JP6911302B2

JP6911302B2 - ポンプ容器入りミノキシジル含有製剤

Info

Publication number: JP6911302B2
Application number: JP2016173227A
Authority: JP
Inventors: 小織坂本; 啓輔石川; 有香村山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2016-09-06
Publication date: 2021-07-28
Anticipated expiration: 2036-09-06
Also published as: JP2017052756A

Description

本発明は、ポンプ容器入りミノキシジル含有製剤に関する。

ミノキシジルは、外用塗布により優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤であり、ローション又はエアゾールタイプのミノキシジル含有外用剤が国内外で市販されている。
ミノキシジルは、容器の材質により影響を受けることが知られている。例えば、ミノキシジルを配合した育毛剤を高密度ＰＥ（ポリエチレン）容器に充填すると、製剤が経時的に着色するため、現在ミノキシジル含有製剤はＰＥＴ容器に収容されている（特開２００７−２０４４８９号公報、市販のリアップ（登録商標））。
一方、ポンプは、液体を吐出するための機構で、シャンプーの容器や乳液などの化粧品容器に広く使われている。ポンプとは、一定量の製剤を容器から外部に吐出できるようにした機構であり、一定量の製剤を一度にもしくは複数回に分けて吐出させることができるものである。

図１は本発明のポンプ容器の一例を示すものである。ポンプ容器の作動機構を図１に基づいて説明する。ポンプ容器は、ノズル頭部１を上下動させてポンプ動作を行うばね７を具え、ノズル頭部１の上下動と共にシリンダー６内をステム３、ピストンガイド５およびピストン４も摺動し、ノズル頭部１のポンプ作用により内容物（製剤）が吐出するポンプ容器である。規制されたノズル頭部１のストロークによって、吐出される内容物の量が常に一定に保たれる。

本発明のポンプ容器の一例を示す図である。

１：ノズル頭部
２：容器
３：ステム
４：ピストン
５：ピストンガイド
６：シリンダー
７：ばね
８：弁
９：ネジキャップ
１０：パッキン

特開２００７−２０４４８９号公報

ミノキシジル含有製剤をポンプ容器に収容し保存したところ、製剤が経時的に着色し、商品価値の低下を招くおそれがあることがわかった。本発明は、ミノキシジル含有製剤の着色を抑制した、ポンプ容器入りミノキシジル含有製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、ポンプ容器に収容したミノキシジル含有製剤の着色の原因が、ポンプ容器のシリンダー内にあるピストン材質にあることを突き止めた。
ミノキシジル含有製剤をポンプ容器に収容する場合、ポンプ容器のピストン材質として特定のポリエチレン材質を用いた場合、製剤の着色を防止できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、
（１）ミノキシジルを含む製剤をポンプ容器に収容した容器入りミノキシジル含有製剤であって、前記ポンプ容器のピストンの材質が低密度ポリエチレンであることを特徴とする、ポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（２）製剤中に酸を含む、（１）に記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（３）酸が、リン酸、塩酸、乳酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、硫酸、硝酸、及びグルコン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（２）に記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（４）製剤が液体である（１）〜（３）のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（５）製剤中のミノキシジルの含有量が１ｗ／ｖ％以上である、（１）〜（４）のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（６）非エアゾール型である、（１）〜（５）のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（７）製剤のｐＨが４．０〜１０．０である、（１）〜（６）のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
（８）製剤中に粘稠剤を含む、（１）〜（７）のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤、
である。

本発明により、ミノキシジルを含む製剤をポンプ容器に収容しても、製剤の経時的な着色を抑制できる。また、ポンプ容器に収容したミノキシジルを含む製剤の揮散を抑制できる。

本発明は、ミノキシジルを含む製剤をポンプ容器に収容した容器入りミノキシジル含有製剤であって、ポンプ容器内のピストン材質が、低密度ポリエチレンである。低密度ポリエチレンとは、密度０．９１ｇ／ミリリットル以上〜０．９４２ｇ／ミリリットル未満のポリエチレンである。本発明において、より好ましいピストン材質は密度０．９１ｇ／ミリリットル以上〜０．９３ｇ／ミリリットル未満の低密度ポリエチレンである。

製剤中に含まれる酸の種類としては特に制限はないが、好ましくはリン酸、塩酸、乳酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、硫酸、硝酸、又はグルコン酸であり、より好ましくはリン酸、塩酸、乳酸、酢酸、酒石酸又は硝酸である。製剤中に酸を含むと、製剤の着色への影響が大きくなるため、製剤中に酸を含む方が本発明を実施する意義が高い。

本発明のミノキシジルを含む製剤は液体が好ましく、２５℃における粘性が０．８９０〜６００００ｍＰａ・ｓが好ましい。なお、製剤の粘性の測定は、振動式粘度計にて行う。本願ではＶＩＳＣＯＭＡＴＥＶＭ−１００Ａ（株式会社セコニック）を使用し、使用プローブ等の条件の選定は、本機の取扱説明書に準拠し、２５℃における粘度を測定する。

ミノキシジルを含む製剤の剤型の例としては、液剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、リニメント剤等が挙げられ、このうち好ましいのは液剤、ローション剤、ゲル剤である。また、本発明では、噴射剤が含まれない非エアゾール型の製剤が好ましい。

本発明の製剤中におけるミノキシジルの含有量は、１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは３ｗ／ｖ％以上である。最も好ましくは５ｗ／ｖ％以上である。ミノキシジルの濃度が高くなるにつれ製剤の着色の影響が大きくなるため、本発明においては製剤中のミノキシジルの濃度は３ｗ／ｖ％以上の濃度で実施する意義が高い。

また、本発明のミノキシジルを含む製剤のｐＨは４．０〜１０．０が好ましく、より好ましくは４．０〜８．０である。

本発明のミノキシジルを含む製剤には、さらに、低級アルコール及び／又は水を配合するのが好ましい。好ましい低級アルコールとしてはエタノールが挙げられ、含有量は製剤中４０〜９０ｗ／ｖが好ましく、より好ましくは５０ｗ／ｖ％〜６５ｗ／ｖ％である。また、水の含有量は製剤中５〜３０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは８〜２０ｗ／ｖ％である。

さらに、本発明のミノキシジルを含む製剤中には、多価アルコールを配合してもよい。好ましい多価アルコールとしては、１，３-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられるが、このうち１，３-ブチレングリコールが最も好ましい。多価アルコールの含有量は製剤中５０ｗ／ｖ％を超えるとべたつきの原因となるため、好ましくは２〜５０ｗ／ｖ％、より好ましくは５ｗ／ｖ％〜３５ｗ／ｖ％である。
本発明のミノキシジルを含む製剤中には、さらに粘稠剤を含んでもよい。粘稠剤とは、液体の粘性を高めるために添加する添加物の総称であり、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体またはペクチン等が挙げられる。粘稠剤の含有量は、製剤中０．０１〜５ｗ／ｖ％が好ましい。

その他、本発明の効果に影響のない質的・量的範囲で、ミノキシジル配合製剤中に配合しうる成分を添加することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。なお、表中の表記はそれぞれ次の通りである。
ＮＢＲ：アクリロニトリル− ブタジエンゴム、ＬＤＰＥ：低密度ポリエチレン（密度０．９２ｇ／ミリリットル）、シリコン：シリコンゴム

製剤の調製（１）：
ミノキシジル、１，３−ブチレングリコール又はプロピレングリコール、エタノールにリン酸又は乳酸を添加し、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してミノキシジル含有溶液を調製し、製剤１〜４を得た。処方を表１に示す。

（試験例１）
ポンプ容器のピストン材質において、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、低密度ポリエチレン、シリコンゴムの３種のサンプルを用意した。それぞれのサンプルをＰＥＴ製のバイアルに入れ、製剤の溶液２５ｍLを加えたものを実施例１〜４、比較例１〜８、参考例１〜４とし、５０℃で１４日間保存後、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。
試験例１の結果を表２〜５に示す。

表２〜５から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質としてシリコンゴム又はアクリロニトリル−ブタジエンゴムを使用すると、ミノキシジルを含む製剤は黄色又は微黄色に着色した（比較例１〜８）。一方、低密度ポリエチレンを使用した場合は着色しなかった（実施例１〜４）。
この試験の結果から、製剤中の酸としてリン酸を配合し、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用したポンプ容器が最も着色が少ないことが明らかとなった（実施例１、２）。

（試験例２)
上記で調製した製剤１について、８０ｍＬポンプ容器（吉野工業所製の定量ポンプ）に６０ｍＬ充填し、キャップをして電子天秤で重量を測定後、５０℃で３０日間保存した後に重量変化を測定し、下式より揮散率を求めた。
試験例２の結果を表６に示す。
揮散率（％）＝重量減少量（ｇ）/直後の内容液重量（ｇ）×１００

表６から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用した場合は、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、シリコンゴムと比べて揮散率が低かった（実施例５、比較例９〜１０）。

（試験例３）
上記で調製した製剤１及び製剤３について、それぞれ８０ｍＬポンプ容器（吉野工業所製の定量ポンプ）に２０ｍＬずつ充填し、キャップをした後ポンプを数回押し、シリンダー部を製剤で満たした。ピストン材質としてシリコンゴムを用いたものを比較例１１、１２、低密度ポリエチレンを用いたものを実施例６、７とし、５０℃で７日間保存後、シリンダー内の製剤約１ｍＬをとり、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。
試験例３の結果を表７に示す。

表７から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質としてシリコンゴムを使用すると、ミノキシジルを含む製剤はすべて黄色又は微黄色に着色した（比較例１１、１２）。一方、低密度ポリエチレンを使用した場合は着色しなかった（実施例６、７）。

製剤の調製（２）：
ミノキシジルと、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールのうちいずれか一種、エタノールを添加し、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してミノキシジル含有溶液を調製し、製剤５〜７を得た。処方を表８に示す。

（試験例４）
ポンプ容器のピストン材質において、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、低密度ポリエチレンの２種のサンプルを用意した。それぞれのサンプルをＰＥＴ製のバイアルに入れ、製剤の溶液２５ｍLを加えたものを実施例８〜１０、比較例１３〜１５、参考例５〜７とし、５０℃で６０日間保存後、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。
試験例４の結果を表９〜１１に示す。

表９〜１１から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質としてアクリロニトリル−ブタジエンゴムを使用すると、ミノキシジルを含む製剤は微黄色に着色した（比較例１３〜１５）。一方、低密度ポリエチレンを使用した場合は着色しなかった（実施例８〜１０）。

（試験例５）
上記で調製した製剤５及び製剤６について、試験例３と同様にそれぞれ８０ｍＬポンプ容器（吉野工業所製の定量ポンプ）に２０ｍＬずつ充填し、キャップをした後ポンプを数回押し、シリンダー部を製剤で満たした。ピストン材質として低密度ポリエチレンを用いたものを実施例１１、１２とし、５０℃で７日間保存後、シリンダー内の製剤約１ｍＬをとり、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。
試験例５の結果を表１２に示す。

表１２から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用した場合、製剤は着色しなかった（実施例１１、１２）。

製剤の調製（３）：
ミノキシジル、プロピレングリコール、エタノールに塩酸、酢酸、硝酸、酒石酸又はリン酸を添加し、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してミノキシジル含有溶液を調製し、製剤８〜１３を得た。処方を表１３に示す。

（試験例６）
ポンプ容器のピストン材質において、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、低密度ポリエチレン、シリコンゴムの３種のサンプルを用意した。それぞれのサンプルをＰＥＴ製のバイアルに入れ、製剤の溶液２５ｍLを加えたものを実施例１３〜１８、比較例１６〜２７、参考例８〜１３とし、５０℃で１４日間保存後、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。
試験例６の結果を表１４〜１９に示す。

表１４〜１９から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質としてシリコンゴム又はアクリロニトリル−ブタジエンゴムを使用すると、ミノキシジルを含む製剤は茶色又は黄色又は微黄色に着色した（比較例１６〜２７）。一方、低密度ポリエチレンを使用した場合は着色しなかった（実施例１３〜１８）。
この試験の結果から、製剤中の酸に塩酸、酢酸、硝酸、酒石酸を用いた場合でも、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用したポンプ容器が最も着色が少ないことが明らかとなった（実施例１３〜１６）。また、製剤中の酸にリン酸を用い、製剤のｐＨを酸性側及びアルカリ側に変更した場合にも、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用したポンプ容器が最も着色が少ないことが明らかとなった（実施例１７、１８）。

製剤の調製（４）：
ミノキシジル、プロピレングリコール、エタノールに乳酸又はリン酸を添加し、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してミノキシジル含有溶液を調製し、製剤１４〜１６を得た。また、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースをエタノールまたは１，３−ブチレングリコールに分散、膨潤させた後、ミノキシジル、リン酸を添加し、さらに残りのエタノール及び精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してミノキシジル含有ゲル剤を調製し、製剤１７、１８を得た。製剤１７、１８の粘度を振動式粘度計ＶＩＳＣＯＭＡＴＥＶＭ−１００Ａ（株式会社セコニック）を使用し測定した結果、製剤１７は４６．７ｍＰａ・ｓ、製剤１８は３６．３ｍＰａ・ｓであった。処方を表２０に示す。

（試験例７）
ポンプ容器のピストン材質において、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、低密度ポリエチレン、シリコンゴムの３種のサンプルを用意した。それぞれのサンプルをＰＥＴ製のバイアルに入れ、製剤の溶液２５ｍLを加えたものを実施例１９〜２３、比較例２８〜３７、参考例１４〜１８とし、５０℃で１４日間保存後、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。
試験例７の結果を表２１〜２５に示す。

表２１〜２５から明らかなように、ポンプ容器のピストン材質としてシリコンゴム又はアクリロニトリル−ブタジエンゴムを使用すると、ミノキシジルを含む製剤は微黄色に着色した（比較例２８〜３７）。一方、低密度ポリエチレンを使用した場合は着色しなかった（実施例１９〜２３）。
この試験の結果から、異なるミノキシジル濃度の製剤を用いた場合でも、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用したポンプ容器が最も着色が少ないことが明らかとなった（実施例１９〜２１）。また、製剤中に粘稠剤を含む場合にも、ポンプ容器のピストン材質として低密度ポリエチレンを使用したポンプ容器が最も着色が少ないことが明らかとなった（実施例２２、２３）。

本発明により、製剤の経時的な着色を抑制した、ポンプ容器入りミノキシジル含有製剤を提供することが可能となった。

Claims

３ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含む製剤をポンプ容器に収容した容器入りミノキシジル含有製剤であって、前記ポンプ容器のピストンの材質が低密度ポリエチレン又は中密度ポリエチレンであることを特徴とする、ＰＥＴ製のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。
製剤中に酸を含む、請求項１に記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。
酸が、リン酸、塩酸、乳酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、硫酸、硝酸、及びグルコン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。
製剤が液体である請求項１〜３のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。
非エアゾール型である、請求項１〜４のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。
製剤のｐＨが４．０〜１０．０である、請求項１〜５のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。
製剤中に粘稠剤を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のポンプ容器入りミノキシジル含有製剤。