JP6890536B2 - 非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着していく、非アルコール性脂肪肝を予防、改善する組成物に関する。
生活習慣病として、糖尿病、脂肪肝、ガン、心疾患などの増加が問題となっている。アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着して肝障害を引き起こすことがある。肥満、糖尿病、高脂血症などが原因とされているが、発症にかかわる因子は多岐にわたり確立した治療法はない。このような非アルコール性脂肪肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD））は、非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis(NASH）)、肝硬変、肝臓癌に病態が進行していく場合がある。非アルコール性脂肪性肝疾患ではインスリン抵抗性、肥満、糖尿病及び高脂血症を伴っていることが多い。通常、非アルコール性脂肪肝疾患は、運動・食事療法が行われている。また、非アルコール性脂肪性肝疾患には、運動・食事療法等以外の薬剤での治療や栄養補助食品などを利用した食事療法が求められている。さらに、非アルコール性脂肪肝炎においては、肝硬変・肝細胞癌へと進展する可能性があることから、より積極的な治療等が必要である。
非アルコール性脂肪性疾患は、糖尿病などの治療を行っていることがあるため、合併症の治療を阻害しない非アルコール性脂肪肝疾患の改善をする必要もある。
そのため、効果が高く、副作用の心配がなく、摂取が容易であり、長期間服用ができる非アルコール性脂肪性肝疾患の治療効果のある機能性食品、サプリメントなども求められていた。
そのため、効果が高く、副作用の心配がなく、摂取が容易であり、長期間服用ができる非アルコール性脂肪性肝疾患の治療効果のある機能性食品、サプリメントなども求められていた。
一方、グルタチオンは、システイン、グルタミン酸、グリシンといったアミノ酸からなるトリペプチドであり、肝臓の解毒作用改善薬として知られている。
しかし、グルタチオンが非アルコール性脂肪性肝疾患に有効であることは、知られていなかった。
しかし、グルタチオンが非アルコール性脂肪性肝疾患に有効であることは、知られていなかった。
本願は、アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着していくことを予防、改善する組成物を提供することを課題とする。
本願発明者らは、グルタチオンに、アルコールが原因とならない肝臓への脂肪沈着を予防、改善する効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下の通りである。
（１）グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用組成物、
（２）グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の予防用組成物、
（３）非アルコール性脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪肝のみを発症している疾患である（１）又は（２）の組成物、
（４）非アルコール性脂肪肝疾患が、糖尿病を併発していない疾患である（１）又は（２）の組成物、
（５）非アルコール性脂肪肝疾患が、肝硬度の低い疾患である（１）又は（２）の組成物。
（６）非アルコール性脂肪肝疾患が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）濃度が６．５％以下の疾患である（１）又は（２）の組成物、
（１）グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用組成物、
（２）グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の予防用組成物、
（３）非アルコール性脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪肝のみを発症している疾患である（１）又は（２）の組成物、
（４）非アルコール性脂肪肝疾患が、糖尿病を併発していない疾患である（１）又は（２）の組成物、
（５）非アルコール性脂肪肝疾患が、肝硬度の低い疾患である（１）又は（２）の組成物。
（６）非アルコール性脂肪肝疾患が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）濃度が６．５％以下の疾患である（１）又は（２）の組成物、
本発明の組成物は、非アルコール性脂肪性肝に対して、肝臓に蓄積した脂肪を低減して脂肪肝を改善するために有効に用いることができ、さらに肝障害への進展を抑制することができる。このため、本発明の肝臓脂肪蓄積抑制剤、および脂肪肝改善剤は、上述の作用に基づいて、さらに肝硬変、肝炎及び肝癌への進展を予防又は改善する作用を有する。
本発明の組成物は、非アルコール性脂肪肝の初期の段階、特に高血圧、高脂血症又は耐糖能異常などの代謝異常のない又は軽い病態を有する患者、肝硬度の低い患者、脂肪肝以外の疾患が認められない患者に対して、有効に用いることができる。前記のような場合であれば、食事、運動療法等が有効でない疾患であっても本願発明は、有効である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本願発明において、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD））とは、アルコール摂取が、肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝細胞に脂肪が異常蓄積することに起因して肝障害をきたす疾患及び肝障害をきたすおそれがある状態を意味し、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎を含む。一般的には、1日あたりのアルコール摂取量が２０ｇ以下にもかかわらず肝細胞に脂肪が沈着して肝障害を引き起こす病態を示す。
本願発明において、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD））とは、アルコール摂取が、肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝細胞に脂肪が異常蓄積することに起因して肝障害をきたす疾患及び肝障害をきたすおそれがある状態を意味し、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎を含む。一般的には、1日あたりのアルコール摂取量が２０ｇ以下にもかかわらず肝細胞に脂肪が沈着して肝障害を引き起こす病態を示す。
本願発明において、非アルコール性脂肪性肝の改善とは、肝機能を悪化させないということである。また急性肝炎、肝不全、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬変など疾病の治療効果を指す。具体的には、例えば肝臓の脂肪蓄積防止、又は、肝機能の臨床検査項目となっているＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ） の上昇抑制又は下降を指している。本願発明において、非アルコール性脂肪性肝炎の予防とは、肝機能の臨床検査項目となっているALTの上昇抑制又は下降を指している。
また、本願発明は、上記の非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、脂肪肝のみを発症している場合、糖尿病を発症（併発）していない場合、肝硬度が低い場合、又は肝硬変を発症していない場合に特に有効である。特に、非アルコール性脂肪性肝疾患のみの治療、改善、予防をする場合に有効的である。糖尿病を発症している場合であっても、肝硬度が低い場合、糖尿病治療を行っていない場合は、本発明が有効である。
本願発明で、非アルコール性脂肪肝のみ発症しているとは、通常の診断において、非アルコール性脂肪肝と診断される脂肪肝のみを発症していることである。一般的には、腹部超音波検査診断や画像診断等で肝臓への脂肪沈着が認められ、脂肪肝の検査項目であるＡＬＴに異常が認められるが、他の検査項目は、正常値又は治療を要さない程度の状態を示す。
本願発明で、糖尿病を発症していない患者とは、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）濃度が６．５％以下（ＮＧＳＰ値）の患者をいう。また、糖化ヘモグロビン濃度が６．５％以上であっても、糖尿病の治療を行っていない場合には、本発明は有効である。
糖化ヘモグロビンは、血液検査により得られるもので、総ヘモグロビン中に占めるＨｂＡ１ｃの割合をいう。
糖化ヘモグロビンは、血液検査により得られるもので、総ヘモグロビン中に占めるＨｂＡ１ｃの割合をいう。
本願発明は、高血圧又は高脂血症を併発していない場合にも有効である。
ここで、高血圧とは収縮期血圧（最高血圧）が１４０ｍｍＨｇ以上、拡張期血圧（最低血圧）が９０ｍｍＨｇ以上の患者、高脂血症は、血液中の脂質、具体的にはコレステロールや中性脂肪（代表的なものはトリグリセリド）が多いことをいい、一般的には（ １ ） 高コレステロール血症（血液中の総コレステロール値：２２０ｍｇ／ｄＬ以上）、（ ２ ）高ＬＤＬコレステロール血症（血中低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）：１４０ｍｇ／ｄＬ以上） 、（３）低ＨＤＬコレステロール血症（血中のＨＤＬ：４０ｍｇ／ｄＬ未満）、（４）高トリグリセリド血症 （血中のトリグリセリドが高い： １５０ｍｇ／ｄＬ以上）の患者である。本発明においては、高血圧又は高脂血症の疾患の予備軍とよばれる患者も含むとする。
ここで、高血圧とは収縮期血圧（最高血圧）が１４０ｍｍＨｇ以上、拡張期血圧（最低血圧）が９０ｍｍＨｇ以上の患者、高脂血症は、血液中の脂質、具体的にはコレステロールや中性脂肪（代表的なものはトリグリセリド）が多いことをいい、一般的には（ １ ） 高コレステロール血症（血液中の総コレステロール値：２２０ｍｇ／ｄＬ以上）、（ ２ ）高ＬＤＬコレステロール血症（血中低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）：１４０ｍｇ／ｄＬ以上） 、（３）低ＨＤＬコレステロール血症（血中のＨＤＬ：４０ｍｇ／ｄＬ未満）、（４）高トリグリセリド血症 （血中のトリグリセリドが高い： １５０ｍｇ／ｄＬ以上）の患者である。本発明においては、高血圧又は高脂血症の疾患の予備軍とよばれる患者も含むとする。
本願発明では、肝硬度の低い疾患とは、以下のいずれか１つに該当する疾患をいうが、これに限らず、他の診断方法においても、肝硬度が低い疾患であれば、本願発明は有効である。
（１）血清中IV型コラーゲン（Type IV collagen 7S domain）の測定値が、４．５ｎｇ／ｍｌ以下、
（２）非侵襲的検査法としてパルス振動波の組織内伝搬速度を超音波画像解析法により弾性度（ｋＰａ）で測定するｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙを原理としたフィブロスキャン（ＦｌｂｒｏＳｃａｎ；ＥＣＨＯＳＥＮＳ社製）での測定値が、９．０ｋＰａ以下。
（１）血清中IV型コラーゲン（Type IV collagen 7S domain）の測定値が、４．５ｎｇ／ｍｌ以下、
（２）非侵襲的検査法としてパルス振動波の組織内伝搬速度を超音波画像解析法により弾性度（ｋＰａ）で測定するｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙを原理としたフィブロスキャン（ＦｌｂｒｏＳｃａｎ；ＥＣＨＯＳＥＮＳ社製）での測定値が、９．０ｋＰａ以下。
本発明でいうグルタチオンは、還元型グルタチオン若しくは酸化型グルタチオン又はこれらの混合物をいう。還元型グルタチオンとはγ − Ｌ − Ｇ ｌ ｕ − Ｌ − Ｃ ｙ ｓ − Ｇ ｌ ｙ の構造を有するトリペプチドを表し、酸化型グルタチオンとは還元型グルタチオン２ 分子がＳ−Ｓ 結合により結合したものである。グルタチオンの形態は、グルタチオンが有効成分として含有するものであれば何でもよい。
本発明のグルタチオンは、医薬品又は食品として使用できる方法で取得されれば、特に制限はない。通常は、酵母等の微生物、酵素を用いた合成等により製造される。
グルタチオンを有効成分として含むものを投与する方法は、特に限定されず、経口投与、静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができる。具体的には、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、又は注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよい。
グルタチオンを含有する酵母を経口投与することもできる。グルタチオンを多く含有する酵母としては「ハイチオンコーボＭＧ」（興人ライフサイエンス社製）、グルタチオンを含有する酵母エキスとしては「ハイチオンエキスＹＨ」（興人ライフサイエンス社製）などがある。
本発明の投与量は、前述の機能が発現する量でれば特に限定されない。ヒトに投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、被投与者の年齢、体重等により異なるが、成人一日当り、グルタチオンを通常は５ ０ ｍ ｇ 〜 ３ ０ ｇ 、好ましくは１ ０ ０ ｍ ｇ 〜 １ ０ｇ、特に好ましくは２ ０ ０ ｍ ｇ 〜 ３ ｇ となるように一日一回乃至数回投与する。
本発明の組成物は、医薬品だけでなく、機能性食品、栄養補助食品としても摂取可能であり、その場合、前段の摂取量になるよう摂取すればよい。
(実施例１）
（NASH/NAFLDに対する有効性評価）
12週以上の食事・運動療法が無効でＡＬＴ ３１ＩＵ／Ｌ以上のＮＡＦＬＤの被験者（１６名）にグルタチオン（興人ライフサイエンス社製）を１日あたり３００ｍｇ経口投与した。グルタチオン投与開始前と１６週投与後に肝臓生検査し、４週毎に血液検査を行った。表１に結果を示す。
（NASH/NAFLDに対する有効性評価）
12週以上の食事・運動療法が無効でＡＬＴ ３１ＩＵ／Ｌ以上のＮＡＦＬＤの被験者（１６名）にグルタチオン（興人ライフサイエンス社製）を１日あたり３００ｍｇ経口投与した。グルタチオン投与開始前と１６週投与後に肝臓生検査し、４週毎に血液検査を行った。表１に結果を示す。
本願発明の効果がある被験者（症例ＩＤ１から９）と効果がない被験者（症例ＩＤ１０から１６）で本発明の効果を表２にまとめた。
表１中、症例ＩＤ１〜９は、投与開始前のＡＬＴが、投与後に２０％以上改善した群である。なお、測定のばらつきがあるため、本発明の投与後開始後、投与前（０ｗｋ）のＡＬＴ値よりも２０％以上改善した週がある場合に効果ありとしている。次に、効果のあった群と効果がなかった被験者とで本発明の投与前の各種検査データを比較した結果を表２に示す。
（実施例２）
マウスを用いて、さらに本発明の効果を確認した。
マウス（Ｃ５７／Ｂ６Ｊ、８週齢 オス）を４群（各５匹）に分け、第１群（ＤＢ）は、通常食（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｄｉｅｔ 「ＭＦ」 オリエンタル酵母社製）を自由に摂食させた。第２群（ＨＦＤ）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、水のみを自由に与えた。第３群（ＨＦＤ６）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、グルタチオンを６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ摂取できるよう、水にグルタチオンを混合させた。第４群（ＨＦＤ６０）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、グルタチオンを６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ摂取できるよう、水にグルタチオンを混合させた。
２０週齢時に、体重、肝臓重量、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、血清トリグリセリド（ＴＧ）、遊離脂肪酸値（FFA）、総コレステロール値（Ｔ−ｃｈｏ)を測定した。
マウスを用いて、さらに本発明の効果を確認した。
マウス（Ｃ５７／Ｂ６Ｊ、８週齢 オス）を４群（各５匹）に分け、第１群（ＤＢ）は、通常食（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｄｉｅｔ 「ＭＦ」 オリエンタル酵母社製）を自由に摂食させた。第２群（ＨＦＤ）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、水のみを自由に与えた。第３群（ＨＦＤ６）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、グルタチオンを６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ摂取できるよう、水にグルタチオンを混合させた。第４群（ＨＦＤ６０）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ Ｆａｔ Ｄｉｅｔ ３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、グルタチオンを６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ摂取できるよう、水にグルタチオンを混合させた。
２０週齢時に、体重、肝臓重量、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、血清トリグリセリド（ＴＧ）、遊離脂肪酸値（FFA）、総コレステロール値（Ｔ−ｃｈｏ)を測定した。
体重と肝臓重量の結果を図１と図２に示す。さらに、餌、水分消費量についても図３に示す。餌、水分消費量は、すべての群で有意な差はなかった。本発明投与群では、体重の減少が見られた。さらに図４に示したように、肝臓重量が、本発明の濃度依存的に減少し、体重比においても減少が見られた。これは、高脂肪食による肝臓へ脂肪が蓄積することが抑制されたことが分かった。
図５に血清ＡＳＴ及びＡＬＴ、図６にＴＧ（中性脂肪酸値）、ＦＦＡ（遊離脂肪酸値）及びＴ−ｃｈｏ（総コレステロール値）の結果を示す。ＨＦＤ群と比較し、ＨＦＤ６群、ＨＦＤ６０群は、有意に低下していた。またＨＤＦ６群とＨＦＤ６０群を比較すると、本発明品の濃度依存的に低下がみられた。
マウスにおいても、本発明品の投与により、非アルコール性脂肪肝への有効性が確認された。実施例２のマウスモデルでは、高脂肪食摂取による肝臓への影響のみを確認できるモデルであるため、本発明品の実施例１での効果を観察できた。
本実施例の結果から、代謝異常（高血圧、糖尿、脂質異常）の異常が軽い若しくはない場合、既往歴若しくは内服歴のない場合、肝硬度が低い場合（エラストグラフィー又はＴｙｐｅＩＶコラーゲン）の数値により判断）、又は、糖尿病を併発していない場合（糖化ヘモグロビンの割合により判断）の非アルコール性脂肪性肝疾患の改善に本願発明は特に有効である。
Claims (3)
- 非アルコール性脂肪肝疾患の改善用又は予防用組成物であって、非アルコール性脂肪肝疾患が、糖尿病を併発していない疾患である、グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用又は予防用組成物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患の改善用又は予防用組成物であって、非アルコール性脂肪肝疾患が、肝硬度の低い疾患で、肝硬度の低い疾患とは血清中IV型コラーゲン（Type IV collagen 7S domain）の測定値が、4.5ng/ml以下、又は非侵襲的検査法としてパルス振動波の組織内伝搬速度を超音波画像解析法により弾性度（kPa）で測定するtransient elastographyを原理としたフィブロスキャン（FlbroScan；ECHOSENS社製）での測定値が、9.0kPa以下である、グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用又は予防用組成物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患の改善用又は予防用組成物であって、非アルコール性脂肪肝疾患が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が６．５％以下の疾患であるグルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用又は予防用組成物。
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