달리 R4와 R7또는 R4와 R11이 함께, 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며;
    R5와 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄이거나, 달리 R5와 R6은 함께, 임의로 환에 O, S 또는 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 하기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기이거나, 달리 R3과 R7 또는 R4와 R7은 함께 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 R8로 임의로 치환되며;
    R8은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원환 구조 상의 수소 원자 1개 이상에 대해 치환되고 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 아미노, 할로겐, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 메르캅토, 술피닐, 술포닐, 및 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 달리, R8은 융합된 사이클로알킬, 치환된 융합된 사이클로알킬, 융합된 헤테로사이클릭기, 치환된 융합된 헤테로사이클릭기, 융합된 아릴, 치환된 융합된 아릴, 융합된 헤테로아릴 또는 치환된 융합된 헤테로아릴이고;
    X는 O, NR9 또는 N(R10)2 +이고;
    여기서, R9는 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, 술포닐, 술폰아미도 또는 아미디노이며, R10은 수소, C1-C10-알킬 또는 치환된 C1-C10-알킬이거나, 달리, R9와 R10은 함께 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원환을 형성하는데, 이때 상기 환은 상기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며;
    Z1는 O 또는 NR11이고;
    여기서, R11은 수소, C1-C10-알킬, 또는 치환된 C1-C10-알킬이거나, 달리 R3과 R11 또는 R4와 R11은 함께 임의로 환에 O, S 또는 추가의 N 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 상기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며;
    Z2는 O 또는 NR12이고;
    여기서 R12는 수소, C1-C10-알킬, 또는 치환된 C1-C10-알킬이며;
    m, n 및 p는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    T는 하기 식의 2가 라디칼이며
    -U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-
    여기서 d와 e는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; Y와 Z는 각각 임의로 존재하며; U는 -CR21R22- 또는 -C(=O)-이고 화학식(IX)의 X에 결합되고; W, Y 및 Z는 서로 독립적으로 -O-, -NR23-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CR24R25-, Z 또는 E배열을 갖는 -CH=CH-, -C≡C- 및 하기 환 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    [화학식 20]
    Figure pct00058
    ;
    여기서 G1 및 G2는 서로 독립적으로 결합이거나 -O-, -NR39-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CR40R41-, Z 또는 E 배열을 갖는 -CH=CH-, 및 -C≡C-로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼인데; G1은 U기에 가장 근접하여 결합하며; 상기 환 상의 달리 정의되지 않은 탄소 원자라면 N으로 임의로 치환되는데, 단, 상기 환은 4개 이상의 N 원자를 함유할 수 없으며; K1, K2, K3, K4 및 K5는 서로 독립적으로 O, NR42 또는 S이고, 여기서 R42는 하기 정의되는 바와 같고;
    R21 및 R22는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 또는 치환된 C1-C10-알킬이거나, 달리 R21 및 R22는 함께 임의로 환에 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 3- 내지 12-원 사이클릭환을 형성하는데, 이때 상기 환은 상기 정의되는 바와 같은 R8로 임의로 치환되며;
    R23, R39 및 R42는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 포르밀, 아실, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 아미디노, 술포닐 또는 술폰아미도이고;
    R24와 R25는 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, RAA (여기서 RAA는 아미노산의 측쇄이다)이거나, 달리 R24와 R25는 함께 임의로 환에 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 3- 내지 12-원 사이클릭환을 형성하거나; 달리 R24와 R25 중 하나는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 메르캅토, 카르바모일, 아미디노, 우레이도 또는 구아니디노인 한편 다른 하나는 수소, C1-C10-알킬 또는 치환된 C1-C10-알킬인데, R24와 R25가 결합되어 있는 탄소가 또한 다른 헤테로원자에 결합되어 있는 경우는 예외이며;
    R26, R31, R35 및 R38은 각각 임의로 존재하며, 존재할 경우, 표시된 환 상의 수소 원자 1개 이상에 대해 치환되고 각각은 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 술피닐, 술포닐 및 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R27은 임의로 존재하며, 존재할 경우, 표시된 환 상의 수소 원자 1개 이상에 대해 치환되고 각각은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 아미노, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 메르캅토, 술피닐, 술포닐 및 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R28, R29, R30, R32, R33, R34, R36 및 R37은 각각 임의로 존재하고 환 중에 이들이 결합되어 있는 탄소 원자에 대해 이중결합이 존재하지 않을 경우, 2개의 기가 임의로 존재하며, 존재할 경우, 각각은 환 중에 존재하는 1개의 수소에 대해 치환되거나, 환에서 이들이 결합하는 탄소 원자에 대해 이중결합이 존재하지 않을 경우, 환 상에 존재하는 2개의 수소 원자 중 1개 또는 둘 다에 대해 치환되며 각각은 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭기, 치환된 헤테로사이클릭기, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 옥소, 아미노, 포르밀, 아실, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아릴, 아미도, 카르바모일, 구아니디노, 우레이도, 아미디노, 메르캅토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도 및, 이중결합이 존재할 경우에만, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R40과 R41은 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, 치환된 C1-C10-알킬, 상기 정의된 바와 같은 RAA 이거나, 달리 R40과 R41은 함께 임의로 환에 O, S 또는 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 이상 포함하는 3- 내지 12-원 사이클릭환을 형성하고 상기 환은 상기 정의된 바와 같은 R8로 임의로 치환되거나; 달리 R40과 R41 중 하나는 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 메르캅토, 카르바모일, 아미디노, 우레이도 또는 구아니디노인 한편 다른 하나는 수소, C1-C10-알킬 또는 치환된 C1-C10-알킬인데, R40과 R41이 결합되어 있는 탄소가 또한 다른 헤테로원자에 결합되어 있는 경우는 예외이며;
    단, T는 아미노산 잔기, 디펩타이드 단편, 트리펩타이드 단편 또는 표준 아미노산을 포함하는 더 큰 펩타이드 단편이 아니다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (Xa), (Xb), 및 (Xc)로부터 선택되는 것의 용도:
    [화학식 21]
    Figure pct00059

    (Xa) (Xb) (Xc).
  13. 인간 또는 동물에서의 무산증 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식(XI)의화합물, 라세믹-디아스테레오머 혼합물, 및 상기 화합물의 광학 이성체, 및이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종이상의 용도:
    A-B-C-D(-E)p (XI)
    상기 식에서
    p는 0 또는 1이고;
    A는 수소이거나 R1-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-이며, 여기서
    q는 0 또는 1 내지 5의정수이고;
    r은 0 또는 1이며;
    s는 0 또는 1 내지 5의정수이고;
    R1은 수소, 이미다졸릴, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 N(R2)-R3이며, 여기서 R2와 R3 각각은 독립적으로 수소이거나 하이드록실, 피리디닐 또는 푸라닐기 중1개 이상으로 임의로 치환된 C1-C10-알킬이고;
    r이1일 때 X는 -NH-, -CH2-, -CH=CH-,
    [화학식 22]
    Figure pct00060

    이고, 여기서 R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이며;
    B는 (G)t-(H)u이고, 이때
    t는 0 또는 1이며;
    u는 0 또는 1이고;
    G 및 H는 천연 L-아미노산 또는 이의 대응하는 D-이성체, 및 비-천연 아미노산, 예로서 1,4-디아미노부티르산, 아미노-이소부티르산, 1,3-디아미노프로피온산, 4-아미노페닐알라닌, 3-피리딜알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로노르하르만-3-카르복실산, N-메틸안트라닐산, 안트라닐산, N-벤질글리신, 3-아미노-3-메틸벤조산, 3-아미노-3-메틸부타노산, 사르코신, 니페코트산 또는 이소-니페코트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기이며;
    t와 u가 둘 다 1일 때, G와 H 사이의 아미드 결합은 임의로
    Y-NR18- (여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, R18은 수소, C1-C10-알킬 또는 저급 아르알킬이다)로 치환되고;
    C는 화학식 -NH-CH((CH2)wR4)-CO- (여기서
    w는 0, 1 또는 2이다)의 D-아미노산 잔기이며;
    R4는
    [화학식 23]
    Figure pct00061

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, C1-C10-알킬, C1-C10-알킬옥시, C1-C10-알킬아미노, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 치환되며;
    p가 1일 때, D는 화학식 -NH-CH((CH2)k-R5)-CO- 의 D-아미노산 잔기이거나, p가 0일 때, D는 -NH-CH((CH2)l-R5)-CH2-R6 또는 -NH-CH((CH2)m-R5)-CO-R6 이고, 여기서,
    k는 0, 1 또는 2이고;
    l은 0, 1 또는 2이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R5는
    [화학식 24]
    Figure pct00062

    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알킬옥시 아미노 또는 하이드록시로 임의로 치환되며;
    R6은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH- 또는 -N(R7)-R8이고, 여기서 R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이며;
    p가 1일 때 E는 -NH-CH(R10)-(CH2)V-R9로, 여기서 v는 0 또는 1 내지 8의 정수이고;
    R9는 수소, 이미다졸릴, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노,
    [화학식 25]
    Figure pct00063

    (여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R19는 수소 또는 C1-C10-알킬이다),
    [화학식 26]
    Figure pct00064

    (여기서 o는 1 내지 3의 정수이다)
    또는 N(R11)-R12 (여기서 R11과 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이다), 또는
    [화학식 27]
    Figure pct00065
    이고, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시, 또는 아미노기 및 헥사피라노오스 또는 헥사피라노실-헥사피라노오스로부터 수소를 제거함으로써 형성되는 잔기로부터의 아마도리 재배열(Amadori rearrangement)생성물로 임의로 치환되고;
    p가 1일 때, R10은 -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R13 또는 -CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    R13은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH- 또는 -N(R14)-R15이고, 여기서 R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
    B와 C 사이의 아미드 결합, 또는 t와 u가 둘 다 0일 때, A와 C 사이의 아미드 결합은 R18 또는 Y-NR18- (여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, R18은 수소, C1-C10-알킬 또는 저급 아르알킬이다)이거나, p가 1일 때, D와 E 사이의 아미드 결합은 Y-NR18- (여기서 Y 및 R18은 상기 정의된 바와 같다)로 임의로 치환된다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식(XII)인 것의 용도:
    [화학식 28]
    Figure pct00066
    (XII).
  15. 제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 분자량이 800 보다 작은 것의 용도.
  16. 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무산증이 노화과정을 동반하는 연령-관련 무산증; 만성 위염-관련 무산증; 빈혈 증상을 동반하는 빈혈성 무산증; 부분적 위절제술-관련 무산증; 칼슘 흡수-관련 무산증; 비타민 D 흡수-관련 무산증; 칼시토닌 합성-관련 무산증; 및 약물-유발된 무산증인 것의 용도.
  17. 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 제2의 활성 성분 1종 이상과의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제2의 활성 성분이 다음으로부터 선택되는 성분 중어느 하나인 것의 용도:
    (i) 히스타민 H2 수용체 길항물질, (ii) 양성자 펌프 억제제, (iii) 경구용 제산제 혼합물, (iv) 점막보호제, (v) 항위염제, (vi) 5-HT3 길항물질, (vii) 5-HT4 효능물질, (viii) 완하제(laxative), (ix) GABAB 효능물질, (x) GABAB 길항물질, (xi) 칼슘 채널 차단제, (xii) 도파민 길항물질, (xiii) 타키키닌 (NK) 길항물질, (xiv) 헬리코박터 파일로리 감염제(Helicobacter pylori infection agent), (xv) 일산화질소 합성효소 억제제, (xvi) 바닐로이드 수용체 1 길항물질, (xvii) 무스카린 수용체 길항물질, (xviii) 칼모듈린 길항물질, (xix) 칼륨 채널 효능물질, (xx) 베타-1 효능물질, (xxi) 베타-2 효능물질, (xxii) 베타 효능물질, (xxiii) 알파 2 효능물질, (xxiv) 엔도텔린 A 길항물질, (xxv) 오피오이드 μ효능물질, (xxvi) 오피오이드 μ길항물질, (xxvii) 모틸린 효능물질, (xxviii) 그렐린 효능물질, (xxix) AchE 방출 자극제, (xxx) CCK-B 길항물질, (xxxi) 글루카곤 길항물질, (xxxii) 피페라실린(piperacillin), 렌암피실린(lenampicillin), 테트라사이클린(tetracycline), 메트로니다졸(metronidazole), 비스무트 시트레이트(bithmuth citrate) 및 비스무트 서브살리실레이트(bithmuth subsalicylate), (xxxiii) 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 길항물질, (xxxiv) 컨덕턴스가 작은 칼슘-활성화된 칼륨 채널 3 (SK-3) 길항물질, (xxxv) mGluR5 길항물질, (xxxvi) 5-HT3 효능물질, (xxxvii) mGluR8 효능물질, (xxxviii) 화학요법제, (xxxix) 면역요법제, (xL) 악액질(cachexia)용 약물, (xLi) 이뇨제, 및 (xLii) 항우울제.
  19. 인간 또는 동물에게 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에서 확인된, 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하는, 무산증의 치료 방법.
  20. 무산증 치료를 위한, 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 무산증 치료용 키트.
  22. 상기 제21항에 있어서, 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 적어도 1종의 제2 활성 성분, 및컨테이너를 포함하는 키트.
  23. 제1항 내지 15항 중 어느 한 항에서 확인된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 약제학적 조성물과 관련하여 기재된 물질(상기 기재된 물질은 상기 약제학적 조성물이 무산증 치료를 위하여 사용될 수 있거나 사용되어야 함을 언급한다)을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 상업용 패키지.
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