WO2016140237A1 - 非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物 - Google Patents

非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物 Download PDF

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貴臣 結束
中島　淳
圭雄 角田
江口　有一郎
晋 斉藤
勇亮 佐内
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興人ライフサイエンス株式会社
公立大学法人横浜市立大学
京都府公立大学法人
国立大学法人佐賀大学
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing and improving non-alcoholic fatty liver, in which fat is deposited in the liver despite the history of alcohol intake to the extent that alcohol intake does not cause liver disease.
  • Nonalcoholic fatty liver disease may progress to nonalcoholic steatohepatitis (NASH), cirrhosis, and liver cancer.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • Nonalcoholic fatty liver disease is often accompanied by insulin resistance, obesity, diabetes and hyperlipidemia.
  • exercise / diet therapy is performed for non-alcoholic fatty liver disease.
  • non-alcoholic fatty liver disease is required to be treated with drugs other than exercise / dietary therapy, etc., or dietary therapy using dietary supplements. Furthermore, in non-alcoholic steatohepatitis, since there is a possibility of progressing to cirrhosis / hepatocellular carcinoma, more aggressive treatment or the like is necessary.
  • non-alcoholic fatty diseases may be treated for diabetes or the like, it is also necessary to improve non-alcoholic fatty liver diseases that do not inhibit the treatment of complications. Therefore, there has been a demand for functional foods and supplements that are highly effective, have no worries about side effects, can be taken easily, and can be taken for a long period of time, and have a therapeutic effect on nonalcoholic fatty liver disease.
  • glutathione is a tripeptide composed of amino acids such as cysteine, glutamic acid, and glycine, and is known as a drug for improving the detoxification of the liver.
  • glutathione is effective for nonalcoholic fatty liver disease.
  • This application makes it a subject to provide the composition which prevents and improves fat deposition to the liver, despite the alcohol intake history that alcohol intake does not cause liver disease.
  • the inventors of the present application have found that glutathione has an effect of preventing and improving fat deposition in the liver not caused by alcohol, and completed the present invention.
  • the present invention is as follows. (1) A composition for improving non-alcoholic fatty liver disease containing glutathione as an active ingredient, (2) A composition for preventing non-alcoholic fatty liver disease containing glutathione as an active ingredient, (3) The composition according to (1) or (2), wherein the non-alcoholic fatty liver disease is a disease that develops only non-alcoholic fatty liver disease, (4) The composition according to (1) or (2), wherein the non-alcoholic fatty liver disease is a disease not accompanied by diabetes, (5) The composition according to (1) or (2), wherein the non-alcoholic fatty liver disease is a disease having low liver hardness. (6) The composition according to (1) or (2), wherein the non-alcoholic fatty liver disease is a disease having a glycated hemoglobin (HbA1c) concentration of 6.5% or less,
  • HbA1c glycated hemoglobin
  • the composition of the present invention can be effectively used to improve fatty liver by reducing fat accumulated in the liver against non-alcoholic fatty liver, and further suppress the progression to liver damage Can do. For this reason, the liver fat accumulation inhibitor and the fatty liver improving agent of the present invention have the effect of preventing or improving the progression to cirrhosis, hepatitis and liver cancer based on the above-described effects.
  • composition of the present invention is used in the early stage of nonalcoholic fatty liver, particularly in patients with no or mild metabolic conditions such as hypertension, hyperlipidemia or impaired glucose tolerance, patients with low liver hardness, non-fatty liver It can be used effectively for patients who do not have any other disease.
  • the present invention is effective even for diseases in which diet, exercise therapy or the like is not effective.
  • nonalcoholic fatty liver disease is an abnormal accumulation of fat in hepatocytes despite alcohol consumption to the extent that alcohol intake does not cause liver disease. It means a disease that causes liver damage due to the cause and a state that may cause liver damage, and includes nonalcoholic simple fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis. In general, although the amount of alcohol intake per day is 20 g or less, fat is deposited on hepatocytes and causes a liver disorder.
  • the improvement of nonalcoholic fatty liver means that liver function is not deteriorated. It also refers to the therapeutic effect of diseases such as acute hepatitis, liver failure, chronic hepatitis, fatty liver, cirrhosis. Specifically, for example, it indicates prevention of liver fat accumulation, or suppression or decrease of ALT (alanine aminotransferase), which is a clinical test item for liver function. In the present invention, prevention of non-alcoholic steatohepatitis refers to suppression or decrease of ALT, which is a clinical test item for liver function.
  • the invention of the present application among the above non-alcoholic fatty liver diseases, develops only fatty liver, does not develop diabetes (concurrent), develops liver cirrhosis, or develops cirrhosis. It is especially effective when not. In particular, it is effective when treating, improving, or preventing only non-alcoholic fatty liver disease. Even in the case of developing diabetes, the present invention is effective when liver hardness is low or when diabetes treatment is not performed.
  • the expression of only non-alcoholic fatty liver means that only non-alcoholic fatty liver is diagnosed in normal diagnosis.
  • fat deposition in the liver is observed in abdominal ultrasonography diagnosis or imaging diagnosis, and abnormalities are found in ALT, which is a test item of fatty liver, but other test items are normal values or treatment Indicates a state that is not necessary.
  • a patient who has not developed diabetes refers to a patient having a glycated hemoglobin (HbA1c) concentration of 6.5% or less (NGSP value). Even if the glycated hemoglobin concentration is 6.5% or more, the present invention is effective when diabetes is not being treated.
  • Glycated hemoglobin is obtained by a blood test and refers to the proportion of HbA1c in the total hemoglobin.
  • hypertension is a patient whose systolic blood pressure (maximum blood pressure) is 140 mmHg or more, diastolic blood pressure (minimum blood pressure) is 90 mmHg or more, and hyperlipidemia is lipid in blood, specifically cholesterol or neutral fat.
  • Typical is a triglyceride
  • Hypercholesterolemia total cholesterol level in blood: 220 mg / dL or more
  • High LDL cholesterolemia in blood Low-density lipoprotein (LDL): 140 mg / dL or higher
  • Low HDL cholesterolemia high blood triglyceride: 150 mg / DL or more
  • a patient referred to as a reserve for hypertension or hyperlipidemia is also included.
  • a disease with low liver hardness refers to a disease that falls under any one of the following, but is not limited to this, and in other diagnostic methods, the present invention is not limited to a disease with low liver hardness. It is valid.
  • the measured value of serum type IV collagen 7S domain is 4.5 ng / ml or less
  • glutathione refers to reduced glutathione, oxidized glutathione, or a mixture thereof.
  • Reduced glutathione represents a tripeptide having a structure of ⁇ -L-G l u-L-C y s-G l y, and oxidized glutathione is a combination of reduced glutathione 2 molecules by SS ⁇ ⁇ ⁇ bond. It is.
  • the form of glutathione may be anything as long as glutathione contains as an active ingredient.
  • the glutathione of the present invention is not particularly limited as long as it is obtained by a method that can be used as a pharmaceutical or a food. Usually, it is produced by microorganisms such as yeast, synthesis using an enzyme, or the like.
  • parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration.
  • oral preparations such as tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking and decoction, capsules, syrups, solutions, elixirs, extracts, tinctures, fluid extracts, Or any of parenteral agents, such as an injection, a drip, a cream, and a suppository, may be sufficient.
  • yeast containing glutathione can also be administered orally.
  • yeasts containing a large amount of glutathione include “Hythion Cobo MG” (manufactured by Kojin Life Sciences), and examples of yeast extracts containing glutathione include “Hythion Extract YH” (manufactured by Kojin Life Sciences).
  • the dose of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount that exhibits the above-mentioned function.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the dosage form, age of the recipient, body weight, etc., but glutathione is usually from 5 to m g to 3 0 g, preferably 1 0 0 per day for adults. It is administered once to several times a day so that it becomes m g ⁇ 1 0g, particularly preferably 2 0 0 m g to 3 g.
  • composition of the present invention can be ingested not only as a pharmaceutical product but also as a functional food and a nutritional supplement.
  • Example 1 (Effectiveness evaluation for NASH / NAFLD) Glutathione (manufactured by Kojin Life Science Co., Ltd.) was orally administered to 300 mg / day to NAFLD subjects (16 persons) who had no diet / exercise therapy for 12 weeks or more and who had an ALT of 31 IU / L or more. Liver biopsy was performed before the start of glutathione administration and after 16 weeks of administration, and blood tests were performed every 4 weeks. Table 1 shows the results.
  • case IDs 1 to 9 are groups in which ALT before the start of administration improved by 20% or more after administration. Since there are variations in measurement, it is effective when there is a week that is improved by 20% or more from the ALT value before administration (0 wk) after the start of administration of the present invention.
  • Table 2 shows the results of comparison of various test data before administration of the present invention between the group having the effect and the subject having no effect.
  • Example 2 The effect of the present invention was further confirmed using a mouse.
  • Mice C57 / B6J, 8-week-old male were divided into 4 groups (5 each), and the first group (DB) was allowed to freely eat a normal diet (Certified Diet “MF” manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.). .
  • the second group (HFD) freely fed a high fat diet (High Fat Diet 32, manufactured by CLEA Japan) and was given water only.
  • the third group (HFD6) was allowed to freely feed a high fat diet (High Fat Diet 32, manufactured by CLEA Japan) and mixed glutathione with water so that 6 mg / kg / day of glutathione could be ingested.
  • the fourth group was allowed to freely feed a high fat diet (High Fat Diet 32, manufactured by CLEA Japan), and mixed with glutathione in water so that 60 mg / kg / day of glutathione could be ingested.
  • a high fat diet High Fat Diet 32, manufactured by CLEA Japan
  • glutathione in water so that 60 mg / kg / day of glutathione could be ingested.
  • body weight, liver weight, serum aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), serum triglyceride (TG), free fatty acid level (FFA), and total cholesterol level (T-cho) were measured. .
  • FIG. 1 The results of rabbit body weight and liver weight are shown in FIG. 1 and FIG. Furthermore, the bait and water consumption are also shown in FIG. There was no significant difference in food and water consumption among all groups. In the administration group of the present invention, weight loss was observed. Furthermore, as shown in FIG. 4, the liver weight decreased depending on the concentration of the present invention, and the body weight ratio also decreased. It was found that the accumulation of fat in the liver due to the high fat diet was suppressed.
  • FIG. 5 shows the results of serum AST and ALT
  • FIG. 6 shows the results of TG (neutral fatty acid level), FFA (free fatty acid level), and T-cho (total cholesterol level).
  • TG neutral fatty acid level
  • FFA free fatty acid level
  • T-cho total cholesterol level
  • Example 2 is a model that can confirm only the influence on the liver due to the intake of a high fat diet, the effect of Example 1 of the product of the present invention was observed.

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Abstract

【課題】本願は、アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着していくことを予防、改善する組成物を提供することを課題とする。 【解決手段】本願発明者らは、グルタチオンに、アルコールが原因とならない肝臓への脂肪沈着を予防、改善する効果を有することを見出し、本発明を完成させた。特に本発明は、非アルコール性脂肪疾患のうち、治療初期、又は他の疾患の治療を行っていない場合に有効である。

Description

非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物
　本発明は、アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着していく、非アルコール性脂肪肝を予防、改善する組成物に関する。
  生活習慣病として、糖尿病、脂肪肝、ガン、心疾患などの増加が問題となっている。アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着して肝障害を引き起こすことがある。肥満、糖尿病、高脂血症などが原因とされているが、発症にかかわる因子は多岐にわたり確立した治療法はない。このような非アルコール性脂肪肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD））は、非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis(NASH）)、肝硬変、肝臓癌に病態が進行していく場合がある。非アルコール性脂肪性肝疾患ではインスリン抵抗性、肥満、糖尿病及び高脂血症を伴っていることが多い。通常、非アルコール性脂肪肝疾患は、運動・食事療法が行われている。また、非アルコール性脂肪性肝疾患には、運動・食事療法等以外の薬剤での治療や栄養補助食品などを利用した食事療法が求められている。さらに、非アルコール性脂肪肝炎においては、肝硬変・肝細胞癌へと進展する可能性があることから、より積極的な治療等が必要である。
　非アルコール性脂肪性疾患は、糖尿病などの治療を行っていることがあるため、合併症の治療を阻害しない非アルコール性脂肪肝疾患の改善をする必要もある。
　そのため、効果が高く、副作用の心配がなく、摂取が容易であり、長期間服用ができる非アルコール性脂肪性肝疾患の治療効果のある機能性食品、サプリメントなども求められていた。
  一方、グルタチオンは、システイン、グルタミン酸、グリシンといったアミノ酸からなるトリペプチドであり、肝臓の解毒作用改善薬として知られている。
しかし、グルタチオンが非アルコール性脂肪性肝疾患に有効であることは、知られていなかった。
国際公開WO2009/096455 特開2006-199708
　本願は、アルコール摂取が肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝臓に脂肪が沈着していくことを予防、改善する組成物を提供することを課題とする。
本願発明者らは、グルタチオンに、アルコールが原因とならない肝臓への脂肪沈着を予防、改善する効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下の通りである。
（１）グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用組成物、
（２）グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の予防用組成物、
（３）非アルコール性脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪肝のみを発症している疾患である（１）又は（２）の組成物、
（４）非アルコール性脂肪肝疾患が、糖尿病を併発していない疾患である（１）又は（２）の組成物、
（５）非アルコール性脂肪肝疾患が、肝硬度の低い疾患である（１）又は（２）の組成物。
（６）非アルコール性脂肪肝疾患が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）濃度が６．５％以下の疾患である（１）又は（２）の組成物、
本発明の組成物は、非アルコール性脂肪性肝に対して、肝臓に蓄積した脂肪を低減して脂肪肝を改善するために有効に用いることができ、さらに肝障害への進展を抑制することができる。このため、本発明の肝臓脂肪蓄積抑制剤、および脂肪肝改善剤は、上述の作用に基づいて、さらに肝硬変、肝炎及び肝癌への進展を予防又は改善する作用を有する。
本発明の組成物は、非アルコール性脂肪肝の初期の段階、特に高血圧、高脂血症又は耐糖能異常などの代謝異常のない又は軽い病態を有する患者、肝硬度の低い患者、脂肪肝以外の疾患が認められない患者に対して、有効に用いることができる。前記のような場合であれば、食事、運動療法等が有効でない疾患であっても本願発明は、有効である。
 以下、本発明を詳細に説明する。
　本願発明において、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD））とは、アルコール摂取が、肝臓疾患の原因にならない程度のアルコール摂取歴にも関わらず、肝細胞に脂肪が異常蓄積することに起因して肝障害をきたす疾患及び肝障害をきたすおそれがある状態を意味し、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎を含む。一般的には、1日あたりのアルコール摂取量が２０ｇ以下にもかかわらず肝細胞に脂肪が沈着して肝障害を引き起こす病態を示す。
　本願発明において、非アルコール性脂肪性肝の改善とは、肝機能を悪化させないということである。また急性肝炎、肝不全、慢性肝炎、脂肪肝、肝硬変など疾病の治療効果を指す。具体的には、例えば肝臓の脂肪蓄積防止、又は、肝機能の臨床検査項目となっているＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ） の上昇抑制又は下降を指している。本願発明において、非アルコール性脂肪性肝炎の予防とは、肝機能の臨床検査項目となっているALTの上昇抑制又は下降を指している。
　
 また、本願発明は、上記の非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、脂肪肝のみを発症している場合、糖尿病を発症（併発）していない場合、肝硬度が低い場合、又は肝硬変を発症していない場合に特に有効である。特に、非アルコール性脂肪性肝疾患のみの治療、改善、予防をする場合に有効的である。糖尿病を発症している場合であっても、肝硬度が低い場合、糖尿病治療を行っていない場合は、本発明が有効である。
　本願発明で、非アルコール性脂肪肝のみ発症しているとは、通常の診断において、非アルコール性脂肪肝と診断される脂肪肝のみを発症していることである。一般的には、腹部超音波検査診断や画像診断等で肝臓への脂肪沈着が認められ、脂肪肝の検査項目であるＡＬＴに異常が認められるが、他の検査項目は、正常値又は治療を要さない程度の状態を示す。
　本願発明で、糖尿病を発症していない患者とは、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）濃度が６．５％以下（ＮＧＳＰ値）の患者をいう。また、糖化ヘモグロビン濃度が６．５％以上であっても、糖尿病の治療を行っていない場合には、本発明は有効である。
　糖化ヘモグロビンは、血液検査により得られるもので、総ヘモグロビン中に占めるＨｂＡ１ｃの割合をいう。
本願発明は、高血圧又は高脂血症を併発していない場合にも有効である。
ここで、高血圧とは収縮期血圧（最高血圧）が１４０ｍｍＨｇ以上、拡張期血圧（最低血圧）が９０ｍｍＨｇ以上の患者、高脂血症は、血液中の脂質、具体的にはコレステロールや中性脂肪（代表的なものはトリグリセリド）が多いことをいい、一般的には（　１　）　高コレステロール血症（血液中の総コレステロール値：２２０ｍｇ／ｄＬ以上）、（　２　）高ＬＤＬコレステロール血症（血中低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）：１４０ｍｇ／ｄＬ以上）　、（３）低ＨＤＬコレステロール血症（血中のＨＤＬ：４０ｍｇ／ｄＬ未満）、（４）高トリグリセリド血症　（血中のトリグリセリドが高い：　１５０ｍｇ／ｄＬ以上）の患者である。本発明においては、高血圧又は高脂血症の疾患の予備軍とよばれる患者も含むとする。
本願発明では、肝硬度の低い疾患とは、以下のいずれか１つに該当する疾患をいうが、これに限らず、他の診断方法においても、肝硬度が低い疾患であれば、本願発明は有効である。
（１）血清中IV型コラーゲン（Type IV collagen 7S domain）の測定値が、４．５ｎｇ／ｍｌ以下、
（２）非侵襲的検査法としてパルス振動波の組織内伝搬速度を超音波画像解析法により弾性度（ｋＰａ）で測定するｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙを原理としたフィブロスキャン（ＦｌｂｒｏＳｃａｎ；ＥＣＨＯＳＥＮＳ社製）での測定値が、９．０ｋＰａ以下。
　本発明でいうグルタチオンは、還元型グルタチオン若しくは酸化型グルタチオン又はこれらの混合物をいう。還元型グルタチオンとはγ － Ｌ － Ｇ ｌ ｕ － Ｌ － Ｃ ｙ ｓ － Ｇ ｌ ｙ の構造を有するトリペプチドを表し、酸化型グルタチオンとは還元型グルタチオン２ 分子がＳ－Ｓ 結合により結合したものである。グルタチオンの形態は、グルタチオンが有効成分として含有するものであれば何でもよい。
 本発明のグルタチオンは、医薬品又は食品として使用できる方法で取得されれば、特に制限はない。通常は、酵母等の微生物、酵素を用いた合成等により製造される。
 グルタチオンを有効成分として含むものを投与する方法は、特に限定されず、経口投与、静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができる。具体的には、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、又は注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよい。
　グルタチオンを含有する酵母を経口投与することもできる。グルタチオンを多く含有する酵母としては「ハイチオンコーボＭＧ」（興人ライフサイエンス社製）、グルタチオンを含有する酵母エキスとしては「ハイチオンエキスＹＨ」（興人ライフサイエンス社製）などがある。
　本発明の投与量は、前述の機能が発現する量でれば特に限定されない。ヒトに投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、被投与者の年齢、体重等により異なるが、成人一日当り、グルタチオンを通常は５ ０ ｍ ｇ ～ ３ ０ ｇ 、好ましくは１ ０ ０ ｍ ｇ ～ １ ０ｇ、特に好ましくは２ ０ ０ ｍ ｇ ～ ３ ｇ となるように一日一回乃至数回投与する。
 本発明の組成物は、医薬品だけでなく、機能性食品、栄養補助食品としても摂取可能であり、その場合、前段の摂取量になるよう摂取すればよい。
(実施例１）
（NASH/NAFLDに対する有効性評価）
12週以上の食事・運動療法が無効でＡＬＴ　３１ＩＵ／Ｌ以上のＮＡＦＬＤの被験者（１６名）にグルタチオン（興人ライフサイエンス社製）を１日あたり３００ｍｇ経口投与した。グルタチオン投与開始前と１６週投与後に肝臓生検査し、４週毎に血液検査を行った。表１に結果を示す。
本願発明の効果がある被験者（症例ＩＤ１から９）と効果がない被験者（症例ＩＤ１０から１６）で本発明の効果を表２にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
表１中、症例ＩＤ１～９は、投与開始前のＡＬＴが、投与後に２０％以上改善した群である。なお、測定のばらつきがあるため、本発明の投与後開始後、投与前（０ｗｋ）のＡＬＴ値よりも２０％以上改善した週がある場合に効果ありとしている。次に、効果のあった群と効果がなかった被験者とで本発明の投与前の各種検査データを比較した結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例２）
 マウスを用いて、さらに本発明の効果を確認した。
 マウス（Ｃ５７／Ｂ６Ｊ、８週齢　オス）を４群（各５匹）に分け、第１群（ＤＢ）は、通常食（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ　Ｄｉｅｔ　「ＭＦ」　オリエンタル酵母社製）を自由に摂食させた。第２群（ＨＦＤ）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ　Ｆａｔ　Ｄｉｅｔ　３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、水のみを自由に与えた。第３群（ＨＦＤ６）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ　Ｆａｔ　Ｄｉｅｔ　３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、グルタチオンを６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ摂取できるよう、水にグルタチオンを混合させた。第４群（ＨＦＤ６０）は、高脂肪食（Ｈｉｇｈ　Ｆａｔ　Ｄｉｅｔ　３２、日本クレア製）を自由に摂食させ、グルタチオンを６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ摂取できるよう、水にグルタチオンを混合させた。
　２０週齢時に、体重、肝臓重量、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、血清トリグリセリド（ＴＧ）、遊離脂肪酸値（FFA）、総コレステロール値（Ｔ－ｃｈｏ)を測定した。
 体重と肝臓重量の結果を図１と図２に示す。さらに、餌、水分消費量についても図３に示す。餌、水分消費量は、すべての群で有意な差はなかった。本発明投与群では、体重の減少が見られた。さらに図４に示したように、肝臓重量が、本発明の濃度依存的に減少し、体重比においても減少が見られた。これは、高脂肪食による肝臓へ脂肪が蓄積することが抑制されたことが分かった。
 図５に血清ＡＳＴ及びＡＬＴ、図６にＴＧ（中性脂肪酸値）、ＦＦＡ（遊離脂肪酸値）及びＴ－ｃｈｏ（総コレステロール値）の結果を示す。ＨＦＤ群と比較し、ＨＦＤ６群、ＨＦＤ６０群は、有意に低下していた。またＨＤＦ６群とＨＦＤ６０群を比較すると、本発明品の濃度依存的に低下がみられた。
 マウスにおいても、本発明品の投与により、非アルコール性脂肪肝への有効性が確認された。実施例２のマウスモデルでは、高脂肪食摂取による肝臓への影響のみを確認できるモデルであるため、本発明品の実施例１での効果を観察できた。
 本実施例の結果から、代謝異常（高血圧、糖尿、脂質異常）の異常が軽い若しくはない場合、既往歴若しくは内服歴のない場合、肝硬度が低い場合（エラストグラフィー又はＴｙｐｅＩＶコラーゲン）の数値により判断）、又は、糖尿病を併発していない場合（糖化ヘモグロビンの割合により判断）の非アルコール性脂肪性肝疾患の改善に本願発明は特に有効である。
体重の経過 ２０週齢時の体重 水分、餌の摂取量 肝臓重量、肝臓重量／体重比 血清ＡＳＴ、血清ＡＬＴ ＴＧ（中性脂肪酸値）、ＦＦＡ（遊離脂肪酸値）、Ｔ－ｃｈｏ（総コレステロール値）

Claims (6)

  1. グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の改善用組成物。
  2. グルタチオンを有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝疾患の予防用組成物。
  3. 非アルコール性脂肪肝疾患が、非アルコール性脂肪肝のみを発症している疾患である請求項１又は２の組成物。
  4. 非アルコール性脂肪肝疾患が、糖尿病を併発していない疾患である請求項１又は２の組成物。
  5. 非アルコール性脂肪肝疾患が、肝硬度の低い疾患である請求項１又は２の組成物。
  6. 非アルコール性脂肪肝疾患が、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が６．５％以下の疾患である請求項１又は２の組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019123697A (ja) * 2018-01-18 2019-07-25 京都府公立大学法人 マイオカイン分泌促進剤
RU2706026C1 (ru) * 2018-12-28 2019-11-13 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета второго типа
JP2021054852A (ja) * 2015-03-03 2021-04-08 三菱商事ライフサイエンス株式会社 非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111602822A (zh) * 2019-02-25 2020-09-01 不二制油集团控股株式会社 用于抑制肝脂肪合成的食品组合物
EP4311540A1 (en) 2022-07-27 2024-01-31 Carepharm S.r.l. Edible herbal composition containing silicon, and procedure for obtaining it

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4559380B2 (ja) 2002-03-01 2010-10-06 日清ファルマ株式会社 肝疾患治療剤
US7078064B2 (en) * 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
BRPI0602397C1 (pt) * 2006-04-20 2009-11-24 Unicamp composições farmacêuticas para o tratamento das doenças gordurosas do fìgado, obesidade e demais doenças associadas à sìndrome metabólica e métodos de tratamento utilizando-se as referidas composições
EP2636404B1 (en) * 2007-11-30 2019-03-20 The Regents of The University of California Methods of Treating Non-Alcoholic Steatohepatitis (Nash) Using Cysteamine Products
EP2236137B1 (en) 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
WO2013040316A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Galectin Therapeutics, Inc. Galactomannan polysaccharide composition for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease
BR112017018882A2 (pt) * 2015-03-03 2018-04-17 Kohjin Life Sciences Co Ltd composição para aperfeiçoamento ou prevenção de uma doença de fígado gorduroso não alcoólico

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FUMIO OKUNO ET AL.: "Shibokan", CLINICAL DRUG INTELLIGENCE, vol. 4, no. 4, 1985, pages 69.429 - 72.432, XP009506191 *
LI, XIAO PEI ET AL.: "Effects of reduced glutathione and polyene phosphatidylcholine on nonalcoholic steatohepatisis in rats", CHINESE JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, vol. 20, no. 7, 2011, pages 610 - 613, XP009506224 *
RANA, S V S: "Lipotropic effects of zinc, vitamin B12, and glutathione on the fatty liver of rat. A histochemical study", MIKROSKOPIE, vol. 38, 1981, pages 294 - 300, XP009506196 *
SHON, MI YAE ET AL.: "Protective effect of administrated glutathione-enriched Saccharomyces cerevisiae FF-8 against carbon tetrachloride (CC14)-induced hepatotoxicity and oxidative stress in rats", FOOD SCIENCE AND BIOTECHNOLOGY, vol. 16, no. 6, 2007, pages 967 - 974, XP009506194 *
YANG, ZHAO XIA ET AL.: "Effect of cordyceps sinensis and reduced glutathione on experimental mouse model with non-alcoholic fatty liver disease", ACTA ACADEMIAE MEDICINAE MILITARIS TERTIAE, vol. 29, no. 22, 2007, pages 2176 - 2178, XP009506208 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021054852A (ja) * 2015-03-03 2021-04-08 三菱商事ライフサイエンス株式会社 非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物
JP7130725B2 (ja) 2015-03-03 2022-09-05 三菱商事ライフサイエンス株式会社 非アルコール性脂肪肝改善又は予防組成物
JP2019123697A (ja) * 2018-01-18 2019-07-25 京都府公立大学法人 マイオカイン分泌促進剤
RU2706026C1 (ru) * 2018-12-28 2019-11-13 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета второго типа

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