JP6906811B2 - アルキル置換複素環化合物、そのための調製方法およびその医学的用途 - Google Patents
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Description
Aは、NまたはCR2であり、
環Bは、ベンゼン環または5〜6員ヘテロアリール環であり、ベンゼン環およびヘテロアリール環は、1つ以上のG1で任意に置換され、
R1は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキルまたは−NHR3から選択され、
R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキルから選択され、アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−OC1−6アルキルで任意に置換され、
R3は、独立して、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、シアン化物、−OR4、−NR5R6、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Xは、存在しないか、またはC1−6アルキレンであり、
Yは、存在しないか、またはC3−8シクロアルキレン、3〜8員ヘテロシクリレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンから選択され、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンは、1つ以上のG2で任意に置換され、
Zは、独立して、シアノ、−NR7CN、
結合aは、二重結合または三重結合であり、
結合aが二重結合である場合、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、1つ以上のG3で任意に置換され、
RaおよびRbまたはRbおよびRcは、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を含有する任意の3〜6員環を形成し、
結合aが三重結合である場合、RaおよびRcは存在せず、Rbは、独立して、H、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、1つ以上のG4で任意に置換され、
R4は、独立して、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、1つ以上のG5で任意に置換され、
G1、G2、G3、G4およびG5は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、−OR8、−OC(O)NR8R9、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、−C(O)R8、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−NR8C(O)NR9R10、−S(O)mR8および−NR8S(O)mR9からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR11、−OC(O)NR11R12、−C(O)OR11、−C(O)NR11R12、−C(O)R11、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11C(O)NR12R13、−S(O)mR11および−NR11S(O)mR12からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、およびR13は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、
mは、1または2である。
Ga、Gb、Gc、およびGdは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR8、−NR8R9および−C(O)NR8R9からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR11および−NR11R12からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、A、R1、R8、R9、R11、R12、X、Y、Zは、上で定義した通りである。
GaおよびGbは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR8、−NR8R9および−C(O)NR8R9からなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR11および−NR11R12からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、A、R1、R8、R9、R11、R12、X、Y、Zは、上で定義した通りである。
Xは、存在しないか、またはC1−6アルキレンであり、
Yは、存在しないか、またはC3−8シクロアルキレンもしくは3〜8員ヘテロシクリレンであり、
Zは、独立して、シアノ、−NR7CN、
結合aは二重結合または三重結合であり、
結合aが二重結合である場合、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−OR8および−NR8R9からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
結合aが三重結合である場合、RaおよびRcは存在せず、Rbは、独立して、H、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−OR8および−NR8R9からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R4、R8およびR9は、それぞれ独立して、HおよびC1−6アルキルから選択される。
アリール基は、置換または非置換であってもよい。
ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
本発明はまた、化合物を作製する方法も提供する。本発明の一般式(I)の化合物の調製は、以下の例示的な方法および実施形態によって実施することができるが、これらの方法および実施形態は、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の化合物はまた、当業者に既知の他の合成技術によって合成されてもよいか、または当該技術分野で既知の方法と本発明の方法との組み合わせが使用されてもよい。反応の各ステップで得られる生成物は、限定されないが、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離等を含む、当該技術分野で既知の分離技術によって得られる。合成に必要な出発物質および化学試薬は、慣用的に合成することができるか、または文献に従って購入することができる(SciFinderから検索することにより入手可能)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−3−(トルエンスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1a(3.5g、18.7mmol)、トリエチルアミン(5.25mL、37.9mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.35g、2.87mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、次いで、塩化p−トルエンスルホニル(5.4g、28.1mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に希釈のために水(50mL)を加え、次に抽出のために酢酸エチル(100mL×3)を使用し、得られた有機相を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、標題生成物(R)−3−(トルエンスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1b(6.0g、黄色油状物質)を得、収率は94%であった。
MS m/z(ESI):364[M+23]
((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン
混合物1−ブロモ−3,5−ジメトキシベンゼン1c(6.51g、30mmol)、トリメチルシリルアセチレン(8.8g、90mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.05g、1.5mmol)、ヨウ化第一銅(0.56g、3.0mmol)、トリエチルアミン(80mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)を80℃に加熱し、窒素下で12時間撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、標題生成物((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン1d(6.2g、褐色固体)を得、収率は88%であった。
MS m/z(ESI):235[M+1]
1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン
((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン1d(3.0g、12.8mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.5g、25.6mmol)を加えて室温で2時間撹拌し、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、標題生成物1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン1e(2g、黄色固体)を得、収率は96%であった。
3−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル1f(4.7g、30.3mmol)を濃塩酸(12M、40mL)に溶解し、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウムの溶液(4.25g、60mmol)(7.5mL)を加え、次いで5分間撹拌し、次いでヨウ化カリウムの溶液(12.5g、75mmol)(17.5mL)を徐々に加えて30分間撹拌し続け、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(200mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(400mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、次いで乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、標題生成物3−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル1g(6.4g、淡黄色固体)を得、収率は80%であった。
MS m/z(ESI):267[M+1]
(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル
1−ヨード−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル1g(4.5g、17mmol)、(R)−3−(トルエンスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1b(6.1g、17.8mmol)、炭酸セシウム(7.5g、20.4mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を80℃に加熱して3時間撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和重炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)に注ぎ入れ、次いでそれを酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜2/1)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル1H(3.1g、淡黄色固体)を得、収率は42%であった。
MS m/z(ESI):458[M+23]
(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル
(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−ヨード−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル1h(1g、2.25mmol)、1−アセチレン−3,5−ジメトキシベンゼン1e(0.75g、4.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(175mg、0.25mmol)、ヨウ化第一銅(95mg、0.5mmol)、トリエチルアミン(12.5ml)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(12.5mL)の混合物を80℃に加熱して12時間撹拌し、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−エチルホルメート(0.95g、黄色油状物質)を得、収率は90%であった。
MS m/z(ESI):414[M+1−56]
(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−ギ酸
(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル1i(0.30g、0.64mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(4M、2mL)を加えて室温で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩酸(6M、1mL)で酸性化し、次いで酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−ホルメート1j(200mg、淡黄色油状物質)を得、収率は71%であった。
MS m/z(ESI):386[M+1−56]
(S)−3−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−ホルメート1j(220mg、0.5mmol)、塩化アンモニウム(270mg、5mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(228mg、0.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの薄層上の分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1k(140mg、白色固体)を得、収率は64%であった。
MS m/z(ESI):385[M+1−56]
(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1k(50mg、0.11mmol)、塩酸(6M、5mL)およびジオキサン(5mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド1l(42mg、塩酸塩、粗生成物)を得、収率は100%であった。
MS m/z(ESI):341[M+1]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩1L(30mg、0.08mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(31mg、0.24mmol)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を、テトラヒドロフラン(5mL)中の塩化アクリロイルの溶液(11mg、0.12mmol)に滴下で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水(30mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの薄層上の分取クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド1(15mg、白色固体)を得、収率は50%であった。
MS m/z(ESI):395[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=9.8Hz,1H)、6.96(brs,1H)、6.71(d,J=2.3Hz,2H)、6.54−6.52(m,1H)、6.46−6.39(m,2H)、5.80(brs,1H)、5.76−5.72(m,1H)、5.01−4.92(m,1H)、4.13−4.00(m,2H)、3.90−3.75(m,8H)、2.62−2.44(m,2H)。
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル
化合物3−ヨード−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル1g(2.01g、7.5mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%鉱油分散液、0.42g、10.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌し、反応混合物を2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.76g、10.5mmol)に加え、15時間撹拌し続け、次いで飽和塩水(100mL)を反応混合物に加え、それを酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、有機相を合わせて飽和塩水(100mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/2)により精製して、標題生成物3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル(2.6g、無色油状物質)を得、収率は87%であった。
MS m/z(ESI):397[M+1]
3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
化合物3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−ギ酸エチル2a(2.6g、6.5mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、水酸化リチウムの水溶液(1M、13mL)を加えて室温で15時間撹拌し、次いでそれを水(20mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH=4〜5に酸性化し、次いでそれを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和塩水(100mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、次いで乾燥させて、標題生成物3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2b(2.03g、白色固体)を得、収率は85%であった。
MS m/z(ESI):391[M+23]
3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸2b(2.03g、5.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.13g、16.5mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を混合し、次いでそれをO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(2.5g、6.6mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(890mg、6.6mmol)に順次加え、室温で1時間撹拌した後、固体塩化アンモニウム(1.47g、27.5mmol)を加え、15時間撹拌し続け、次いで飽和塩水(30mL)を反応混合物に加え、それを酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和塩水(100mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2c(2.3g、黄色油状物質)を得、収率は100%であった。
MS m/z(ESI):368[M+1]
3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2c(2.7g、7.3mmol)、1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン(1.78g、11mmol)、トリエチルアミン(2.2g、21.9mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(512mg、0.73mmol)、および無水テトラヒドロフラン(70mL)の化合物を混合し、次いで脱酸素化に供し、アルゴン雰囲気下で15時間室温で撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=10/1〜2/1)により精製して、標題生成物3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2d(1.5g、黄色固体)を得、収率は51%であった。
MS m/z(ESI):402[M+1]
3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2d(1.4g、3.5mmol)、エチレンジアミン(525mg、8.75mmol))およびテトラヒドロフラン(30mL)を一緒に混合し、次いでテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1M、17.5mL、17.5mmol)を加え、15時間加熱還流した後、室温に冷却し、飽和塩水(20mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、得られた有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2e(600mg、白色固体)を得、収率は63%であった。
MS m/z(ESI):272[M+1]
4−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2e(180mg、0.66mmol)、4−ブロモピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(264mg、0.99mmol)、炭酸カリウム(182mg、1.32mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の化合物を一緒に混合し、次いで75℃に加熱して15時間撹拌し、次に水を加え、得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物4−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2f(120mg、黄色固体、位置異性体を含有)を得、収率は40%であった。
MS m/z(ESI):477[M+23]
3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物4−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2f(120mg、0.26mmol、混合物)をエタノール(20mL)に溶解し、次いでエタノール中の塩化水素(4M、1mL、4mmol)を加え、室温で15時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で溶液をpH=8〜9に調整し、次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、標題生成物3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2g(25mg、白色固体)を得、収率は27%であった。
MS m/z(ESI):355[M+1]
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2g(25mg、0.07mmol)、塩化アルケンプロピオニル(10mg、0.11mmol)、固体炭酸水素ナトリウム(18mg、0.21mmol)、水(2mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)を0℃で混合し、この温度で10時間撹拌し、次いでそれを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、標題生成物1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド2(17mg、白色固体)を得、収率は60%であった。
MS m/z(ESI):409[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H)、7.01(brs,1H)、6.72(d,J=2.2Hz,2H)、6.62(dd,J=16.8,10.6Hz,1H)、6.55(t,J=2.2Hz,1H)、6.33(dd,J=16.8,1.5Hz,1H)、5.80(brs,1H)、5.76(dd,J=10.6,1.6Hz,1H)、4.81(brs,1H)、4.40(t,J=11.4Hz,1H)、4.18(brs,1H)、3.82(s,6H)、3.26(brs,1H)、2.89(brs,1H)、2.42−2.25(m,2H)、2.08−2.00(m,2H)。
実施例3
1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.43(s,1H)、7.30(s,2H)、6.73(d,J=2.2Hz,2H)、6.60(t,J=2.2Hz,1H)、6.38(dd,J=17.0,10.3Hz,1H)、6.16(dd,J=17.0,2.1Hz,1H)、5.73(dd,J=10.3,2.1Hz,1H)、5.41−5.28(m,1H)、4.71(t,J=8.6Hz,1H)、4.50(dd,J=9.2,4.9Hz,1H)、4.46−4.36(m,1H)、4.20(dd,J=10.7,4.8Hz,1H)、3.78(s,6H)。
1−((1−アノイルピペリジン−4−イル)メチル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H)、6.98(brs,1H)、6.72(s,2H)、6.61−6.54(m,2H)、6.28(d,J=16.8Hz,1H)、5.87(brs,1H)、5.70(d,J=10.5Hz,1H)、4.72(brs,1H)、4.04(brs,3H)、3.82(s,6H)、3.05(brs,1H)、2.64(brs,1H)、2.27(brs,1H)、1.69(brs,2H)、1.24(brs,2H)。
1−(4−アクリロイルアミノシクロヘキシル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H)、6.77(d,J=2.3Hz,2H)、6.58(t,J=2.3Hz,1H)、6.38(dd,J=17.1,10.0Hz,1H)、6.26(dd,J=17.1,2.0Hz,1H)、5.68(dd,J=10.1,2.0Hz,1H)、4.38−4.33(m,1H)、4.13−4.11(m,1H)、3.82(s,6H)、2.28−2.18(m,2H)、2.07−2.02(m,2H)、1.96−1.80(m,4H)。
3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(2−(N−メチルアクリロイルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.24(s,1H)、7.10−6.90(m,2H)、6.76(s,2H)、6.69−6.54(m,2H)、6.07(d,J=16.5Hz,1H)、5.64(d,J=9.8Hz,1H)、4.37(t,J=5.7Hz,2H)、3.89−3.80(m,8H)、2.94(s,3H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
5−アミノ−3−ブロモ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
化合物5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル7a(20g、185mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、0℃に冷却し、次にN−ブロモスクシンイミド(34g、190mmol)を少量ずつ加え、温度を室温まで上昇させて2時間撹拌し、次いで反応溶液を亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、次いで相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物5−アミノ−3−ブロモ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル7b(32g、黄色固体)を得、収率は93%であった。
MS m/z(ESI):187/189[M+1]
(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−アミノ−3−ブロモ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル7b(10g、53.8mmol)、3−(トルエンスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22g、64.5mmol)、炭酸セシウム(58g、107.6mmol)およびアセトニトリル(250mL)の混合物を90℃に加熱し、4時間反応させ、次いで室温に冷却し、濾過し、得られた濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4)−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7c(5g、黄色油)を得、収率は26%であった。
MS m/z(ESI):300/302[M+1−56]
(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7c(5g、14.1mmol)、ヨウ化第一銅(0.6g、2.8mmol)、トリエチルアミン(9mL)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(2g、2.8mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)の混合物をアルゴン下で80℃に加熱し、次いで1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン(14g、84.5mmol)を少量ずつ加え、次に2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、反応溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、次に有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(5g、褐色油)を得、収率は81%であった。
MS m/z(ESI):382[M+1−56]
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(5g、11.4mmol)、水酸化ナトリウム(1.5g、37.5mmol、2mLの水に溶解)、エタノール(50mL)およびジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を0℃に冷却し、過酸化水素(20mL)を加え、室温で2時間撹拌し、次に反応溶液を亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5)−アミノ−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得、収率は96%であった。
MS m/z(ESI):400[M+1−56]
(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7e(5g、11mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、次いで室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、標題生成物(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(7.1g、褐色油状物質、トリフルオロ酢酸塩、粗製)を得、収率は>100%であり、
その生成物を精製することなく次の反応に使用した。
MS m/z(ESI):356[M+1]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(7.1g、11mmol、トリフルオロ酢酸塩、粗製)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)および塩化アクリロイル(900mg、10mmol)を順次加え、30分間撹拌し、次いで反応溶液を水(100mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/2)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7(1.9g、白色固体)を得、収率は42%であった。
MS m/z(ESI):410[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.18(brs,1H)、6.75(d,J=2.3Hz,2H)、6.69−6.55(m,3H)、6.20−6.14(m,1H)、5.72−5.67(m,1H)、5.03−4.91(m,1H)、4.01−3.96(m,1H)、3.84−3.70(m,7H)、3.66−3.60(m,1H)、3.55−3.48(m,1H)、2.36−2.21(m,2H)。
(S,E)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S,E)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(23mg、0.14mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(64mg、0.17mmol)、(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(50mg、0.14mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2mL)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、反応溶液を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題生成物(S,E)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド8(2.4mg、白色固体、ギ酸塩)を得、収率は4%であった。
MS m/z(ESI):467[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.27(brs,1H)、7.20(brs,1H)、6.75(d,J=2.3Hz,2H)、6.70−6.61(m,3H)、6.44−6.35(m,1H)、5.01−4.93(m,1H)、4.01−3.93(m,1H)、3.77(s,6H)、3.74−3.64(m,3H)、3.06−3.03(m,2H)、2.38−2.24(m,2H)、2.17−2.15(m,6H)。
(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(2−フルオロアクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(2−フルオロアクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(50mg、0.14mmol)および2−フルオロアクリル酸(15mg、0.17mmol)をジクロロメタンに溶解し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.42mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(69mg、0.18mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、次いで反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(2−フルオロアクリロイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド9(3.6mg、白色固体)を得、収率は6%であった。
MS m/z(ESI):428[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.62(t,J=2.5Hz,2H)、6.47(t,J=2.3Hz,1H)、5.39(dd,J=47.2,3.5Hz,1H)、5.16(ddd,J=16.6,5.7,3.5Hz,1H)、4.86−4.81(m,1H)、4.02−3.91(m,2H)、3.87−3.72(m,2H)、3.71(s,6H)、2.34−2.23(m,2H)。
(S)−5−アミノ−1−(1−(ブタ−2−イニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−5−アミノ−1−(1−(ブタ−2−イニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(50mg、0.14mmol)および2−ブチン酸酸(14mg、0.17mmol)をジクロロメタンに溶解し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.42mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(69mg、0.18mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、次いで反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S)−5−アミノ−1−(1−(ブタ−2−イニル)ピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド10(5.1mg、淡黄色固体)を得、収率は9%であった。
MS m/z(ESI):422[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.62(t,J=2.1Hz,2H)、6.47(t,J=2.2Hz,1H)、4.85−4.81(m,1H)、4.01−3.86(m,2H)、3.77−3.62(m,7.5H)、3.54−3.46(m,0.5H)、2.32−2.27(m,2H)、1.95−1.93(m,3H)。
(S,E)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸
メチル(E)−4−ブロモブタ−2−エノエート11a(3g、16.8mmol)、水酸化リチウム一水和物(1.1g、25.3mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)および水(50mL)を0℃で混合してさらに2時間撹拌し、反応の完了後、テトラヒドロフランを石油エーテルで洗い流し、水相を2M塩酸でpH=1に調整し、次いで酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を合わせた後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物(E)4−ブロモブタ−2−エン酸11b(2.3g、黄色油状物質)を得、収率は83%であった。
MS m/z(ESI):163[M−1]
(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸
化合物(E)−4−ブロモブタ−2−エン酸11b(100mg、0.61mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシド(30%、0.55mL、3.05mmol)を加え、次いで15時間撹拌し、反応混合物を減圧下溶媒で除去し、次いで水に溶解し、次に希塩酸でpH=1に調整し、次いでジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸11c(50mg、黄色油状物質)を得、収率は71%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13−7.03(m,1H)、6.15−6.07(m,1H)、4.18−4.11(m,2H)、3.48−3.38(s,3H)。
(S,E)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(E)−4−メトキシブタ−2−エン酸11c(22mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(67mg、0.52mmol)、(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(50mg、0.13mmol)、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(72mg、0.19mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を混合して2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで水および飽和塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S,E)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(1−(4−メトキシブタ−2−エノイル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(30mg、白色固体)を得、収率は51%であった。
MS m/z(ESI):454[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.98(d,J=15.3Hz,1H)、6.86(brs,1H)、6.72(d,J=2.1Hz,2H)、6.54(s,1H)、6.39(dd,J=27.7,16.0Hz,1H)、5.54(brs,1H)、4.73−4.70(m,1H)、4.14−4.12(m,2H)、4.05−4.00(m,2H)、3.95−3.93(m,1H)、3.82(s,6H)、3.77−3.68(m,1H)、3.43(d,J=10.1Hz,3H)、2.72(brs,0.5H)、2.54(brs,0.5H)、2.43−2.35(m,1H)。
(S)−5−アミノ−1−(1−シアノピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−5−アミノ−1−(1−シアノピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7f(50mg、0.14mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(1mL)を加え、0℃に冷却し、臭化シアン(17mg、0.15mmol)を加え、0℃で2時間撹拌し、次に反応温度を室温まで上昇させて2時間撹拌し続け、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1)により精製して、標題生成物(S)−5−アミノ−1−(1−シアノピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド12(18mg、白色固体)を得、収率は34%であった。
MS m/z(ESI):381[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.77(brs,1H)、6.68(d,J=1.9Hz,2H)、6.50(s,1H)、5.75(s,2H)、5.67(brs,1H)、4.79−4.73(m,1H)、3.84−3.73(m,9H)、3.61−3.53(m,1H)、2.53−2.43(m,1H)、2.37−2.26(m,1H)。
実施例13
(R)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.73(d,J=1.9Hz,2H)、6.71−6.60(m,1H)、6.58(brs,1H)、6.32(dd,J=16.8,1.7Hz,1H)、5.84−5.74(m,1H)、5.04−4.91(m,1H)、4.09(m,0.5H)、3.98(td,J=11.1,4.0Hz,1H)、3.91(dd,J=7.8,5.6Hz,1H)、3.86(dd,J=9.9,4.4Hz,1H)、3.81(s,6H)、3.73−3.63(m,0.5H)、2.47(dd,J=13.2,6.7Hz,1H)、2.38(dd,J=13.6,7.0Hz,1H)。
1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.75(d,J=2.3Hz,2H)、6.60(t,J=2.2Hz,1H)、6.45−6.28(m,2H)、5.80(dd,J=10.1,2.1Hz,1H)、5.29−5.21(m,1H)、4.79−4.64(m,2H)、4.54−4.47(m,1H)、4.46−4.39(m,1H)、3.82(s,6H)。
1−(1−アクリロイルピペリジン−4−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.88−6.78(m,1H)、6.73(d,J=2.2Hz,2H)、6.58(t,J=2.2Hz,1H)、6.24(dd,J=16.8,1.7Hz,1H)、5.78(dd,J=10.7,1.7Hz,1H)、4.73(d,J=13.2Hz,1H)、4.47−4.36(m,1H)、4.30(d,J=13.3Hz,1H)、3.81(s,6H)、3.32−3.24(m,1H)、2.91(t,J=9.9Hz,1H)、2.02(d,J=4.5Hz,4H)。
1−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)メチル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.73(s,2H)、6.66−6.55(m,2H)、6.28(d,J=16.7Hz,1H)、5.75(d,J=10.4Hz,1H)、4.13−3.99(m,2H)、3.82(s,6H)、3.78−3.61(m,2H)、3.48(dd,J=14.8,7.4Hz,1H)、3.39−3.34(m,1H)、2.94−2.75(m,1H)、2.20−2.02(m,1H)、1.94−1.71(m,1H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−エチニル−2−フルオロ−3,5−ジメトキシベンゼン
混合物1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼン1e(2g、12.3mmol)をアセトニトリル(15mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いで1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニウムジシクロ2.2.2オクタンビスの塩(テトラフルオロボレート)(6.6g、18.5mmol)を少量ずつ加え、次いで室温で一晩撹拌し、反応溶液を水(50mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、次に系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)により精製して、標題生成物1−エチニル−2−フルオロ−3,5−ジメトキシベンゼン17a(800mg、黄色固体)を得、収率は36%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.46(dd,J=6.9,2.9Hz,1H)、6.41(dd,J=4.5,3.0Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.69(s,3H)、3.22(s,1H)。
MS m/z(ESI):428[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.00(brs,1H)、6.59−6.57(m,2H)、6.49−6.39(m,2H)、5.74−5.70(m,1H)、5.52(d,J=8.5Hz,2H)、5.35(brs,1H)、4.73−4.64(m,1H)、4.07−3.90(m,3H)、3.88(s,3H)、3.78(d,J=5.3Hz,3H)、3.75−3.67(m,1H)、2.72−2.67(m,0.5H)、2.54−2.31(m,1.5H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
((2‐フルオロ‐5‐クロロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
2−フルオロ−5−クロロブロモベンゼン18a(11.0g、52.8mmol)、エチニルトリメチルシラン(7.7g、79mmol)およびトリエチルアミン(60mL)を一緒に混合し、次いでヨウ化第一銅(100mg、0.53mmol)および塩化ジトリフェニルホスフィンパラジウム(1.86g、2.65mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱して撹拌を4時間続け、反応が完了した後、溶媒を減圧下で溶液から除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)により精製し、標題生成物((2−フルオロ−5−クロロフェニル)エチニル)トリメチルシラン18b(11.0g、黄色油状物質)を得、収率は90%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(dd,J=6.0,2.7Hz,1H)、7.28−7.22(m,1H)、7.02(t,J=8.8Hz,1H)、0.29(s,9H)。
4−クロロ−2−エチニル−1−フルオロベンゼン
((2−フルオロ−5−クロロフェニル)エチニル)トリメチルシラン18b(11.0g、48mmol)、炭酸カリウム(8.1g、58mmol)、ジクロロメタン(80mL)およびメタノール(40mL)を一緒に混合し、室温で18時間撹拌し、反応が終了した後、溶媒を減圧下で溶液から除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1)により精製し、標題生成物4−クロロ−2−エチニル−1−フルオロベンゼン18c(5.5g、黄色固体)を得、収率は74%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(dd,J=6.0,2.7Hz,1H)、7.31−7.27(m,1H)、7.04(t,J=8.0,1H)、3.35(s,1H)。
MS m/z(ESI):402[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62−7.61(m,1H)、7.47−7.45(m,1H)、7.24(t,J=9.0Hz,1H)、6.69−6.56(m,1H)、6.30(d,J=16.8Hz,1H)、5.77(t,J=9.2Hz,1H)、5.02−1.91(m,1H)、4.09−3.95(m,2H)、3.84−3.78(m,2H)、2.46(dd,J=13.1,6.6Hz,1H)、2.37(dd,J=13.6,6.9Hz,1H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−クロロ−3−ブロモ安息香酸メチル
4−クロロ−3−ブロモ安息香酸19a(2g、8.5mmol)をメタノール(400mL)に溶解し、0℃に冷却し、次に塩化アセチル(2.3g、30mmol)を滴下して加えて撹拌を18時間続け、反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、標題生成物4−クロロ−3−ブロモ安息香酸メチル19b(1.2g、黄色固体)を得、収率は57%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=1.9Hz,1H)、7.93(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)、7.55(d,J=8.3Hz,1H)、3.95(s,3H)。
4−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル
化合物4−クロロ−3−ブロモ安息香酸メチル19b(1.2g、4.8mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.95g、9.7mmol)、酢酸パラジウム(108mg、0.48mmol)、トリフェニルホスフィン(254mg、0.97mmol)、ヨウ化第一銅(185mg、0.97mmol)およびトリエチルアミン(25mL)を封管中で混合し、100℃で15時間加熱および撹拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、標題生成物4−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル19c(1g、黄色固体)を得、収率は78%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=2.0Hz,1H)、7.91(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、7.48(d,J=8.4Hz,1H)、3.94(s,3H)、0.30(s,9H)。
4−クロロ−3−エチニル安息香酸メチル
4−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル19c(1g、3.76mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(1.04g、7.52mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄し、次いで濾過して、標題生成物4−クロロ−3−エチニル安息香酸メチル19d(380mg、黄色固体)を得、収率は52%であった。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=2.1Hz,1H)、7.96(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)、7.51(d,J=8.4Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.44(s,1H)。
(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7c(2.20g、6.2mmol)、水酸化ナトリウムの水溶液(0.5M、12.4mL、6.2mmol)、過酸化水素の水溶液(30%、15mL)およびジメチルスルホキシド(30mL)を一緒に混合し、室温で2時間撹拌した後、反応物を飽和塩水(50mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、次いで有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜20/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19e(1.92g、淡黄色固体)を得、収率は83%であった。
MS m/z(ESI):374[M+1]
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((2−クロロ−5−(カルボメトキシ<メトキシカルボニル>)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19e(770mg、2.1mmol)、トリエチルアミン(6mL)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(307mg、0.42mmol)、ヨウ化第一銅(80mg、0.42mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を混合し、脱酸素化し、次いでアルゴン雰囲気下90℃に加熱し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−クロロ−3−エチニル安息香酸メチル19dの溶液(3.20g、16.5mmol)を滴下して加え、12時間撹拌し続け、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製し、標題生成物(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((2−クロロ−5−(カルボメトキシ<メトキシカルボニル>)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19f(420mg、黄色固体)を得、収率は41%であった。
MS m/z(ESI):488[M+1]
(S)−3−((5−アミノ−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)−4−クロロ安息香酸
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((2−クロロ−5−(カルボメトキシ<メトキシカルボニル>)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19f(100mg、0.2mmol)をメタノール(4mL)と水(4mL)の混合溶媒に溶解し、次いで水酸化ナトリウム(25mg、0.61mmol)を加えて撹拌を2時間続け、反応が完了した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩酸(1M)でpH=4〜5に調整し、次いで酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、得られた有機相を合わせて飽和塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下溶媒で除去して、標題生成物(S)−3−((5−アミノ−1(−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)−4−クロロ安息香酸19g(80mg、褐色固体)を得、収率は84%であった。
MS m/z(ESI):418[M+H−56]
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−((5−アミノ−1−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)−4−クロロ安息香酸19g(80mg、0.17mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解し、次いでメチルアミン塩酸塩(34mg、0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1mmol)および2−(7−ベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(64mg、0.17mmol)を順次加え、反応物を室温で2時間撹拌し、次いで水でクエンチし、次に酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜0/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19h(41mg、褐色固体)を得、収率は50%であった。
MS m/z(ESI):387[M+H−Boc]
(S)−5−アミノ−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−ホルムアミド塩酸塩
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19h(40mg、0.08mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、次いでエタノール中の塩化水素の溶液(33%、3mL)を加えて室温で1時間撹拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(S)−5−アミノ−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−ホルムアミド塩酸塩19i(40mg、粗製、褐色固体)を得、その生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z(ESI):387[M+H]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−5−アミノ−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−ホルムアミド塩酸塩19i(40mg、0.08mmol、粗製)、塩化アクリロイル(7.5mg、0.08mmol)、炭酸カリウムの水溶液(0.4M、1.0mL、0.4mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)を0℃で混合し、この温度で0.5時間撹拌し、次に酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜10/1)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド19(18mg、白色固体)を得、収率は2つのステップで51%であった。
MS m/z(ESI):441[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.65(s,1H)、8.18(s,1H)、7.90(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.43(s,1H)、6.70−6.62(m,4H)、6.19−6.15(m,1H)、5.70(t,J=10.2Hz,1H)、5.03−4.94(m,1H)、3.80−3.54(m,4H)、2.78(d,J=3.8Hz,3H)、2.36−2.25(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−ブロモ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸20a(500mg、2.17mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、次いでメチルアミン塩酸塩(291mg、4.35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.12g、8.68mmol)および2−(7−ベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(1.24g、3.26mmol)を順次加え、反応系を室温で2時間撹拌し、次いで水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、標題生成物3−ブロモ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド20b(500mg、白色固体)を得、収率は95%であった。
MS m/z(ESI):244[M+H]
3−メトキシ−N−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド
化合物3−ブロモ−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド20b(500mg、2.1mmol)、トリメチルシリルアセチレン(302mg、3.1mmol)、酢酸パラジウム(47mg、0.21mmol)、トリフェニルホスフィン(110mg、0.42mmol)、ヨウ化第一銅(80mg、0.42mmol)およびトリエチルアミン(20mL)を封管中で混合し、次いで100℃に加熱して15時間撹拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、標題生成物3−メトキシ−N−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド、20c(220mg、黄色固体)を得、収率は41%であった。
MS m/z(ESI):262[M+H]
3−エチニル−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド
3−メトキシ−N−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド20c(220mg、0.84mmol)をメタノール(8mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(233mg、1.68mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、標題生成物3−エチニル−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド20d(140mg、淡黄色固体)を得、収率は88%であった。
MS m/z(ESI):190[M+H]
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)
(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−カルバモイル−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル19e(329mg、0.88mmol)、トリエチルアミン(2mL)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(129mg、0.2mmol)、ヨウ化第一銅(34mg、0.18mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を混合し、次いで脱酸素化し、アルゴン雰囲気下で90℃に加熱し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の3−エチニル−5−メトキシ−N−メチルベンズアミド20dの溶液(1.00g、5.3mmol)を滴下して加え、12時間撹拌し続け、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−(((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル20e(400mg、粗製、褐色固体)を得た。
MS m/z(ESI):383[M+H−100]
(S)−5−アミノ−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−3−(5−アミノ−4−カルバモイル−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル20e(400mg、粗製)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いでエタノール中の塩化水素の溶液(30%、3mL)を加え、室温で1時間撹拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(S)−5−アミノ−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩20f(300mg、粗製、褐色固体)を得た。その生成物を精製することなく次の反応に直接使用した。
MS m/z(ESI):383[M+H]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−5−アミノ−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩20f(150mg、0.39mmol、粗製)、塩化アクリロイル(42mg、0.47mmol)、重炭酸ナトリウム(131mg、1.56mmol)、水(4mL)、およびテトラヒドロフラン(8mL)を0℃で混合し、この温度で0.5時間撹拌し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3−メトキシ−5−(メチルカルバモイル)フェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド20(60mg、白色固体)を得、収率は2つのステップで35%であった。
MS m/z(ESI):437[M+H]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.59(s,1H)、7.45(s,1H)、7.28(s,1H)、6.73−6.58(m,1H)、6.36−6.28(m,1H)、5.83−5.75(m,1H)、5.04−4.93(m,1H)、4.12−3.91(m,2H)、3.89(s,3H)、3.86−3.66(m,2H)、2.93(s,3H)、2.51−2.44(m,1H)、2.42−2.34(m,1H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(3−ブロモ−4−シアノ−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物(S)−3−(5−アミノ−3−ブロモ−4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7c(178mg、0.5mmol)、およびベンゼンスルホン酸一水和物(12mg、0.07mmol)をオルトギ酸トリエチル(4mL)に溶解し、2時間加熱還流し、反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に分散させ、次に酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下溶媒で除去し、残渣をエタノール(10mL)に溶解して0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(89mg、2.35mmol)を加え、次いで室温で2時間撹拌し、反応が完了した後、飽和塩水でクエンチし、次いで酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜1/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(3−ブロモ−4−シアノ−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21a(178mg、白色固体)を得、収率は100%であった。
MS m/z(ESI):314[M+H−56]
(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(3−ブロモ−4−シアノ−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21a(1.85g、5.0mmol)、トリエチルアミン(20mL)、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド(816mg、1mmol)、ヨウ化第一銅(190mg、1mmol)およびN,N−ジメチルメチル(20mL)を一緒に混合し、脱酸素化し、アルゴン雰囲気下で90℃に加熱し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の1−エチニル−3,5−ジメトキシベンゼンの溶液(4.86g、30mmol)を滴下して加え、12時間撹拌し続け、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜0/1)により精製し、標題生成物(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21b(2.1g、褐色固体)を得、収率は80%であった。
MS m/z(ESI):496[M+H−56]
(S)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピリジルジリデン−1−イル)ピロリジン−1)−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21b(225mg、0.5mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(150mg、1.5mmol)、Boc無水物(218mg、1mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した後、飽和塩水(10mL)を加え、次いで酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜1/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピリジルジリデン−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21c(200mg、淡黄色固体)を得、収率は72%であった。
MS m/z(ESI):440[M+H−112]
(S)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピリジルジリデン−1−イル)ピロリジン−1)−カルボン酸tert−ブチルエステル21c(55mg、0.1mmol)、水酸化ナトリウムの水溶液(0.5M、0.1mL、0.05mmol)、過酸化水素の水溶液(30%、0.5mL)およびジメチルスルホキシド(1mL)を混合し、室温で2時間撹拌し、反応物を飽和塩水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜1/100)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21d(30mg、褐色固体)を得、収率は50%であった。
MS m/z(ESI):414[M+H−156]
(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩
(S)−3−(5−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル21d(570mg、1mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、次いでエタノール中の塩化水素の溶液(33%、5mL)を加え、室温で1時間撹拌し、反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩21e(400mg、粗製、褐色固体)を得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z(ESI):370[M+H]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩21e、塩化アクリロイル(254mg、2.82mmol)、炭酸カリウムの水溶液(2.5M、4.7mL、11.78mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)を混合し、この温度で0.5時間撹拌し、次に酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1〜10/1)により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド21(720mg、白色固体)を得、収率は76%であった。
MS m/z(ESI):424[M+H]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(s,1H)、6.69(d,J=2.3Hz,2H)、6.51(t,J=2.2Hz,1H)、6.46−6.40(m,2H)、5.74−5.72(m,1H)、5.52−5.48(m,1H)、5.06−5.01(m,1H)、4.09−3.94(m,3H)、3.80(s,6H)、3.72−3.70(m,1H)、3.00(s,3H)、2.71−2.56(m,1H)、2.45−2.35(m,1H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS m/z(ESI):442[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.08(s,1H)、6.68(d,J=7.2Hz,1H)、6.60−6.57(m,2H)、6.51−6.40(m,2H)、5.74−5.69(m,1H)、5.35(s,1H)、5.08−4.99(m,1H)、4.11−4.08(m,1H),4.05−3.94(m,2H)、3.88(s,3H)、3.79(s,3H)、3.75−3.65(m,1H)、3.00(t,J=5.2Hz,3H)、2.72−2.58(m,1H)、2.44−2.33(m,1H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((5−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−5−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS m/z(ESI):416[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.52(m,1H)、7.35−7.33(m,1H)、7.08(t,J=8.8Hz,1H)、7.02−6.92(m,1H)、6.51−6.39(m,2H)、5.74(d,J=9.3Hz,1H)、5.55−5.44(m,1H)、5.09−4.98(m,1H)、4.14−3.90(m,3H)、3.80−3.65(m,1H)、3.01(s,3H)、2.74−2.55(m,1H)、2.49−2.34(m,1H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(エチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(5−エチルアミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
混合物(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(500mg、1.14mmol)および水素化ナトリウム(91mg、2.28mmol、60%)をN,N−ジエチルアセトアミド(5mL)に加え、10分間撹拌し、次いでヨードエタン(106mg、0.68mmol)を加えて0.5時間撹拌し、反応溶液を水に注ぎ入れ、次いで減圧下で濃縮し、残渣を逆相高速液体分取クロマトグラフィー[アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を含有):50%〜90%]により精製して、標題生成物(S)−3−(5−エチルアミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル24a(70mg、白色固体)を得、収率は22%であった。
MS m/z(ESI):410[M+1−56]
(S)−3−(5−エチルアミノ−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−エチルアミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル24a(55mg)、0.12mmol)をジメチルスルホキシド(3mL)に溶解し、次に過酸化水素(2mL)および水酸化ナトリウム(300mg、7.5mmol)を加え、室温で10分間撹拌した後、40℃まで加温し、反応が完了した後、冷却後にそれを水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出し、水(20mL×3)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を逆相高速液体分取クロマトグラフィー[アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を含有):50%〜90%]により精製して、標題生成物(S)−3−(5−エチルアミノ−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル24b(15mg)を得、収率は26%であった。
MS m/z(ESI):484[M+1]
(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(エチルアミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(5−エチルアミノ−4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル24b(15mg、0.031mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、30分間撹拌し、反応が完了した後、反応系を減圧下で濃縮して、標題生成物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(エチルアミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド24c(20mg、粗製、褐色油)を得、収率は>100%であった。その生成物を精製することなく次の反応に使用した。
MS m/z(ESI):384[M+1]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(エチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(エチルアミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド24c(20mg、0.031mmol、粗製)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(2mL)を加え、次にテトラヒドロフラン中の塩化アクリロイルの溶液(2.7mg、0.03mmol)を加え、0.5時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで水(20mL×3)で洗浄し、次いで有機相を減圧下で濃縮し、残渣を逆相高速液体分取クロマトグラフィー[アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を含有):20%〜70%]により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−(ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(エチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド24(4.7mg、白色固体)を得、収率は24%であった。
MS m/z(ESI):438[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(brs,1H)、6.74(s,2H)、6.54(s,1H)、6.52(s,1H)、6.48−6.40(m,2H)、5.74−5.69(m,1H)、5.06−4.97(m,2H)、4.13−3.93(m,3H)、3.84(s,6H)、3.80−3.67(m,1H)、3.42(brs,2H)、2.75−2.35(m,2H)、1.31−1.25(m,3H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(イソプロピルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(イソプロピルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
混合物(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(600mg、1.37mmol)、炭酸セシウム(893mg、2.74mmol)およびアセトニトリル(25mL)を10分間撹拌し、次いで2−ブロモプロパン(186mg、1.51mmol)を速やかに加え、72℃に加熱し、6時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−(イソプロピルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル25a(600mg、淡黄色固体)を得、収率は91%であった。
MS m/z(ESI):424[M+1−56]
MS m/z(ESI):452[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.88(brs,1H)、6.70(s,2H)、6.54(s,1H)、6.51−6.39(m,2H)、6.03(t,J=10.3Hz,1H)、5.74−5.69(m,1H)、5.49(brs,1H)、4.96−4.87(m,1H)、4.09−3.86(m,3H)、3.80−3.66(m,7H)、3.45−3.43(m,1H)、2.69−2.32(m,2H)、1.27−1.15(m,6H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7(50mg、0.12mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、次いで炭酸セシウム(80mg、0.24mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(19mg、0.13mmol)を加え、70℃に加温し、4時間撹拌し、次に反応溶液を水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、残渣をシリカゲルの薄層上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=12/1)により調製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド26(14mg、白色固体)を得、収率は28%であった。
MS m/z(ESI):464[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.89(brs,1H)、6.71(s,2H)、6.54(s,1H)、6.51−6.37(m,2H)、5.76−5.71(m,1H)、5.40(brs,1H)、5.03−4.95(m,1H)、4.06−3.89(m,3H)、3.82(s,6H)、3.78−3.67(m,1H)、3.06−3.02(m,2H)、2.69−2.52(m,1H)、2.46−2.35(m,1H)、1.15−0.98(m,1H)、0.63−0.60(m,2H)、0.29−0.27(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(430mg、0.98mmol)、トリフルオロアセトアルデヒド(75%)の水溶液(304mg、1.96mmol)およびテトラエチルチタネート(448mg、1.96mmol)をジクロロメタン(15mL)に加え、2時間撹拌し、反応が完了した後、水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.96mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌を続け、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をカラムにより速やかに精製して、標題生成物(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル27a(120mg、黄色油状物質)を得、収率は26%であった。
MS m/z(ESI):464[M+1−56]
MS m/z(ESI):492[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.92(brs,1H)、6.70(s,2H)、6.52(s,1H)、6.47−6.39(m,2H)、6.31−6.25(m,1H)、5.75−5.65(m,1H)、5.65(brs,1H)、5.05−4.98(m,1H)、4.10−3.88(m,3H)、3.80(s,6H)、3.75−3.61(m,3H)、2.63−2.34(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−メトキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS m/z(ESI):468[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.32(brs,1H)、6.74(d,J=2.2Hz,2H)、6.64(dd,J=16.8,10.4Hz,1H)、6.60(t,J=2.2Hz,1H)、6.50(t,J=6.0Hz,1H)、6.16(dd,J=16.8,5.0Hz,1H)、5.68(t,J=10.8Hz,1H)、5.15−5.05(m,1H)、4.05−4.01(m,0.5H)、3.86−3.81(m,1.5H)、3.77(s,6H)、3.70−3.61(m,1H)、3.59−3.50(m,1H)、3.46(t,J=5.1Hz,2H)、3.39−3.34(m,2H)、3.26(s,3H)、2.42−2.23(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−3−(5−((2−アセトキシエチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(300mg、0.685mmol)、2−ブロモ酢酸エチル(126mg、0.753mmol)、炭酸セシウム(447mg、1.37mmol)およびアセトニトリル(4mL)の混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌し、反応溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(5−((2−アセトキシエチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル29a(148mg、黄色固体)を得、収率は41%であった。
MS m/z(ESI):468[M+1−56]
(S)−3−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−((2−アセトキシエチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル29a(68mg、0.146mmol)、エタノール(5mL)およびジメチルスルホキシド(1mL)の混合物に飽和水酸化ナトリウム溶液(3mL)および過酸化水素(4mL)を加え、30℃で1時間撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮して、標題生成物(S)−3−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5)−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル29b(110mg、粗製、黄色油状物質)を得、収率は>100%であった。その生成物を精製することなく次の反応に使用した。
MS m/z(ESI):444[M+1−56]
(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−3−(4−カルバモイル−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル29b(110mg、0.146mmol、粗製)をメタノール中の塩酸の溶液(5mL)に溶解し、40℃に加熱して1時間撹拌し、反応が完了した後、反応系を減圧下で濃縮して、標題生成物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド29c(160mg、粗製、白色固体)を得、収率は>100%であった。その生成物を精製することなく次の反応に使用した。
MS m/z(ESI):400[M+1]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド29c(160mg、0.146mmol、粗製)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、次いで塩化アクリロイル(12mg、0.13mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣を逆相高速分取クロマトグラフィー[アセトニトリル/水(0.2%ギ酸を含有):20%〜60%]により精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド29(6mg、白色固体)を得、収率は9%であった。
MS m/z(ESI):454[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.36(brs,1H)、6.76(brs,1H)、6.74(s,2H)、6.70−6.60(m,2H)、6.55−6.52(m,1H)、6.17(d,J=16.9Hz,1H)、5.69(t,J=10.9Hz,1H)、5.16−5.10(m,1H)、4.87(s,1H)、4.06−4.0(m,0.5H)、3.83−3.81(m,1.5H)、3.77(s,6H)、3.68−3.63(m,2H)、3.55−3.53(m,2H)、3.28−3.26(m,2H)、2.38−2.27(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((3−モルホリノプロピル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−モルホリノプロピル4−メチルベンゼンスルホネート
化合物3−モルホリノプロパン−1−オール30a(500mg、3.45mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、次いで4−ジメチルアミノピリジン(42mg、0.34mmol)、トリエチルアミン(1.04g、10.3mmol)および塩化p−トルエンスルホニル(988mg、5.17mmol)を加え、室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応溶液を水(50mL)に注ぎ入れ、次いでジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製して、標題生成物3−モルホリノプロピル4−メチルベンゼンスルホネート30b(660mg、黄色油状物質)を得、収率は64%であった。
MS m/z(ESI):300[M+1]
MS m/z(ESI):537[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(brs,1H)、7.12(brs,1H)、6.94(brs,1H)、6.69(s,2H)、6.52(s,1H)、6.49−6.40(m,2H)、5.92(brs,1H)、5.74−5.70(m,1H)、5.03−4.96(m,1H)、4.09−3.90(m,3H)、3.80−3.68(m,11H)、3.28(brs,2H)、2.89(brs,6H)、2.69−2.33(m,2H)、1.93(brs,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−モルホリノエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS m/z(ESI):523[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H)、6.95(brs,1H)、6.69(s,2H)、6.63(brs,1H)、6.52(s,1H)、6.49−6.39(m,2H)、6.14(brs,1H)、5.75−5.70(m,1H)、5.06−4.98(m,1H)、4.11−3.85(m,3H)、3.80−3.72(m,11H)、3.37−3.33(m,2H)、2.80−2.73(m,2H)、2.65(brs,4H)、2.45−2.32(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
2−ブロモエチル4−メチルベンゼンスルホネート
化合物2−ブロモエタノール32a(500mg、4.0mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(246mg、2.02mmol)およびトリエチルアミン(1.22g、12.1mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、次に塩化p−トルエンスルホニル(1.15g、6.05mmol)を少量ずつ加え、添加が終了した後、室温で一晩撹拌し、反応が完了した後、反応物を水(50mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製し、標題生成物2−ブロモエチル4−メチルベンゼンスルホネート32b(600mg、黄色油状物質)を得、収率は53%であった。
MS m/z(ESI):277[M+1]
(S)−3−(5−((2−ブロモエチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
混合物(S)−3−(5−アミノ−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7d(400mg、0.92mmol)、2−ブロモエチル4−メチルベンゼンスルホネート(380mg、1.37mmol)、炭酸セシウム(600mg、1.84mmol)およびアセトニトリル(10mL)を70℃に加熱し、2時間撹拌し、反応溶液を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣を精製用クイックカラムにより精製して、標題生成物(S)−3−(5−((2−ブロモエチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル32c(240mg、褐色油状物質)を得、収率は48%であった。
MS m/z(ESI):408[M+1−56−80]
(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−(5−((2−ブロモエチル)アミノ)−4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル32c(240mg、0.44mmol)、ピロリジン(47mg、0.66mmol)、炭酸セシウム(288mg、0.88mmol)およびアセトニトリル(5mL)の混合物を70℃に加熱し、1.5時間撹拌し、反応溶液を水(30mL)に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、標題生成物(S)−3−(4−シアノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル32d(200mg、黄色油状物質)を得、収率は85%であった。
MS m/z(ESI):479[M+1−56]
MS m/z(ESI):507[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H)、6.99(brs,1H)、6.69(s,2H)、6.51(s,1H)、6.47−6.36(m,2H)、5.72−5.67 m,2H)、5.16−5.08(m,1H)、4.12−3.86(m,3H)、3.80−3.62(m,9H)、3.33−3.29(m,6H)、2.62−2.34(m,2H)、2.07(brs,4H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−ヨードテトラヒドロ−2H−ピラン
4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン33a(2.04g、20mmol)、トリフェニルホスフィン(6.81g、26)およびイミダゾール(2.04g、30mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでヨウ素(6.09g、24mmol)を加え、45℃で14時間撹拌し、反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、標題生成物4−ヨードテトラヒドロ−2H−ピラン33b(2.12g、白色固体)を得、収率は50%であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.62(dt,J=13.9,4.5Hz,1H)、3.68−3.64(m,2H)、3.47−3.42(m,2H)、2.13−1.97(m,4H)。
MS m/z(ESI):494[M+H]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.74(t,J=2.2Hz,2H)、6.71−6.62(m,1H)、6.60−6.58(m,1H)、6.36−6.30(m,1H)、5.82−5.77(m,1H)、5.18−5.12(m,1H)、4.04−3.94(m,6H)、3.81(s,6H)、3.52−3.46(m,3H)、2.55−2.39(m,2H)、1.94−1.92(m,2H)、1.60−1.55(m,2H)。
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−ヨード−1−メチルピペリジン
4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン34a(2.3g、20mmol)、トリフェニルホスフィン(6.81g、26mmol)、イミダゾール(2.04g、30mmol)およびジクロロメタン(100mL)を混合し、0℃に冷却し、次いでヨウ素(6.09g、24mmol)を加え、18時間撹拌し続け、反応が終了した後、水でクエンチし、次いでジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、反応系を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製して、標題生成物4−ヨード−1−メチルピペリジン34b(2.25g、白色固体)を得、収率は50%であった。
MS m/z(ESI):226[M+H]
(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
化合物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−5−アミノ−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド7(210mg、0.5mmol)、4−ヨード−1−メチルピペリジン34b(450mg、2mmol)、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合し、90℃で13時間加熱および撹拌し、減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、次いで反応混合物を水に溶解し、次いで酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、標題生成物(S)−1−(1−アクリロイルピロリジン−3−イル)−3−((3,5−ジメトキシフェニル)エチニル)−5−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド34(8.1mg、白色固体)を得、収率は3.2%であった。
MS m/z(ESI):507[M+H]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.77(s,2H)、6.68−6.65(m,1H)、6.59(s,1H)、6.34−6.30(m,1H)、5.81−5.78(m,1H)、5.69−5.67(m,1H)、5.03−5.00(m,1H)、4.98−5.95(m,1H)、4.92−4.90(m,1H)、4.36(s,2H)、4.12−4.07(m,1H)、4.00−3.98(m,1H)、3.93−3.90(m,1H)、3.86−3.84(m,1H)、3.81(s,6H)、3.72−3.68(m,1H)、2.53−2.47(m,3H)、2.40−2.38(m,1H)、2.32(s,3H)、2.27−2.21(m,1H)。
FGFR活性阻害試験
FGFRのインビトロ活性に対する本発明の化合物の効果を、HTRFキナーゼアッセイキットを用いてキナーゼ反応における基質のリン酸化レベルを測定することによって評価した(表1)。
実験方法は以下のように要約される。
反応緩衝液は以下の成分を含有する:5倍希釈酵素緩衝液/キナーゼ5×(Cisbio、カタログ番号62EZBFDD)(その主成分は50mM HEPES、pH7.0である)、5mM MgCl2および1mM DTT;同社により精製されたヒト組換えFGFR1触媒ドメインタンパク質(アミノ酸308〜731)、反応緩衝液により希釈した0.6ng/μLのキナーゼ溶液;反応緩衝液により希釈した400nMビオチン化チロシンキナーゼ基質を含有する基質反応溶液(Cisbio、カタログ番号62TK0PEC)および40μM ATP;試験緩衝液(Cisbio、カタログ番号62SDBRDF)により希釈した0.125ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio、カタログ番号61T66KLB)、および25nMストレプトアビジン標識XL665(Cisbio、カタログ番号610SAXLB)。
阻害の割合=100−100*(比化合物−比100%阻害)/(比0%阻害−比100%阻害)
化合物のIC50値は、ExcelのXLfitソフトウェアを使用して以下の式により10の濃度点から計算した:
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−X)*勾配係数))
式中、Yは阻害の割合、最小値はS字曲線の下平坦部の値、最大値はS字曲線の上平坦部の値、Xは試験される化合物の濃度の対数、勾配係数は曲線の勾配係数である。
実験方法は以下のように要約される。
反応緩衝液は以下の成分を含む:5倍希釈酵素緩衝液/キナーゼ5×(Cisbio、カタログ番号62EZBFDD)(その主成分は50mM HEPES、pH7.0である)、5mM MgCl2および1mM DTT;Yiqiao Shenzhou Biotech Co.,Ltd.から購入したヒト組換えFGFR2触媒ドメインタンパク質(アミノ酸400〜821)、反応緩衝液により希釈した0.45ng/μLのキナーゼ溶液;反応緩衝液により希釈した800nMビオチン化チロシンキナーゼ基質を含有する基質反応溶液(Cisbio、カタログ番号62TK0PEC)および50μM ATP;試験緩衝液(Cisbio、カタログ番号62SDBRDF)により希釈した0.125ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio、カタログ番号61T66KLB)、および50nMストレプトアビジン標識XL665(Cisbio、カタログ番号610SAXLB)。
阻害の割合=100−100*(比化合物−比100%阻害)/(比0%阻害−比100%阻害)
化合物のIC50値は、ExcelのXLfitソフトウェアを使用して以下の式により10の濃度点から計算した:
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−X)*勾配係数))
式中、Yは阻害の割合、最小値はS字曲線の下平坦部の値、最大値はS字曲線の上平坦部の値、Xは試験される化合物の濃度の対数、勾配係数は曲線の勾配係数である。
実験方法は以下のように要約される。
反応緩衝液は以下の成分を含む:5倍希釈酵素緩衝液/キナーゼ5×(Cisbio、カタログ番号62EZBFDD)(その主成分は50mM HEPES、pH7.0である)、5mM MgCl2および1mM DTT;Yiqiao Shenzhou Biotech Co.,Ltd.から購入したヒト組換えFGFR3触媒ドメインタンパク質(アミノ酸399〜806)、反応緩衝液により希釈した0.3ng/μLのキナーゼ溶液、反応緩衝液により希釈した1000nMビオチン化チロシンキナーゼ基質を含有する基質反応溶液(Cisbio、カタログ番号62TK0PEC)および90μM ATP;試験緩衝液(Cisbio、カタログ番号62SDBRDF)により希釈した0.125ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio、カタログ番号61T66KLB)、および62.5nMストレプトアビジン標識XL665(Cisbio、カタログ番号610SAXLB)。
阻害の割合=100−100*(比化合物−比100%阻害)/(比0%阻害−比100%阻害)
化合物のIC50値は、ExcelのXLfitソフトウェアを使用して以下の式により10の濃度点から計算した:
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−X)*勾配係数))
式中、Yは阻害の割合、最小値はS字曲線の下平坦部の値、最大値はS字曲線の上平坦部の値、Xは試験される化合物の濃度の対数、勾配係数は曲線の勾配係数である。
実験方法は以下のように要約される。
反応緩衝液は以下の成分を含む:5倍希釈酵素緩衝液/キナーゼ5×(Cisbio、カタログ番号62EZBFDD)(その主成分は50mM HEPES、pH7.0である)、5mM MgCl2および1mM DTT。Tsinghua University Protein Research Technology Centerから購入したヒト組換えFGFR4触媒ドメインタンパク質(アミノ酸460〜802)、反応緩衝液により希釈した0.5ng/μLのキナーゼ溶液、反応緩衝液により希釈した500nMビオチン化チロシンキナーゼ基質を含有する基質反応溶液(Cisbio、カタログ番号62TK0PEC)および90μM ATP;試験緩衝液(Cisbio、カタログ番号62SDBRDF)により希釈した0.125ng/μLのEu3+標識ケージ抗体(Cisbio、カタログ番号61T66KLB)、および31.25nMストレプトアビジン標識XL665(Cisbio、カタログ番号610SAXLB)。
阻害の割合=100−100*(比化合物−比100%阻害)/(比0%阻害−比100%阻害)
化合物のIC50値は、ExcelのXLfitソフトウェアを使用して以下の式により10の濃度点から計算した:
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−X)*勾配係数))
式中、Yは阻害の割合、最小値はS字曲線の下平坦部の値、最大値はS字曲線の上平坦部の値、Xは試験される化合物の濃度の対数、勾配係数は曲線の勾配係数である。
Hep3B肝細胞癌細胞系の細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を、発光細胞生存率アッセイを用いて評価した(表2)。
CellTilter−Glo試薬(Promega、カタログ番号G7572)は、CTG凍結乾燥粉末およびCTG緩衝液からなる。使用前に、凍結乾燥粉末を緩衝液に溶解する必要がある。
阻害の割合=100−100*(シグナル化合物−シグナル100%阻害)/(シグナル0%阻害−シグナル100%阻害)
XLfit(ID Business Solutions Ltd.、UK)ソフトウェアを使用して、8つの濃度点から以下の式により化合物IC50値を計算した。
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10^((logIC50−X)*勾配係数))
式中、Yは阻害の割合、最小値はS字曲線の下平坦部の値、最大値はS字曲線の上平坦部の値、Xは試験される化合物の濃度の対数、勾配係数は曲線の勾配係数である。
RT4膀胱癌細胞株の細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を、発光細胞生存率アッセイを用いて評価した(表2)。
SNU−16胃癌細胞株の細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を、発光細胞生存率アッセイを用いて評価した(表2)。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 一般式(I)で示される化合物であって、
Aが、NまたはCR 2 であり、
環Bが、ベンゼン環または5〜6員ヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環および前記ヘテロアリール環が、1つ以上のG 1 で任意に置換され、
R 1 が、H、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキルまたは−NHR 3 から独立して選択され、
R 2 が、H、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキルから独立して選択され、アルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−OC 1−6 アルキルで任意に置換され、
R 3 が、H、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、ハロゲン、シアン化物、−OR4、−NR 5 R 6 、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Xが、存在しないか、またはC 1−6 アルキレンであり、
Yが、存在しないか、またはC 3−8 シクロアルキレン、3〜8員ヘテロシクリレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンから選択され、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンが、1つ以上のG 2 で任意に置換され、
Zが、シアノ、−NR 7 CN、
結合aが、二重結合または三重結合であり、
前記結合aが二重結合である場合、R a 、R b およびR c は、それぞれ独立して、H、シアノ、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つ以上のG 3 で任意に置換され、
R a およびR b またはR b およびR c が、それらが結合している炭素原子と任意に一緒になって、ヘテロ原子を含有する任意の3〜6員環を形成し、
前記結合aが三重結合である場合、R a およびR c は存在せず、R b は、H、シアノ、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、1つ以上のG 4 で任意に置換され、
R 7 が、H、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、1つ以上のG 5 で任意に置換され、
G 1 、G 2 、G 3 、G 4 およびG 5 が、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、C 6〜10 アリール、5〜10員ヘテロアリール、−OR 8 、−OC(O)NR 8 R 9 、−C(O)OR 8 、−C(O)NR 8 R 9 、−C(O)R 8 、−NR 8 R 9 、−NR 8 C(O)R 9 、−NR 8 C(O)NR 9 R 10 、−S(O) m R 8 および−NR 8 S(O) m R 9 からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR 11 、−OC(O)NR 11 R 12 、−C(O)OR 11 、−C(O)NR 11 R 12 、−C(O)R 11 、−NR 11 R 12 、−NR 11 C(O)R 12 、−NR 11 C(O)NR 12 R 13 、−S(O) m R 11 および−NR 11 S(O) m R 12 からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 4 、R 5 、R 6 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、およびR 13 が、H、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、及び
mが、1または2である、
またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物である、化合物。
[2] AがNまたはCH、好ましくはNである、[1]に記載の化合物。
[3] 環Bがベンゼン環である、[1]または[2]に記載の化合物。
[4] 下記一般式(II)で示される化合物であって、
G a 、G b 、G c 、およびG d が、H、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR 8 、−NR 8 R 9 および−C(O)NR 8 R 9 からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR 11 および−NR 11 R 12 からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、G a 、G b 、G c 、およびG d が、それぞれ独立して、好ましくは−OC 1−2 アルキルまたはハロゲンであり、
A、R 1 、R 8 、R 9 、R 11 、R 12 、X、Y、Zが、請求項1に定義される通りである、[1]に記載の化合物。
[5] 下記一般式(III)で示される化合物であって、
G a およびG b が、H、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR 8 、−NR 8 R 9 および−C(O)NR 8 R 9 からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクリル、−OR 11 および−NR 11 R 12 からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、G a およびG b が、それぞれ独立して、好ましくは−OC 1−2 アルキルであり、
A、R 1 、R 8 、R 9 、R 11 、R 12 、X、Y、Zが、請求項1に定義される通りである、[1]に記載の化合物。
[6] R 1 が、H、−NH 2 および−NHR 3 から独立して選択され、
R 3 が、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、−OR 4 、−NR 5 R 6 、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルで置換される、[1]〜[5]のいずれか一に記載の化合物。
[7] R 1 が、H、−NH 2 および−NHC 1−6 アルキルから独立して選択される、[1]〜[6]のいずれか一に記載の化合物。
[8] Xが、存在しないか、またはC 1−6 アルキレンであり、
Yが、存在しないか、またはC 3−8 シクロアルキレンもしくは3〜8員ヘテロシクリレンであり、
Zが、シアノ、−NR 7 CN、
結合aが、二重結合または三重結合であり、
前記結合aが二重結合である場合、R a 、R b およびR c は、H、シアノ、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−OR 8 および−NR 8 R 9 からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
前記結合aが三重結合である場合、R a およびR c は存在せず、R b は、H、シアノ、ハロゲン、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−OR 8 および−NR 8 R 9 からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 4 、R 8 およびR 9 が、HおよびC 1−6 アルキルからそれぞれ独立して選択される、[1]〜[7]のいずれか一に記載の化合物。
[9] 前記化合物が、以下、
[10] [1]〜[9]のいずれか一に記載の化合物、そのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、医薬組成物。
[11] FGFR関連疾患、好ましくは腫瘍(例えば、非小細胞肺癌、食道癌、黒色腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、前立腺癌および肝臓癌、より好ましくは肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌および膀胱癌)の治療および/または予防のための薬物の調製における、[1]〜[9]のいずれか一に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物、あるいは[10]に記載の医薬組成物の、使用。
[12] [1]〜[9]のいずれか一に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物、あるいは[10]に記載の医薬組成物の、薬物としての使用。
[13] FGFR関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の[1]〜[9]のいずれか一に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物を投与することを含む、方法。
Claims (12)
- 式(II)の化合物、またはその安定同位体誘導体、立体異性体、その薬学的に許容される塩:
R1が、Hまたは−NHR3であり、
R3が、H、C1−6アルキルまたは4〜6員ヘテロシクリルであり、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、−OR5、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Xが、存在しないか、またはC1−6アルキレンであり、
Yが、存在しないか、またはC3−6シクロアルキレンもしくは4〜6員ヘテロシクリレンであり、
Zが、シアノ、
結合aが、二重結合または三重結合であり、
結合aが二重結合である場合、Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、H、シアノ、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、−OC1−2アルキル、−N(C1−2アルキル)2または4〜6員ヘテロシクリルで任意に置換され、
結合aが三重結合である場合、RaおよびRcは存在せず、Rbは、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、−OC1−2アルキルまたは−N(C1−2アルキル)2で任意に置換され、
Ga、Gb、Gc、およびGdが、H、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、−OR5、および−C(O)NR6R7からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R4、R5、R6およびR7が、それぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルである。 - Gaが、−OC1−2アルキル、ハロゲンまたは−C(O)NH(C1−2アルキル)であり、
Gbが、Hまたは−OC1−2アルキルであり、
Gdが、Hまたはハロゲンであり、
Gcが、Hである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、Hまたは−NHR3であり、
R3が、H、C1−6アルキル、または4〜6員ヘテロシクリルであり、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは、F、−OH、−OC1−2アルキル、C1−2アルキル、C3−6シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクリルで任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - 結合aが二重結合である場合、Raは、HまたはFであり、RbおよびRcは、HまたはC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、−OC1−2アルキルまたは−N(C1−2アルキル)2で任意に置換され、
結合aが三重結合である場合、RaおよびRcは、存在せず、Rbは、HまたはC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、−OC1−2アルキルまたは−N(C1−2アルキル)2で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む、FGFR関連疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記FGFR関連疾患が、肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、食道癌、黒色腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、または前立腺癌である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記FGFR関連疾患が、肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌、または膀胱癌である、請求項11に記載の医薬組成物。
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