ES2839203T3 - Compuesto espiro tricíclico - Google Patents

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Spain
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cancer
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disease
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English (en)
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Masaki Asada
Kousuke Tani
Masaya Hirobe
Satonori Higuchi
Kazuhiro Fuchibe
Ryo Oikawa
Tohru Kotani
Hirotsugu Takano
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado de acido 4-[4-ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1'- ciclopropan]-2'-il]carbonil}amino)fenil]butanoico, una sal del mismo y un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto espiro tricíclico
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto espiro tricíclico antagonista del receptor EP4 , una sal del mismo, o un solvato del mismo, y a un medicamento que contiene dicho compuesto como un principio activo. Específicamente, la invención se refiere a un compuesto seleccionado de ácido 4-[4-ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1'-ciclopropan]-2'-il]carbonil}amino)fenil]butanoico, una sal, o un solvato del mismo (en lo sucesivo, estos se denominarán los "presentes compuestos"), y a un medicamento que contiene dicho compuesto como un principio activo.
Antecedentes de la técnica
La prostaglandina E2 (PGE2), un metabolito conocido de la cascada del ácido araquidónico, se sabe que tiene una serie de efectos que incluyen citoprotección, contracción uterina, reducción del umbral del dolor, promoción del peristaltismo en el tracto digestivo, vigilia, inhibición de la secreción ácida del estómago, efecto hipotensor, y efecto diurético.
Estudios recientes han descubierto que existen subtipos de los receptores de PGE2 con diferentes funciones. Hasta ahora, se conocen cuatro subtipos generales, y estos se denominan EP1, EP2 , EP3, y EP4 (Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, Vol. 12, p. 379-391, 1995).
En estos subtipos, se cree que el receptor EP4 está implicado en la inhibición de la producción de MCP-1 por los macrófagos, inhibición del TNF-a, IL-2, y producción de IFN-y por los linfocitos. También se cree que este subtipo está implicado en la antiinflamación al aumentar la producción de IL-10, vasodilatación, angiogénesis, inhibición de la formación de fibra elastomérica, y regulación de la expresión de MMP-9. Otra posible implicación del receptor EP4 incluye el control inmunitario en el cáncer a través de células mieloides supresoras, linfocitos T reguladores y linfocitos citolíticos naturales.
Por lo tanto, se cree que los compuestos que se unen fuertemente al receptor EP4 , y muestran actividad antagonista son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por la activación del receptor EP4, incluyendo, por ejemplo, una enfermedad ósea, un cáncer, una enfermedad granulomatosa sistémica, una enfermedad inmunitaria, alergia, atopia, asma, piorrea alveolar, gingivitis, periodontitis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Kawasaki, quemaduras, insuficiencia multiorgánica, cefalea crónica, dolor, vasculitis, incompetencia venosa, venas varicosas, aneurisma, aneurisma de la aorta, fístula anal, diabetes insípida, estrés, endometriosis, adenomiosis uterina, conducto arterioso persistente en recién nacidos y colelitiasis (Pharmacological Reviews, Vol. 65, pág. 1010­ 1052, July, 2013; 105° Congreso anual de la Asociación americana para la investigación del cáncer (AACR), Resumen: LB-265, Título de la presentación: ONO-AE3-208 inhibe las células mieloides supresoras y el crecimiento del glioma, Fecha de presentación: martes, 8 de abril de 2014; FEBS Letters, Vol. 364, pág. 339-341, 1995; Cancer Science, Vol.
105, pág. 1142-1151, 2014; Cancer Research, Vol. 70, pág. 1606-1615, 2010; y Cancer Research, Vol. 62, p. 28-32, 2002).
El documento W02000/020371 describe un compuesto de la siguiente fórmula general (A) usado para el tratamiento de enfermedades que implican receptores de la prostaglandina E, por ejemplo, tales como dolor, inflamación y cáncer.
Figure imgf000002_0001
En la Fórmula general (A),
Ar1a es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R1a o R3a, en la que R1a es CN, NO2 , 40CON(R5a)2 , o similares;
Wa representa un grupo enlazador de tres a seis miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en la que el grupo enlazador opcionalmente contiene CO, S(O)na, C=C, o un grupo acetileno;
Ar2a es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R3a, en la que R3a es halógeno, CN, o similares; Xa es un enlazador unido a Ar2a en la posición orto al sitio de unión para Wa y
Qa es COOH o similares
(Estas son solo una parte de las definiciones de los grupos).
El documento EP 1312601 se refiere a los antagonistas del receptor EP4. El documento WO2003/016254 describe un compuesto de la siguiente fórmula general (B) que se une al receptor de PGE2 , particularmente EP3 y/o EP4 , y tiene actividad antagonista, útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como dolor y cáncer.
Figure imgf000003_0001
En la Fórmula general (B),
R1b representa -COOH o similares;
Ab representa (i) un enlace sencillo, (ii) alquileno C1-6, (iii) alquenileno C2-6, (iv) alquinileno C2-6, o similares; el anillo Bb representa un anillo de carbono monocíclico o bicíclico C3-12, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de tres a doce miembros;
R2b representa nitro, ciano, o similares;
Qb representa alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, ciano, nitro, o similares; Db es una cadena de enlace de uno o dos miembros de átomos seleccionados de un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre, en la que la cadena de enlace puede contener un doble enlace o un triple enlace, y puede estar sustituida con uno a cuatro R40b, en la que R40b representa un oxo, halógeno o similares; y
R3b representa (1) alquilo C1-6, o (2) un anillo de carbono monocíclico, bicíclico, o tricíclico C3-15 que está sustituido con uno a cinco R42b, o que no está sustituido, o un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico de tres a quince miembros, en la que R42b representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, ciano, -NR46bCOR47b, o Cyc10b.
(Estas son solo una parte de las definiciones de los grupos).
El documento WO1999/047497 describe un compuesto de la siguiente fórmula general (C) usado para el tratamiento de enfermedades que implican receptores de la prostaglandina E, por ejemplo, tales como dolor, inflamación y cáncer.
Figure imgf000003_0002
En la Fórmula general (C),
HETc representa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de cinco a doce miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S(O)nc, y N(O)mc, en la que mc es 0 o 1, y nc es 0, 1, o 2;
Ac es un resto de uno o dos átomos y se selecciona del grupo que incluye -W6- y -C(O)-, en la que W c es O, S(O)nc, o NR17c;
Xc representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de cinco a diez miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S(O)nc, y N(O) mc,
Yc representa O, S(O)nc, NR17c, un enlace o similares;
Bc es -(C(R18c)2)pc-Yc-(C(R18c)2)qc-, en la que pc y qc son independientemente de 0 a 3;
Zc es OH, o similares; y
R-ic r 2c, y r 3c representa independientemente halógeno, -CO2R9c, -CON(R6c)2 , o similares.
(Estas son solo una parte de las definiciones de los grupos).
Ninguno de estos documentos de la técnica relacionada describe o sugiere el presente compuesto, específicamente, el compuesto espiro tricíclico.
Referencias citadas
Documentos de patente
DOCUMENTO DE PATENTE 1: WO2000/020371
DOCUMENTO DE PATENTE 2: WO2003/016254
DOCUMENTO DE PATENTE 3: WO1999/047497
Documentos no de patente
DOCUMENTO NO DE PATENTE 1: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, Vol. 12, p. 379-391, 1995 DOCUMENTO NO DE PATENTE 2: Pharmacological Reviews, Vol. 65, pág. 1010-1052, July, 2013 DOCUMENTO NO DE PATENTE 3: 105° Congreso anual de la Asociación americana para la investigación del cáncer (AACR), Resumen: LB-265, Título de la presentación: ONO-AE3-208 inhibe las células mieloides supresoras y el crecimiento del glioma, Fecha de presentación: martes, 8 de abril de 2014
DOCUMENTO NO DE PATENTE 4: FEBS Letters, Vol. 364, p. 339-341, 1995
DOCUMENTO NO DE PATENTE 5: Cancer Science, Vol. 105, p. 1142-1151,2014
DOCUMENTO NO DE PATENTE 6: Cancer Research, Vol. 70, p. 1606-1615, 2010
DOCUMENTO NO DE PATENTE 7: Cancer Research, Vol. 62, p. 28-32, 2002
Divulgación de la invención
Problemas a resolver mediante la invención
La presente invención está destinada a crear compuestos que tengan una fuerte actividad antagonista contra el receptor EP4 , y que muestren una farmacocinética deseable, y encontrar un compuesto que sea útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para enfermedades causadas por la activación del receptor EP4.
Medios para resolver los problemas
Para lograr el objetivo anterior, los presentes inventores llevaron a cabo estudios exhaustivos para encontrar un compuesto que tenga una fuerte actividad antagonista contra el receptor EP4 , y muestre una farmacocinética deseable, y se encontró que los compuestos de la reivindicación 1 adjunta son fuertes antagonistas del receptor EP4. La presente invención se completó basándose en este hallazgo;
La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de ácido 4-[4-ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1'-ciclopropan]-2'-il]carbonil}amino)fenil]butanoico, una sal del mismo, y un solvato del mismo.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un principio activo.
La presente invención se refiere además a un medicamento que comprende el compuesto de la presente invención y al menos uno seleccionado de un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticanceroso, un preparado a base de plantas, un agente hormonal, un compuesto de platino, un inhibidor de la topoisomerasa, un inhibidor de cinasas, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR, un anticuerpo anti-VEGF, un inhibidor del proteasoma, un inhibidor de la HDAC, y un inmunomodulador.
La invención también proporciona el compuesto de la reivindicación 1 adjunta para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad causada por la activación del receptor EP4.
Se muestran en las reivindicaciones dependientes las realizaciones preferidas de la presente invención.
Efecto de la invención
El presente compuesto tiene una fuerte actividad antagonista contra el receptor EP4 , y muestra una farmacocinética deseable. El presente compuesto se puede usar como un fármaco preventivo y/o terapéutico contra enfermedades causadas por la activación del receptor EP4.
Breve descripción del dibujo
La FIG. 1 es un diagrama que representa el efecto antitumoral del presente compuesto en un modelo de aloinjerto de la línea celular de cáncer colorrectal de ratón CT26.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
La presente invención se describe en más detalle a continuación.
Sales
El compuesto de la presente invención se convierte en la sal correspondiente usando un método conocido.
Preferentemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la sal es soluble en agua.
Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio y sales de amina.
Las sales de adición de ácidos pueden ser sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfatos, fosfatos y nitratos, o sales de ácidos orgánicos, por ejemplo, tales como acetatos, lactatos, tartratos, benzoatos, citratos, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluoroacetato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionatos, glucuronatos y gluconatos.
Ejemplos de las sales de metales alcalinos incluyen potasio, y sodio.
Ejemplos de las sales de metales alcalinotérreos incluyen calcio y magnesio.
Ejemplos de las sales de amonio incluyen tetrametilamonio.
Ejemplos de las sales de amina incluyen trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina.
El compuesto ácido 4-[4-ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1-ciclopropan]-2'-il]carbonil}amino)fenil]butanoico, y una sal del mismo se puede transformar en un solvato.
Preferentemente, el solvato es no tóxico, y soluble en agua. Ejemplos de solvatos adecuados incluyen solvatos que usan agua, y solvatos que usan disolventes alcohólicos (por ejemplo, etanol).
Los átomos que constituyen los compuestos de la presente invención se pueden sustituir con sus isótopos (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 77Br, y 125I).
Método de producción de los presentes compuestos
Los presentes compuestos pueden producirse mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante los métodos descritos posteriormente, métodos equivalentes a los mismos, o los métodos descritos posteriormente en los Ejemplos. En los métodos de producción posteriores, el compuesto de alimentación puede estar en forma de una sal. La sal puede ser cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables ilustradas para los presentes compuestos.
Los presentes compuestos pueden producirse combinando los métodos descritos en los Ejemplos descritos en esta memoria descriptiva, o combinando métodos conocidos, por ejemplo, tales como se describe en Comprehensive Organic T ransformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999).
Toxicidad
El presente compuesto tiene una toxicidad baja y es seguro para usar como un fármaco.
Aplicaciones farmacéuticas
La presente invención está destinada a crear compuestos que tengan una fuerte actividad antagonista contra el receptor EP4 , y que muestren una farmacocinética deseable, y encontrar un compuesto que sea útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico contra enfermedades causadas por la activación del receptor EP4.
El presente compuesto muestra actividad antagonista contra el receptor EP4 , y es útil como un fármaco preventivo y/o terapéutico contra enfermedades causadas por la activación del receptor EP4 , por ejemplo, tal como una enfermedad ósea, un cáncer, una enfermedad granulomatosa sistémica, una enfermedad inmunitaria, una enfermedad alérgica, asma, piorrea alveolar, gingivitis, periodontitis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Kawasaki, quemaduras, insuficiencia multiorgánica, cefalea crónica, dolor, vasculitis, incompetencia venosa, venas varicosas, aneurisma, aneurisma de la aorta, fístula anal, diabetes insípida, estrés, endometriosis, adenomiosis uterina, conducto arterioso persistente en recién nacidos y colelitiasis.
Ejemplos específicos de la enfermedad ósea incluyen osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, y displasias esqueléticas. Ejemplos del cáncer incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer no microcítico), cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma oral de células escamosas, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, cáncer faríngeo, cáncer de laringe, cáncer de lengua, cáncer de tiroides, neuroma acústico), linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T), melanoma maligno uveal, timoma, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer duodenal, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de la pelvis renal y uréter, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno), tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia (por ejemplo, leucemia mielógena aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica), síndromes mielodisplásicos, y mieloma múltiple. Ejemplos de la enfermedad inmunitaria incluyen esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico y SlDA. Ejemplos de la enfermedad alérgica incluyen conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto y psoriasis. Ejemplos de la cefalea crónica incluyen migraña, cefalea tensional, una combinación de estas, y cefalea en racimos.
El presente compuesto puede administrarse como fármaco concomitante con otro medicamento para:
1) complementar y/o potenciar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto,
2) mejorar la cinética y la absorción del compuesto, y reducir la dosis del compuesto, y/o
3) reducir los efectos secundarios del compuesto.
El fármaco concomitante que usa el presente compuesto con otro medicamento puede administrarse en forma de un agente de combinación que contiene ambos componentes en el mismo preparado, o en forma de preparados separados. Cuando se administran como preparados separados, los preparados se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes momentos. Cuando se administran en diferentes momentos, el presente compuesto se puede administrar antes que otro medicamento o se puede administrar otro medicamento antes que el presente compuesto. Se pueden administrar usando el mismo método o métodos diferentes.
La enfermedad para la que el fármaco concomitante muestra un efecto preventivo y/o terapéutico no está particularmente limitada, siempre que la enfermedad sea una enfermedad en la que el efecto preventivo y/o terapéutico del presente compuesto se complemente y/o potencie.
Ejemplos de medicamentos que complementan y/o potencian el efecto preventivo y/o terapéutico del presente compuesto en el aneurisma aórtico incluyen inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antihipertensivos, y antibióticos tetraciclinas.
Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen pravastatina (sódica), simvastatina, fluvastatina (sódica), cerivastatina (sódica), itavastatina, atorvastatina (cálcica hidratada), lovastatina y pitavastatina (cálcica).
Ejemplos de antihipertensivos incluyen antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la fosfodiesterasa 4, diuréticos, prostaglandinas, antagonistas de la aldosterona, y agentes bloqueantes simpáticos.
Ejemplos de antagonistas del calcio, incluyen nifedipino, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamilo, nisoldipina, nitrendipina, clorhidrato de bepridilo, besilato de amlodipino, clorhidrato de lomerizina, y clorhidrato de efonidipino.
Ejemplos de antagonistas de la angiotensina II, incluyen losartán (potásico), candesartán (cilexetilo), valsartán, irbesartán, olmesartán (medoxomilo), y telmisartán.
Ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen alaprecilo, clorhidrato de imidaprilo, clorhidrato de quinaprilo, clorhidrato de temocaprilo, clorhidrato de delaprilo, clorhidrato de benazeprilo, captoprilo, trandolaprilo, perindropilo erbumina, maleato de enalaprilo, y lisinoprilo.
Ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa 4 incluyen cilomilast, roflumilast, arofilina, atizoram, cipamfilina, y rolipram.
Ejemplos de diuréticos incluyen acetazolamida, aminofilina, isosorbida, diclorfenamida, espironolactona, triclormetiazida, furosemida, manitol, metazolamida, y mefrusida.
Ejemplos de antagonistas de la aldosterona, incluyen drospirenona, metirapona, canrenoato de potasio, canrenona, y eplerenona.
Ejemplos de antibióticos tetraciclinas incluyen doxiciclina.
Ejemplos de medicamentos que complementan y/o potencian el efecto preventivo y/o terapéutico del presente compuesto en el cáncer incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos anticancerosos, preparados a base de plantas, agentes hormonales, compuestos de platino, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de cinasa, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-HER2, anticuerpos anti-EGFR, anticuerpos anti-VEGF, inhibidores de proteasoma, inhibidores de la HDAC, e inmunomoduladores.
Ejemplos de agentes alquilantes incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina, temozolomida, clorhidrato de nimustina, ranimustina, bendamustina, tiotepa y carboquona.
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen metotrexato, pemetrexed, fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, tegafur gimestat otastat potasio, doxifluridina, capecitabina, citarabina, clorhidrato de gemcitabina, fludarabina, nelarabina, carmofur, e hidrocloruro de procarbazina.
Ejemplos de antibióticos anticancerosos incluyen mitomicina C, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclaurrubicina, clorhidrato de pirarrubicina, epirrubicina, cromomicina A3, bleomicina, sulfato de peplomicina, y terarrubicina.
Ejemplos de preparados a base de plantas incluyen clorhidrato de irinotecán, etopósido, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, sulfato de vindesina, tartrato de vinorrelbina, docetahexilhidrato, mesilato de eribulina, y paclitaxel. Ejemplos de agentes hormonales incluyen fosfato de estramustina sódico, flutamida, bicalutamida, acetato de goserelina, acetato de leuprorelina, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrozol, letrozol, exemestano, mepitiostano, acetato de medroxiprogesterona, epitiostanol, fosfestrol, clorhidrato de fadrozol hidratado, abiraterona, fulvestrant, y aminoglutetimida.
Los ejemplos de compuestos de platino incluyen carboplatino, cisplatino, nedaplatino y oxaliplatino.
Ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa incluyen topotecán y sobuzoxano.
Ejemplos de inhibidores de cinasa incluyen inhibidores del EGFR, tales como erlotinib, gefitinib, y afatinib; inhibidores de h ER2 tales como lapatinib; inhibidores de BCR-ABL, tales como imatinib; inhibidores de ALK tales como crizotinib; e inhibidores multicinasa, tales como regorafenib y dasatinib.
Ejemplos de anticuerpos dirigidos contra CD20 incluyen rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetán, y ocrelizumab. Ejemplos de anticuerpos dirigidos contra HER2 incluyen trastuzumab, trastuzumab emtansina y pertuzumab.
Ejemplos de anticuerpos dirigidos contra EGFR incluyen cetuximab y panitumumab.
Ejemplos de anticuerpos dirigidos contra VEGF incluyen bevacizumab.
Ejemplos de inhibidores del proteasoma incluyen bortezomib.
Ejemplos de inhibidores de la HDAC incluyen vorinostat.
Ejemplos de inmunomoduladores incluyen talidomida, lenalidomida y/ pomalidomida.
Ejemplos de medicamentos que complementan y/o potencian el efecto preventivo y/o terapéutico del presente compuesto en el dolor incluyen agentes inhibidores de los canales de calcio del tipo N, inhibidores de la óxido nítrico sintetasa (NOS), y reactivos estimulantes del receptor cannabinoide de tipo 2.
Ejemplos de inhibidores de los canales de calcio de tipo N incluyen cilnidipino.
Ejemplos de inhibidores de la óxido de nitrógeno sintetasa (NOS) incluyen D-arginina y NG-monometil-L-arginina. La relación de masa del presente compuesto y otros medicamentos no está particularmente limitada.
Los medicamentos se pueden administrar en cualquier combinación de dos o más.
Para usar los compuestos de la presente invención como un solo fármaco o un fármaco acompañado de otros fármacos para la prevención y/o el tratamiento de dichas enfermedades, en general, se forman preparados con principios activos y diversos aditivos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y se administran en forma de preparado oral o parenteral sistémica o localmente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se refieren a los materiales, excepto los principios activos, que generalmente se usan para los preparados. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son preferentemente excipientes que son inocuos, y no muestran ningún efecto farmacológico ni inhiben el efecto de tratamiento de los principios activos a la dosis de los productos farmacéuticos. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden usarse para potenciar la eficacia de los principios activos, facilitar la producción de los fármacos, estabilizar la calidad y mejorar la facilidad de uso. Específicamente, el material descrito en "Iyakuhintenkabutujiten" (yakujinippousha, 2000), (editado por nihonniyakuhinntennkazai kyokai)", puede seleccionarse de acuerdo con las intenciones.
Las formas farmacéuticas para la administración incluyen, por ejemplo, preparado oral (por ejemplo: comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones orales, jarabes, o agentes de gelatina orales), preparados para la mucosa oral (por ejemplo: comprimidos para aplicación en la mucosa oral, pulverizados para la aplicación en la mucosa oral, preparados semisólidos para aplicación en la mucosa oral, o para hacer gárgaras), preparados para inyección (por ejemplo: inyecciones), preparados para diálisis (por ejemplo: agentes de diálisis), preparado para inhalación (por ejemplo: inhalaciones), preparado para aplicación oftálmica (por ejemplo: líquidos y soluciones oftálmicas, y ungüentos oftálmicos), preparado para aplicación ótica (por ejemplo: preparado ótico), preparados para aplicación nasal (preparados nasales), preparados rectales (por ejemplo: supositorios, preparados semisólidos para aplicación rectal, o enemas para aplicación rectal), preparados para aplicación vaginal (por ejemplo: comprimidos para uso vaginal, o supositorios para uso vaginal) y preparados para aplicación cutánea (por ejemplo: preparados sólidos para aplicación cutánea, líquidos y soluciones para aplicación cutánea, pulverizaciones, pomada, cremas, geles, o parches).
[Preparado oral]
El preparado oral incluye, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos y solución para la administración oral, jarabes, y gelatinas para la administración oral. Como preparado oral, hay formas farmacéuticas de liberación inmediata que muestran un patrón de liberación de los principios activos que no se modifica intencionalmente, y las formas farmacéuticas de liberación modificada son preparados que muestran un patrón modificado de principios activos que se modifica adecuadamente para el fin deseado por medio de un diseño de formulación y/o métodos de fabricación específicos. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen preparados con recubrimiento entérico y de liberación prolongada. Los preparados con recubrimiento entérico (liberación retardada) liberan la mayor parte de los principios activos no en el estómago, sino principalmente en el intestino delgado, para prevenir la degradación o descomposición de los principios activos en el estómago o para disminuir la irritación de los principios activos en el estómago. En general, los preparados con recubrimiento entérico están recubiertos de una película entérica insoluble en ácido. Los preparados de liberación prolongada están diseñados para controlar la velocidad de liberación y el período de liberación de los principios activos y para restringir la liberación a sitios apropiados del tracto gastrointestinal con el fin de disminuir la frecuencia de dosificación y/o reducir los efectos adversos o secundarios. En general, los preparados de liberación prolongada se preparan usando agentes adecuados que prolongan la liberación de los principios activos. Las formas farmacéuticas orales tales como las cápsulas, los gránulos y los comprimidos pueden recubrirse con agentes de recubrimiento apropiados, tales como azúcares, alcoholes de azúcar o polímeros, con el fin de permitir la ingestión fácil o prevenir la degradación de los principios activos.
(1) Comprimidos
Los comprimidos son preparados sólidos que tienen una forma y un tamaño deseados, destinados a la administración oral, e incluyen comprimidos que se deshacen por vía oral, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos solubles, además de los comprimidos denominados comprimidos normales, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos de múltiples capas y comprimidos recubiertos a presión. En general, los comprimidos normales se preparan de acuerdo con los siguientes métodos (a), (b) y (c):
(a) Se mezclan homogéneamente los principios activos y los excipientes tales como diluyentes, aglutinantes y disgregantes, se granulan con agua o una solución aglutinante mediante métodos adecuados, se mezclan con un lubricante y luego se comprimen hasta obtenerse la forma y el tamaño deseados;
(b) Se mezclan homogéneamente los principios activos y los excipientes tales como diluyentes, aglutinantes, y disgregantes, y luego se comprimen directamente, o se comprimen tras la adición de los principios activos y del lubricante a los gránulos preparados previamente a partir de excipientes, y luego se mezcla homogéneamente; (c) se mezclan homogéneamente los principios activos y excipientes tales como diluyentes y aglutinantes, se humedecen con un disolvente, se forma una cierta forma y tamaño, y luego se seca mediante métodos adecuados; Los comprimidos recubiertos con película se pueden preparar, normalmente, recubriendo comprimidos normales usando agentes de recubrimiento adecuados tales como polímeros. Los comprimidos recubiertos de azúcar pueden prepararse, normalmente, recubriendo comprimidos normales con el uso de agentes de recubrimiento adecuados que incluyen azúcares y alcoholes de azúcar. Los comprimidos de múltiples capas se pueden preparar comprimiendo gránulos de diferentes composiciones para formar comprimidos estratificados mediante un método adecuado. Los comprimidos recubiertos a presión se pueden preparar comprimiendo los gránulos para cubrir los comprimidos de núcleo interno con diferentes composiciones. Además, los comprimidos se pueden preparar como comprimidos con recubrimiento entérico o comprimidos de liberación programada mediante métodos adecuados y bien conocidos. Los comprimidos disgregantes orales, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes, comprimidos dispersables, comprimidos solubles son comprimidos a los que se añade una función distinta seleccionando excipientes adecuados, y pueden prepararse de acuerdo con dichos métodos. Los comprimidos disgregantes orales son comprimidos que se disuelven o deshacen rápidamente en la cavidad bucal. Los comprimidos masticables son comprimidos que se administran por masticación. Los comprimidos efervescentes son comprimidos que se disuelven o dispersan rápidamente con burbujas en el agua; Los comprimidos dispersables son comprimidos que se administran tras su dispersión en agua. Los comprimidos solubles son comprimidos que se administran después de haberse disuelto en agua. Los comprimidos efervescentes se pueden preparar usando sustancias ácidas adecuadas y carbonatos o hidrogenocarbonatos como excipientes.
(2) Cápsulas
Las cápsulas son preparados encerrados en cápsulas o envueltas con bases de cápsula, destinados a la administración oral. Las cápsulas se clasifican en cápsulas duras y cápsulas blandas. Las cápsulas duras pueden prepararse mediante un método en el que una mezcla homogénea de principios activos con diluyentes y otros excipientes adecuados, o gránulos o masas formadas preparados mediante métodos adecuados, se rellenan en cubiertas de cápsulas tal como están o tras una ligera compresión. Las cápsulas blandas pueden prepararse mediante un método en el que se mezclan los principios activos y los excipientes adecuados, se encierran en una base de cápsula adecuada tal como plastificada mediante gelificación añadiendo glicerina o D-sorbitol, y se moldean en una forma y tamaño adecuados. Las cápsulas se pueden preparar como cápsulas con recubrimiento entérico o de liberación prolongada mediante un método bien conocido adecuado. A las bases de cápsula pueden añadirse agentes colorantes y conservantes.
(3) Gránulos
Los gránulos son preparados que se preparan mediante granulación, e incluyen gránulos efervescentes además de los que se denominan en general gránulos. Los gránulos se pueden preparar mediante los siguientes métodos (a), (b), y (c).
(a) A los principios activos en polvo, se añaden diluyentes, aglutinantes, disgregantes u otros excipientes adecuados; se mezcla para homogeneizar y se granula mediante un método adecuado.
(b) A los principios activos previamente granulados, se añaden excipientes tales como diluyentes y se mezcla para homogeneizar.
(c) A los principios activos previamente granulados, se añaden excipientes tales como diluyentes y se granulan mediante un método adecuado. Los gránulos pueden recubrirse si es necesario, y pueden prepararse en forma de gránulos con recubrimiento entérico o de liberación prolongada. Los gránulos efervescentes se pueden preparar usando sustancias ácidas adecuadas y carbonatos o hidrogenocarbonatos. Los gránulos efervescentes son gránulos que se disuelven o dispersan rápidamente con burbujas en el agua. Los gránulos se pueden preparar como agentes de grano fino ajustando el tamaño de partícula.
(4) Polvos
Los polvos son preparados en forma de polvo, y, en general, se preparan mezclando homogéneamente los principios activos con diluyentes u otros excipientes adecuados.
(5) Líquidos y solución para la administración oral
Los líquidos y la solución para la administración oral son preparados en forma líquida o en estado gelatinoso fluido y viscoso, y los elixires, suspensiones, las emulsiones y las limonadas se incluyen en esta categoría, además de los denominados en general líquidos y solución para la administración oral. Los líquidos y la solución para la administración oral, en general, se preparan disolviendo, emulsionando o suspendiendo los principios activos en agua purificada junto con excipientes, y filtrando si es necesario. Los elixires son preparados líquidos transparentes, edulcorados y aromáticos, que contienen etanol, y en general, se preparan disolviendo principios activos sólidos o sus extractos en etanol y agua purificada, añadiendo agentes aromáticos y sacarosa, otros azúcares o agentes edulcorantes, y clarificando mediante filtración u otro procedimiento. Las suspensiones son preparados líquidos de principios activos suspendidos fina y homogéneamente en un vehículo, y en general, se preparan mediante la adición de un agente de suspensión u otros excipientes adecuados, y agua o aceite purificados, a principios activos sólidos, y suspendiendo de manera homogénea en su totalidad mediante un método adecuado. Las emulsiones son preparados líquidos de principios activos emulsionados fina y homogéneamente en un vehículo líquido, y en general, se preparan añadiendo agentes emulsionantes y agua purificada a principios activos líquidos, y emulsionando fina y homogéneamente mediante un método adecuado. Además, las limonadas son preparados líquidos transparentes agridulces, destinados a la administración oral.
(6) Jarabes
Los jarabes son preparados líquidos o sólidos viscosos que contienen azúcares o agentes edulcorantes, e incluyen los preparados para jarabes. En general, los jarabes se preparan disolviendo, mezclando, suspendiendo o emulsionando principios activos en una solución de sacarosa, otros azúcares o agentes edulcorantes, o en jarabe simple. Cuando sea necesario, la mezcla se hierve y se filtra mientras está caliente. Los preparados para jarabes son preparados en forma de gránulos o polvos, que se convierten en jarabes mediante la adición de agua. Pueden denominarse "jarabes secos". En general, los preparados para jarabes se preparan con azúcares o agentes edulcorantes de acuerdo con dicho método de preparación de gránulos o polvos.
(7) Gelatinas para la administración oral
Las gelatinas para la administración oral son preparados gelatinosos no fluidos que tienen una cierta forma y un cierto tamaño, y que normalmente se preparan mezclando los principios activos con excipientes adecuados y base de gel polimérico, gelatinizando y formando una cierta forma y un cierto tamaño mediante un método adecuado.
[Preparado para la aplicación en la mucosa oral]
(1) Comprimidos para la aplicación en la mucosa oral
Los comprimidos para la aplicación en la mucosa oral son preparados sólidos que tienen una cierta forma, e incluyen trociscos/grageas, comprimidos sublinguales, comprimidos bucales, comprimidos mucoadhesivos y gomas de mascar medicinales. En general, los preparados para la aplicación en la mucosa oral se preparan de acuerdo con dicho método de comprimidos. Los trociscos/las grageas son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral, que se disuelven o desintegran gradualmente en la boca. Los comprimidos sublinguales son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral, a partir de los que los principios activos se disuelven rápidamente por vía sublingual y se absorben a través de la mucosa oral. Los comprimidos bucales son comprimidos para aplicaciones en la mucosa oral, a partir de las que los principios activos se disuelven gradualmente entre la mejilla y los dientes, y se absorben a través de la mucosa oral. Los comprimidos mucoadhesivos son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral que se aplican mediante la adhesión a la mucosa oral. Las gomas de mascar medicinales son comprimidos para la aplicación en la mucosa oral, que liberan los principios activos al masticarse.
(2) Pulverizados para la aplicación en la mucosa oral
El pulverizado para la aplicación en la mucosa oral es un preparado en el que los principios activos se aplican mediante pulverización en la cavidad oral en forma de bruma, polvo, espuma o pasta, y en general, se prepara mediante la disolución o suspensión de los principios activos y los excipientes adecuados en un disolvente, filtrado, cuando sea necesario, y rellenando un recipiente junto con gas licuado o comprimido, o la disolución o suspensión de los principios activos y los excipientes adecuados en un disolvente, y rellenando en un recipiente, y el acoplamiento de una bomba para pulverizar.
(3) Preparados semisólidos para aplicación en la mucosa oral
Los preparados semisólidos para aplicación en la mucosa oral son preparados en forma de crema, gel o pomada, destinados a la aplicación en la mucosa oral. En general, los preparados semisólidos para la aplicación en la mucosa oral se preparan emulsionando los principios activos junto con excipientes, usando agua purificada y componente oleoso tal como la vaselina, u homogeneizando los principios activos junto con excipientes adecuados con el uso de gel polimérico o aceite y grasas como base. Las cremas son preparados semisólidos, que están en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los preparados hidrófobos en forma de emulsiones de agua en aceite pueden denominarse "cremas oleosas". En general, las cremas se preparan mezclando homogéneamente y emulsionando un componente de fase oleosa y un componente de fase acuosa, ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los componentes tienen los siguientes constituyentes. Componente de la fase oleosa: Vaselina, y alcoholes grasos, con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Componente de la fase acuosa: agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Los geles son preparados gelatinosos. Hay geles acuosos y geles oleosos. Generalmente, los geles acuosos se preparan añadiendo polímeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, disolviéndolos o suspendiéndolos, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento o añadiendo agentes gelatinizantes. En general, los geles oleosos se preparan mediante la adición de bases oleosas líquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando. Las pomadas son preparados semisólidos, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrófobas y pomadas hidrófilas. En general, las pomadas hidrófobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adición y mezcla de los principios activos en la base para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo. En general, las pomadas hidrófilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófilas tales como el macrogol, la adición y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo.
(4) Preparados para hacer gárgaras
Los preparados para hacer gárgaras son preparados líquidos destinadas a aplicarse localmente en las cavidades de la boca y de la garganta. Los preparados de tipo sólido que se disuelven en agua antes de su uso también se incluyen en esta categoría. En general, los preparados para hacer gárgaras se preparan disolviendo los principios activos en un disolvente junto con excipientes adecuados, y filtrando cuando sea necesario. Los preparados sólidos se preparan de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos o gránulos.
[Preparado para inyección]
(1) Inyecciones
Las inyecciones son preparados estériles para administrarse directamente en el cuerpo a través de la piel, de un músculo o de un vaso sanguíneo, por lo general, en forma de una solución, una suspensión o una emulsión de los principios activos, o de un sólido que contiene principios activos que se disolverán o suspenderán antes de su uso, e incluyen inyecciones liofilizadas, polvos, jeringas precargadas, cartuchos, infusiones parenterales, Implantes/microgránulos e inyecciones de liberación prolongada, además de las inyecciones denominadas en general. Las inyecciones se preparan mediante el siguiente método (a) y (b).
(a) Se disuelven, suspenden o emulsionan los principios activos con o sin excipientes en agua para inyección, o en un vehículo acuoso o no acuoso de manera homogénea, se llenan con ello recipientes para inyección, se sellan y se esterilizan.
(b) Se disuelven, suspenden o emulsionan los principios activos con o sin excipientes en agua para inyección, o en un vehículo acuoso o no acuoso, y se filtra de forma aséptica o se prepara de forma aséptica un líquido homogéneo, se llenan con ello recipientes para inyección y se sellan.
En general, las inyecciones liofilizadas se preparan disolviendo los principios activos con o sin excipientes tales como diluyentes en agua para inyección, esterilizando la solución mediante filtración aséptica, llenando con la fracción filtrada directamente recipientes individuales para inyección, y liofilizando, o dividiendo la fracción filtrada en envases especiales, que se liofilizan y se transfieren a envases individuales para inyección. En general, el polvo para inyecciones se prepara filtrando de forma aséptica una solución de principios activos, obteniéndose polvos por cristalización de la solución o mezclando más los polvos con excipientes esterilizados, y llenando con los polvos recipientes individuales para inyecciones. En general, las jeringas precargadas para inyección se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos con o sin excipientes en un vehículo, y rellenando jeringas. Los cartuchos se usan fijándolos en un dispositivo de inyección para uso exclusivo. En general, los cartuchos para inyección se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos con o sin excipientes en un vehículo, y rellenando los cartuchos. En general, las infusiones parenterales son inyecciones de no menos de 100 ml, destinadas a la administración intravenosa. Los implantes/microgránulos son inyecciones sólidas o en forma de gel, destinadas a la administración subcutánea o intramuscular mediante un dispositivo de implante o tratamiento quirúrgico, con el fin de liberar los principios activos durante un largo período de tiempo. En general, los implantes/microgránulos se preparan en forma de microgránulo, microesfera o gel usando polímeros biodegradables. Las inyecciones de liberación prolongada son inyecciones para la administración intramuscular, con el fin de liberar los principios activos durante un largo período de tiempo, y en general, se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo no acuoso tal como un aceite vegetal, o suspendiendo microesferas preparadas con polímeros biodegradables.
[Preparados para diálisis]
(1) Agentes de diálisis
Los agentes de diálisis son preparados en forma líquida o en forma sólida que se deben disolver antes de su uso, destinados a la diálisis peritoneal o hemodiálisis, e incluyen agentes de diálisis peritoneal y agentes de hemodiálisis. Los agentes de diálisis peritoneal son agentes de diálisis estériles, destinados a usarse para la diálisis peritoneal, y en general, se preparan disolviendo los principios activos con excipientes adecuados en un vehículo para producir cierto volumen, o llenando con los principios activos combinados con excipientes adecuados un recipiente, y sellándolo. Si es necesario, se esteriliza. En el caso de los preparados sólidos que se han de disolver antes de su uso, se pueden preparar de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos o gránulos. Los agentes de hemodiálisis son agentes de diálisis que se usan para la hemodiálisis, y en general, se preparan disolviendo los principios activos con excipientes en un vehículo para producir cierto volumen, o llenando con los principios activos junto con excipientes un recipiente. En el caso de los preparados sólidos que se han de disolver antes de su uso, se pueden preparar de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos o gránulos.
[Preparado para inhalación]
(1) Inhalaciones
Las inhalaciones son preparados destinados a la administración en forma de aerosoles en los bronquios o en el pulmón. Las inhalaciones se clasifican en inhaladores de polvo seco, preparados líquidos para inhalación e inhaladores de dosis medidas. Los inhaladores de polvo seco son preparados que suministran un consumo respiratorio constante, destinados a la administración en forma de aerosoles de partículas sólidas, y en general, se preparan mediante la pulverización de los principios activos en partículas finas. Cuando sea necesario, se añaden lactosa u otros excipientes adecuados para formar una mezcla homogénea. Los preparados líquidos para inhalación son inhalaciones líquidas que se administran mediante un dispositivo de inhalación tal como un nebulizador operativo. En general, los preparados líquidos para inhalación se preparan mezclando los principios activos con un vehículo y agentes isotónicos adecuados y/o agentes de ajuste del pH para formar una solución o suspensión, y filtrando cuando sea necesario. Los inhaladores de dosis medidas son preparados que administran una dosis constante de principios activos del recipiente junto con el propulsor cargado. En general, los inhaladores de dosis medidas se preparan disolviendo los principios activos con agentes dispersantes y estabilizantes adecuados en un vehículo para preparar una solución o suspensión, y llenando recipientes resistentes a la presión junto con propulsor líquido, y colocando válvulas dosificadoras.
[Preparado para la aplicación oftálmica]
(1) Líquidos y soluciones oftálmicos
Los líquidos y las soluciones oftálmicos son preparados estériles de líquido, o sólidos que se disuelven o suspenden antes de su uso, destinados a la aplicación en el saco conjuntivo o en otros tejidos oculares. En general, los líquidos y las soluciones oftálmicos se preparan disolviendo, suspendiendo principios activos en un vehículo tras añadir excipientes, formando un volumen constante, o mezclando los principios activos y excipientes, y llenando con ellos recipientes.
(2) Pomadas oftálmicas
Las pomadas oftálmicas son preparados estériles de semisólido, destinadas a la aplicación en el saco conjuntivo y en otros tejidos oculares. En general, las pomadas oftálmicas se preparan mezclando una solución homogénea de principios activos finamente pulverizados con vaselina u otras bases, y llenando con ellos recipientes.
[Preparado para la aplicación ótica]
(1) Preparado ótico
Los preparados óticos son preparados líquidos, semisólidos o sólidos que se han de disolver o suspender antes de su uso, destinados a la aplicación en el oído externo o interno. En general, los preparados óticos se preparan llenando recipientes con líquidos en los que se disuelven o suspenden principios activos y excipientes en un vehículo para obtener un volumen constante, o con polvos en los que se mezclan principios activos y excipientes.
[Preparados para la aplicación nasal]
(1) Preparados nasales
Los preparados nasales son preparados destinados a la aplicación en las cavidades nasales o en la membrana mucosa nasal. Los preparados nasales se clasifican en inhaladores nasales de polvo seco y preparados líquidos nasales. Los inhaladores nasales de polvo seco son preparados en polvo fino, destinados a aplicarse en las cavidades nasales. En general, los inhaladores nasales de polvo seco se preparan pulverizando principios activos en partículas moderadamente finas o mezclando de forma homogénea con excipientes cuando sea necesario. Los líquidos y las soluciones nasales son preparados líquidos, o preparados sólidos que se disuelven o suspenden antes de su uso, destinados a aplicarse en las cavidades nasales. En general, los líquidos y las soluciones nasales se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo junto con excipientes, y filtrando cuando sea necesario. Se pueden usar agentes isotónicos y/o agentes de ajuste del pH.
[Preparados para la aplicación rectal]
(1) Supositorios para la aplicación rectal
Los supositorios para la aplicación rectal son preparados semisólidos de una forma y de un tamaño deseados, destinados a la aplicación intrarrectal, que liberan los principios activos al fundirse a la temperatura corporal, o disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. En general, los supositorios para la aplicación rectal se preparan mezclando homogéneamente los principios activos y excipientes tales como agentes dispersantes y agentes emulsionantes, disolviendo o suspendiendo uniformemente en una base que se licua mediante calentamiento, llenando con un volumen constante del material resultante recipientes, y moldeando en una forma y un tamaño. Normalmente, se usan bases lipófilas o bases hidrófilas.
(2) Preparados semisólidos para la aplicación rectal
Los preparados semisólidos para la aplicación rectal son preparados que están en una forma de crema, gel o pomada destinados a la aplicación en torno o en el interior del ano. En general, los preparados semisólidos para la aplicación rectal se preparan emulsionando los principios activos con excipientes en agua purificada y componentes oleoso tal como la vaselina, o mezclando homogéneamente los principios activos y los excipientes en una base de grasa o gel polimérico. Las cremas para aplicación rectal se preparan habitualmente mezclando homogéneamente y emulsionando un componente de la fase oleosa (tal como vaselina, y alcoholes grasos) y un componente de la fase acuosa (tal como agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados), ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los geles para la aplicación rectal son preparados gelatinosos. Hay geles acuosos y geles oleosos. Los geles acuosos se preparan añadiendo polímeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, y disolviendo o suspendiendo, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento, o añadiendo agentes gelatinizantes. Los geles oleosos se preparan mediante la adición de bases oleosas líquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando. Las pomadas para la aplicación rectal son preparados semisólidos, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrófobas y pomadas hidrófilas. En general, las pomadas hidrófobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adición y mezcla de los principios activos en las bases para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo. En general, las pomadas hidrófilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófilas tales como el macrogol, la adición y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo.
(3) Enemas para la aplicación rectal
Los enemas para la aplicación rectal son preparados en forma líquida o en estado viscoso y gelatinoso, destinados a aplicaciones a través del ano. En general, los enemas para la aplicación rectal son preparados que se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en agua purificada o un vehículo acuoso adecuado para producir un volumen determinado y rellenando con ello recipientes. Se pueden usar agentes dispersantes, estabilizantes y/o agentes de ajuste del pH.
[Preparados para la aplicación vaginal]
(1) Comprimidos para uso vaginal
Los comprimidos para uso vaginal son aplicaciones sólidas de formas y tamaños deseados, destinados a la aplicación en la vagina, que liberan los principios activos al disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. Los comprimidos para uso vaginal normalmente se preparan de acuerdo con dicho método de preparación de comprimidos.
(2) Supositorios para uso vaginal
Los supositorios para uso vaginal son preparados semi-sólidos de formas y tamaño deseados, destinados a la aplicación en la vagina, que liberan los principios activos por fusión a la temperatura del cuerpo, o al disolverse o dispersarse gradualmente en las secreciones. En general, los supositorios para uso vaginal se preparan de acuerdo con dicho método de preparación de supositorios para aplicaciones rectales.
[Preparado para la aplicación cutánea]
(1) Preparados sólidos para la aplicación cutánea
Los preparados sólidos para aplicación cutánea son preparados sólidos destinados a la aplicación en la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o en las uñas. Se incluyen en esta categoría los polvos para la aplicación cutánea. Los polvos para la aplicación cutánea son preparados sólidos en polvo destinados a la aplicación externa. En general, los polvos para la aplicación cutánea se preparan mezclando homogéneamente los principios activos y excipientes tales como diluyentes, y pulverizando la mezcla.
(2) Líquidos y soluciones para la aplicación cutánea
Los líquidos y las soluciones para la aplicación cutánea son preparados líquidos destinados a la aplicación en la piel (incluyendo el cuero cabelludo) o en las uñas. Se incluyen en esta categoría los linimentos y las lociones. En general, los líquidos y las soluciones para la aplicación cutánea se preparan mezclando los principios activos y excipientes en un vehículo, y filtrando si es necesario. Los linimentos son preparados líquidos o en suspensión destinados a la aplicación externa en la piel por frotamiento. Las lociones son líquidos externos en los que los principios activos se disuelven, se emulsionan o se dispersan finamente en un vehículo acuoso. En general, las lociones se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando los principios activos en agua purificada con excipientes, y volviendo el conjunto homogéneo.
(3) Pulverizado para la aplicación cutánea
Los pulverizados para la aplicación cutánea son preparados destinados a pulverizar principios activos sobre la piel en brumas, polvos, formas o estado pastoso. Los pulverizados para la aplicación cutánea se clasifican en aerosoles para la aplicación cutánea y pulverizados de bomba para la aplicación cutánea. En general, el pulverizado para las aplicaciones cutáneas se prepara disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo, filtrando cuando sea necesario y llenando con ello recipientes. Los aerosoles para la aplicación cutánea son pulverizados que atomizan los principios activos junto con gas licuado o comprimido que llena los recipientes. En general, los aerosoles para la aplicación cutánea se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos en un vehículo, llenando con propulsores licuados recipientes resistentes a la presión, y ajustando una válvula de pulverización continua. En caso necesario, se pueden usar agentes dispersantes y estabilizantes. Los pulverizados de bomba para la aplicación cutánea son pulverizados que atomizan los principios activos de recipientes mediante bombeo. En general, los pulverizados de bomba para la aplicación cutánea se preparan disolviendo o suspendiendo los principios activos con excipientes en un vehículo, llenando recipientes con ellos y colocando bombas en los recipientes.
(4) Pomadas
Las pomadas son preparados semisólidos que se aplican en la piel, que disuelven o dispersan principios activos en una base. Existen dos tipos, pomadas hidrófobas y pomadas hidrófilas. En general, las pomadas hidrófobas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófobas tales como aceites grasos, ceras o parafina, la adición y mezcla de los principios activos en la base para disolverlos o dispersarlos, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo. En general, las pomadas hidrófilas se preparan mediante calentamiento para fundir bases hidrófilas tales como el macrogol, la adición y mezcla de los principios activos en las bases, y el amasado del conjunto hasta volverlo homogéneo.
(5) Cremas
Las cremas son preparados semisólidos que se aplican en la piel, las cuales están en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Los preparados hidrófobos en forma de emulsiones de agua en aceite pueden denominarse "cremas oleosas". En general, las cremas se preparan mezclando homogéneamente y emulsionando un componente de fase oleosa y un componente de fase acuosa, ambos calentados, de los que cualquiera de los dos contiene los principios activos. Los componentes tienen los siguientes constituyentes. Componente de la fase oleosa: Vaselina, y alcoholes grasos, con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados. Componente de la fase acuosa: agua purificada con o sin agentes emulsionantes u otros excipientes adecuados.
(6) Geles
Los geles son preparados gelatinosos destinados a la aplicación en la piel. Hay geles acuosos y geles oleosos. Generalmente, los geles acuosos se preparan añadiendo polímeros, otros excipientes y agua purificada a los principios activos, disolviéndolos o suspendiéndolos, y gelatinizando mediante calentamiento y enfriamiento o añadiendo agentes gelatinizantes. En general, los geles oleosos se preparan mediante la adición de bases oleosas líquidas tales como glicoles, alcoholes grasos y otros excipientes a los principios activos y mezclando.
(7) Parches
Los parches son preparados destinados a adherirse a la piel. Los parches se clasifican en cintas/emplastos y cataplasmas/parches de gel. En general, los parches se preparan mezclando los principios activos de manera homogénea con una base tal como un polímero o una mezcla de polímeros, extendiendo sobre una capa de soporte o revestimiento, y cortando en un tamaño dado. Los preparados de tipo de absorción percutánea se pueden preparar usando una membrana que controle la velocidad de liberación. Cuando sea necesario, se pueden usar agentes adhesivos o potenciadores de la penetración. Las cintas/los emplastos son parches que se preparan con bases que prácticamente no contienen agua. En general, las cintas/los emplastos se preparan mezclando homogéneamente los principios activos con o sin excipientes y una base de polímeros naturales o sintéticos no hidrosolubles tales como resinas, plásticos o caucho, y extendiendo sobre un paño, o extendiendo y sellando sobre un paño o película de plástico, cortando en un tamaño dado. Los preparados también pueden prepararse llenando con una mezcla de principios activos y una base con o sin otros excipientes antiadhesivos compuestos de una película de control de la liberación, un soporte y un revestimiento. Las cataplasmas/los geles son parches que usan bases que contienen agua. En general, los parches de cataplasma/gel se preparan mezclando los principios activos, agua purificada y glicerina u otros materiales líquidos, o mezclando y amasando polímeros naturales o sintéticos, que son hidrosolubles o absorbentes de agua, con agua purificada, añadiendo los principios activos, mezclando el conjunto homogéneamente, extendiéndolo sobre un paño o una película, y cortando en un tamaño dado.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos, y todas las abreviaturas usados en el presente documento tienen el significado comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación con mayor detalle mediante Ejemplos.
Los disolventes entre paréntesis que se muestran en relación con las posiciones de separación en cromatografía y con TLC representan los disolventes de elución o los disolventes de revelado utilizados. Las proporciones son relaciones de volumen.
Los disolventes entre paréntesis que se muestran en relación con la RMN representan los disolventes utilizados para la medición.
Como norma, los nombres de los compuestos utilizados en esta memoria descriptiva se basan en el programa informático ACD/Name® o el Chemdraw Ultra (versión 12.0, Cambridge Soft), que generan nombres químicos de acuerdo con las reglas de la IUPAC. Los nombres de los compuestos también se basan en la nomenclatura de la IUPAC.
Ejemplo de Referencia 1: 4-Metilencromano
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Se vertió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (en lo sucesivo, "THF") (1,3 mol/l, 931 ml) en 1.500 ml de una solución de THF de bromuro de metiltrifenilfosfonio (435 g) bajo una corriente de nitrógeno sobre hielo. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h después de dejar gotear 180 ml en una solución de THF de 4-cromanona (150 g) a -5 °C. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción en hielo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (75,9 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,62 (hexano:acetato de etilo = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 52,59-2,75, 4,18-4,31,4,89, 5,51,6,79-6,94, 7,12-7,20, 7,56.
Ejemplo de referencia 2: (2'R,4S)-2,3-dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-carboxilato de etilo
Figure imgf000015_0002
En una corriente de nitrógeno, se añadieron un dímero de dicloro(p-cimeno)rutenio (II) (15,8 g) y (S,S)-2,6-bis(4-isopropil-2-oxazolin-2-il)piridina (15,6 g) a una solución de diclorometano (2500 ml) del compuesto (75,9 g) producido en el Ejemplo de referencia 1. A continuación, se vertió lentamente gota a gota una solución de diclorometano (150 ml) de acetato de diazoetilo (que contenía 13 % de diclorometano, 134 g). a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (91,2 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN de 1H (CDCb): 51,26, 1,54-1,67, 2,07-2,22, 4,05-4,21, 4,27, 6,68, 6,78-6,89, 7,04-7,12.
Ejemplo de referencia 3: Ácido (2'R,4S)-2,3-Dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-carboxílico
Figure imgf000015_0003
Se añadió una solución acuosa (160 ml) de hidróxido de litio monohidrato (29,6 g) a una solución de metanol (400 ml) y 1,2-dimetoxietano (400 ml) del compuesto (91,2 g) producido en el Ejemplo de referencia 2, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó con diclorometano para obtener el compuesto del título (55,2 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN de 1H (CDCb): 51,59-1,67, 1,68-1,76, 2,15, 2,21-2,29, 4,12-4,23, 4,25-4,36, 6,70, 6,80-6,92, 7,06-7,16;
Tiempo de retención de la HPLC: 6,9 min (CHIRALPAK IC 4,6 mm x 250 mm hexano:acetato de etilo:ácido fórmico = 97:3:1).
Ejemplo de referencia 4: (2'R,4S)-2,3-dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-carboxilato de metilo
Figure imgf000015_0004
En una corriente de nitrógeno, se añadió carbonato de potasio (28,5 g) a una solución de N, N-dimetilformamida (en lo sucesivo, "DMF") (200 ml) del compuesto (40,0 g) producido en el Ejemplo de referencia 3. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente después de hacer gotear yodometano (31,9 g). La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, y se extrajo con una solución mixta de hexano-acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (40,1 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,30 (hexano:acetato de etilo = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,57-1,69, 2,09-2,22, 3,71,4,07-4,17, 4,27, 6,68, 6,78-6,90, 7,04-7,14.
Ejemplo de referencia 5: (2'R,4S)-6-yodo-2,3-dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-carboxilato de metilo
Figure imgf000016_0001
En una corriente de nitrógeno, se añadieron 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (35,6 g) y tres gotas de ácido sulfúrico concentrado a una solución de metanol (320 ml) del compuesto (40,1 g) producido en el Ejemplo de referencia 4, en hielo. La mezcla se agitó durante 1,5 h en las mismas condiciones y durante 2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución mixta de hexano-acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con una solución mixta de hexano-acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (63,8 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,33 (hexano:acetato de etilo = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,60, 2,06-2,19, 3,71,4,09, 4,20-4,31,6,59, 6,93, 7,36.
Ejemplo de referencia 6: Ácido (2'R,4S)-6-yodo-2,3-dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-carboxílico
Figure imgf000016_0002
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l, 44 ml) a una solución de metanol (60 ml) y 1,2-dimetoxietano (60 ml) del compuesto (15,0 g) producido en el Ejemplo de referencia 5, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de añadir ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (14,4 g) que tiene las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,42 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,57-1,74, 2,11,2,16-2,25, 4,10-4,20, 4,23-4,33, 6,59, 6,94, 7,37.
Ejemplo de referencia 7: 4-(4-Formil-2-nitrofenil)butanoato de etilo
Figure imgf000016_0003
Se añadió yodo (26,0 g) a una solución de 700 ml de un polvo de zinc (99,2 g) en N,N-dimetilacetamida (en lo sucesivo, "DMA") bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 10 min. Después de verter gota a gota 4-bromobutirato de etilo (200 g), la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h para preparar un reactivo de zinc. En una corriente de nitrógeno, se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (7,14 g) y acetato de paladio (1,96 g) a una solución en THF de 500 ml de 3-nitro-4-bromobenzaldehído (100 g). y el reactivo de zinc (500 ml) se vertió gota a gota en la mezcla sobre hielo. A continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (91,2 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,61 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,27, 1,97-2,09, 2,42, 3,01,4,15, 7,57, 8,04, 8,38, 10,03.
Ejemplo de referencia 8: 4-(4-Ciano-2-nitrofenil)butanoato de etilo
Figure imgf000017_0001
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (26,0 g) a una solución en DMF de 350 ml del compuesto (92,0 g) producido en el Ejemplo de referencia 7, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h después de agregar cloruro de acetilo (30 ml). A continuación, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (81,0 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,65 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,27, 1,92-2,10, 2,37-2,45, 2,91-3,06, 4,15, 7,55, 7,81, 8,21.
Ejemplo de referencia 9: 4-(2-amino-4-cianofenil)butanoato de etilo
Figure imgf000017_0002
Se añadió paladio sobre carbono (50 % húmedo, 8,0 g) a una solución etanólica de 80 ml del compuesto (17,0 g) producido en el Ejemplo de referencia 8, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar la mezcla de reacción con Celite (nombre comercial), el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (12,0 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf 0,56 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,28, 1,79-1,95, 2,38-2,45, 2,50-2,60, 4,09-4,30, 6,89, 6,93-6,98, 7,04-7,10.
Ejemplo de referencia 10: 4-r4-Ciano-2-(ffl2'R.4S)-6-vodo-2.3-dihidroespirorcromen-4.1'-ciclopropanl-2'-illcarbonil}amino)fenill butanoato de etilo
Figure imgf000017_0003
Se añadieron 4-metilmorfolina (24,0 ml), 4-dimetilaminopiridina (5,33 g) y un trímero cíclico de anhídrido de ácido propilfosfónico (en lo sucesivo, "T3P"; 1,7 mol/l, 46,5 ml) a una solución en DMA de 90 ml del compuesto (14,4 g) producido en el Ejemplo de referencia 6, y el compuesto (10,0 g) producido en el Ejemplo de referencia 9, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo, agua, y una solución acuosa de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó a continuación con una solución mixta de hexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del título (19,3 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,42 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
RMN de 1H (CDCb): 5 1,20, 1,61, 1,66-1,79, 1,83, 2,18-2,28, 2,39-2,49, 2,60, 3,66, 3,90, 4,00-4,12, 4,26, 6,58, 7,05, 7,15-7,22, 7,26-7,31, 7,33, 8,72, 9,39.
Ejemplo de referencia 11: Ácido (2'R,4S)-2'-(r5-Ciano-2-(4-etoxi-4-oxobutil)fenillcarbamoil}-2,3-dihidroespirorcromen-4.1'-ciclopropanl-6-carboxílico
Figure imgf000018_0001
Se añadieron acetato de sodio (3,35 g) y un complejo de dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno1paladio(N) diclorometano (555 mg) a una solución en DMF de 60 ml del compuesto (7,40 g) producido en Ejemplo de referencia 10, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 h en una atmósfera de monóxido de carbono. Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante algún tiempo. Después de añadir feru-butil metil éter y agua, la mezcla se filtró con Celite (nombre comercial). Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico al filtrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó a continuación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Yamazen Autopurification Device) para obtener el compuesto del título (6,14 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Rf: 0,48 (diclorometano:acetato de etilo:metanol = 8:4:1);
RMN de 1H (CDCb): 5 1,08, 1,65-1,80, 1,83-1,92, 2,25-2,36, 2,37-2,49, 2,55-2,66, 2,71, 3,55, 3,79, 4,12-4,23, 4,37, 6,88, 7,15 - 7,22, 7,27-7,32, 7,61, 7,83, 8,73, 9,40.
Ejemplo de referencia 12: 4-[4-Ciano-2-(([(2'R.4S)-6-(metilcarbamoil)-2.3-dihidroesp iro[cromen-4,1'-ciclopropan1-2'-il1carbonil}amino)fenil Ibutanoato de etilo
Figure imgf000018_0002
El compuesto del título (53,0 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo realizando los procedimientos del Ejemplo de referencia 10, excepto que se usó el compuesto (60,0 mg) producido en el Ejemplo de referencia 11 en lugar del compuesto producido en el Ejemplo de referencia 6, y que se usó clorhidrato de metilamina (87,5 mg) en lugar del compuesto producido en el Ejemplo de referencia 9.
RMN de 1H (CDCb): 5 1,07, 1,64-1,79, 1,81-1,89, 2,20-2,35, 2,40, 2,60, 2,69, 2,98, 3,44-3,59, 3,68-3,83, 4,07-4,19, 4,27-4,38, 6,05, 6,82, 7,15-7,22, 7,27-7,32, 7,35-7,44, 8,72, 9,37.
Ejemplo comparativo 1: Ácido 4-[4-Ciano-2-(([(2'R,4S)-6-(metilcarbamoil)-2,3-dihidroesp iro[cromen-4,1'-ciclopropan1-2'-N1carbonil)amino)fenil1butanoico
Figure imgf000018_0003
El compuesto del título (45 mg) que tiene las siguientes propiedades físicas se obtuvo realizando los procedimientos del Ejemplo de referencia 6 usando el compuesto (53 mg) producido en el Ejemplo de referencia 12. Se usó etanol en lugar de metanol. TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 5 1,21-1,30, 1,55, 1,65-1,82, 2,06-2,26, 2,38-2,67, 2,67-2,76, 3,02, 3,57, 4,33, 4,49-4,58, 6,25, 6,81,7,19, 7,23-7,30, 7,94, 8,87, 9,93.
El compuesto de la presente invención y los compuestos de los Ejemplos comparativos 2-1 y 2-2 que tienen las siguientes propiedades físicas se obtuvieron realizando los mismos procedimientos del Ejemplo de referencia 12 en el Ejemplo comparativo 1, excepto que el clorhidrato de metilamina se reemplazó por el correspondiente compuesto de amina.
Ejemplo comparativo 2-1: Ácido 4-(4-Ciano-2-[(((2'R,4S)-6-[(ciclopropilmetil) carbamoill-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1'-ciclopropanl-2'-il}carbonil)aminolfenil}butanoico
Figure imgf000019_0001
TLC: Rf 0,45 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 5 0,23-0,31, 0,52-0,63, 0,96-1,14, 1,22-1,30, 1,55, 1,66-1,81, 2,06-2,24, 2,38-2,66, 2,66-2,76, 3,31,3,57, 4,34, 4,49-4,59, 6,31,6,83, 7,19, 7,24-7,29, 7,32, 7,95, 8,87, 9,93.
Ejemplo comparativo 2-2: Ácido 4-(4-Ciano-2-r(((2'R,4S)-6-r(2-metoxietil)carbamoill-2,3 -dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-il}carbonil)am inolfenil}butanoico
Figure imgf000019_0002
TLC: Rf 0,51 (diclorometano:metanol = 9:1);
RMN de 1H (CDCb): 51,26, 1,55, 1,67-1,84, 2,06-2,27, 2,39-2,67, 2,67-2,78, 3,39, 3,51-3,78, 4,33, 4,49-4,59, 6,62, 6,82, 7,19, 7,24-7,29, 7,32, 7,92, 8,86, 9,88.
Ejemplo 2: Ácido 4-r4-ciano-2-(ffl2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespirorcromen-4,1'-ciclopropanl-2'-illcarbonil}amino)fenillbutanoico
Figure imgf000019_0003
TLC: Rf: 0,74 (acetato de etilo:metanol = 19:1);
RMN de 1H (CDCb): 5 1,27, 1,34-1,92, 2,01-2,30, 2,38-2,80, 3,50-3,61,4,18-4,43, 4,54, 6,00, 6,81, 7,15-7,31, 7,94, 8,87, 9,93.
Ejemplos de experimentos farmacológicos
Ejemplo de experimento farmacológico 1:
Experimento de la medición de la actividad antagonista de EP4 usando células que expresan el subtipo de receptor prostanoide
Las células CHO que expresan los subtipos de receptor EP4 de rata se prepararon de acuerdo con los métodos de Nishigaki et al. (FEBS Letters, Vol. 364 , p. 339-341, 1995), y se utilizaron para el experimento. Las células subconfluentes cultivadas se separaron y se suspendieron en un medio de ensayo (MEM que contiene 1 mmol/l de IBMX, HSA al 1 %) en una concentración de 1 x 106 células/ml. Para la reacción, se añadió PGE2 a la suspensión celular (25 |jl) en una concentración final de 10 nmol/l, sola o como una solución de PGE2 de 25 j l que contiene el compuesto de ensayo. Después de 30 minutos de reacción a temperatura ambiente, se cuantificó la cantidad de AMPc en las células de acuerdo con el método de las descripciones del kit de ensayo de AMPc (CISBIO).
El efecto antagonista (valor de CI50) del compuesto de ensayo se calculó como un valor que representa una tasa de inhibición contra una reacción con PGE2 solo a 10 nM, una concentración que produce un efecto productor de AMPc submáximo.
Se demostró que el presente compuesto tiene una fuerte actividad antagonista del receptor EP4. Como ejemplos, La Tabla 1 siguiente muestra los valores de CI50 de algunos compuestos. La actividad antagonista del receptor EP4 fue muy débil, 2.800 nM, para el compuesto del Ejemplo 8-128 del documento WO2003/016254.
Tabla 1
Figure imgf000020_0001
Ejemplo de experimento farmacológico 2: Ensayo de farmacocinética (ensayo de estabilidad de los microsomas hepáticos)
(1) Preparación de la solución sustancia objeto
Se diluyó una solución en DMSO de la sustancia objeto (el presente compuesto y un compuesto comparativo) (10 mmol/l; 5 j l) con una solución acuosa de acetonitrilo al 50 % (195 j l) para preparar una solución de la sustancia objeto de 250 jmol/l.
(2) Preparación de la muestra patrón (muestra inmediatamente después de la reacción)
En primer lugar, se añadieron 245 j l de un tampón fosfato 0,1 mol/l (pH 7,4) que contenía un Co-factor NADPH (BD-Bioscience) y 1 mg/ml de microsomas hepáticos humanos a un recipiente de reacción que se había calentado a 37 °C con un baño de agua y la solución se preincubó durante 5 min. A esta solución se le añadieron 5 j l de la solución de la sustancia objeto para iniciar una reacción (concentración final de 1 jmol/l). Inmediatamente después de que se inició la reacción, se recogieron 20 j l de la solución de reacción y se añadieron a 180 j l de acetonitrilo (que contenía candesartán como patrón interno) para detener la reacción. La solución extinguida (20 j l ; una solución de muestra inmediatamente después de la reacción) se agitó con acetonitrilo al 50 % (180 j l) en una placa de filtro de desproteinización y se sometió a filtración por succión. A continuación, se obtuvo el filtrado como muestra patrón. (3) Preparación de la muestra de reacción (muestra después de 60 min de la reacción)
La solución de reacción se incubó a 37 °C durante 60 min, y se recogieron 20 j l de la solución de reacción y se añadieron a 180 j l de acetonitrilo (que contenía candesartán como patrón interno) para detener la reacción. La solución extinguida (20 j l ; una solución de muestra después de 60 minutos de reacción) se agitó con acetonitrilo al 50 % (180 j l) en una placa de filtro de desproteinización y se sometió a filtración por succión. A continuación, se obtuvo el filtrado como muestra de reacción.
(4) Método de evaluación
Utilizando las áreas de los picos de la LC-MS/MS, se calculó la tasa restante (%) de la sustancia objeto a partir de la masa (X) de la sustancia objeto en la muestra patrón y la masa (Y) de la sustancia objeto en la muestra de reacción, de acuerdo con la siguiente fórmula.
T asa restante (%) = (Y/X) X 100
X: Masa de la sustancia objeto en la muestra patrón (relación = área del pico de la sustancia objeto/área del pico del patrón interno)
Y: Masa de la sustancia objeto en la muestra de reacción (relación = área del pico de la sustancia objeto/área del pico del patrón interno)
(5) Resultado
Se demostró que el presente compuesto tiene una alta estabilidad frente a los microsomas hepáticos humanos (alta tasa restante (%)). Como ejemplos, La Tabla 2 siguiente muestra las tasas restantes de algunos compuestos. La tasa restante fue del 35 % para el compuesto del Ejemplo 6-117 del documento WO2003/016254.
Tabla 2
Figure imgf000021_0001
Ejemplo de experimento farmacológico 3: Efecto antitumoral en un modelo de aloinjerto de la línea celular de cáncer colorrectal de ratón CT26
El efecto antitumoral del presente compuesto se evaluó en un modelo de aloinjerto de la línea celular de cáncer colorrectal de ratón CT26. CT26 se cultivó en una incubadora de CO2 , usando un medio RPMI-1640 que contiene suero bovino fetal (FBS) inactivado al 10 % en volumen, 100 unidades/ml de penicilina y 100 |jg/ml de estreptomicina. En el día del trasplante, se recogió CT26 después de eliminar el sobrenadante del cultivo y lavar las células con tampón fosfato (en lo sucesivo, "PBS"). Las células CT26 recolectadas se suspendieron en tampón de Hank para obtener células de trasplante. Las células de trasplante (3 * 105) se trasplantaron luego por vía subcutánea en la parte derecha del lomo de un ratón hembra Balb/C (Charles River Laboratories Japan Inc.) bajo anestesia. El presente compuesto se administró por vía oral en una dosis de 10 mg/kg, una vez en el día del trasplante, y dos veces al día a partir del día siguiente. Para el grupo de control, se administró agua destilada durante la misma duración que en el grupo al que se administró el presente compuesto. El volumen tumoral (mm3) se determinó calculando un volumen tumoral relativo a partir de las longitudes tumorales medidas a lo largo del eje menor y el eje mayor usando un calibre digital, de acuerdo con las siguientes fórmulas 1 y 2.
Volumen tumoral = [(eje menor)2 X eje mayor]/2
Volumen tumoral relativo = valor medio de los volúmenes tumorales de cada grupo después de 21 días desde el trasplante/valor medio del volumen tumoral del grupo de control después de 21 días desde el trasplante
El presente compuesto tuvo un efecto inhibidor del crecimiento tumoral. La FIG. 1 muestra los volúmenes tumorales relativos para el Ejemplo comparativo 2-2 y el Ejemplo 2.
Ejemplos de preparación
Ejemplo de Preparación 1 (Referencia)
Los siguientes componentes se mezclaron y troquelaron usando un método habitual para obtener 10.000 comprimidos que contenían 10 mg del componente activo por comprimido.
Ácido 4-[4-Ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(metilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1-ciclopropan]-2-il]carbonil}amino)fenil]butanoico: 100 g
Carboximetilcelulosa cálcica (disgregador): 20 g
Estearato de magnesio (lubricante): 10 g
Celulosa microcristalina: 870 g
Ejemplo de Preparación 2 (Referencia)
Los siguientes componentes se mezclaron usando un método habitual y se filtraron a través de un filtro de polvo. La preparación se cargó en ampollas en porciones de 5 ml y se esterilizó por calor con un autoclave para obtener 10.000 ampollas que contenían 20 mg del componente activo por ampolla.
Ácido 4-[4-Ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(metilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1-ciclopropan]-2-il]carbonil}amino)fenil]butanoico: 200 g
Manitol: 20 g
Agua destilada: 50 l
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto tiene actividad antagonista contra el receptor EP4 , y es eficaz para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por la activación del receptor EP4.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de ácido 4-[4-ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1-cidopropan]-2'-il]carbonil}amino)fenil]butanoico, una sal del mismo y un solvato del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es el ácido 4-[4-ciano-2-({[(2'R,4S)-6-(isopropilcarbamoil)-2,3-dihidroespiro[cromen-4,1'-ciclopropan]-2'-il]carbonil}amino)fenil]butanoico.
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 como principio activo.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor EP4.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que es un agente preventivo y/o terapéutico contra una enfermedad causada por la activación del receptor EP4.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad causada por la activación del receptor EP4 es una enfermedad ósea, un cáncer, una enfermedad granulomatosa sistémica, una enfermedad inmunitaria, piorrea alveolar, gingivitis, periodontitis, enfermedad de Kawasaki, insuficiencia multiorgánica, cefalea crónica, dolor, vasculitis, incompetencia venosa, venas varicosas, aneurisma, aneurisma de la aorta, fístula anal, diabetes insípida, conducto arterioso persistente en recién nacidos, o colelitiasis.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad causada por la activación del receptor EP4 es un cáncer.
8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma uveal, timoma, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer duodenal, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de la pelvis renal y uréter, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer de piel, tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia, síndrome mielodisplásico, o mieloma múltiple.
9. Un medicamento que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y al menos uno seleccionado de un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticanceroso, un preparado a base de plantas, un agente hormonal, un compuesto de platino, un inhibidor de la topoisomerasa, un inhibidor de cinasas, un anticuerpo anti-CD20, un anticuerpo anti-HER2, un anticuerpo anti-EGFR, un anticuerpo anti-VEGF, un inhibidor del proteasoma, un inhibidor de la HDAC, y un inmunomodulador.
10. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad causada por la activación del receptor EP4.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad causada por la activación del receptor EP4 es una enfermedad ósea, un cáncer, una enfermedad granulomatosa sistémica, una enfermedad inmunitaria, piorrea alveolar, gingivitis, periodontitis, enfermedad de Kawasaki, insuficiencia multiorgánica, cefalea crónica, dolor, vasculitis, incompetencia venosa, venas varicosas, aneurisma, aneurisma de la aorta, fístula anal, diabetes insípida, conducto arterioso persistente en recién nacidos, o colelitiasis.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la enfermedad causada por la activación del receptor EP4 es un cáncer.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma uveal, timoma, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer duodenal, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de la pelvis renal y uréter, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer de piel, tumor óseo maligno, sarcoma de tejidos blandos, condrosarcoma, leucemia, síndrome mielodisplásico, o mieloma múltiple.
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